5. Жар, стресс и сила ума

Однажды в начале 1996 года я наткнулся на метод, каким можно помочь иммунным клеткам бороться с раком. Мне тогда было двадцать пять лет, я только что защитил диссертацию по физике в Глазго и прибыл в Гарвардский университет изучать иммунную систему. Глава лаборатории Джек Стромингер еще в 1950-х помогал разобраться, как действует пенициллин, и с тех пор пытался понять, как Т-клетки выявляют признаки болезни в теле; эта работа сделала его претендентом на Нобелевскую премию. В его группе было полно целеустремленных и талантливых ученых — человек двадцать в основном студгородке Гарварда, где работал и я, и еще двадцать — во второй лаборатории, которую Стромингер возглавлял, в паре миль от университета — в Гарвардской медицинской школе, и все они знали об иммунной системе гораздо больше, чем я смог усвоить, пока учил физику. Казалось, меня взяли по какой-то канцелярской ошибке.

Когда я приехал, лаборатория Стромингера пыталась разобраться, как и в какой мере наши белые кровяные тельца под названием «естественные киллеры» способны расправляться с раковыми клетками. Для этого исследования такие клетки выделяли из крови — кровь брали у исследователей, работавших в том же коридоре, — и смешивали их с раковыми клетками разных видов. Затем раковые клетки помечали радиоактивным изотопом, чтобы, если их уничтожат, радиоактивным стал бульон, в котором плавали обломки убитых клеток. Затем нужно было измерить радиоактивность жидкости и из этих данных делать выводы, какая часть раковых клеток уничтожена естественными киллерами. В один прекрасный день, вероятно, потому что образование у меня в первую очередь физическое, а не биологическое, я задумался, что произойдет, если клетки слегка нагреть. Никакой гипотезы на проверку у меня не было, как не было и прогноза, чем дело кончится, — я просто заинтересовался. Слегка нагрел раковые клетки — где-то до 41˚С — и обнаружил, что уничтожение произошло гораздо эффективнее.

Возиться дальше с этим наблюдением я не стал, но через несколько лет другие ученые совершили прорыв — поняли, почему это происходит: нагревание способно заставить раковые клетки некоторых видов выдавать на поверхность стресс- индуцируемые белки — так их называют, потому что клетка показывает эти белки в состоянии стресса. Не в бытовом смысле слова «стресс», но клетки все же переживают то, что именуется «стрессовым откликом», когда повреждаются, например, под воздействием высоких температур, ядов или ультрафиолета. Из-за жара белковые молекулы теряют форму, а УФ-излучение способно испортить генетический материал клетки, и если у клетки возникают такие неприятности, она выделяет на поверхность белковые молекулы, которых нет в здоровой клетке. Эти белки — пометки на поврежденных клетках, и когда естественные киллеры засекают их на клетке, они ее атакуют. Мое исследование тут значения не имеет — большое открытие совершили те, кто понял суть процесса, — но иллюстрирует, как наука иногда движется вперед, когда у кого-нибудь возникает побочный вопрос. Поэтому многие руководители лабораторий любят нанимать людей с несмежным образованием. Я сам, возглавив лабораторию, знаю, что в первоклассную лабораторию меня, доктора физических наук, взяли не по ошибке. Профессура в Гарварде знает, как преуспевать.

Мысль о том, что можно лечить рак нагреванием, не нова. Более того, она встречается в старейшем известном описании этой болезни — в папирусе Эдвина Смита, 3000-летней давности. Скорее всего, копия древнеегипетской медицинской прописи, папирус Эдвина Смита подробно излагает, как лечить рак груди горячими лезвиями и палочками. Наверное, это были попытки выжечь раковые клетки, а не лечить болезнь как-то изощреннее. Впрочем, современные эксперименты показывают, что нагревание способно не только выжигать больные клетки, но и действительно помочь в лечении некоторых разновидностей рака. У мышей с раком легких определенного вида, например, лихорадочная температура понижала вероятность распространения опухоли. А содержание мышей в емкости, нагретой до 30˚С, способно увеличить число Т-клеток, проникающих в опухоль и поражающих там больные клетки. (Что не доказывает прямое действие: мыши, содержащиеся в теплых условиях, менее оживлены, больше пьют и так далее, а любая из этих особенностей поведения, в общем, может укреплять иммунный ответ.)

