30 сентября 2004 года компания Merck отозвала с рынка свой ингибитор ЦОГ-2 – противоартритный препарат виокс (vioxx, МНН – рофекоксиб). Я был в Канаде и смотрел телевизор, чтобы быстрее уснуть, и услышал об этом в новостях канала Fox News. Больше, чем сам отзыв препарата, меня удивило, что президент Фонда артрита США в течение 10 минут сетовал о том, какой большой потерей это станет для пациентов. Если бы я не знал, кто это говорит, я бы предположил, что это генеральный директор компании Merck. Вешает рекламную лапшу на уши. Целые 10 минут! Когда я появляюсь в новостях, мне обычно выделяют 30 секунд.

Это красочный пример того, насколько тесно организации пациентов сотрудничают с большой фармой. Я проверил веб-сайт Фонда артрита, и на его стартовой странице был логотип компании Pfizer. В отличие от заявлений Фонда об этом препарате, присяжные в судебном разбирательстве постановили, что Merck демонстрировала «злобное, гнетущее и возмутительное» поведение, и признали ее виновной по четырем пунктам обвинения в мошенничестве с рекламой рофекоксиба1.

С самого начала было известно, что ингибиторы ЦОГ-2, согласно механизму их действия, увеличивают риск тромбоза. В 1996 году ученые компании Merck обсудили риск сердечных приступов2, и спонсированные ею исследователи обнаружили, что виокс снижает содержание метаболитов простациклина в моче здоровых испытуемых примерно на половину3, что доказывает, что виокс вызывает тромбоз. Тем не менее, Merck убедила авторов вместо того, что они написали, использовать бессмысленную формулировку: «ЦОГ-2 может играть роль в системном биосинтезе простациклина». В 1997 году ученый компании Merck признался, что если бы они не позволяли испытуемым принимать аспирин (снижающий риск сердечного приступа), то у пациентов на виоксе было бы больше инфарктов и это «убило бы препарат»4. Merck, конечно же, скрывала, насколько опасным был виокс. Авторитетный ученый в компании предложил исключить людей с высоким риском сердечно-сосудистых проблем из запланированного исследования VIGOR, чтобы разница в сердечных осложнениях, которые дает виоксом и другие НПВС, «не была так очевидна»5. Ни одно из клинических испытаний, представленных в FDA, не было разработано с целью оценить риск со стороны сердечно-сосудистой системы3.

Как упоминалось в Главе 9, FDA также имело серьезные опасения по поводу этого препарата. Когда в FDA в мае 1999 года одобрили рофекоксиб4, несмотря на доказательства его вреда в регистрационном заявлении, Управление заявило, что им не хватает «абсолютной уверенности», что препарат увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний4, 7.

Я нахожу это из ряда вон выходящим. Представьте себе, как абсурдно звучало бы, если бы врач говорил пациенту: «Я не совсем уверен, что этот препарат вас убьет, поэтому, пожалуйста, принимайте его».

Если бы в консультативном комитете были представители пациентов, они бы, вероятно, отклонили заявление и потребовали бы от компании Merck, чтобы препарат испытали более тщательно, поскольку было очевидно, что он вызывает тромбоз. Более того, так как на рынке много других НПВС, этот препарат не нужен.

Скандал с ингибиторами ЦОГ-2 действительно получил очень широкую огласку. Препараты были одобрены на основе небольших, краткосрочных клинических испытаний, которые не анализировали сердечно-сосудистый вред среди пациентов с низким риском таких событий, хотя почти половина пациентов с артритом в мире страдают от сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний8, 9.

Merck действительно провела два клинических испытания, однако и испытание 09010–12, и VIGOR13 – оба показали, что рофекоксиб увеличивает частоту сердечно-сосудистых событий. Клиническое испытание 090 закончилось в 1999 году, но не было опубликовано вплоть до 200612, то есть через 2 года после того, как виокс был отозван с рынка и публикация не могла повредить продажам.

Испытание с броским названием VIGOR было опубликовано в «Медицинском журнале Новой Англии» в 2000 году13. Оно сравнивало виокс с напроксеном.

