Несколько событий 2004 года стали тревожным сигналом для тех, кто все еще верил, что фармацевтическая промышленность – респектабельный бизнес. Две крупнейшие американские компании имели в корне разную репутацию до того, как разразился этот скандал: компания Pfizer считалась одной из худших, в то время как компания Merck (смотрите главу 12, стр. 235) была известна как одна из самых этичных фармацевтических фирм. После 2004 года стало трудно заметить разницу. В 2004 году общество также было возмущено поведением компании GlaxoSmithKline (смотрите главу 15, стр. 264).
В 2004 году Pfizer признала себя виновной в двух преступлениях и заплатила 430 миллионов долларов, чтобы урегулировать обвинения в том, что она мошеннически рекламировала противоэпилептическое средство нейронтин (neurontin, габапентин – МНН) по неодобренным показаниям1. Свидетель получил за информацию 27 миллионов долларов. Штраф был небольшим, учитывая, что продажи габапентина только в 2003 году составили 2700 миллионов долларов, и поскольку около 90% продаж было офф-лейбл1–3, нет повода ожидать, что штраф окажет какое-либо сдерживающее действие.
Компания Warner-Lambert, впоследствии купленная Pfizer, платила врачам, чтобы те разрешали продавцам лекарств сидеть в их кабинетах во время приема пациентов и предлагать им нейронтин для широкого спектра заболеваний, в том числе биполярного расстройства, боли, мигрени, синдрома дефицита внимания, синдрома беспокойных ног и наркотической и алкогольной зависимости (синдрома отмены)1, 2, хотя препарат был одобрен только для лечения лекарственно-резистентной эпилепсии2, 4, 5. В каталоге лекарств Drugdex были перечислены не менее 48 офф-лейбл показаний к применению нейронтина, а страховая компания Medicaid обязана была платить за этот препарат, если его назначали по одному из этих показаний4. Более того, компания, которая владеет Drugdex, продает «медицинское образование» – поистине безнравственное предприятие.
Практику «подсадки» продавцов лекарств в кабинеты врачей образно называют «наставничеством»4, как если бы врач обучал студента-медика, но более подходящим был бы термин «хищничество», так как это то, что наносит вред пациентам5. Пациенты не всегда знают, что перед ними торговый представитель, а не студент-медик, даже когда их обследуют на предмет рака молочной железы6. Процитирую, что сказал руководитель компании торговому представителю: «Бесплатные ужины, программы непрерывного медицинского образования, консультирующее наставничество, – все это отлично работает, но не забывайте о встречах с врачами один на один. Вот где мы прежде всего должны быть, держа их за руку и нашептывая на ухо: нейронтин при боли, нейронтин в монотерапии, нейронтин при биполярных расстройствах, нейронтин от всех болезней… Не хочу даже слышать ничего про безопасность»7.
Чаще всего незаконное продвижение велось на заседаниях, предназначенных для обучения врачей. Врач-осведомитель показал, что его обучали искажать научные данные5, а на некоторых встречах, посвященных нейронтину, компания платила не только лекторам, но и слушателям, спонсируя их роскошные поездки на Гавайи, во Флориду или на Олимпийские игры 1996 года в Атланте1.
Коррумпировать врачей оказалось очень легко. Из 40 влиятельных медиков, выбранных в качестве потенциальных лекторов на северо-востоке США, включая 26 настоящих или будущих заведующих кафедрами, заместителей заведующих кафедрами и директоров академических клинических программ и отделений, не менее 35 участвовали в спонсируемой компанией деятельности, а 14 запросили (или им было выделено) от 10 250 до 158 250 долларов в виде гонораров и грантов6. Один из врачей получил почти 308 000 долларов за рекламу нейронтина на конференциях6.