В сегодняшней медицине температуры выше 50˚С иногда применяют для прямого уничтожения раковых клеток — посредством радиоволн, например. Иногда, чтобы помочь одновременно введенным химическим препаратам, температуры, сопоставимые с теми, когда у человека жар, иногда вызывают локально или же во всем теле пациента — такое лечение называется гипертермическим. Однако нагрев — не самая обыденная процедура лечения рака. Дело в том, что взаимосвязь жара, стресс-индуцируемых белков, воспаления и рака оказалась гораздо сложнее, чем было известно, когда я проводил свой тепловой эксперимент.

Начать с того, что наша иммунная система пусть нередко и способна подавлять или устранять рак, она умеет и противоположное, и существует по крайней мере два способа, какими рак может получить преимущество от иммунного отклика, а возникающие при этом осложнения от тепла станут еще тяжелее. Во-первых, многие раковые клетки присваивают себе черты иммунных — экспрессией наборов белков, используемых иммунными клетками, — и тем самым делаются способны откликаться на цитокины и другие выделяемые при воспалении вещества. Это позволяет клеткам рака перехватывать сигналы, по команде которых иммунные клетки размножаются и перемещаются в организме, и таким образом разрастаться и распространяться. Во-вторых, плотные опухоли от местного воспаления иногда выигрывают, потому что оно способно увеличить подачу питательных веществ и кислорода к этому месту. Более того, иммунные клетки могут оказаться настолько выгодны раковым, что, бывает, некоторые опухоли не избегают иммунных атак, а выделяют белковые молекулы, которые привлекают иммунные клетки селиться внутри самой опухоли. Такие опухоли часто выделяют гормоны, меняющие природу иммунного отклика на месте опухоли, — они отключают способность иммунных клеток нападать, попутно поддерживая благотворное для опухоли местное воспаление. Опухоль, поддерживающая местное воспаление, иногда мыслят как незаживающую рану.

Еще одна сложность состоит в том, что раковые клетки, показывающие на поверхности стресс-индуцируемые белки — белки, которые естественные киллеры определяют как признак болезни, — способны выделять вовне растворимые разновидности тех же самых белков. Эти выделения действуют как приманка, налипают на рецепторные белки иммунных клеток и тем самым не дают им засекать раковые клетки. Но опять-таки может происходить и совершенно противоположное. В некоторых экспериментах было обнаружено, что растворимые выделения стресс-индуцируемых белков из опухолей помогают клеткам-киллерам быть еще бдительнее и нападать на опухоль деятельнее. Иными словами, выделения из раковых клеток могут в одних обстоятельствах отключать иммунную атаку, а в других — усиливать. Это передовая область сегодняшнего знания, здесь наше понимание смутно, и именно поэтому так трудно разобраться, когда, по каким причинам и для каких типов рака может быть полезно увеличивать или уменьшать производство стресс-индуцируемых белков — нагреванием или как-то еще.

Пока оставим в стороне этот особый случай рака, хотя то, что при воспалении у всех теплокровных животных повышается базовая температура тела — мы это называем жаром или лихорадкой — подсказывает, что такая способность дает им неимоверно важное преимущество в выживании, особенно потому, что такое повышение температуры тела сопряжено с большими энергозатратами: повышение температуры тела на один градус требует ускорения метаболизма на 10–12 %. Еще удивительнее то, что холоднокровные животные — пресмыкающиеся, рыбы и насекомые — тоже переживают лихорадку во время заражения. Неспособные менять температуру изнутри, они добиваются жара, перебираясь в среду потеплее. Поразительно то, что поведение, связанное с поиском тепла, у зараженной игуаны или тунца можно изменить лекарствами, которые сбивают жар у людей, — аспирином, например. Это означает, что во всяком случае некоторые химические и биологические процессы, подталкивающие рептилию или рыбу при инфекции искать пространство потеплее, похожи на те, что протекают в человеческом организме при жа́ре. Даже у растений бывает нечто похожее на лихорадку: замечено, что в некоторых случаях грибкового поражения листьев фасоли у них повышается температура.

На протяжении почти всей истории человечества лихорадке приписывали демонические или сверхъестественные свойства, ее считали необходимым устранять. Весь XVIII и XIX век люди, как это часто говорилось, умирали от лихорадки: желтой, пурпурной, денге, тифозной и так далее. Для лечения лихорадки лекари применяли зверские методы — вызывали у пациентов потение и тошноту или пускали им кровь. Ныне мы знаем, что жар — тоже отклик тела на болезнь, а не болезнь как таковая. Повышенная температура у нас случается всю жизнь, то и дело: периодическое напоминание о том, насколько наше самочувствие сводится к фундаментальной физиологии тела.