Год спустя фармацевт Дженнифер Храковек провела радио-шоу, на котором появился редактор этого журнала Джеффри Дражен, и попросила его исправить статью, потому что на сайте FDA было указано на три сердечных приступа от рофекоксиба больше, чем в журнальной статье, но Дражен уклонился от ответа14. Двумя месяцами ранее Храковек направила письмо в журнал, но оно также было отклонено, официально по причине «отсутствия свободных полос», что является оправданием, за которым респектабельные журналы не имеют права прятаться, когда есть подозрение в научном мошенничестве, угрожающем безопасности пациентов.

Клиническое испытание VIGOR выглядело бы совсем иначе, если бы три дополнительных сердечных приступа не были намеренно исключены из отчета. Их включение подорвало бы утверждение о том, что только те, кто уже имел высокий риск сердечных приступов, показали повышенный риск после приема виокса, поскольку все исключенные сердечные приступы были в группе низкого риска14.

Были и другие редакционные промахи. Редакторы не проследили за тем, чтобы тромбозы были надлежащим образом описаны и обсуждены. В статье были представлены две большие таблицы желудочно-кишечных побочных эффектов, но не было таблицы по тромбозам; о них только упомянули в тексте, и то в виде процентов, что сделало невозможным расчет истинного числа событий, поскольку не все они были включены! Основываясь на процентах, я рассчитал, что было 32 против 17 тромботических событий при приеме виокса и напроксена соответственно, но фактически было еще 15 против 3 событий15. И это еще не все. Рецензент в FDA обнаружил смерть от сердечного приступа на виоксе, которая была закодирована под что-то еще, и, наоборот, были упомянуты две смерти от напроксена, а это слишком много11. Таким образом, искажение благоприятствовало виоксу, и событий, связанных с ним, при публикации исчезло гораздо больше, чем связанных с напроксеном. По-моему, это мошенничество.

Редакторы позволили компании Merck заявить, что виокс вызывает больше тромбозов, чем напроксен, потому что напроксен скорее профилактический препарат, в отличие от виокса. Эта интерпретация полностью спекулятивна и вскоре была опровергнута, к тому же она не имела отношения к пациентам. Поскольку в целом при приеме виокса было больше серьезных событий, нет никаких сомнений, что напроксен значительно полезнее11.

Редакторы указали, что судебная IT-экспертиза предоставленного компанией диска показала, что три случая инфаркта миокарда были исключены из рукописи за 2 дня до того, как она была представлена в журнал16. Они также выяснили, что компания Merck незадолго до окончания клинического испытания выбрала более ранний срок отсечения результатов для тромботических событий, чем для желудочно-кишечных, о чем никто не был проинформирован15. Журнал заклеймил Merck и клинических исследователей, но забыл упомянуть о том, что сам позволил очевидно порочной статье появиться в печати. После 5 лет молчания, когда препарат был отозван и журнал рисковал получить повестку в суд, редакторы наконец отреагировали публикацией, «выражающей озабоченность препаратом»16. Если бы они отреагировали раньше, это могло бы снизить продажи виокса и, соответственно, количество смертей, поскольку это очень влиятельный журнал. К тому же это негативно повлияло бы на продажу тиража14. «Медицинский журнал Новой Англии» продал 929 400 экземпляров этой статьи – больше, чем по одному на каждого врача в стране – и заработал от 697 000 до 836 000 долларов14. Журнал не раскрывает доходы, но его владелец – Массачусетское медицинское общество – 31 мая 2005 года озвучило сумму в 88 миллионов долларов общей выручки за публикации конца года.

В 2001 году независимые исследователи, используя данные FDA, документально подтвердили, что виокс удвоил риск серьезных сердечно-сосудистых событий в клиническом испытании VIGOR (8076 пациентов)17, а в 2004 году мета-анализ, проведенный независимыми исследователями, показал, что уже к концу 2000 года существовала четкая взаимосвязь между приемом виокса и повышенным риском инфаркта миокарда6. Когда этот мета-анализ был опубликован, во французском лекарственном агентстве поняли, что он может быть истолкован как обвинение агентства в некомпетентности18. Поэтому его сотрудники, чтобы защитить себя, написали письмо в редакцию, которое, по иронии судьбы, продемонстрировало их некомпетентность. Они утверждали, что нет никаких доказательств повышенного риска до 2005 года и давали ложное объяснение, выдуманное компанией Merck, что виокс вызвал больше тромбозов, чем напроксен, потому что напроксен лучше защищает, а не потому что виокс что-то повреждает. Иногда, если ни в чем не разбираешься, лучше молчать. Весь мир, включая FDA, с 1999 года знал, что виокс вызывает тромбоз7, 13, 17.

