— Вы можете быть носителем дефектного гена и не знать об этом
— Проявление некоторых врожденных заболеваний зависит от пола
— Браки между близкими родственниками могут иметь плачевные последствия
— Кто такие люди-мозаики?
Еще до открытия Грегором Менделем простых законов наследования врачи замечали, что многие болезни человека имеют наследственный, «семейный» характер. В наши дни нередко уже при анализе генеалогического семейного древа удается определить, по какому типу они наследуются. Таких типов сравнительно немного, и зависят они главным образом от того, как проявляются мутации, возникшие в конкретном гене. Для того чтобы рассмотреть несколько простых схем наследования генетических нарушений у человека, нам опять придется вспомнить школьные азы генетики.
Доминантные и рецессивные гены
Представьте себе две гомологичные хромосомы. Одна из них — материнская, другая — отцовская. Копии генов, расположенные на одних и тех же участках ДНК таких хромосом называют аллельными или просто аллелями (греч. alios — другой). Эти копии могут быть одинаковыми, то есть полностью идентичными. Тогда говорят, что содержащая их клетка или организм являются гомозиготными по данной паре аллелей (греч. homos — равный, одинаковый и zygote — соединенная в пару). Иногда для краткости такую клетку или организм называют просто гомозиготой. Если аллельные гены несколько различаются между собой, то содержащие их клетки или организмы называются гетерозиготными (греч. heteros — другой).
Понять такую ситуацию очень легко. Представьте, что ваши папа и мама независимо друг от друга напечатали с помощью пишущей машинки одну и ту же короткую заметку, и вы держите в руках оба листочка с получившимися текстами. Тексты — это аллельные гены. Если родители печатали аккуратно и без ошибок, оба варианта будут полностью совпадать вплоть до последнего знака. Значит, вы — гомозигота по данным текстам. Если же тексты различаются благодаря опечаткам и неточностям, их владельца следует считать гетерозиготной. Все просто.
Организм или клетка могут быть гомозиготны по одним генам и гетерозиготны по другим. Тут тоже все ясно. Если у вас будет не одна пара листков с определенным текстом, а много таких пар, каждая из которых содержит свой текст, то какие-то тексты будут полностью совпадать, а другие — различаться.
Теперь вообразите, что у вас в руках снова два листочка с текстами. Один текст напечатан идеально, без единой ошибки. Второй точно такой же, но с грубой опечаткой в одном слове или даже с пропущенной фразой. В этой ситуации такой измененный текст можно назвать мутантным, то есть измененным (лат. mutatio — изменение, превращение). Такая же ситуация и с генами. Принято считать, что существуют «нормальные», «правильные» гены. Генетики называют их генами дикого типа. На их образцовом фоне любые измененные гены можно назвать мутантными.
Слово «нормальные» написано в кавычках в предыдущем абзаце не случайно. В процессе эволюции при копировании генов, которое происходит при любом делении клеток, медленно, постепенно и постоянно накапливаются незначительные изменения. Происходят они и при образовании гамет и, тем самым, передаются следующим поколениям. Точно так же и при многократном последовательном переписывании от руки длинного текста в нем неизбежно будут возникать нее новые и новые неточности и искажения. Историкам, изучающим древнюю литературу, это хорошо известно. Поэтому порой трудно бывает сказать, какой вариант гена является «нормальным» и совершенно правильным. Однако когда возникает явный грубый ляпсус, он совершенно очевиден на фоне исходного текста. Учитывая это, и можно говорить о нормальных и мутантных генах.
Как ведет себя мутантный ген в паре с нормальным? Если действие мутации проявляется в фенотипе, то есть последствия присутствия мутантного гена у гетерозигот удается зарегистрировать в результате каких-либо измерений или наблюдений, то такой мутантный ген называют доминантным (лат. dominus — хозяин). Он как бы «подавляет» нормальный ген. Как вы помните, слово «доминирующий» в русском языке означает «главенствующий», «господствующий», «выделяющийся над всеми». Говорят же, например, военные: «Эта высота доминирует над всей местностью». Если в паре с геном дикого типа мутантный ген никак не проявляет своего действия, последний называют рецессивным (лат. cessatio — бездействие).
Проявление врожденных заболеваний и тип их наследования в ряду поколений как раз и зависят главным образом от того, рецессивным или доминантным будет являться измененный, мутантный ген, ответственный за возникновение данного недуга. Описания многих наследственных заболеваний человека, которые в дальнейшем упоминаются в книге, будут содержать краткое упоминание о типе их наследования, если такая информация не вызывает сомнений.
