Первое упоминание о том, что введенные извне антитела к конкретному антигену могут подавить собственный иммунный ответ, появилось около 100 лет назад.

В 1950 году В. Chown и Н.Н. Gunson обнаружили в крови женщин, родивших новорожденных с анемией, D-положительные фетальные клетки, появившиеся там в результате массивных плодово-материнских трансфузий. Ученые предположили, что они являются причиной образования антител у D-отрицательной женщины.

В 1960 году две независимые группы исследователей в Великобритании и США предположили, что пассивное введение анти-D-антител может предотвратить иммунизацию матери. R. Finn и соавторы (1961) предложили после родов ввести D-отрицательным женщинам, совместимым с плодом по системе АВО, анти-D-антитела. Такой подход был апробирован, поскольку было известно, что D-изоиммунизация и гемолитическая болезнь возникают реже при несовместимости крови плода и матери по системе АВО. Однако исследования, проведенные позднее, показали, что введение D-отрицательным родильницам анти-D-иммуноглобулина класса М в большей степени усиливало иммунизацию, а не подавляло ее.

В дальнейшем было показано, что существенно лучший результат может быть достигнут при введении родильницам анти-D-иммуноглобулина класса G. Этот эффект выражался в уменьшении содержания в крови матери D-положительных клеток плода.

В исследованиях J. С. Woodrow и соавторов (1965) было показано, что у трети беременных наиболее значительные плодово-материнские трансфузии наблюдаются во время родоразрешения. При этом оказалось, что сенсибилизация нарастает с увеличением объема этих трансфузий.

Успешные клинические испытания анти-D-иммунопрофилактики у несенсибилизированных D-отрицательных женщин, родивших D-положительных детей, дали основание для широкого внедрения анти-D-иммунопрофилактики в клиническую практику. С этого времени введение анти-D-иммуноглобулина D-отрицательным женщинам стало активно применяться как эффективная мера предотвращения аллоиммунизации к D-антигену эритроцитов.

Так, анти-D-иммунопрофилактика была введена с 1967 года в Германии и Австралии, а со следующего года – у пациенток группы риска в Великобритании. При этом с 1969 года она стала уже доступна в рутинной акушерско-гинекологической практике этих стран. В последние десятилетия в Великобритании все несенсибилизированные D-отрицательные женщины, родившие D-положительных детей, получают иммунопрофилатику.

В настоящее время анти-D-иммунопрофилактика является наиболее распостраненной и клинически значимой программой по специфической иммунопрофилактике во всем мире. Эффективность от внедрения этой программы можно проследить на примере полувекового ее применения в таких государствах как Великобритания или Канада.

Около 50 лет назад в Англии и Уэльсе наблюдалось около 1000 неонатальных смертей от гемолитической болезни, т. е. примерно 150 на 100000 родов. В 40 годы XX века в Канаде 10 % перинатальной смертности было связано с гемолитической болезнью. При этом 40  % детей, родившихся с проявлениями этого заболевания, умирало. Внедрение заменных переливаний крови новорожденным, досрочное родоразрешение, внутриутробные трансфузии привели к 10-кратному снижению перинатальных потерь.

В Великобритании и Уэльсе были проанализированы и преданы гласности результаты проведения анти-D-иммунопрофилактики. Оказалось, что с 1977-го по 1992 годы смертность от гемолитической болезни снизилась в 10 раз – с 18,4 до 1,3 на 100 000 родившихся живыми. Количество иммунизированных женщин также уменьшилось, но в меньшей степени. В основном это связывали с нарушениями рекомендаций по иммунопрофилактике. Было отмечено, что антенатальная профилактика проводилась не во всех случаях, когда она была желательной. Важным итогом анализа явился тот факт, что за 1977–1992 годы смертность в связи с изоиммунизацией по другим антигенам (в основном по анти-с и анти-К), профилактика иммунизации к которым была невозможной, оставалась постоянной и составляла примерно 3,6 на 100000 родившихся.

До настоящего времени не установлен точный механизм, благодаря которому введенный извне анти-D-иммуноглобулин угнетает специфический иммунный ответ. Наиболее вероятным считается тот, который реализуется путем ингибирования специфических В-клеток за счет перекрестного связывания гетерологичных рецепторов. При этом не исключаются и другие механизмы действия иммунопрофилактики. Гипериммунную плазму, из которой получают анти-D-антитела, получают от постоянных доноров. В процессе производства плазмы принимаются меры по минимизации риска вирусной контаминации.

Поскольку для инициации иммунного ответа достаточно всего 0,1 мл эритроцитов, то существует высокая вероятность появления анти-D перед родами уже при первой неосложненной беременности. Эти антитела появляются как результат повторных увеличивающихся к концу беременности фетоматеринских трансфузий.

В рандомизированных исследованиях были апробированы разные режимы проведения иммунопрофилактики и разные объемы вводимого препарата. Так, его вводили по 250, 500 и 1500 мкг однократно и двукратно в антенатальном периоде (в 28 и 34 недели). В последующем проводилось сопоставление эффективности этих режимов профилактики.