Два других мета-анализа, 2001 и 2002 годов (один включал 28 465 пациентов, а другой – 5435 пациентов), не нашли увеличения сердечно-сосудистого риска при приеме виокса по сравнению с плацебо, что весьма удивительно, учитывая огромное число испытуемых, но совсем не удивительно, если знать, что все авторы были сотрудниками или проплаченными консультантами компании Merck19, 20. Показательно, что два мета-анализа, выполненные независимыми исследователями, были опубликованы в журналах JAMA и Lancet, в то время как эти, сделанные компанией Merck, – в специализированных журналах – Circulation («Кровообращение») и American Journal of Cardiology («Американский журнал кардиологии»)19,20. Circulation принадлежит Американской Ассоциации сердца, которую спонсируют фармацевтические компании21; в течение 10-летнего периода эта ассоциация вложила более миллиарда долларов в исследовательские гранты22. Эта сумма неамериканцу кажется сюрреалистической. На сайте American Journal of Cardiology рекламируется множество бесплатных программ непрерывного медицинского образования (CME), и, как и журнал Circulation, они публикуют приложения. Первое приложение, на которое я наткнулся, оказалось статьей, в которой в разделе «Благодарности» было указано, что «финансирование публикации и помощь в написании были предоставлены компанией Novo Nordisk Inc.»23. Даже в 2012 году говорят о «помощи в написании», что означает, что статья была написана не ее восемью авторами, а неким теневым.

Внутренние документы компании24 показали, что Merck в 2003 году сошла с рук публикация огромного посевного клинического испытания ADVANTAGE («ПРЕИМУЩЕСТВО», участвовали 600 центров и 5557 пациентов) в престижном журнале Annals of Internal Medicine («Анналы внутренней медицины»)25. Оно сравнивало виокс с напроксеном, и, как и в испытании VIGOR, имело место искажение26. Восемь пациентов пострадали от сердечных приступов или внезапной сердечной смерти из-за виокса, при этом от напроксена – только один, но в публикации три случая из группы виокса просто исключили, чтобы сделать разницу менее значительной. По словам одного из ученых компании Merck, который узнал, что женщина умерла от сердечного приступа, его заявление об этом было отвергнуто шефом с формулировкой «мы стараемся не вызывать озабоченности». По документам причина смерти неизвестна, также она была указана и в докладе компании Merck в FDA. Авторитетный ученый Merck Эдвард Скольник упомянул в переписке, что будет лично давить на высокопоставленных лиц в FDA, если они примут меры против виокса26.

Первый автор статьи об этом испытании признался, что представители компании Merck подошли к нему сразу после того, как исследование завершилось, и попросили помочь с редактированием. Ему заплатили, что крайне необычно для первого автора статьи о клиническом испытании, а сама статья уже была написана компанией; сотруднику Merck выразили благодарность за «помощь в подготовке рукописи»25.

Мы не можем доверять фармацевтическим компаниям, поскольку независимый мета-анализ исследований виокса обнаружил, что те испытания, в которых участвовал независимый комитет, представили в четыре раза больше сердечных приступов от виокса, чем от компаратора, в то время как испытания, в которых он не участвовал, сообщали о меньшем числе6. Хотя члены комитетов по мониторингу данных и безопасности в клинических испытаниях препаратов должны быть независимыми даже согласно политике компании Merck, руководитель комитета в VIGOR получил вознаграждение в виде 2-летнего консалтингового контракта с Merck еще за 2 недели до того, как испытание закончилось. Также обнаружилось, что его семья владеет акциями Merck на сумму 70 000 долларов3. Перед тем как в 2000 году испытание VIGOR было опубликовано, главный ученый Эдвард Скольник признался во внутренних документах компании, что виокс вызывает тромбозы.

