Став царицей, Екатерина тихо, без указа, восстановила систему политического сыска. Преемником Тайной канцелярии стала Тайная экспедиция при Сенате – центральное государственное учреждение в Российской империи и высший орган политического надзора и розыска (1762–1801). Формально учреждение возглавлял генерал-прокурор Сената, однако фактически всеми делами ведал обер-секретарь С. И. Шешковский. Тайная экспедиция занималась расследованием заговора В. Мировича, осуществляла уголовное преследование А. Н. Радищева, курировала суд над Е. И. Пугачёвым. Пытки, запрещенные при Петре III, вновь вошли в широкое употребление. После воцарения Александра I функции Тайной экспедиции были перераспределены между первым и пятым сенатскими департаментами.

Шешковский явился весьма нужным человеком в первые годы царствования императрицы Екатерины II, когда возникло множество дел, требовавших услуг именно таких людей. Все это дало ему возможность вскоре сделаться известным самой императрице, которая и стала поручать ему производить розыски по важнейшим делам. Так, в 1763 г. он находился при допросе Арсения Мацеевича, производившемся в присутствии самой Екатерины, графа Орлова и генерал-прокурора Глебова. В следующем году он производил розыски по делу Мировича, и за выказанные им в этом деле заслуги был произведен в надворные советники. Продолжая числиться в 1-м департаменте правительствующего Сената, Шешковский, кажется, с самого возникновения Тайной экспедиции состоял при ней. Произведенный в 1767 г. в коллежские советники, Шешковский в то время уже занимал должность обер-секретаря правительствующего Сената и был вообще на виду, причем императрица Екатерина II настолько хорошо была осведомлена о его способностях и деятельности, что отзывалась о нем как о чиновнике, имеющем «особливый дар производить следственные дела», почему после поимки Пугачёва писала генерал-майору П. C. Потёмкину, что отправляет к нему в Москву Шешковского, «который особливый дар имеет с простыми людьми и всегда весьма удачно разбирал и до точности доводил труднейшие разбирательства». Отправившись в начале октября 1774 г. в Москву, Шешковский явился там князю Михаилу Никитичу Волконскому, тогдашнему губеранатору Москвы и одному из руководителей следствия над Е. И. Пугачёвым. Последний передал ему собственноручное письмо императрицы, заключавшее наставления к ведению предстоящего следствия. Как только привезли Пугачёва (5 ноября того же года) в Москву, Шешковский тотчас же приступил к делу. Работа осложнялась особенно тем, что императрица Екатерина II непременно требовала, чтобы Пугачёв был расспрошен «от дня рождения его» и чтобы было произведено в ясность и «досконально узнаны все кроющиеся плутни, от кого родились и кем производимы и вымышлены были». По свидетельству князя Волконского Шешковский «писал день и ночь злодеев историю», и в средине декабря следствие было окончено. Императрица осталась вполне довольна произведенным следствием, и главный следователь Шешковский за свои труды в награду был произведен 8 декабря 1775 г. в статские советники. По свидетельству современников Шешковский вместе со священником сопровождал Пугачёва к месту казни. Не успев отдохнуть от работы во время следствия по пугачевскому делу, Шешковский вскоре вынужден был снова приняться за следствие. На этот раз порученное ему для расследования дело хотя и не имело никакого политического интереса, но зато лично касалось Екатерины, а потому и считалось весьма важным. Оно заключалось в том, что в Петербурге стали появляться на императрицу карикатуры и пасквили. Шешковскому поручено было во что бы то ни стало разыскать их автора. В это время у Шешковского в руках перебывало несколько придворных дам, причем некоторые из них, как, например, фрейлина графиня А. А. Эльмпт и графиня Е. П. Бутурлина, были допрашиваемы с пристрастием. Затем Шешковскому было поручено «слегка телесно наказать» генерал-майоршу M. Д. Кожину и произвести розыски еще по некоторым делам, что еще более приблизило его к Екатерине II, и 1 января 1781 г. она пожаловала его в действительные статские советники и сделала почти независимым от генерал-прокурора. Из других известных дел конца царствования Екатерины II, которые поручались Шешковскому, была его командировка в 1784 г. в Москву для допроса Натальи Пассек, просившей императрицу выслушать от нее очень важное дело. Затем в 1788 г. он производил следствие по доносу на иркутского наместника Якобия. В этом деле Шешковский почему-то старался обвинить Якобия, и последний был оправдан лишь благодаря энергичному заступничеству Державина. Наконец, в 1789 г. он допрашивал А. Н. Радищева, в следующем году производил следствие по делу секретаря государственной Коллегии иностранных дел надворного советника Вальца, обвинявшегося в сношениях с иностранными министрами, а еще через год производил следствие по делу Новикова и студентов Невзорова и Колокольникова. Все эти дела давали возможность Шешковскому отличиться перед Екатериной II, и последняя щедро награждала его труды по Тайной экспедиции и пожаловала ему орден Св. Владимира 2-й степени, а в 1791 г. произвела в тайные советники. Последней для него наградой императрицы была пожалованная ему пенсия в 2000 рублей в год. Вообще положение Шешковского при дворе было настолько влиятельное, что многие высшие государственные сановники нередко заискивали перед ним, добивались его дружбы. Зато люди независимые или смелые относились к нему с нескрываемым презрением.

«Суд Пугачёва». Художник В. Г. Перов.

Так, обычным приветствием Потёмкина Шешковскому был вопрос «каково кнутобойничаешь, Степан Иванович?», на что последний неизменно подобострастно отвечал: «Помаленечку, ваша светлость». Сохранились рассказы о том, что Шешковскому приходилось не только подвергать пыткам других, но и на собственной спине испытать неоднократно все прелести кнута. Так, А. Н. Соковнин утверждает, что Степан Иванович, будучи однажды пойман кадетами пажеского корпуса, был ими немилосердно высечен. Еще чаще, конечно, доставалось Шешковскому от отдельных смельчаков, которые, поймав его где-либо в укромном уголке, не раз сторицей воздавали ему за все испытанное в его застенке. Но зато там, где он чувствовал свою силу, Шешковский умел наводить страх.

Емельян Пугачёв рядом с ним Cуворов.

Одно имя его нередко пугало арестованных. Радищев, например, арестованный за свое сочинение «Путешествие из Петербурга в Москву» и привезенный к главнокомандующему в Петербурге графу Я. А. Брюсу, когда услышал, что туда же явился человек «от Шешковского», то при одном ненавистном для всей России имени этом упал в обморок. Шешковский скончался в Петербурге 12 мая 1794 г. Тело его погребено на кладбище Александро-Невской лавры. Два месяца спустя после его смерти генерал-прокурор Самойлов уведомил вдову его, что «ее императорское величество, помня ревностную службу покойного супруга ее, высочайшую свою милость соизволила продлить, и на оставшееся его семейство повелела выдать ей с детьми десять тысяч рублей».