Было доказано, что двукратная антенатальная профилактика не отличается по эффективности от однократной, проводимой только в 28 недель.

Считают, что адекватная доза анти-D-иммуноглобулина, введенная в 28 недель беременности предотвращает 90 % сенсибилизации, возникающей в родах как результат плодово-материнских трансфузий после этого срока беременности. При этом, из 300 мкг анти-D-иммуноглобулина, введенного матери в 28 недель, к родам, происходящим в срок, т. е. к 40 неделям, в материнской крови должно оставаться только 20 мкг, поскольку, как правило, минимальный период полувыведения иммуноглобулина составляет около трех недель (от трех до пяти в зависимости от конкретного иммуноглобулина). Этого количества будет достаточно для связывания

1 мл эритроцитов плода. Однако части женщин этого количества будет недостаточно вследствие большего объема трансфузии в родах. Поэтому введение иммуноглобулина рекомендуют повторить после родов. Таким образом, профилактика должна проводиться двукратно.

Таким образом, в настоящее время несенсибилизированным D-отрицательным пациенткам, имеющим D-положительного супруга, рекомендуют проводить двукратную иммунопрофилактику. Первый ее этап проводится в 28 недель беременности, второй – в течение 48–72 часов (в зависимости от фармакологических особенностей имеющегося иммуноглобулина) после рождения D-положительного новорожденного.

Постнатальная профилактика (второй этап иммунопрофилактики) не проводится в случае рождения резус-отрицательного ребенка. Профилактика не проводится, если в процессе инвазивной пренатальной диагностики установлено, что плод у резус-отрицательной матери имеет аналогичный с ней резус.

Если пренатальный этап иммунопрофилактики не проводился, а ребенок, родившийся у несенсибилизированной резус-отрицательной матери, имеет резус-положительную кровь, то следует обязательно провести хотя бы однократную послеродовую профилактику.

Показаниями к проведению иммунопрофилактики у резус-отрицательной женщины, имеющей резус-положительного супруга являются: 1. Физиологическая беременность.а) Основная:двукратная – 28 недель и спустя 48–72 часа (в зависимости от иммуноглобулина) после родов.б) Дополнительная:• после инвазивных внутриматочных вмешательств, выполненных при беременности (хорионбиопсия, плацентобиопсия, кордоцентез);• при угрозе прерывания беременности, особенно сопровождающейся наличием кровянистых выделений из половых путей.2. После искусственного или спонтанного аборта.3. После операции по поводу внематочной беременности.4. При абдоминальной травме.После проведения иммунопрофилактики исследование анти-D-антител в крови беременных и родильниц проводят отсрочено и только по клиническим показаниям. Это связано с неразрешимыми сложностями при интерпретации результатов тестирования в случаях выявления анти-D-антител у беременных, получивших иммунопрофилактику. Антитела, обнаруженные в кровотоке матери, могут быть как выработаны в результате активного иммунного ответа ее собственным организмом, так и получены пассивно при проведении иммунопрофилактики.Однако независимо от этого, в 36–38 недель у беременных, получавших иммуноглобулин, целесообразно провести исследование антител к антигенам эритроцитов другой специфичности с целью заблаговременного подбора совместимой с кровью новорожденного донорской крови в случае появления необходимости проведения постнатальных гемотрансфузий.При обсуждении с пациенткой вопроса о необходимости проведения иммунопрофилактики необходимо учесть те обстоятельства, которые могут сделать ее необязательной или вообще ненужной. Такая ситуация может иметь место в том случае, если женщина имеет резус-отрицательного мужа, не планирует в дальнейшем иметь детей, в том числе планирует после родов провести стерилизацию. Кроме того, анти-D-иммунопрофилактика лишена смысла у женщин, которые уже были сенсибилизированы D-антигеном и имеют циркулирующие в крови анти-D-антитела.Если вышеупомянутые обстоятельства отсутствуют, то женщине необходимо доходчиво объяснить необходимость проведения профилактики резус-сенсибилизации при беременности, а также возможные последствия в случае отказа пациентки от иммунопрофилактики с последующим оформлением информированного согласия.В НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН разработано подробное информированное согласие на проведение иммунопрофилактики анти-D-иммуноглобулином.