Внутренние документы компании показывают, что Merck использует гостевых и теневых авторов во многих статьях27. Чтобы понять, насколько медицинская литература порочна и вводит врачей в заблуждение, мы изучили 397 абстрактов по виоксу28. С самого начала ожидалось, что этот препарат будет обоюдоострым мечом по сравнению со старыми НПВС, то есть будет вызывать меньше желудочно-кишечных кровотечений и больше тромбозов. С точки зрения пациентов, оба эффекта имеют важное значение и должны быть аналогичным образом исследованы, представлены и высвечены. Однако до отзыва виокса абстрактов, указывавших на желудочно-кишечные кровотечения, было в 3,4 раза больше, чем абстрактов, которые комментировали тромботические эффекты, в то время как после отзыва абстрактов, комментировавших тромботические эффекты, стало в 1,8 раза больше. Таким образом, вопрос вреда от виокса оказался в центре внимания слишком поздно, когда препарат уже был отозван.

Также Merck вводила в заблуждение читателей, выпуская целый теневой журнал – Australasian Journal of Bone and Joint Medicine («Австралазийский журнал медицины костей и суставов»), который выглядел как рецензируемый медицинский журнал, но на деле был маркетинговым инструментом 29 . Большинство его статей представляли данные, благоприятные для продуктов компании Merck, включая виокс, не раскрывая при этом факт спонсорства 29 .

Подобно Merck, FDA также не выполнила свои обязанности по отношению к пациентам. Пятикратное увеличение частоты сердечных приступов у миллионов людей, принимавших препарат, в ее глазах не было угрозой общественному здоровью, требовавшей неотложных мер7, 30, 31. Пересмотр маркировки виокса занял почти 2 года, так как все участники «пытались разработать то, что было бы приемлемо для обеих сторон»7, 30. Хотел бы я знать, что сказали об этом темпе работы тысячи убитых горем супругов, которые потеряли своих близких за эти 2 года. Многие из десятков тысяч пациентов, убитых виоксом4, не должны были вообще принимать НПВС, потому что либо парацетамол (ацетаминофен) давал нужный эффект, либо они вообще не нуждались в лечении.

В феврале 2001 года FDA и компания Merck обсудили исследование VIGOR, поскольку при приеме рофекоксиба по сравнению с напроксеном пятикратно увеличилось число инфарктов миокарда, и FDA попросила поставить врачей в известность об этих результатах4, 32. Однако на следующий день Merck проинструктировала 30-тысячную армию своих торговых представителей: «НЕ ИНИЦИИРОВАТЬ ОБСУЖДЕНИЯ КОНСУЛЬТАТИВНОГО КОМИТЕТА FDA ПО АРТРИТАМ… ИЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ… ИССЛЕДОВАНИЯ VIGOR».

Если врач интересовался исследованием VIGOR, продавцу лекарств следовало указать на то, что исследование показало пользу со стороны желудочно-кишечного тракта, а затем сказать: «Я не могу обсуждать это исследование с вами».

Также Merck подготовила для торговых представителей брошюру, в которой указывалось, что с рофекоксибом связана одна восьмая смертей от сердечно-сосудистых причин, показанных у других НПВС32. Брошюра представляла искаженный анализ краткосрочных исследований и не содержала никаких данных из большого исследования VIGOR. Две ссылки, включенные в нее, представляли собой «данные в файле» компании Merck и краткие тезисы33.

Коррупция была полной. В мае 2001 года Merck выпустила пресс-релиз, гласивший: «Merck повторно подтверждает сердечно-сосудистую безопасность виокса»4. Торговым представителям было разрешено обсуждать с врачами лишь утвержденные результаты, обеспечившие «веские доказательства того, почему врачи должны назначать продукты компании Merck». Распространение исследований безопасности препаратов Merck было названо «явным нарушением политики компании»32.

Пресс-секретарь компании Кеннет С. Фрезиер, когда ему представили однозначные доводы сенатора Генри A. Ваксмана по этим вопросам, решил солгать32. Он сказал, что «наши представители были проинструктированы представить сбалансированное описание рисков и пользы виокса» и что данные рандомизированных исследований (с участием более 28 000 пациентов) не показали повышенного риска при приеме виокса34. Ваксман ответил, что это так показательно – компания опирается на свой мета-анализ 28 000 пациентов, тогда как в FDA уже в 2001 году обнаружила, что он имеет серьезные методологические погрешности35.

