Если коммерческий успех зависит от сохранения в тайне данных, которые важны для рационального и безопасного назначения лекарств, очевидно, что у нас фундаментальная проблема с приоритетами в здравоохранении. Для общественного здоровья и здравоохранения жизненно важна возможность доступа врачей и широкой общественности ко всем данным, полученным из всех испытаний, проведенных на пациентах и здоровых добровольцах, а не просто к предвзятой выборке из них, как в настоящее время.

Хорошей отправной точкой для всеобщего доступа являются данные, которые фармацевтические компании представляют в лекарственные агентства.

Специалист по статистике Ганс Меландер (Hans Melander) и его коллеги из Шведского лекарственного агентства имели такой доступ, и в 2003 году они показали, что опубликованные статьи об испытаниях СИОЗС серьезно отклоняются от правды, по сравнению с исследованиями, представленными в регистрационных заявлениях2. Во всех 42 исследованиях, представленных в агентство, кроме одного, компании выполнили как анализ по намерению, так и анализ в соответствии с протоколом (в котором пациенты, выбывшие из испытания, не учитываются). Только в двух публикациях, однако, были представлены оба анализа, тогда как в остальных был представлен только более благоприятный анализ – анализ в соответствии с протоколом. Это создало серьезное заблуждение об эффективности препаратов3. Более того, отдельные испытания иногда публиковались так, как если бы они были одним и тем же испытанием, отсутствовали перекрестные ссылки на многочисленные публикации одного и того же испытания, а иногда отсутствовали фамилии авторов, общих для всех публикаций.

Исследование 2008 года, также посвященное антидепрессантам, подтвердило, что опубликованные данные серьезно искажают истину, по сравнению с данными, представленными в FDA4. Эффект в опубликованных испытаниях был на 32% выше, чем во всех испытаниях, имевшихся в распоряжении FDA, и более чем в два раза выше, чем в неопубликованных. Более того, результаты были смещены. Шесть исследований, которые в FDA были признаны сомнительными, оказались положительными при публикации, а когда 8 из 24 отрицательных испытаний были опубликованы, 5 были положительными. Другое исследование также показало, что из 164 испытаний, включенных в 33 новых регистрационных заявления, все те, что были опубликованы, не отражали того, что было представлено в FDA5.

Лекарственные регуляторы использовали абсурдные аргументы, отказав исследователям в доступе к неопубликованным испытаниям и данным; они зашли так далеко, что держали в секрете самоубийства, происходившие во время приема препарата, который должен предотвращать самоубийства6.

Доводы фармацевтической промышленности были в равной степени абсурдными и эксплуататорскими по отношению к пациентам. Предложение регистрировать все испытания так, чтобы мы знали и о тех из них, которые не были опубликованы, было отклонено в 2000 году представителями фармацевтической промышленности, утверждавшими, что само существование испытаний – коммерческая тайна!7 Драммонд Ренни (Drummond Rennie) – заместитель главного редактора журнала JAMA задавался вопросом, почему FDA полностью устранилось от дебатов о регистрации испытаний, почему оно ничего не сделало, чтобы исправить результаты в журналах, которые прямо противоречили истинным фактам, оправдываясь тем, что не имеет права информировать общественность. Это неправильно. Предполагается, что FDA должно делать именно это: охранять здоровье населения.

Иэн Чалмерс (Iain Chalmers), основатель Кокрейновского сотрудничества (Cochrane Collaboration), считает, что непредставление исследований и их результатов является столь же серьезной формой научного мошенничества, как и фабрикация данных8. Я с этим согласен. На самом деле, последствия этого явления для пациентов гораздо более разрушительны, поскольку оно слишком распространено. В среднем только около половины всех исследований публикуются9, но может быть и гораздо хуже. Обзор по диспепсии, вызванной пятью старыми НПВС, выявил 15 опубликованных плацебо-контролируемых испытаний и 11 неопубликованных испытаний на сайте FDA10. Только одно испытание было и опубликовано и представлено компанией в агентство, но авторы опубликованной работы были полностью другими людьми, а не теми исследователями, которые перечислены в отчете для FDA.

Разве вы не задаетесь вопросом, почему любой тип научного мошенничества процветает в здравоохранении повсеместно? Если исследователи в одном испытании решили исключить половину результатов, потому что они показали не то, на что ученые надеялись, и опубликовали остальные данные, мы бы назвали это научным мошенничеством. Но когда пропадают целые исследования, мы принимаем это как нормальную часть жизни, хотя это глубоко неэтично по отношению к пациентам7, 11.

Селективное представление результатов – такое же научное мошенничество 12 , и его признала таковым Датская Ассоциация фармацевтической промышленности (Association of the Danish Drug Industry) 13 . Но в целом нас предали учреждения по защите наших прав. Ни одна организация не использовала свои полномочия, чтобы встать и объявить, что это должно прекратиться, кроме Британского факультета фармацевтической медицины (Faculty of Pharmaceutical Medicine) – небольшой организации с примерно 1400 членами 11 .

 

Наша победа в ema в 2010 году

В 2007 году аспирант Андерс Йоргенсен (Anders Jørgensen) и я решили, что секретность в лекарственных агентствах настолько невыносима, что мы сделаем все возможное, чтобы получить доступ к неопубликованным исследованиям EMA. Если нам это не удастся, к чему мы были готовы, мы опубликуем рассказ об этом, в частности, аргументы от регулятора, чтобы общественности стало очевидно, насколько глубоко неэтична эта секретность, а затем продолжим борьбу, пока не преуспеем14.

В качестве теста мы выбрали препараты против ожирения, потому что они настолько опасны, что большинство из них были отозваны с рынка после того, как вызвали ужасающие последствия. Мы попросили, чтобы EMA предоставила нам доступ к отчетам о клинических исследованиях и соответствующим протоколам испытаний, представленным в агентство для препаратов римонабант и орлистат.