Доминантный тип наследования
Если мутантный ген является доминантным, наличие такого гена обязательно будет проявляться у человека, который является его носителем. Чаще всего такие люди бывают гетерозиготами по данному гену, то есть один аллельный ген у них является неповрежденным, а другой — мутантным. Если признаки данного заболевания не проявляются, это служит гарантией того, что человек не является носителем мутантного гена, вызывающего этот недуг.
Рассмотрим наиболее частую ситуацию, когда в брак вступают люди, один из которых является носителем доминантного мутантного гена. Обозначим этот мутантный ген черным кружком, а его исходный, неповрежденный вариант — белым кружком. Будем рассматривать только эти пары генов, остальные гены организма нас в данном случае не интересуют. Все диплоидные клетки больного родителя являются гетерозиготными по данному гену. Следовательно, клетки, из которых будут получаться его гаметы, также будут нести пару генов — нормальный и мутантный. В процессе образования половых клеток число хромосом сокращается вдвое. В результате каждая гаплоидная половая клетка будет нести только одну копию гена, о котором идет речь. Нетрудно догадаться, что половина всех гамет независимо от пола родителя будет содержать мутантный ген, а другая половина — нормальный.
В процессе оплодотворения восстанавливается диплоидный набор хромосом. Взглянув на схему (рис. 1), нетрудно убедиться, что половина всех оплодотворенных яйцеклеток окажутся при этом гетерозиготными, то есть они будут нести мутантный ген (на схеме он помечен черным цветом). Следовательно, в потомстве родителей, один из которых является носителем мутантного доминантного гена, следует ожидать рождение больных детей с вероятностью 50 %. Разумеется, это не означает, что среди четырех детей от такого брака двое обязательно окажутся больными. Речь идет именно о вероятности. Хорошо ведь известно, что монетка падает «орлом» или «решкой» тоже с вероятностью 50 %. Однако всегда есть шанс получить серию, например, из пяти «решек», выпавших подряд друг за другом. Просто вероятность такого события невелика.
Рис. 1. Схема наследования мутантного гена, носителем которого является один из родителей
Важно подчеркнуть при этом, что вероятность выпадения «орла» или «решки» совершенно не зависят от всей серии предыдущих падений монетки. Представьте себе почти невероятную ситуацию, что «решка» выпала подряд десять раз. Какова вероятность, что она снова выпадет при новом броске? Те же 50 %! Известно, что мальчики и девочки рождаются примерно с равной вероятностью. Можно ли при этом стать отцом четырех дочек? Конечно. Хотя такие случаи нечасты. Вернемся теперь к врожденным заболеваниям. Предположим, что в семье, где один из родителей является гетерозиготным носителем доминантного мутантного гена, родился ребенок, унаследовавший этот недуг. Означает ли это, что второй ребенок обязательно теперь родится здоровым? К сожалению, нет. Такое печальное событие опять может произойти с вероятностью 50 %. Здесь надо отметит что врачи, занимающиеся врожденными заболеваниями, всегда оценивают именно вероятность их передачи следующему поколению.
Какими же еще особенности характерны для врожденных заболеваний, которые передаются по доминантному типу? В результате анализа родословных нетрудно заметить, что:
— такая болезнь встречается в каждом поколении;
— нормальные дети родителей, хотя бы один из которых болен, имеют в дальнейшем здоровых детей;
— соотношение больных и здоровых родственников составляет примерно 1:1;
— проявление заболевания не зависит от пола.
Можно рассмотреть редкую ситуацию, когда в брак вступают два больных родителя (рис. 2), которые являются носителями одинаково доминантной мутации в одном и том же гене. В этом случае вероятность рождения здорового ребенка составляет всего 25 %. Половин детей от такого брака будут больны, так же, как и родители. В одном случае из четырех на свет может появиться младенец, который унаследует одновременно оба мутантных гена. То есть он будет являться гомозиготой по мутантному гену. В этой ситуации почти не верняка болезнь будет протекать у него гораздо тяжелее. К сожалению, бывают случаи, когда такие гомозиготы просто нежизнеспособны. Если подобная ситуация будет приводить к спонтанному аборту на ранних стадиях беременности, соотношение больных и здоровых детей от больных родителей будет приближаться к 1:2.