Эрик Тополь из Кливленда писал об этих проблемах через 3 недели после отзыва виокса4, и два сотрудника Merck, отвечая ему, сознательно дезинформировали читателей36. Они утверждали, что увеличение сердечно-сосудистого риска начиналось после 18 месяцев терапии. В этот маркетинговый ход в то время серьезно верила как широкая общественность, так и клинические фармакологи, которые, по идее, должны были знать лучше. Я рассказал, что даже принимая первую дозу тромбогенного препарата, можно получить тромбоз. Ложные заявления Merck основаны на клиническом испытании у пациентов с колоректальной аденомой, и она опубликовала его – сюрприз! – в виде абстракта в «Медицинском журнале Новой Англии»37. Merck не использовала правильный статистический тест, исключила все события, которые произошли позже, чем через 2 недели после прекращения лечения, несмотря на то, что у некоторых из пациентов они были связаны с тромбозом38. Потребовалось 15 месяцев для того, чтобы компания Merck отозвала свои заявления из журнала39. Тополь писал, что вред очевиден уже на ранней стадии40; также он показал, что две смерти, четыре инфаркта и три инсульта при применении виокса выпали из публикации VIGOR, при сравнении с данными, к которым имели доступ в FDA, в то время как общее число таких событий было одним и тем же для препарата сравнения – напроксена в двух наборах данных. Выходит, еще одно мошенничество.

Клинические испытания пациентов с болезнью Альцгеймера также многое открыли41. Внутренние анализы компании Merck, проведенные в апреле 2001 года, показали, что виокс достоверно увеличивал общую смертность в три раза, но эти анализы не представлялись в FDA в течение 2 лет, к тому же так никогда и не были обнародованы. В компании Merck продолжали набирать пациентов в одно из испытаний в течение двух дополнительных лет, несмотря на то, что уже было известно: виокс приводит к смерти. При этом в двух опубликованных статьях было заявлено, что виокс обладает «хорошей переносимостью». Наверное, это самая ужасная интерпретация, которая только может существовать в отношении препарата, который «хорошо переносится», но я признаю, что мертвые пациенты не могут жаловаться на непереносимость. Итак, что сделали в компании Merck? Вычеркнули все смерти, которые произошли позже, чем через 2 недели после того, как пациенты прекратили прием препарата, например, из-за побочных эффектов. Этим нарушив свой собственный протокол, в котором было заявлено, что такие смерти должны быть включены в результаты42. На самом деле риск тромбоза повышен в течение целого года после того, как пациенты прекращают прием препарата. Спикеры компании Merck лгали в FDA и в Конгрессе о том, как и когда компании стало известно, что виокс вызывает смерть.

Ложь была повсюду. Через два месяца после изъятия виокса медицинский директор Merck в Швеции написал в «Шведском медицинском журнале» (Swedish Medical Journal), что ни одно из испытаний до испытания при аденомах 2005 года не показало повышенного риска применения виокса по сравнению с плацебо43.

В том же году, когда компания Merck отозвала рофекоксиб с рынка, ее генеральный директор получил бонусы за результативную работу на сумму более 36 миллионов долларов в дополнение к базовой зарплате44. Против него так никогда и не было выдвинуто обвинение. В 2012 году Merck признала себя виновной в преступном нарушении федерального закона в связи с продвижением и маркетингом виокса и выплатила почти миллиард долларов уголовного штрафа и штрафов за причинение ущерба в гражданском порядке45.

В 2007 году компания объявила об урегулировании на сумму 4,85 миллиарда долларов46. К тому времени она уже потратила более 1,2 миллиарда долларов на правовые выплаты47. В списке преступлений: офф-лейбл маркетинг виокса и ложные заявления о сердечно-сосудистой безопасности препарата. В связи с нашим изучением абстрактов по виоксу мы регистрировали показания (кроме артрита), по которым было предложено применение рофекоксиба в 852 статьях. Хотя почти половина абстрактов была опубликована после того, как рофекоксиб был отозван, когда уже больше не было никакого интереса в появлении новых показаний к применению препарата, число и разнообразие состояний, для которых рофекоксиб был предложен, было поразительным – не менее 3028. Препарат – прямо как нейронтин – лечил от всех болезней, например, сразу от шизофрении, склероза, восьми различных видов рака и предменструальной угревой сыпи (смотрите таблицу 12.1, стр. 244), и это мы изучали только абстракты. Вероятно, в основных текстах статей указывалось еще больше показаний к применению.