Подъем температуры помогает телу бороться с инфекциями всевозможными способами — он и воздействует на микробов и вирусы напрямую, и активизирует деятельность иммунной системы. Большинство микробов, поражающих человеческий организм, эволюционировали так, чтобы благоденствовать при нормальной температуре тела хозяина. В результате скорость размножения вируса, когда температура подскакивает, например, до 40–41˚С, падает двухсоткратно. Жар также помогает иммунной системе: благодаря ему в кровяное русло попадает больше иммунных клеток из костного мозга, где они и производятся. Вследствие этого — а также потому, что из-за жара иммунные клетки производят рецепторные белки, направляющие клетку к местам воспаления, — жар увеличивает приток иммунных клеток туда, где они нужны. Когда клетки оказываются в нужном месте, всевозможную деятельность с их участием подстегивает именно тепло: макрофагам лучше удается поглощать бактерии, В-клетки производят больше антител, дендритные клетки — те самые, открытые Стайнманом, — успешнее включают Т-клетки, и так далее. Но, как и со всем, что связано с иммунной системой, с этим процессом тоже можно переборщить. Лихорадка редко бывает по-настоящему опасна, однако иногда может вызвать судороги. Гораздо более распространенный эффект — ощущение, что ваши ум и тело вам временно не принадлежат.

Умственные страдания, вызванные лихорадкой, наглядно показывают связь между нашей иммунной системой и умом. Это ощущение трудно выразить словами — даже самой Вирджинии Вулф: «Английский, способный выразить мысли Гамлета и трагедию Лира, не располагает словами, чтобы описать дрожь и головную боль. Все развилось в одну сторону. У любой влюбленной школьницы есть Шекспир, Донн, Китс, они выражают за нее мысли, но дайте страждущему описать врачу боль в собственной голове, и речь тут же мелеет досуха».

Команда телу, что нужно поднять температуру — и у нас, и, вероятно, у любых животных, — появление красноречивых признаков микробного вторжения, отслеживаемых образ-распознающими рецепторами иммунной системы. Об этих рецепторах шла речь в главе 1, это их существование провидел Джейнуэй, позднее их обнаружили в плодовых мушках, а еще чуть погодя — и у людей. Когда эти рецепторы сцепляются, например, с внешней оболочкой бактерии или вируса, начинается иммунный отклик и, в частности, выделение цитокинов. Как мы уже выяснили в главе 3, цитокины привлекают к действию иммунные клетки различных видов. Но цитокины влияют и на поведение многих других клеток тела, в том числе и нейронов. Более того, одна из причин, почему блокировка цитокинов оказалась столь действенной при лечении пациентов с ревматоидным артритом, — в том, что, помимо воздействия на воспаление и тем самым увеличения подвижности суставов, блокировка цитокинов ограничивает и влияние воспаления на нервную систему, и поэтому пациенты зачастую очень быстро чувствуют себя лучше.

Вдобавок к производству цитокинов, образ-распознающие рецепторы, засекая микробов, подстегивают и производство гормона простагланди- на Е2. Этот гормон способен производить клетки едва ли не всех видов, но во время иммунного отклика его создают преимущественно иммунные клетки, а также другие, откликающиеся на цитокины, выделенные иммунными клетками. Производство цитокинов и простагландина Е2 — суть того, как иммунная система предупреждает мозг об опасности и вызывает жар. Аспирин понижает жар, пресекая производство простагландина Е2. (Вероятно, этот гормон попадался вам на глаза как активный ингредиент в гелевых капсулах или таблетках, которые дают беременным женщинам, чтобы стимулировать роды. Такая способность этого гормона не связана напрямую с его ролью при повышении температуры тела; просто у любого гормона и любого цитокина есть множество разных задач в теле, и способность простагландина Е2 расслаблять мышцы помогает начаться схваткам при родах.)

При лихорадке эти цитокины и гормоны воздействуют на участок мозга, называемый гипоталамусом. В ответ гипоталамус командует телу производить еще один гормон — норадреналин, он сжимает кровеносные сосуды в конечностях и подстегивает клетки бурой жировой ткани жечь энергию и производить тепло (у этого типа жировых клеток как раз такая задача); по команде мозга начинает производиться и ацетилхолин, он воздействует на мышцы, и начинается в том числе дрожь, и все это вместе служит повышению температуры тела. Гипоталамус следит и за голодом, жаждой и сонливостью, а также и за более сложными переживаниями — за стремлением сближаться с другими и за половым влечением, например. Из-за этого, а также потому, что наваливается сонливость и пропадает аппетит, выделения из иммунных клеток влияют на всевозможные оттенки поведения и чувств. Хотя подробно в этом пока не разобрались, иммунная система, несомненно, вылепливает наши настроения и чувства. Отчасти это может быть просто случайным следствием того, как взаимодействуют гормоны и цитокины, однако в некоторой мере все именно так эволюционировало неспроста. В стремлении быть с другими, например, есть преимущество: они могут позаботиться о больном. Музыка, похоже, не единственная пища любви: нежность может быть подогрета химическими реакциями иммунных клеток, засекающих микробов.