Мы очертили планы исследования и объяснили, что необходимо, чтобы представленные документы стали доступны независимым исследователям, потому что высока вероятность широкого использования этих препаратов в будущем, и в связи с относительно небольшим влиянием на избыточный вес в опубликованных докладах, и в связи с серьезными проблемами безопасности, которые были подняты. Римонабант был выдворен с европейского рынка в середине процесса, когда независимые исследования показали, что неблагоприятные эффекты, включая тяжелую депрессию и повышенный риск самоубийства, более серьезны и встречаются чаще, чем это указано производителем – компанией Sanofi-Aventis, в ее клинических исследованиях15.

Мы утверждали, что секретность не в интересах пациентов, потому что предвзятое сообщение о клинических испытаниях лекарств – распространенная проблема, а также отметили, что не нашли какой-либо информации, которая может поставить под угрозу коммерческие интересы, в 44 протоколах клинических испытаний, инициированных промышленностью, которые рассматривали ранее. Хотя основной целью ЕМА является защита общества, агентство ответило – без каких-либо комментариев в отношении наших доводов – что документы не могут быть предоставлены, потому что это подрывает коммерческие интересы.

Мы обратились к исполнительному директору ЕМА Томасу Лонгрену (Thomas Lönngren) и попросили его объяснить, почему в агентстве считают, что коммерческие интересы фармацевтической промышленности более важны, чем благосостояние пациентов. Мы утверждали – с убедительными реальными примерами – что вероятным следствием позиции EMA станут массовые смерти пациентов и лечение плохими и потенциально вредными лекарствами, потому что врачи не подозревают, каковы их истинные польза и вред.

Лонгрен (Lönngren) прислал нам схожее письмо, практически скопировав текст первого ответа и игнорируя наш запрос о разъяснении, и добавил, что мы могли бы подать жалобу Европейскому омбудсмену П. Никофоросу Диамандуросу (Р Nikiforos Diamandouros), что мы и сделали14.

Потребовалось 3 года, чтобы дело было урегулировано. Мы описали его в БМЖ (BMJ)14 и разместили 27 документов, которые циркулировали между омбудсменом, ЕМА и нами, и всеобъемлющий доклад по этому делу на нашем сайте (www.cochrane.dk/research/ЕМА).

Во избежание раскрытия документов EMA выдвинуло 4 основных аргумента: защита коммерческих интересов, отсутствие их преобладания над общественным интересом, административное бремя и бесполезность данных для нас после редактуры14. Я уверен, что Лонгрен (Lönngren) ощущал, что броня, созданная им, непроницаема, но не учел, что омбудсмен отвергнет все его аргументы. Омбудсмен заявил, что коммерческие интересы могут быть затронуты, но риск подрыва интереса следует предвидеть разумно, а не чисто гипотетически. Он не считает, что доступ действительно способен подорвать коммерческие интересы. После рассмотрения соответствующих отчетов и протоколов EMA в Лондоне он пришел к выводу, что документы не содержат конфиденциальной финансовой информации14.

Диамандурос указал, что мы установили преобладающий над всем общественный интерес, но отметил, что этот вопрос требовал ответа только если раскрытие подорвало бы коммерческие интересы. Он попросил, чтобы EMA обосновало свою позицию, что раскрытие данных клинических испытаний не выгодно для общественности, но Lönngren избежал ответа, сказав, что мы не представили доказательств существования такого интереса. У нас, конечно, эти доказательства были, и более того, этот аргумент неадекватен. Подозреваемый, которого спросили об алиби в день преступления, не выпутается из положения, спросив о чьем-то чужом алиби14.

В отношении административного бремени и бесполезности документов после их редактирования в EMA омбудсмен отметил, что запрашиваемые документы не идентифицировали пациентов по имени, а только по их идентификационным номерам и номерам испытательного центра, и он пришел к выводу, что единственными персональными данными были те данные, которые идентифицировали авторов исследования и ведущих исследователей, и что редактировать эту информацию быстро и легко (когда мы получили документы, ничего не было отредактировано).

Поскольку ЕМА остававлось глухим к нашим аргументам и аргументам омбудсмена – самым бесстыдным и наглым образом, – он через 3 года после нашего запроса выложил последнюю карту: обвинил EMA в плохом управлении в пресс-релизе. Это сразу возымело эффект: в агентстве полностью изменили свою позицию. Теперь они пытались создать впечатление, что все это время содействовали раскрытию данных, согласились с доводами омбудсмена и отметили, что те же самые принципы будут применяться к будущим запросам. Так работают фармацевтические компании. Они яростно борются против открытости, но когда нет другого выхода, притворяются, что всегда были за нее. Обычно они еще и создают впечатление, что это была их собственная идея.

Очевидно, что невозможно одновременно защищать доход фармацевтических компаний и жизни и благополучие пациентов. Приходится выбирать, и наш случай, несомненно, иллюстрирует, что ЕМА приняли сторону фармацевтической промышленности и поставили прибыли выше пациентов. Более того, их позиция даже не была последовательной, на что мы также указывали в письмах. Они отказывали в доступе к данным клинических испытаний с участием взрослых пациентов, обеспечивая при этом доступ к данным испытаний на детях (что им приходится делать из-за законодательства ЕС).

В своих письмах мы осудили то, что агентство EMA помогает фармацевтической промышленности выйти сухой из воды, нарушая Хельсинскую декларацию, в которой говорится, что исследователи обязаны сделать общедоступными результаты своих испытаний на людях 16 . Мы также отметили, что, нарушая эти права человека, агентство становится замешанным в эксплуатации пациентов ради коммерческой выгоды, поскольку пациенты используются в качестве средства достижения цели и также получают вредное лечение, что в равной степени неприемлемо.