Сколько пациентов убила виоксом компания Merck? В клиническом испытании по колоректальным аденомам она оценила тромботические события: в 1,5 раза больше случаев инфарктов миокарда, внезапных сердечных смертей и инсультов на рофекоксибе, чем в группе плацебо на каждых 100 пациентов37. Более 80 миллионов пациентов прошли лечение рофекоксибом4, и поскольку около 10% таких событий являются фатальными, по грубым подсчетам становится ясно, что рофекоксиб убил около 120 000 человек.

Таблица 12.1. Показания к применению рофекоксиба, которые упоминались в 852 абстрактах

Пациенты получали лечение в среднем в течение 2,4 года, и поскольку в клинической практике этот срок обычно меньше, оценка может быть завышенной. Однако другие факторы приводят к заниженной оценке: были учтены только события, которые произошли в течение 2 недель после прекращения приема препарата, и средний возраст пациентов составил всего лишь 59 лет (притом это были в большинстве своем пациенты с низким риском тромботических событий)37. Это общая проблема клинических испытаний компании Merck. Они включают только тех пациентов, которые имеют необычно низкий риск тромбоза. Так, например, пациенты, обслуживаемые страховой компанией Medicare в штате Теннесси, которые лечились рофекоксибом на практике, имели в восемь раз более высокий базовый риск развития инфаркта миокарда, чем испытуемые6. Поэтому, учитывая также, что пациенты с артритом обычно принимают НПВС в течение долгих лет, я считаю, что моя оценка в 120 000 случаев смерти из-за тромбоза реалистична. Кроме того, виокс убил тысячи пациентов с язвенными осложненями.

В 2006 году в США на канале CNN я увидел рекламный ролик, который заканчивался фразой, произнесенной очень проникновенным голосом: «Компания Merck: наши пациенты на первом месте», и не мог не подумать: «Компания Merck: наши пациенты умирают первыми».

 

Ссылки

1. Tanne J.H. Merck appeals rofecoxib verdict. BMJ. 2007; 334: 607.

2. Lenzer J. FDA is incapable of protecting US ‘against another Vioxx’. BMJ. 2004; 329: 1253.

3. Krumholz H.M., Ross J.S., Presler A.H., et al. What have we learned from Vioxx? BMJ. 2007; 334: 120–3.

4. Topol E.J. Failing the public health – rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 1707–9.

5. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

6. Jüni P., Nartey L., Reichenbach S., et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet. 2004; 364: 2021–9.

7. Graham D.J. COX-2 inhibitors, other NSAIDs, and cardiovascular risk: the seduction of common sense. JAMA. 2006; 296: 1653–6.

8. Topol E. Arthritis medicines and cardiovascular events – ‘house of coxibs’. JAMA. 2005; 293: 366–8.

9. Psaty B.M., Furberg C.D. COX-2 inhibitors – lessons in drug safety. N Engl J Med. 2005; 352: 1133–5.

10. US Senate Finance Committee. Testimony of David J Graham, MD, MPH. 2004 Nov 18. Available online at: www.finance.senate.gov/imo/media/doc/111804dgtest.pdf (accessed 21 February 2013).

11. US Food and Drug Administration. Memorandum. 2001. Available online at: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_06_cardio.pdf (accessed 23 June 2009).

12. Weaver A.L., Messner R.P., Storms W.W., et al. Treatment of patients with osteoarthritis with rofecoxib compared with nabumetone. J Clin Rheumatol. 2006; 12: 17–25.

13. Bombardier C., Laine L., Reicin A., et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000; 343: 1520–8.

14. Armstrong D. The New England Journal missed Vioxx warning signs. 2006 May 15. Available online at: www.post-gazette.com/pg/06135/690336-114.stm (accessed 27 November 2012).

15. Curfman G.D., Morrissey S., Drazen J.M. Expression of concern reaffirmed. N Engl J Med. 2006. 10.1056/NEJMe068054. Accessed 23 Feb 2006.

16. Curfman G.D., Morrissey S., Drazen J.M. Expression of concern: Bombardier et al., ‘Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis,’ N Engl J Med 2000;343:1520–8. N Engl J Med. 2005; 353: 2813–14.

17. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol E.J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA. 2001; 286: 954–9.