В широком смысле иммунная и нервная системы человека находятся в постоянном диалоге, взаимно влияя друг на друга посредством подвижного потока цитокинов и гормонов в организме. Многие гормоны влияют на нашу иммунную систему, в том числе и половые гормоны эстроген и тестостерон, однако сильнейшее воздействие — у гормонов стресса. Мы все знаем, что такое стресс, хотя определить его непросто. Он бывает всепоглощающим, как лихорадка, или мимолетным — просто ёкнуло в желудке. Однозначно одно: стресс способен мощно повлиять на здоровье человека — из-за его связи с иммунной системой. Уменьшение стресса способно поддержать иммунитет, например. А наше знание о связи между стрессом, гормонами и иммунной системой привело к одной из величайших медицинских побед в истории человечества — и сейчас мы в этом убедимся.

* * *

Первого апреля 1929 года у американского врача Филипа Хенча состоялся плановый прием пациента в клинике Мэйо, Рочестер, Миннесота. Шестидесятипятилетний пациент заикнулся о том, что боли от ревматоидного артрита, которые его донимали, ослабли, однако случилась желтуха (пожелтение кожи, обычно вызываемое неполадками в печени). Пациент сообщил Хенчу, что на следующий день после того, как проявилось пожелтение, он смог пройти милю безболезненно, чего раньше ему не удавалось. Хенч, поклонник Конан-Дойлова Шерлока Холмса, схватился за сказанное пациентом как за улику. Задумался, нет ли в теле чего-то, что возникает, когда у пациента желтуха, и способно облегчать боли при ревматоидном артрите. Он назвал это «веществом икс».

За следующие несколько лет Хенч столкнулся с другими похожими случаями и заметил, что у желтушных пациентов частенько улаживаются всевозможные неприятности со здоровьем — не только ревматоидный артрит, но и сенная лихорадка, а также тяжелая астма. Он записал случай беременной женщины с ревматоидным артритом, рассказывавшей, что ей при беременности полегчало. Хенч взялся определить вещество икс методом проб и ошибок. Пациентам с артритом он вводил или давал пить экстракты печени, разбавленную желчь, даже кровь. Ничего не действовало.

У биохимика из клиники Мэйо по имени Эдвард Кендэлл была другая задача: он хотел выделить гормоны, производимые надпочечниками; понятие «гормон» вошло в оборот сравнительно недавно, в 1905 году, — его ввел лондонский физиолог Эрнест Старлинг для описания «химических вестников, что спешат от клетки к клетке по кровяному руслу и способны координировать деятельность и рост различных частей тела». В Университете Базеля в том же направлении независимо работал химик польского происхождения Тадеуш Райхштайн. Чтобы стало ясно, какие усилия для этого понадобились: тонна тканей надпочечников, взятых у скотины с бойни, обеспечивала примерно двадцать пять граммов активных гормонов. Кендэлл выделил несколько и обозначил их без затей — от А до F. Один, который Кендэлл назвал веществом Е, а Райхштайн — веществом Fa, оказался особенно активным биологически, если судить по экспериментам на животных. Прорыв состоялся после того, как в январе 1941 года Хенч и Кендэлл обсудили их вроде бы не связанные друг с другом исследования.

Хенч понятия не имел о веществе Е, Кендэлл — о ревматоидном артрите, но болтая за кофе и делясь опытом, эти двое породили мысль. Они решили, что стоит проверить, не вещество ли Е из надпочечников может оказаться веществом икс? Даже если нет, результаты, вероятно, окажутся занятными. Хенч набросал в блокноте план, однако потребовалось почти восемь лет, прежде чем удалось добыть достаточное для эксперимента количество вещества Е. 21 сентября 1948 года двадцатидевятилетнюю женщину из Индианы с убийственным ревматоидным артритом полечили веществом Е, которое Кендэлл в конце концов приобрел у фармацевтической компании «Мерк». Через два дня женщина смогла ходить, и, чтобы отпраздновать успех, отправилась из больницы в трехдневный магазинный разгул.

Свою роль сыграла удача. Хенч, так получилось, угадал нужную дозу — выше, чем большинство врачей признали бы допустимой, — и применил кристаллы, оказавшиеся правильного размера, чтобы растворяться в теле с нужной скоростью. Помогла удача в ненаучном смысле тоже: когда драгоценные образцы вещества Е прибыли в больницу, склянка упала на мраморный пол, но не разбилась.