Информированное согласие на проведение антирезусной профилактики иммуноглобулином человека антирезус Rh 0 (D) Я_______________________________________________________ информирована, что в связи с наличием резус-отрицательной принадлежности крови без антирезусных антител у меня и резус-положительной крови у моего мужа, имею риск развития при беременности иммунологической несовместимости между моей кровью и кровью резус-положительного плода, следствием которой является гемолитическая болезнь плода и новорожденного.С целью профилактики гемолитической болезни плода и новорожденного прошу ввести мне антирезусный иммуноглобулин человека Rh0 (D).Мне известно, что введение антирезусного иммуноглобулина показано:1. при искусственном и спонтанном прерывании беременности;2. при внематочной беременности;3. при внутриматочных вмешательствах (хорионбиопсия, плацентобиопсия, амниоцентез, кордоцентез);4. при угрозе прерывания беременности, особенно сопровождающейся кровотечением;5. в 28 недель беременности;6. в течение первых 48–72 часов после рождения Rh-положительного ребенка.Мне известно, что по причинам, независящим от врачей и медицинского персонала, в результате введения препарата в редких случаях возможно развитие побочных реакций таких как:1. аллергические реакции;2. болезненность и гиперемия в месте введения препарата;3. повышение температуры тела;4. диспептические явления.Я информирована, что иммуноглобулин человека антирезус Rh0 (D) вводят однократно внутримышечно. После введения препарата я должна в течение 30 минут находиться под наблюдением врача.Заявляю, что изложила врачу все известные мне данные о состоянии своего здоровья, наследственных, венерических, психических и других заболеваний в моей семье.Я подтверждаю, что внимательно прочла и поняла всю информацию, предоставленную мне врачом, и имела возможность обсудить с ним интересующие меня или непонятные мне вопросы в этой области. Мое решение является свободным и представляет собой информированное согласие на проведение антирезусной профилактики иммуноглобулином человека антирезус Rh0 (D).Адрес и телефон, по которым мне можно сообщить информацию:Ф. И. О. беременной___________________________________________Подпись___________________________________________________Врач______________________________________________________Дата_______________________20____г.У беременных, имеющих однократные или повторяющиеся эпизоды кровомазания в течение беременности, требуется проводить дополнительную анти-D-иммунопрофилактику.Наиболее часто кровомазание наблюдается в ранние сроки беременности. Так, по данным С. Everett (1997) до 20-й недели беременности ту или иную степень кровомазания имеют около 21 % беременных. Однако до 12-й недели объем плодово-материнских трансфузий, как правило, не превышает 0,1 мл, и таким объемом иммунизируются только 3 % беременных, т. е. одна из ста аллоиммунизированных женщин. Поэтому считают, что до 12 недель дополнительную иммунопрофилактику целесообразно проводить тем беременным, у которых есть боли или кровомазание, особенно продолжающиеся. А после 12 недель беременности дополнительную профилактику следует проводить всем, имеющим любые признаки угрозы прерывания беременности, поскольку этого требует возрастающий с увеличением срока беременности объем плодово-материнских трансфузий.При многократных повторяющихся эпизодах крово-мазания самым простым подходом для определения сроков повторного введения анти-Б-иммуноглобулина можно считать его назначение в стандартной дозе примерно каждые 6 недель (средний период полувыведения иммуноглобулинов). Однако в каждом конкретном случае может требоваться другая, большая по сравнению со стандартной, доза иммуноглобулина. При этом считают целесообразным у пациенток группы риска определять объем плодово-материнской трансфузии в каждом случае кровомазания/кровотечения при беременности. Еще одним показанием к иммунопрофилактике являются операции, проводимые при беременности. Так, J. М. Bowman и J. М. Pollock (1985) показали, что объем плодово-материнской трансфузии после проведения амниоцентеза у 3 % беременных составляет менее 0,1 мл, а у 1,6 % – более 1 мл.В литературе отсутствуют прямые сведения об объеме плодово-материнской трансфузии после проведения хорионбиопсии, поскольку эта операция выполняется в ранние сроки беременности, когда подсчет фетальных эритроцитов затруднен. Однако косвенные данные С. Н. Rodeck и соавторов (1993), свидетельствующие о возрастании в крови матери уровня альфа-фетопротеина после выполнения этой инвазивной операции, указывают на необходимость проведения иммунопрофилактики у беременных после выполнения, как амниоцентеза, так и хорионбиопсии.Безусловно, анти-D-иммунопрофилактика рекомендована и после всех фетальных диагностических и лечебных операций, связанных с инвазией в пуповину, редукцией числа плодов, введением интраамниальных шунтов и т. д.Объем иммуноглобулина, необходимый для проведения послеродовой иммунопрофилактики, зависит от способа родоразрешения и течения родового акта. Так, по данным P. L. Mollison (1997) при родоразрешении путем операции кесарева сечения или проведении операции по ручному отделению и выделению плаценты плодово-материнские трансфузии возникают в 4–5 раз чаще, а их объем бывает существенно больше по сравнению с таковыми при физиологических родах через естественные родовые пути.В этом случае для определения адекватного объема иммунопрофилактики также рекомендуют вычислить объем плодово-материнской трансфузии у конкретной женщины. При этом следует учесть, что фетальные эритроциты, могут появиться в кровотоке матери спустя несколько дней после родоразрешения.В целом, потребность в дополнительной иммунопрофилактике определяется исходя из объема плодово-материнской трансфузии и использованной стандартной дозы иммуноглобулина, примененной в конкретных условиях. Так, максимальный объем связывания фетальных эритроцитов при дозе 500 IU составляет 4 мл, а при дозе 1500IU – 15 мл. Дополнительную дозу необходимого иммуноглобулина рассчитывают исходя из того, что на 1 мл фетальных эритроцитов требуется 125 IU.Через 48 часов после проведения дополнительной иммунопрофилактики рекомендуют повторно определить объем плодово-материнской трансфузии и провести тест на наличие свободных анти-D-антител в сыворотке или плазме крови беременной.