Более того, мы обратили внимание на заявления в этой Декларации: «Медицинские исследования с участием человека должны… основываться на глубоком знании научной литературы» и утверждали, что если база знаний является неполной, пациенты могут пострадать и не способны дать полностью информированное согласие17. Таким образом, скрывая данные, агентство также соглашается на неэтичные исследования в будущем. Хуже всего, что ЕМА совсем не беспокоит то, что оно вносит свой вклад в неблагоприятную ситуацию, в которой и врачи, и пациенты не могут выбирать те варианты лечения, которые обеспечивают наилучший баланс между пользой, вредом и стоимостью, так как лишены доступа к доказательствам. Также не беспокоят его и десятки тысяч смертей ежегодно, которых можно было бы избежать, если бы общественность имела доступ к неопубликованной информации17–24.

Наш случай стал крупной победой в области общественного здоровья и здравоохранения. В ноябре 2010 года EMA заявило о решении расширить доступ общественности к документам, в том числе к отчетам по клиническим испытаниям и протоколам25. Неясно, почему мы с таким трудом к этому шли, учитывая те фундаментальные принципы, на которых основывается Европейский союз26:

Любой гражданин Союза, любое физическое или юридическое лицо, проживающее или зарегистрированное официально в Государстве-члене, имеет право доступа к документам учреждений, при условии соблюдения принципов, условий и ограничений, определенных настоящими Директивами.

Открытость позволяет гражданам более тесно участвовать в процессе принятия решений и гарантирует, что администрация пользуется большей легитимностью и является более эффективной и более подотчетной гражданам в демократической системе. Открытость способствует укреплению принципов демократии и уважения к фундаментальным правам, изложенным в Статье 6 Договора о ЕС и в Хартии фундаментальных прав Европейского Союза.

Лоннгрен (Lönngren) добился того, чтобы мой аспирант не смог завершить работу, которую мы запланировали. После стольких усилий, направленных на защиту коммерческих интересов промышленности, он покинул ЕМА в такой же бесстыдной манере. Хотя Лоннгрену (Lönngren) было указано агентством, что он не должен предоставлять советов, связанных с продуктами, фармацевтическим компаниям или принимать управленческие, исполнительные или консультативные позиции в промышленности сроком в 2 года, он стал директором новой компании – Pharma Executive Consulting Ltd в ноябре 2010 года, все еще работая в EMA!

Через год агентство EMA проводило в штаб-квартире семинар, который стал историческим28. Его новый руководитель Гвидо Раси (Guido Rasi) начал с того, что объявил: «Мы здесь не для того, чтобы решить, будем ли публиковать данные клинических исследований, а для того, чтобы решить как». Представители промышленности были ошеломлены. Их обычные аргументы в пользу секретности были разорваны в клочья во время дискуссии, и руководитель лекарственного регуляторного агентства Великобритании Кент Вудс (Kent Woods) был поднят на смех, когда пытался утверждать, что в действительности нет необходимости в открытости и прозрачности ЕМА. Я никогда раньше не видел, чтобы могучая фармацевтическая промышленность проигрывала сражение с обществом так, как это было в тот день. На веб-сайте ЕМА размещено видео в двух частях, которое идет в общей сложности 3,5 часа, но оно стоит того, чтобы его посмотреть28.

Было еще одно дело перед нашим. Лиам Грант (Liam Grant), отец мальчика, который покончил жизнь самоубийством во время приема препарата от акне изотретиноина (роаккутан – roaccutane от компании Roche), пытался выяснить, о каком вреде этого препарата компания проинформировала власти до одобрения маркетинга. EMA предоставило доступ к этим сообщениям в 2010 году. В 2002 году датские журналисты также пытались получить доступ к списку неблагоприятных событий, вызванных роаккутаном, – так называемым периодически обновляемым отчетам по безопасности (ПООБ – PSUR) в Датском лекарственном агентстве. Агентство было готово предоставить доступ, но компания Roche заблокировала его, утверждая, что это создаст существенный риск потерь для компании. В Roche даже пригрозили подать в суд на датское государство, если разглашение повредит коммерческим интересам компании!29, 30 Подавать в суд на государство, потому что меньше пациентов будут принимать лекарство после того как узнают, что оно может их убить? Насколько абсурдным может стать здравоохранение? Так действуют бандиты: «Если вы сделаете что-нибудь, что нанесет вред нашим продажам героина, мы придем за вами». Сравнение уместно, так как компания Roche построила свое состояние на большой прибыли от незаконной продажи героина и морфина (смотрите главу 2, стр. 43). Тот факт, что Roche рассматривает сообщения о вреде ее препаратов, представленные пациентами или их родственниками, как частную собственность, демонстрирует такое возмутительное неуважение к человеческой жизни, особенно в этом случае, когда препарат связан с тяжелой депрессией и самоубийством, что я теряю дар речи.

 

Доступ к данным в других регуляторных агентствах

В 2010 году мы обратились к главному статистику шведского лекарственного агентства Гансу Меландеру (Hans Melander) с просьбой предоставить доступ к плацебоконтролируемым испытаниям и протоколам для трех СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам и венлафаксин).

Нам не отказали, но была проблема. Отчеты были в архиве, в горной пещере где-то в Швеции, в которой занимали 70 метров. Доставка в филиал агентства в Упсале стоила около 50 000 евро, но агентство великодушно предложило покрыть эти расходы. После этого мы могли работать с материалом в агентстве или все это скопировать по 0,13 евро за страницу и своими силами привезти в Данию. Я прикинул, что 70 метров в связывающих папках – это около 500 000 страниц и потребуется около 70 000 евро, чтобы сделать копию всего материала. Для того чтобы работать со всем этим, нам необходимо было отсканировать материал, используя специальное программное обеспечение, которое также позволяет обрабатывать таблицы и преобразовать материал в текст с возможностью поиска в нем.