Когда Кендэлла пригласили на встречу с пациенткой, она встала с постели и сказала: «Позвольте пожать вам руку». Химик Кендэлл с пациентами общался редко, и тот миг оказался для него необычайно важным — кульминацией восемнадцати лет работы. Хенч тоже осознавал масштабы успеха — до такой степени, что настоял на переименовании: находка стала называться соединением Н, и его нельзя было обсуждать по телефону — чтобы никто не выкрал это открытие.

В последующие несколько месяцев Хенч лечил и других пациентов. Многие привязанные к инвалидному креслу вскоре уже были на ногах. Впервые Хенч представил результаты 20 апреля 1949 года на собрании, где присутствовали почти исключительно коллеги по клинике Мэйо. Слухи о том, что будет объявлено нечто грандиозное, уже поползли, публики набилось битком. Вероятно, из-за дефекта речи Хенч стал одним из первых лекторов клиники Мэйо, применившим слайды и другие визуальные материалы. По тому поводу Хенч показал мерцавший цветной фильм о пациентах до и после лечения, во времена, когда почти вся кино- и фотопродукция была черно-белой, а телевидение — новинкой. Перемены в самочувствии пациентов поражали воображение, и эта запись необычайно растрогала зрителей, поскольку многие в аудитории знали пациентов лично. Фильм наградили громовыми аплодисментами еще до его завершения. После фильма Хенч взошел на кафедру и принял стоячую овацию. Следом заговорил Кендэлл, он подчеркнул то, что основа новых лекарств — простая химия. В 1950 году Хенч, Кендэлл и Райхштайн получили Нобелевскую премию. Никогда, ни прежде, ни потом, не присуждали Нобелевскую премию столь стремительно.

Теперь нам известно, что среди гормонов, производимых надпочечниками в ответ на стресс, один особенно значим для иммунной системы — кортизол. Кортизол готовит организм к стрессовой ситуации, помогая настроить тело на отклик «бей-или-беги»: увеличивает концентрацию сахаров в крови, расширяет кровеносные сосуды, чтобы мышцы были готовы к мгновенному действию. Что важно, кортизол также успокаивает иммунную систему — возможно, чтобы не дать включиться воспалительному процессу или разогнаться чрезмерно, когда тело в стрессе, а еще, вероятно, потому, что в обстоятельствах «бей-или-беги» иммунный отклик не имеет первостепенной значимости, а энергия нужна на другое. В общем и целом, кортизол необычайно влиятелен в человеческом теле и воздействует на работу каждого пятого из 23 000 человеческих генов.

Вещество икс, соединение Е, вещество Fa, со- единение H или, точнее, вещество, которое «Мерку» удалось синтезировать, назвали кортизоном (он очень похож на кортизол; ферменты тела умеют превращать одно в другое). Оно стремительно стало самым востребованным лекарством в истории. Три года длился кортизоновый голод: компании искали способ массового производства этого вещества. Но отчетливого понимания, каково его лекарственное действие, не было. То была эпоха, когда рандомизированные клинические испытания только-только вошли в обиход, а об устройстве иммунной системы знали мало, и потому спрос на гормон и понимание, как его применять, — в том числе дозу и то, каким пациентам он показан, — происходили из ситуативных наблюдений, слухов и случаев. Вероятно, и к лучшему, что так сложилось. Если бы кто-то предположил в наши дни, что вещество, влияющее на деятельность каждого пятого человеческого гена, может оказаться полезным лекарством, никто не воспринял бы это предположение всерьез. Показалось бы, что уж слишком это чревато неприятностями и сложно, вряд ли сработает.

Хенч знал, что кортизон — не чудо-лекарство от ревматоидного артрита, хотя некоторые газетчики сочли его именно таким. Оно лишь облегчало симптомы — и относительно недолго. «Кортизон — пожарный, он гасит пламя, а не плотник, который выстраивает дом заново», — говорил он. Гораздо важнее другое: вскоре стало ясно, что у кортизона есть значительные побочные эффекты, если принимать его многократно и в тех дозах, которые помогают пациентам с ревматоидным артритом. Среди побочных эффектов — мышечная слабость, утомляемость и набор веса. Но как раз когда стали понятны побочные эффекты кортизонового лечения ревматоидного артрита, проступило истинное — и долговечное — медицинское значение этого препарата. Обнаружилось, что кортизоном можно лечить от астмы (а также от некоторых других болезней), гораздо меньшими дозами, чем от ревматоидного артрита. С тех пор кортизон и его производные — часто именуемые стероидами (это название класса веществ с похожей химической структурой) — год за годом остаются одними из самых прописываемых лекарств на планете.