18. Liévre M., Abadie E., on behalf of the French Marketing Authorization Committee. Discontinuation of Vioxx. Lancet. 2005; 365: 23–4.

19. Konstam M.A., Weir M.R., Reicin A. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib. Circulation. 2001; 104: 2280-8.

20. Reicin A.S., Shapiro D., Sperling R.S., et al. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs (ibuprofen, diclofenac, and nabumetone). Am J Cardiol. 2002; 89: 204–9.

21. Corporate sponsorship. American Heart Association. Updated 2012 Oct 25. Available online at: www.heart.org/HEARTORG/Giving/ForCompanies/SponsorshipOpportunities/Corporate-Sponsorship_UCM_321431_Article.jsp (accessed 31 October 2012).

22. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

23. Sanon S., Patel R., Eshelbrenner C., et al. Acute coronary syndrome in patients with diabetes mellitus: perspectives of an interventional cardiologist. Am J Cardiol. 2012; 110 supplement: 13B–23B.

24. Hill K.P., Ross J.S., Egilman D.S., et al. The ADVANTAGE seeding trial: a review of internal docu-ments. Ann Intern Med. 2008; 149: 251–8.

25. Lisse J.R., Perlman M., Johansson G., et al. Gastrointestinal tolerability and effectiveness of rofecoxib versus naproxen in the treatment of osteoarthritis: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2003; 139: 539–46.

26. Berenson A. Evidence in Vioxx suits shows intervention by Merck officials. New York Times. 2005 Apr 24.

27. Ross J.S., Hill K.P., Egilman D.S., et al. Guest authorship and ghostwriting in publications related to rofecoxib: a case study of industry documents from rofecoxib litigation. JAMA. 2008; 299: 1800–2.

28. Jørgensen A.W., Jørgensen K.J., Gøtzsche P.C. Unbalanced reporting of benefits and harms in abstracts on rofecoxib. Eur J Clin Pharmacol. 2010; 66: 341–7.

29. Grant B. Merck published fake journal. The Scientist. 2009. Available online at: www.the-scientist.com/blog/display/55671 (accessed 23 June 2009).

30. Day M. Don’t blame it all on the bogey. BMJ. 2007; 334: 1250–1.

31. Psaty B.M., Furberg C.D. COX-2 inhibitors – lessons in drug safety. N Engl J Med. 2005; 352: 1133–5.

32. Waxman H.A. The lessons of Vioxx – drug safety and sales. N Engl J Med. 2005; 352: 2576–8.

33. Waxman H.A. The marketing of Vioxx to physicians. Memorandum. Congress of the United States. 2005 May 5.

34. Frazier K.C. The lessons of Vioxx. N Engl J Med. 2005; 353: 1420.

35. Waxman H.A. The lessons of Vioxx. N Engl J Med. 2005; 353: 1420–1.

36. Kim P.S., Reicin A.S. Rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 2875–6.

37. Bresalier R.S., Sandler R.S., Quan H., et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005; 352: 1092–102.

38. Nissen S.E. Adverse cardiovascular effects of rofecoxib. N Engl J Med. 2006; 355: 203–4.

39. Correction. N Engl J Med. 2006; 355: 221.

40. Topol E. Rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 2877–8.

41. Psaty B.M., Kronmal R.A. Reporting mortality findings in trials of rofecoxib for Alzheimer disease or cognitive impairment: a case study based on documents from rofecoxib litigation. JAMA. 2008; 299: 1813–17.

42. Madigan D., Sigelman D.W., Mayer J.W., et al. Under-reporting of cardiovascular events in the rofecoxib Alzheimer disease studies. Am Heart J. 2012; 164: 186–93.

43. Juhlin R. [MSD about Vioxx]. Läkartidningen. 2004; 46: 3720–1.

44. Whelton R.S. Effects of excessive CEO pay on U.S. society. Available online at: www.svsu.edu/emplibrary/Whelton%20article.pdf (accessed 6 November 2007).

45. Department of Justice. U.S. pharmaceutical company Merck Sharp & Dohme sentenced in connection with unlawful promotion of Vioxx. 2012 April 19.

46. Charatan F. 94% of patients suing Merck over rofecoxib agree to terms. BMJ. 2008; 336: 580–1.

47. Berenson A. Merck agrees to settle Vioxx suits for $485. billion. New York Times. 2007 Nov 9.