Рис. 2. Схема наследования мутантного гена, носителем которого являются оба родителя
Рецессивный тип наследования
Болезни с рецессивным типом наследования проявляются только у людей — рецессивных гомозигот по данным генам. Это означает, что в случае, когда клетки человека обладают только одним мутантным аллельным геном, а второй ген работает нормально, признаки заболевания обнаружить не удается. Они выявляются только в том случае, если во всех клетках тела одновременно находится по паре мутантных аллелей данного гена. Такая ситуация означает, что можно быть носителем мутации и совершенно не подозревать об этом! Если носитель рецессивного мутантного гена вступает в брак с человеком, у которого оба аллеля данного гена нормальны, в потомстве от такого брака также не удастся обнаружить видимого проявления мутации. Если же оба родителя являются носителями мутации, с вероятностью 25 %, у них может родиться больной ребенок, который будет являться рецессивной гомозиготой по мутантному аллелю.
Мутантные аллели, которые в принципе могут являться причиной того или иного врожденного заболевания, встречаются у людей все же нечасто. Предположим, частота обнаружить такой аллель составляет 1/500. Вероятность образования родительской пары, у которой случайным образом совпали одни и те же дефекты в ДНК, будет, естественно совсем крошечной. В нашем случае она будет равна 1/500 х 1/500 = 1/250000. Всего один случай на четверть миллиона! Шанс совсем крошечный, однако, он может многократно возрасти в случае неслучайного образования пар со сходными дефектами. Такое может произойти в результате родственного брака. Не случайно у разных народов и в разных странах запрет на подобные браки зафиксирован в законодательстве. Обычно он не распространяется на брак с племянником, племянницей или двоюродным родственником, хотя и в этом случае шанс появления в потомстве детей с врожденными аномалиями существенно возрастает. Чем реже встречается данная рецессивная мутация в обществе, тем чаще вызванное ею заболевание проявляется в результате браков именно близких родственников.
Наследование по рецессивному типу обладает также следующими особенностями:
— сами родители, у которых в потомстве появляются больные дети, обычно здоровы;
— в браке здорового человека с больным все дети будут здоровы, если здоровый не гетерозигота по мутантному гену;
— если больны оба супруга, все их дети обязательно будут больными;
— в браке больного с носителем мутантного аллеля половина рожденных детей будут больными.
Подобные тины браков чаще всего встречаются среди близких родственников.
Наследование, сцепленное с полом
В предыдущих двух случаях, когда мы рассматривали наследование врожденных аномалий по доминантному и по рецессивному типу, предполагалось, что мутации затрагивают аутосомы (греч. autos — сам и soma — тело), то есть находятся не в половых хромосомах. Однако встречаются заболевания, причинами которых являются именно половые хромосомы. Как вы помните, в отличие от парных аллельных аутосом, эти хромосомы разные. Следовательно, каждый находящийся в них ген не имеет аллельной пары. К тому же, сочетания половых хромосом обуславливают половую принадлежность человека. Это и определяет во многом специфику наследования болезней, сцепленных с полом.
Чаще всего мутантные гены находятся в X хромосоме. Рассмотрим случай, когда такая мутация является доминантной. Ясно, что тогда заболевание будет проявляться и у мальчиков, и у девочек. Что еще характерно для подобной ситуации?
— Больных женщин вдвое больше, чем мужчин, несмотря на примерно равное соотношение полов в обществе;
— если в данном браке больна только мать, она передаст заболевание 50 % своих сыновей и 50 % своих дочерей;
— у мужчин заболевание обычно проявляется тяжелее;
— если в данном браке болен только отец, все его дочери окажутся больными, а сыновья родятся здоровыми.
Последнюю особенность легко объяснить. Мужчина обладает только одной X хромосомой. Именно ее он передает своим дочерям. Если такая хромосома несет доминантную мутацию, она обязательно проявится у дочерей больного отца. Своим сыновьям он передает только Y хромосому, которая не несет копию мутантного гена.
Если мутация, локализованная в X хромосоме, является рецессивной, то:
— заболевание проявляется только у мальчиков;
— у больных мальчиков нередко бывают больны дяди по матери;
— сестры больных братьев с вероятностью 50 % являются носительницами мутантного гена;
— больные мужчины передают мутантный ген всем своим дочерям, которые становятся его носительницами;
— мальчики, родившиеся от брака здорового мужчины с женщиной — носительницей мутантного гена, с 50 % вероятностью окажутся больными.