Я попросил Меландера попридержать вожжи и подождать, пока мы закончим пилотное исследование дулоксетина. За период более года мы получили документы из EMA по другим СИОЗС, а они все приходили и приходили! Это были PDF-файлы, которые мы преобразовывали в тексты с возможностью поиска, но даже при этом потребовалось больше года работы двоих наших исследователей, прежде чем необходимые данные были извлечены.

Голландский регулятор также пошел нам на встречу, но отредактировал неблагоприятные эффекты перед тем как прислать файлы. Он был обязан это сделать в соответствии с постановлением суда, так что материал оказался не слишком полезным.

В 1993 году в британском парламенте был представлен законопроект об упрощении доступа к регуляторной информации об эффективности и безопасности лекарственных средств, но он был немедленно снят с рассмотрения апологетами фармацевтической промышленности в правительстве, по иронии судьбы в тот самый год, когда правительство опубликовало свою Белую книгу об Открытом Правительстве31.

Обращение в британское регуляторное агентство по поводу данных по дулоксетину, которых не было в ЕМА, было равносильно контакту с МИ-5. Ответ, который мы получили, был анонимным, и нам сообщили, что агентство уничтожило все файлы!

Агентство по регулированию лекарств и продуктов для здравоохранения (АРЛПЗ – MHRA) уничтожает файлы по прошествии 15 лет, «если нет какой-либо правовой, регуляторной или бизнес-необходимости их хранить или если они не имеют долговременного исторического интереса» 32 . А что, неопубликованные испытания лекарственных препаратов, которые до сих пор на рынке, не имеют юридической или исторической ценности? Смешно.

Были также бюрократические препятствия: «По каждому отдельному документу должен представляться отдельный запрос, который будет рассматриваться и оцениваться в отношении возможности представления данных». Мы ограничили наш запрос очень малым – тем, что, как информировали нас в агентстве, было в их распоряжении, но нам сообщили, что «государственные власти не обязаны отвечать на запросы, которые, как они считают, требуют чрезмерного использования их ресурсов. Время, необходимое для выполнения запроса в соответствии с принципом свободы информации, должно занимать не более 24 рабочих часов, в противном случае это считается чрезмерным использованием ресурса. Ваш запрос попадает в эту категорию…».

Не остановленный этим, я писал, что члены Европейской комиссии и парламента были шокированы, когда я им рассказал, что MHRA уничтожает свои файлы по истечении 15 лет. Я предположил, что поскольку Великобритания входит в ЕС и в ее агентстве содержатся документы о флуоксетине, единственным владельцем торговой лицензии которого она является, компания Eli Lilly также обладает этими файлами, следовательно, агентство должно попросить ее повторно подать файлы в агентство, поскольку компании обязаны их хранить по закону. В заключении на основе нашего сотрудничества с другими лекарственными агентствами я отметил, что то, что мы запрашивали, и близко не могло оказаться в диапазоне 24 часов, и напомнил MHRA об основных принципах доступа граждан к документам ЕС и о том, что Великобритания – тоже член ЕС.

Появились новые препятствия: «Из моей предварительной оценки вашего запроса я не смогу ответить на него в 20 дней, предусмотренные законом. Мое первоначальное мнение, что раздел 43 (коммерческие интересы) закона может быть применен, по крайней мере, к нескольким пунктам информации, которую вы запросили».

Боже ты мой. Это сообщение пришло через год после пресс-релиза омбудсмена, обвинявшего EMA в плохом управлении и указывающего, что нет коммерческих интересов, которые нужно защищать! В своем следующем письме агентство MHRA указало, что консультировалось с компанией Lilly, которая отказалась предоставить документы нам в свободное пользование, поскольку это повредит компании. Как именно повредит? Или они что-то скрывали? Очень вероятно, что скрывали (смотрите главы 6, стр. 285 и 17, стр. 322).

Я изменил тактику и спросил, думают ли в MHRA о том, как их отношение может повлиять на имидж агентства. И пожаловался, что в агентстве MHRA не осознают, что им необходимо обновить свою политику и процедуры и привести их в соответствие с недавними документами ЕМА по открытости.

Это сработало. После трех дополнительных месяцев и 7 месяцев после нашего первоначального запроса нам сообщили из MHRA, что направят нам документы. Но агентство все еще оставалось карманной собачкой большой фармы:

«Пожалуйста, имейте в виду, что объем информации, которую вы запросили, велик, и потребуется время на редактуру и обсуждение с держателем торговой лицензии, чтобы они были в полной мере информированы о том, что мы намереваемся предоставить вам».

К нашей радости, в отличие от файлов, которые мы получили от голландского агентства, здесь побочные эффекты не были отредактированы. Только подписи, имена, адреса, биографии исследователей, информация этического комитета и формы согласия. Почему нам не разрешили посмотреть разделы по этике? Боялась ли компания Lilly, что мы могли обнаружить, что некоторые из ее клинических испытаний неэтичны? Мы уже знаем, что формы согласия регулярно обманывают пациентов, так как в них говорится, что испытуемые вносят вклад в науку, когда на самом деле многие результаты хранятся на полках11. Не имеет смысла удалять эту информацию, так как она не является коммерчески конфиденциальной, но иллюстрирует, насколько произвольны регуляторные решения.