Сам кортизол тоже применяют как лекарство — в этом случае его называют гидрокотизоном, — например, в кремах, наносимых на кожу для уменьшения отека или лечения мелких раздражений. Синтетическое вещество, очень похожее на кортизол — дексаметазон, — примерно в сорок раз действеннее подавляет иммунный отклик и применяется в широчайшем диапазоне случаев: при лечении ревматических воспалений, кожных заболеваний, тяжелых аллергий и многого другого. Другие лекарства, сходные с кортизолом, используются в превентивных ингаляторах для астматиков.

В научных книгах, где рассказывается о прогрессе в медицине, принято помещать байки о пациентах и их болезнях — так повествованию придают эмоциональность. Мой издатель одобряет такой подход, и я спросил своего сына, тогда двенадцатилетнего, как он относится к своему ингалятору от астмы. Сын глянул на меня с таким видом, будто я только что спросил, не слетать ли нам сегодня на Марс, и вышел из комнаты. Резонно. Многим людям с астмой в мягкой форме уже не приходится считать себя пациентами. Ингаляторы — часть повседневной жизни; таково следствие одного из величайших в истории науки детективов.

Как, возможно, ни удивительно, научная карьера Хенча и Кендэлла завершилась не достославно — хотя, казалось бы… Хенча не диагностировали официально, однако многие, в том числе и его сын Джон, считали, что после вручения Нобелевской премии он впал в депрессию — или по крайней мере поведение его изменилось. Когда ученые и медики взялись критиковать кортизон за его побочные эффекты, Хенч воспринял это лично. Его сын вспоминает, что «как и всем… кто не проводит грань между работой и всей прочей жизнью, папе оказалось трудно относиться к критике своей работы и достижений не как к предательству».

Хенч собирался написать книгу об истории изучения желтой лихорадки. Предмет этот не столь уж темен, как может показаться: американские военные врачи подтвердили догадку одного кубинского ученого, что это заболевание переносится москитами, а это породило новые подходы к гуманитарной медицине и этике. Чтобы раскопать эту историю, Хенч применил ту же научную строгость, которая сделала из него великого биолога. Он посвятил двадцать лет сбору тысяч документов, фотографий и свидетельств и взял интервью у многих врачей и ученых, имевших отношение к теме. Все собранное разместилось в 153 коробках. Но Хенч умер в шестьдесят девять лет и книгу так и не написал.

Кендэллу достигнутый успех тоже, как показало время, будущих побед не гарантировал. Думается, это показательно, что его мемуары, изданные в 1971 году, завершаются получением Нобелевской премии в 1950 году. Вскоре после присуждения он вынужден был покинуть клинику Мэйо, где бытовало строгое правило: персонал уходит на пенсию в шестьдесят пять. Кендэлл переехал в Принстон, Нью-Джерси, где сосредоточился на исследовании другого гормона надпочечников, который считался похожим на витамин С. Двадцать лет он возился с этой задачей, но гормон так и не нашел. Успех — даже на высочайшем уровне, таком, как открытие одного из важнейших лекарств на свете и получение Нобелевской премии, — в сути своей мимолетен.

* * *

Кортизол — не только одно из важнейших в мире лекарств; его открытие выявило молекулярную основу того, как взаимосвязаны ум и тело. Через 350 лет после Декарта, рассуждавшего о разделении ума и тела, кортизол воссоединил их: мы узнали, как умственный опыт — стресс — воплощается в физиологических событиях. Понимание полноты следствий взаимосвязи между умственным состоянием и иммунной системой особенно завораживает, однако это по-прежнему противоречивый предмет текущих исследований.