Классический пример заболевания, сцепленного с полом и передающегося в поколениях по данной схеме — гемофилия. При этом первое утверждение, что болеют только мальчики, строго говоря, не совсем верно. Ведь можно представить себе случай, когда обе женские X хромосомы содержат по мутантному аллелю данного гена. Такая ситуация может возникнуть в результате брака женщины — носительницы мутантного гена и больного мужчины. Половина всех их дочерей будет иметь по мутантному гену в обеих X хромосомах и, следовательно, такие девочки окажутся больными. Такие ситуации возникают все же достаточно редко, поэтому и считается, что та же гемофилия проявляется только у мужских представителях рода.
По сравнению с X хромосомой, Y хромосома несет мало генов. Поэтому известно лишь немного заболеваний, которые обусловлены мутациями, локализованными в Y хромосоме. Проявляются они, естественно, только у мальчиков. Поскольку «Y-гены» определяют развитие организма по мужскому пути, мутации в них часто приводят к стерильности. Следовательно, такие мутации появляются каждый раз вновь в результате случайных событий и не передаются в ряду поколений.
Люди-мозаики
Подводя краткий итог описанию типов наследования врожденных заболеваний человека, необходимо сделать несколько замечаний. Мутантные гены работают не в одиночку. Они всегда «трудятся» вместе со всеми остальными генами человека. Сочетание же генов у каждой отдельной личности уникально. Поэтому одна и та же болезнь вызванная нарушениями в генах или хромосомах, может протекать у различных людей по-разному. Например, у одних гетерозигот по доминантному мутантному гену недуг может проявляться в явной форме, а у других — очень слабо. В генетике даже есть специальный термин для обозначения таких феноменов — пенетрантность. Заболевания, обладающие большой пенетрантностью, проявляются практически у всех носителей доминантного гена. При слабой пенетрантности заболевание как бы «мелькает» в ветвях родословного древа, проявляясь далеко не во всех случаях, когда этого вроде бы следовало ожидать.
Нередко можно говорить не о наследственных болезнях, а о наследственной предрасположенности к тем или иным заболеваниям. Вероятно, такая ситуация опять-таки объясняется тем, что каждый человек является носителем совершенно уникального сочетания различных генов, и в некоторых случаях именно те или иные сочетания оказывают влияние на возможность возникновения или проявления болезни. Анализировать такие ситуации непросто, равно как и выдавать прогнозы об их наследовании.
Некоторые мутации проявляются очень четко, влияя на один или несколько признаков. Другие влияют на целые системы органов, на организм в целом, на обмен веществ. Иногда даже трудно бывает понять, какой именно конкретный дефект лежит в основе появления того или иного синдрома. Как объяснить этот феномен? Наш организм можно сравнить с очень сложным заводом. Если из строя выходит деталь только одного станка или механизма, это сказывается только на его работе. Если же проблемы возникли в системах, влияющих на производство в целом, перебои начнутся по всей технологической цепочке. Представьте себе, к примеру, что изоляционный пластик проводов со временем стал разрушаться. Короткие замыкания в проводке наверняка скажутся на работе компьютеров. Они же вызовут остановку и сборочного конвейера. Такая же ситуация и со сбоями, имеющими наследственный характер. В некоторых случаях уже точно известны гены и белки, изменения в которых их вызывают. В других ситуациях конкретная причина наследственных болезней остается пока неизвестной.
Рассуждая о наследовании тех или иных мутаций, мы молчаливо предполагали, что все диплоидные клетки организма человека обладают наборами одних и тех же генов. Теоретически это так. Разница в работе клеток различных тканей зависит лишь от того, какие именно гены в них работают, а какие «выключены». На практике иногда оказывается, что мутантные гены содержатся не во всех клетках тела, а лишь в их части. Таких людей называют мозаиками, а само явление различия генома клеток в пределах организма — мозаицизмом. Понять причину его возникновения несложно.
Представьте, что на самых ранних стадиях развития зародыша происходит мутация в одной из его клеток. Все остальные клетки остаются нормальными. Если мутантная клетка сохраняет при этом жизнеспособность и способность к делению, это приведет к ситуации, когда лишь часть клеток новорожденного будет обладать данной мутацией, а другая часть останется нормальной. Так на свет рождаются люди-мозаики. Выявлять такие случаи гораздо труднее, поскольку анализ пробы лишь нескольких тканей может дать отрицательный результат. Более того, поскольку в течение жизни человека во многих его клетках постепенно накапливаются различные мутации, все мы в той или иной мере являемся мозаиками. Это совершенно неизбежный процесс. На фоне миллиардов нормально работающих клеток несколько мутантных — не проблема. Важно лишь, чтобы изменения в их генах не приводили к появлению раковых клеток.