FDA не идет навстречу общественности11. Запросы данных должны быть очень конкретны, что трудно сделать, если вы не знаете, что в наличии. А на их сайте сотни документов, которые четко не названы, не индексированы, не имеют титульного листа и существуют только в виде отсканированных изображений, среди которых невозможно делать поиск. Бывает непонятно, о чем они, пока не доберешься до страницы 1911. Это приводит к тому, что многие сдаются, что мы и сделали после тщетных попыток что-то найти. Более того, данные отсутствуют или произвольно удалены. Например, только 16 из по меньшей мере 27 испытаний целекоксиба (Целебрекс – Celebrex) были включены в отчеты FDA, запрашиваемые исследователями в соответствии с Законом о свободе информации33. Тем не менее независимые исследователи, которые имели доступ к данным FDA, подтвердили сердечно-сосудистый вред от этого лекарства34.

В отношении другого ингибитора ЦОГ-2, валдекоксиба (Бекстры от компании Searle) 28 следующих подряд страниц текста были удалены FDA перед отправкой независимым исследователям, так как содержали «коммерческие тайны и/или конфиденциальную информацию, не подлежащую разглашению»33. Это полный абсурд, поскольку эти страницы – из статистического обзора и оценки валдекоксиба в FDA. В таких отчетах абсолютно нет никаких торговых секретов или конфиденциальной информации, которая не может быть разглашена.

 

Таблетки для похудения, которые убивают

История таблеток для похудения крайне печальна, она подтверждает, что лекарственные регуляторы не желают учиться на своих ошибках. Фентерамин (phentermine) был одобрен в США в 1959 году и до сих пор продается, хотя он подобен амфетамину – как химически, так и по эффектам. В 1960 году другой препарат, подавляющий аппетит, с эффектами амфетамина – аминоксафен (aminoxaphen, аминорекс – aminorex) был очень популярен в Европе35. Но он вызывает легочную гипертензию и был удален с рынка через 7 лет после появления, так как от него умерли сотни пациентов.

В 1990-е годы многочисленные научные статьи в Европе описывали вредоносные эффекты пондимина (pondimin), но компания Wyeth, производитель препарата, не послала эти отчеты в FDA 35 . Разумеется, компания пыталась получить разрешение на аналогичное смертельно опасное лекарство – дексфенфлурамин (dexfenfluramine, redux – редукс), который был просто d-энантиомером фенфлурамина (который состоит из двух энантиомеров, являющихся зеркальным отображением друг друга). Исследователь, который работал с этим лекарством, в то время был сотрудником компании Servier и в частном порядке обратился в FDA с доказательствами того, что и фенфлурамин, и дексфенфлурамин приводят к повреждению мозга у обезьян и бабуинов, но был немедленно уволен, и это ничего не изменило.

В 1973 году фенфлурамин (fenfluramine, pondimin), еще один амфетаминоподобный препарат, был представлен на американский рынок. Он увеличивает уровень нейромедиатора серотонина, то же самое делают и СИОЗС (смотрите главу 16). Препарат убрали с рынка в 1997 году, так как он вызывает легочную гипертензиию и серьезную форму фиброза клапанов сердца, что приводит к смерти. Пондимин сперва не собирались одобрять, но ученого из FDA, который дал препарату негативную рекомендацию, перевели на другую работу, а документ удалили. Это привело к расследованию Конгрессом мошенничества в FDA, которое пришло к выводу, что ведущее должностное лицо FDA ввело Конгресс в заблуждение. Это официальное лицо покинуло FDA и стало экспертом фармацевтических компаний. История повторяется.

Дексфенфлурамин появился на европейском рынке. Однако в 1995 году его использование было строго ограничено, так как французские исследователи доказали, что оба препарата – и пондимин (pondimin), и редукс (redux), увеличивают риск легочной гипертензии в 10 раз. Эти результаты FDA нагло проигнорировало, а промышленность пожаловалась на критиковавшего сотрудника. Тем не менее консультативный комитет FDA отклонил препарат из-за соображений безопасности. Компания Wyeth возмутилась, и новое заседание состоялось всего 2 месяца спустя, что очень необычно. Теперь в состав комитета входило больше сторонников редукса (redux), и препарат был «узко» одобрен в ноябре 1995 года при голосовании шесть к пяти36. Когда число случаев легочной гипертензии стало быстро нарастать, врачи FDA пытались убедить компанию Wyeth/Interneuron, что надо добавить на этикетку черный квадрат-предупреждение. Вместо этого компания любезно добавила уведомление, что редукс (Redux) может привести к потере волос, от которой пострадало значительно меньше пациентов, чем от гипертензии!35

История невероятных преступлений продолжалась. Через четыре месяца после одобрения редукса (redux) в «Медицинском журнале Новой Англии» были опубликованы убийственные результаты французского исследования, но с редакционной статьей, восхвалявшей препарат, в которой говорилось, что риск легочной гипертензии небольшой и перевешивается пользой. В статье не было и в помине никакого указания на то, что два ее автора куплены промышленностью, факт чего привел в ярость редакторов журнала, когда это раскрылось в газете Wall Street Journal. Польза состояла только в 3-процентной потере веса, как указано компанией, например со 100 кг до 97 кг. Однако многие пациенты выбыли из испытаний, и поправка на это была сделана с нарушениями. Компании берут последний записанный вес и используют эту цифру до конца клинического испытания. Однако большая часть веса, который люди теряют в начале испытания, позже возвращается назад, и, что еще более важно: если люди не переносят препарат, они не могут получить от него пользу. Поэтому было бы более разумным использовать вес в начале исследования. В одном из наших исследований римонабанта последнее наблюдение, которое было перенесено в конец испытания, показало потерю веса на 6,4 кг больше по сравнению с плацебо, в то время как базовый уровень, перенесенный вперед, показал преимущество только в 1,5 кг37.