Наше современное представление о стрессе родилось в 1936 году, когда Ханс Селье, родившийся в Вене в 1907 году и тогда работавший в Университете Макгилла в Монреале, обнаружил, что крысы, оказавшись в различных тяжелых для себя обстоятельствах — переживая хирургическое вмешательство, введение лекарств или содержание на холоде, — выказывали похожий психологический отклик, независимо от сути обстоятельств. Поначалу на работу Селье почти не обратили внимания, но вскоре она заслужила славу, ее неоднократно номинировали на Нобелевскую премию. Ко времени своей смерти в 1982 году, когда Селье было семьдесят пять, он опубликовал 1600 статей и тридцать три книги о стрессе. Ученый считал стресс «неспецифическим откликом организма на любую команду». Или, как он писал в одной из своих книг-бестселлеров: «Солдат, получивший раны в бою, мать, тревожащаяся за сына-солдата, игрок, наблюдающий за скачками — выигрывает он или проигрывает, лошадь и жокей, на которых он поставил: у всех стресс». Когда Селье спросили, считает ли он современную жизнь чересчур стрессовой, он ответил: «Люди часто задают мне этот вопрос, иногда сравнивая свою жизнь с жизнью пещерного человека… Они забывают, что пещерный человек тревожился о том, что, пока он спит, его загрызет медведь, или о том, как бы не умереть от голода. Обо всем этом современный человек не беспокоится… Дело не в том, что люди ныне страдают от стресса больше. Они просто думают, что оно так». И Селье частенько подчеркивал, что стресс — это не всегда плохо: это еще и пикантная острота жизни, говорил он.

Как мы уже поняли, стресс — сдавать ли экзамены, разрешать ли неурядицы в отношениях или выносить большие физические нагрузки — заставляет железы, венчающие почки, выдавать гормоны, в том числе и кортизол. Задача кортизола — подготовить тело к изменению деятельности, и содержание кортизола в крови меняется не только при стрессе: на него влияет и время суток. Концентрация кортизола выше всего по утрам, она достигает пика к семи-восьми часам, а ниже всего она ночью. Считается, что утреннее повышение концентрации помогает телу приготовиться к перемене деятельности — к пробуждению. Тем не менее содержание кортизола меняется гораздо резче при стрессе — тем самым гасится активность иммунной системы. Это происходит потому, что кортизол уменьшает действенность, с которой иммунные клетки обволакивают микробов, производят цитокины или убивают мертвые клетки. Если это ненадолго, то не беда, но при длительном стрессе иммунная система может остаться ослабленной.

Судя по некоторым данным, люди, подверженные длительному стрессу, больше страдают от вирусных инфекций, у них дольше заживают раны, и на вакцинацию они реагируют плоховато. С подавленным иммунным откликом какие только стрессы не связывали — от перегорания на службе до безработицы. Даже природные катаклизмы, ураганы, к примеру, могут изменить состояние иммунной системы человека. Более сотни клинических исследований докладывают, что стресс способен ухудшить состояние здоровья, а это подводит многих к выводу, что сверхнапряженный стиль жизни, вероятно, способен увеличить риск всевозможных заболеваний, от аутоиммунных до онкологических. Впрочем, тема остается противоречивой, поскольку на нашу способность бороться с болезнями влияет такое множество факторов, что по отдельности их оценивать трудно.

Чтобы разобраться во взаимосвязи между стрессом и здоровьем без дополнительных осложнений от того, что люди в стрессе менее склонны к физическим упражнениям, спят хуже, пьют алкоголь или курят, например, некоторые ученые взяли исследовать мышей: с этими испытуемыми проще управлять переменными факторами. Стресс у мышей можно создать, поместив их в туннель, по которому они могут бегать туда и сюда, но внутри нельзя развернуться. Подобное ограничение, применяемое еженощно, когда у мышей пик подвижности, мощно влияет на их иммунную систему. Если привить мыши дозу вируса гриппа, у мыши в состоянии стресса иммунный отклик оказывается отсрочен. К зараженным легким поступает меньше иммунных клеток, содержание цитокина ниже. Если мышам в стрессе заранее дать лекарство, отменяющее действие кортизола, их иммунная система действует как обычно. Это серьезное подтверждение тому, что стресс и иммунитет впрямую связаны — через уровень содержания в организме кортизола. Так же и у крыс: если напугать их запахом хищника или поместить в холодную воду, это ослабляет их способность бороться с кандидозом — грибковым заражением.

У пожилых людей, если им приходится ухаживать за супругом со старческой деменцией, ослабевает отклик на прививку гриппа. Есть и свидетельства, что стресс способен влиять на отклик в случае заражения ВИЧ. Наша иммунная система способна одолевать вирус, пока не разовьется СПИД, но продолжительность этой отсрочки у разных людей своя. За пять с половиной лет исследований оказалось, что вероятность возникновения СПИДа у зараженных ВИЧ возрастает в два-три раза, если стресс у этих людей выше среднего — или слабее общественная поддержка. Отдельное исследование гомосексуальных мужчин привело к заключению, что СПИД развивается быстрее у мужчин, скрывающих свою ориентацию, хотя причины такой взаимосвязи пока окончательно не прояснены. Многие другие исследования показали, что люди в состоянии стресса более предрасположены к реактивации герпеса. В целом, вред стресса здоровью — вероятно, самая внятно установленная связь между стилем жизни и иммунной системой.