Выступавшим передавали последние новости касательно рекламных стратегий компании6. Warner-Lambert отслеживала врачей, назначавших препарат в больших объемах, и награждала их, делая докладчиками или консультантами, или щедро одаривала за набор пациентов в исследования. Врачам также платили за одалживание их имен для статей теневого авторства, имевших целью показать, что нейронтин работает, несмотря на неодобренные показания4, 6. А один профессор запросил и получил более 300 000 долларов за книгу об эпилепсии5, 8. Конечно же, абсолютной правдой было то, о чем заявляли внутренние документы компании, полученные в рамках американского судебного разбирательства: «Медицинское образование делает этот рынок!»7
Другие внутренние документы иллюстрируют, в какой степени компания искажала доказательства эффективности препарата6, 9. В отношении незаконного маркетинга она вела прежде всего публикационную стратегию:
«Если результаты будут положительными, они будут… опубликованы»; «Я думаю, что можно минимизировать потенциальный вред исследования 224, задерживая его публикацию всеми возможными способами», и так далее.
Манипуляции также включали выборочные статистические анализы, представление только положительных результатов, неправомерное исключение или включение пациентов в анализ, множество проплаченных публикаций искаженных результатов, выборочное цитирование и намеренное усложнение выводов с целью заставить отрицательные результаты выглядеть положительными. Смещение вводилось уже на стадии разработки дизайна испытания, например, использовались высокие дозы, что приводило к раскрытию ослепления и предвзятому представлению субъективных исходов. Pfizer даже признала, что раскрытие кода ослепления из-за неблагоприятных событий может привести к искажению валидности исследования.
Финальный слой коррупции накладывался теневыми авторами: «Нам необходимо иметь «редакционный» контроль»; «Мы используем медицинское агентство, чтобы вместе написать статью, которую покажем доктору Реклессу. Мы не позволим ему самому писать статью»; «Элисон хочет быть уверен, что мы выстраиваем основные посылы публикаций в соответствии с глобальной маркетинговой программой». Один купленный писака спросил компанию Pfizer: «Как сделать так, чтобы результаты звучали лучше, чем это выглядит на графиках?»10
Кей Дикерсин, директор американского Кокрейновского Центра, обнародовала это дело и кратко описала свои чувства: «Прямой обман биомедицинского сообщества, крайне неэтичный, вредный для науки, расточительный по отношению к государственным ресурсам и потенциально опасный для здоровья населения… Так обстоит дело со всеми испытаниями, которые я рецензировала, ведь выборочный анализ… может обосновать любые положительные результаты»9.
Компания Pfizer была в растерянности, как отвечать на запрос от кокрейновских исследователей о получении доступа к неопубликованным данным9, и один из ранее описанных случаев объясняет эту дилемму. Как я рассказал в Главе 5, в 1999 году одна история с участием Pfizer получила огласку. Моя жена и я рассказали в журнале JAMA, что компания сфальсифицировала серию клинических испытаний противогрибкового препарата флуконазола и отказалась предоставить нам данные, необходимые для анализа11. Даже после того как заместитель главного редактора журнала JAMA призвал компанию к ответу, она отказалась что-либо комментировать. Эта история появилась на первой полосе газеты New York Times. Вскоре после этого основатель Кокрейновского Сотрудничества Иэн Чалмерс рассказал мне, что его посетил директор Pfizer в Великобритании и хотел кое-что поискать в Кокрейновской библиотеке. Он набрал «Pfizer», что привело его в раздел обсуждения нашего обзора флуконазола, в котором мы писали12:
Мы столкнулись с неожиданными трудностями, пытаясь получить ответы на запрос дополнительной или уточняющей информации о клинических испытаниях… Нам не удалось получить никакой информации от исследователей или компании Pfizer – производителя флуконазола – по самым насущным вопросам: почему использовался оральный амфотерицин, почему результаты по этому препарату были объединены с результатами по неэффективному препарату… и были ли совпадения между разными отчетами об испытаниях».
Наша статья и переполох в СМИ заставили Pfizer задуматься, и это стало ясно два года спустя, когда ее вице-президент по исследованиям ответил на другой Кокрейновский запрос, предоставив список ссылок, правда, полностью бесполезных. Внутренние дискуссии по этому поводу были забавными9:
«Я бы не отправлял неопубликованные данные никому за пределами Pfizer… В конечном счете, это решаете вы… есть риск, что в Кокрейновском обзоре будет заявление, что наша компания отказалась предоставить запрашиваемую информацию, а это может негативно повлиять на наш имидж».