В то время как пациенты продолжали умирать из-за таблеток для похудения, ученый-исследователь Майк Вайнтрауб (Mike Weintraub), расхваливал лечение комбинацией из двух амфетаминоподобных продуктов – фенфлурамина (fenfluramine, pondimin) и старого препарата фентермина, в телевизионных программах и других местах, хотя эта комбинация не была одобрена FDA. Комбинированный препарат назывался фен-фен (fen-phen). Он стал чрезвычайно популярным, хотя исследования высветили проблемы с потерей памяти. В 1996 году общее число рецептов превысило 18 миллионов38. Однако летом 1997 года в «Медицинском журнале Новой Англии»38 был опубликован материал о 24 женщинах, у которых развилась болезнь клапанов сердца во время приема фен-фена (fen-phen), сопровождавшийся статьей, написанной главным редактором и не оставлявшей сомнений, что эти лекарства опасны. На основании этой статьи FDA надавила на компанию Wyeth/Interneuron, чтобы она отозвала редукс (redux) и пондимин (pondimin) с рынка35.

Но Wyeth не сдавалась. У нее были планы по «нейтрализации» критически настроенных врачей: авторитетные врачи за деньги ставили свои имена рядом с искаженными исследованиями, а специализированные журналы эту дрянь публиковали. Больше всех отличился «Журнал Американского колледжа кардиологии», хотя именно кардиологам стоило больше всех беспокоиться, потому что больные умирали от болезней сердца. Один из таких кардиологов, Нил Вайсман (Neil Weissman), в 1999 году опубликовал статью в этом журнале и аналогичные статьи в других журналах о том, что якобы эти препараты безопасны. Он получил от компании Wyeth в общей сложности почти 18 миллионов долларов за свои исследования. Ричард Аткинсон (Richard Atkinson) – президент Американской ассоциации ожирения, которая получала деньги от Wyeth/Interneuron, активно защищал эти лекарства и широко распространял заблуждение, что исследование, опубликованное в «Медицинском журнале Новой Англии», неадекватно. Американский колледж кардиологии выпустил пресс-релиз, объявив, что проблемы с сердцем сразу исчезали, как только пациенты прекращали принимать таблетки. Это наглая ложь.

Наемники фармы просили у своих коллег медицинские данные, в которых была показана клапанная болезнь, не раскрывая, что их подослала компания Wyeth, а в одном случае даже указали, что работали в FDA. Также Wyeth запустила кампании по восстановлении репутации лекарства в надежде вернуть его обратно на рынок. Известный специалист по ожирению Джордж Блэкберн (George Blackburn) провел множество выступлений в поддержку препаратов, но в суде Бостона дал показания под присягой, что не принимал участия в выступлениях и не получал никаких денег от компаний. Когда его обличили во лжи и других преступлениях, он сделал вид, что ничего не помнит.

Компания Wyeth могла бы предупредить общественность годами ранее – задолго до того, как независимые исследователи узнали о вреде этого лекарства. Еще одна большая корпорация, American Home Products, которая продавала пондимин (pondimin), вела себя аналогично. 160 случаев легочной гипертензии были похоронены в архивах, в то время как пациентам все еще прописывали пондимин (pondimin). Начиная с апреля 1996 года American Home Products даже распространяла внутреннюю ежемесячную памятку, которая называлась Ежемесячный список смертей от пондимина. Компания скрывала правду, уничтожив тысячи документов и электронных писем после того, как суд издал приказ не делать этого. American Home Products отрицала, что они сделали что-то не так, отрицали, что им было давно известно, что препараты опасны, и говорили: «Мы даже никогда не рекламировали пондимин (pondimin)».

Единственное, чего в этой мыльной опере не хватает, так это отрицание смертей пациентов. Может быть, даже и компании не существовали, а были просто плодом нашего воображения?

Когда адвокаты истцов получили доступ к архивам компании Wyeth, они распознали около трех миллионов страниц в компьютер, так что они стали доступными для поиска. Это подвиг, поражающий воображение. Если мы положим все эти страницы одна на другую, высота стопки составит около 300 метров! Юристы нашли 101 сообщение о легочной гипертензии и более 50 случаев заболеваний клапанов сердца, которые компанией Wyeth были отмечены как нечто другое. После того как FDA отказалось одобрить редукс (redux) на первом заседании, Wyeth направила в другое бюро FDA документ, в котором 52 случая легочной гипертензии были искусно запрятаны в маленьком графике 40-страничного документа. И компания имела наглость назвать это «раскрытием».

Обыск FDA в штаб-квартире компании Wyeth обнаружил, что ее сотрудник по безопасности записал 13 первых сообщений о болезни клапанов, которые компания получила от клиники Майо в отношении фен-фена (fen-phen), и использовал те же цифры для других лекарств и менее серьезных побочных эффектов 35 . Однако вместо уголовного расследования FDA написало в Wyeth, что ее системе отчетности по безопасности не удалось обеспечить точности всех сообщений.

Это мягко говоря, но адвокаты компании выразили протест, и во втором письме FDA извинялось за первое и вежливо призывало компанию Wyeth почистить документы. Интересно, в каком обществе мы бы жили, если бы полиция так обращалась бы к убийце: «Милый малыш, мы были бы счастливы, если бы ты больше этого не делал. Пожалуйста, прими наши извинения, что один из должностных офицеров обвинил тебя в убийстве, и хорошего тебе дня».

Были и другие откровения. Офицер FDA пригрозил компании Wyeth, что если она не предупредит врачей о нейротоксичности, то FDA предупредит. Компания поговорила с руководителями агентства, и никто так и не отправил предупреждающее письмо. Кажется, верхушка FDA способна на что угодно, лишь бы это было выгодно фармацевтическим компаниям. В 1994 году на заседании FDA было решено, что необходимо поместить на пондимин предупреждение с символом черного квадрата, в котором говорилось бы о 50 случаях легочной гипертензии, но в дополнении к протоколу заседания было сказано, что все равно ничего не будет сделано, без каких-либо объяснений. Ученый из FDA в 1999 году подготовил доклад, показавший именно ту информацию, которую компании представили в FDA о болезни клапанов и время ее представления. Но юристы FDA сделали все, чтобы агентству не инкриминировали сокрытие этой важной информации.

Что касается сообщений о неблагоприятных событиях, FDA позволило самим компаниям решать, были ли последствия серьезными, и о чем следует упоминать в первую очередь, в результате чего многие сообщения о проблемах с клапанами были забыты, поскольку они не упоминались на первой странице. Во время судебного разбирательства обсуждались 52 случая заболеваний левых клапанов (что не может быть вызвано легочной гипертензией, так как она влияет на правые клапаны), и ни одно из них не было закодировано как клапанная болезнь. Также компания обманула FDA относительно своих исследований на животных. Клапаны сердец крыс резко утолщались и затвердевали, но этот факт скрывался под довольно невинным термином «фокальный фиброз». Агентству компания рассказывала только хорошие новости: у крыс не развился рак. Марион Финкель (Marion Finkel) – официальное лицо FDA, которая первоначально одобрила пондимин (pondimin), а теперь консультировала фармацевтические компании, изо всех сил старалась представить своего клиента в лучшем свете.

Легочная гипертензия – страшная болезнь, и ее симптомы могут проявиться уже после недели приема лекарства. Она однозначно смертельна, со средним выживанием меньше, чем при многих видах рака, и симптомы ощущаются как удушение или утопление. Болезнь клапанов так же разрушительна. На момент массовых гражданских исков примерно у 45 000 американских женщин развились одна или обе эти болезни35, с одинаковым числом ожидаемых смертельных потерь.

В 2001 году эти препараты были заменены сибутрамином, который увеличивает в головном мозге уровень не только серотонина, но и норадреналина, и дофамина. Не удивительно, что в 2010 году его отозвали с рынка из-за сердечнососудистых вредных эффектов. В 2007 году мы запросили доступ к неопубликованным исследованиям этого препарата в Датском лекарственном агентстве, и он был разрешен годом позже, но юрист компании Abbott заблокировал это разрешение еще на один год, подав жалобу в датское Министерство здравоохранения. Применив закон о свободе информации, мы узнали, что наемник – кардиолог Кристиан Торп-Педерсен (Christian Torp-Pedersen), подписал письмо компании Abbott в министерство, что, несомненно, заставило к нему прислушаться. Мы всегда думали, что кардиолога должны волновать пациенты и сердечно-сосудистый риск сибутрамина больше, чем доходы компании.

Почему, спрашивается, такие препараты до сих пор одобряют, учитывая их историю? И почему бенфлуорекс (benfluorex, медиатор от компании Servier), который структурно подобен фенфлурамину и имеет аналогичные эффекты, не вылетел с европейского рынка вплоть до 2009 года, хотя пондимин (pondimin) исчез в 1997 году? Что же, ничто не ново под луной.

Среди экспертов-консультантов наблюдались конфликты интересов, а также «институциализированное сотрудничество» с фармацевтической промышленностью – сильно раздутое и хваленое государственно-частное партнерство39, 40. Нездоровые отношения между регулятором и промышленностью также были раскрыты, и есть подозрение, что компания Servier получила во Франции слишком много политического влияния. Глава французского лекарственного агентства подал в отставку из-за связанного с этим скандала.

Таблетки для похудения – это плохие лекарства, пациенты их не любят. В клинических испытаниях врачи имеют финансовые стимулы удерживать пациентов на лекарстве, но в реальной жизни ситуация иная. Исследование показало, что всего через 1 год менее чем 10% пациентов все еще принимали препарат (сибутрамин или орлистат, уменьшающие всасывание жира), а через 2 года их было менее 2 % 41 .

Последние новости вновь доказывают, что лекарственные агентства отказываются учиться у истории. Сотрудники FDA в 2012 году объяснили, почему агентство одобрило два новых препарата для похудения – белвик (лоркасерин, Arena Pharmaceuticals) и ксимия (фентерамин + топирамат, Vivus)42. Лоркасерин увеличивает уровень серотонина, частоту множественных опухолей и вызывает вальвулопатию у крыс, а также увеличивает на 16% вальвулопатию у людей. Топирамат (topiramate) может увеличить риск волчьей пасти у новорожденного, если принимать его во время беременности (причем эту проблему FDA решило в своей манере: скажите женщинам, чтобы защитили себя от беременности). Оба препарата могут вызвать психические нарушения и другие важные побочные эффекты, и FDA потребовало строгой оценки долгосрочной сердечнососудистой безопасности этих препаратов, хотя обеспечить выполнение таких требований агентство не может. Мы еще станем свидетелями новых скандалов, связанных с таблетками для похудения.

Специалисты по ожирению всегда отстаивали таблетки для похудения, говоря, что повышенному риску смерти, вызванному лекарствами, противодействует тот факт, что даже незначительное снижение веса в большой популяции приводит к большему числу спасенных жизней. Это плохой аргумент. Во-первых, не доказано, чтобы это правда. Во-вторых, даже если бы это было правдой, существует огромная разница между тем, чтобы быть медленно убитым препаратом, и пользой на уровне популяции. Это факт: с нездоровым образом жизни можно умереть раньше. Мы все это знаем. Если мы хотим уменьшить число людей, умирающих от ожирения, мы должны в первую очередь и первостепенно решать проблемы пищевой промышленности. Давать людям лекарства очень опасно. Исследование 2008 года, изучившее 5743 человека, принимавших фенфлурамины, показало, что распространенность умеренной аортальной регургитации или умеренной митральной регургитации, или еще больших степеней, была 20% у женщин и 12% у мужчин; риск существенно возрастал с каждым месяцем приема; и операция на клапанах была у каждого из 200 пациентов с лекарственно-индуцированной вальвулопатией43.