Три года спустя Кокрейновская группа еще раз напомнила Pfizer о своей просьбе, но напрасно. Протокол Кокрейновского обзора был отозван, и обзор так и не был завершен. Относительно другого Кокрейновского обзора в Pfizer заявили: «Мы, по общему решению, не будем предоставлять никакие внутренние данные».
Бесспорно, незаконная и мошенническая реклама, одобренная многими топ-менеджерами компании, принесла огромный вред2, 6. Внутренний меморандум показал, что врачи, принимавшие участие в обедах, оплаченных компанией, на которых обсуждали неодобренные показания к применению нейронтина, выписали на 70% больше рецептов на него, чем те, кто не принимал в них участия2. Компания даже настаивала на том, чтобы заставить врачей выписывать гораздо более высокие дозы нейронтина, чем те, что были одобрены. Это гарантировало более высокий доход и еще больший вред.
Посевное испытание STEPS, не имевшее контрольной группы, ставило маркетинговую задачу – увеличить дозу нейронтина и свою долю на рынке. В него было вовлечено 772 врача, которые лечили только по четыре пациента каждый13. Были наняты врачи с малым опытом или вообще без опыта в клинических испытаниях, и данные были очень грязными, о чем не упоминалось в двух опубликованных статьях. Торговые представители сидели в кабинетах врачей, собирали данные и выдвигали предложения, каких именно пациентов включать. Это клиническое испытание было глубоко неэтично, так как пациентов не проинформировали об истинной цели исследования, а также о том, что фактическими испытуемыми были врачи, которые не осознавали этого.
Неутвержденные препараты подвергают пациентов опасным побочным эффектам, не давая никакой пользы. Преступная активность компании все росла, и ее жертвы погибали, страдали от инфарктов и инсультов, получали постоянное повреждение нервной системы или утрачивали зрение14. В 2010 году суд присяжных признал, что компания Pfizer нарушила федеральный закон об организациях, ведущих рэкет и коррупцию (RICO), и должна заплатить 142 милллиона долларов в качестве возмещения ущерба15. Присяжные также подтвердили, что компания участвует в рэкете в течение последних 10 лет. Pfizer никогда не призналась ни врачам, ни пациентам, что по итогам исследований нейронтин по многим показаниям не более эффективен, чем плацебо.
Ссылки
1. Tansey B. Huge penalty in drug fraud: Pfizer settles felony case in Neurontin off-label promotion. San Francisco Chronicle. 2004 May 14.
2. Harris G. Pfi zer to pay $430 million over promoting drug to doctors. New York Times. 2004 May 14.
3. Lenzer J. Pfizer pleads guilty, but drug sales continue to soar. BMJ. 2004; 328: 1217.
4. Angell M. The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.
5. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.
6. Petersen M. Suit says company promoted drug in exam rooms. New York Times. 2002 May 15.
7. Landefeld C.S., Steinman M.A. The Neurontin legacy – marketing through misinformation and manipulation. N Engl J Med. 2009; 360: 103–6.
8. Petersen M. Court papers suggest scale of drug’s use. New York Times. 2003 May 30.
9. Dickersin K. Reporting and other biases in studies of Neurontin for migraine, psychiatric/bipolar disorders, nociceptive pain, and neuropathic pain. Available online at: www.pharmalot.com/wp-content/uploads/2008/10/neurontin-dickersin-2.pdf (accessed 10 December 2008).
10. Saul S. Experts conclude Pfizer manipulated studies. New York Times. 2008 Oct 8.
11. Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 1752–9.
12. Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Amphotericin B vs fluconazole for controlling fungal infections in neutropenic cancer patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1. Oxford: Update Software; 2000.
13. Krumholz S.D., Egilman D.S., Ross J.S. Study of Neurontin: titrate to effect, profile of safety (STEPS) trial: a narrative account of a gabapentin seeding trial. Arch Intern Med. 2011; 171: 1100–7.
14. Adams C., Young A. Off-label prescription case reflects federal concern over unsafe uses. Knight Ridder Newspapers. 2004 May 14.
15. Voris B., Lawrence J. Pfizer Told to Pay $1421. million for Neurontin Fraud. Bloomberg. 2010 March 25.