И все же сейчас FDA одобрило аналогичный препарат.

 

Ссылки

1. Vedantam S. Antidepressant makers withhold data on children. Washington Post. 2004 Jan 29.

2. Melander H., Ahlqvist-Rastad J., Meijer G., et al. Evidence b(i)ased medicine – selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ. 2003; 326: 1171–3.

3. Melander H. [Selective reporting – greater problem than selective publishing?] Läkartidningen. 2005; 102: 224–5.

4. Turner E.H., Matthews A.M., Linardatos E., et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med. 2008; 358: 252–60.

5. Rising K., Bacchetti P., Bero L. Reporting bias in drug trials submitted to the Food and Drug Administration: review of publication and presentation. PLoS Med. 2008; 5: e217.

6. Lenzer J. Drug secrets: what the FDA isn’t telling. Slate. 2005 Sept 27.

7. Rennie D. When evidence isn’t: trials, drug companies and the FDA. J Law Policy. 2007 July: 991–1012.

8. Chalmers I. From optimism to disillusion about commitment to transparency in the medicoindustrial complex. J R Soc Med. 2006; 99: 337–41.

9. Scherer R.W., Langenberg P., von Elm E. Full publication of results initially presented in abstracts. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; 2: MR000005.

10. MacLean C.H., Morton S.C., Ofman J.J., et al. How useful are unpublished data from the Food and Drug Administration in meta-analysis? J Clin Epidemiol. 2003; 56: 44–51.

11. Goldacre B. Bad Pharma. London: Fourth Estate; 2012.

12. Chalmers I. Underreporting research is scientific misconduct. JAMA. 1990; 263: 1405–8.

13. Danish Association of the Pharmaceutical Industry. [Revised collaborative agreement between the Medical Association and the Danish Association of the Pharmaceutical Industry about clinical trials and non-intervention studies]. 2010 June 1.

14. Gøtzsche P.C., Jørgensen A.W. Opening up data at the European Medicines Agency. BMJ. 2011; 342: d2686.

15. Wikipedia. Rimonabant. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/Rimonabant (accessed 17 January 2013).

16. World Medical Association. Declaration of Helsinki – ethical principles for medical research involving human subjects. 2008.

17. Gøtzsche P.C. Why we need easy access to all data from all clinical trials and how to accomplish it. Trials. 2011; 12: 249.

18. Topol E.J. Failing the public health – rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 1707–9.

19. Lenzer J. FDA is incapable of protecting US ‘against another Vioxx’. BMJ. 2004; 329: 1253.

20. Anonymous. Institute of Medicine urges reforms at FDA. Lancet. 2006; 368: 1211.

21. Relman A.S., Angell M. America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

22. Carpenter D. Drug-review deadlines and safety problems (authors’ reply). N Engl J Med. 2008; 359: 96–8.

23. Moore T.J. Deadly Medicine: why tens of thousands of heart patients died in America’s worst drug disaster. New York: Simon & Schuster; 1995.

24. Cowley A.J., Skene A., Stainer K., et al. The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients with acute myocardial infarction: an example of publication bias. Int J Cardiol. 1993; 40: 161–6.

25. EMA. European Medicines Agency Widens Public Access to Documents. Press release. 2010 Nov 30.

26. Regulation (EC) No 1049/2001 of the European Parliament and of the Council of 30 May 2001 regarding public access to European Parliament, Council and Commission documents. Official Journal of the European Communities. 2001; L145: 43–8.

27. Hawkes N. Lobby groups call for closure of ‘revolving door’ between drug regulators and industry. BMJ. 2011; 343: d8335.

28. European Medicines Agency. Access to clinical-trial data and transparency. Workshop report. 2012. Available online at: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2012/12/WC500135841.pdf (accessed December 2012).

29. Editorial. [Straight talk]. Information. 2004 June 30.

30. Alfter B., Teugels M., Bouma J. Media lift lid on secret reports on drug side-effects. Euobserver. 2008 Oct 22.

31. Abraham J. Science, Politics and the Pharmaceutical Industry. London: UCL Press; 1995.

32. Gøtzsche P.C. UK drug regulator destroys all evidence after 15 years. BMJ. 2011; 343: d4203.

33. Juni P., Reichenbach S., Egger M. COX 2 inhibitors, traditional NSAIDs, and the heart. BMJ. 2005; 330: 1342–3.

34. Caldwell B., Aldington S., Weatherall M., et al. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med. 2006; 99: 132–40.

35. Mundy A. Dispensing with the Truth. New York: St. Martin’s Press; 2001.

36. Avorn J. Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

37. Jørgensen A.W. Robustness of results and conclusions in systematic reviews, trials and abstracts [PhD thesis]. Copenhagen: University of Copenhagen; 2011.

38. Connolly H.M., Crary J.L., McGoon M.D., et al. Valvular heart disease associated with fenfluraminephentermine. N Engl J Med. 1997; 337: 581–8.

39. Mullard A. Mediator scandal rocks French medical community. Lancet. 2011; 377: 890–2.

40. Mintzes B. New UK guidance on industry – health professional collaboration. BMJ. 2012; 344: e3952.

41. Padwal R., Kezouh A., Levine M., et al. Long-term persistence with orlistat and sibutramine in a population-based cohort. Int J Obes (Lond). 2007; 31: 1567–70.

42. Colman E., Golden J., Roberts M., et al. The FDA’s assessment of two drugs for chronic weight management. N Engl J Med. 2012; 367: 1577–9.

43. Dahl C.F., Allen M.R., Urie P.M., et al. Valvular regurgitation and surgery associated with fenfluramine use: an analysis of 5743 individuals. BMC Med. 2008; 6: 3.