Наравне со стрессом, на иммунную систему влияют и другие наши состояния ума, хотя подтверждения тому менее яркие. У регбистов, к примеру, возрастает концентрация цитокинов в крови, когда игроки злятся или перед матчем настроены воинственно. Это соответствует выводу, что, поскольку агрессия часто предваряет насилие, приведенная в боевую готовность иммунная система может оказаться полезной — разбираться с микробами, которые попадут в раны. Смех тоже способен поддержать иммунную систему. У диабетиков, смотревших вместе с больничным персоналом комедии, деятельность иммунной системы активизировалась. Вероятно, дело в самом смехе, а может — в ощущении братства от веселья, пережитого вместе с другими людьми. Воздействие смеха на организм в целом изучено очень мало.

Эмоции способны воздействовать на иммунную систему, но лишь влияние стресса уже общепринято, а потому встает вопрос, могут ли методы, направленные на уменьшение стресса — от книг-раскрасок для взрослых до психоанализа, — напрямую подстегивать иммунную защиту. Существует множество способов расслабляться, однако есть два примера изучения воздействия на иммунную систему — тайцзи и осознанность.

Практикующие тайцзи, развившегося в Китае как боевое искусство, или других похожих методик — цигуна, к примеру, — совершают медленные отточенные движения. Есть уверенные доказательства того, что тайцзи помогает ослабить боль и улучшить физическую подвижность у пожилых пациентов с артритом. Однако влияет тайцзи на иммунную систему или нет — вопрос открытый. В одном исследовании благодаря занятиям тайцзи в течение часа три раза в неделю у пожилых людей улучшился отклик на прививку от гриппа. Это интересный результат, но такого рода исследования часто менее однозначны, чем может показаться на первый взгляд. Среди трудностей подобных исследований — то, что в них обычнозадействовано очень немного людей. В этом конкретном примере группа состояла из пятидесяти участников — двадцать семь человек посещало занятие тайцзи, и их сравнивали с двадцатью тремя не посещавшими. Другие работы, проверявшие связь между практикой тайцзи и здоровьем, вовлекали такие же небольшие выборки людей. Так же устроена фаза I клинических испытаний нового фармацевтического препарата: на этой стадии нужно проверить лишь безопасность лекарства, а не его действенность. Чтобы препарат одобрили как новое лекарство, его обычно проверяют на тысячах людей — и сравнивают с другими методами лечения.

Вторая неувязка — необъективность. Примерно в половине экспериментов по проверке действия тайцзи на иммунную защиту неясно, случайно ли выбрали тех, кто посещал занятия. Если эти люди до начала эксперимента уже занимались тайцзи и их просто набрали в группу для исследования, невозможно понять, происходят ли наблюдаемые результаты из этих контролируемых занятий или же из неких других общих черт, которые приводят людей к занятиям тайцзи. Еще одна тонкость: контрольной группе — тем, кто не занимается тай- цзи, — нужно обеспечить другую деятельность, которая воспроизводила бы возможные преимущества занятий тайцзи, но не связана с упражнениями тайцзи как таковыми: например, общение в группе.

Третья трудность — вероятно, наибольшая из всех: как оценивать результаты. В упомянутом исследовании при оценке воздействия тайцзина пожилых людей измеряли количество антител в крови у участника эксперимента после того, как ему ввели вакцину от гриппа. Да, полученные результаты могут говорить о влиянии тайцзи на иммунную систему, однако мы не знаем, например, достаточно ли того или иного увеличения содержания антител, чтобы заметно улучшить самочувствие человека после того, как его заразили гриппом. Причина этой трудности состоит в том, что разработать этически безупречный вариант испытания нашего отклика на настоящую болезнь не так-то просто: человека надо для этого целенаправленно сделать больным.

Суммируя, можно сказать, что обзор шестнадцати клинических испытаний обнаружил следующее: «Из-за методологических недостатков существующих исследований нужно разрабатывать четко продуманные, масштабные, рандомизированные испытания с проверкой результата в группе плацебо». Анализ тридцати четырех проведенных испытаний воздействия тайцзи, цигуна, медитации и йоги привел к тем же выводам: эти практики могут положительно воздействовать на некоторые показатели иммунной системы, однако нет достаточных данных, чтобы определить, повышается ли иммунитет при столкновении с настоящей инфекцией. И Национальные институты здоровья в США (NIH), и Национальная служба здравоохранения Великобритании (NHS) придерживаются мнения, что тайцзи может обладать различными положительными для здоровья свойствами.

Что оно может помогать, нам известно много о чем. Когда мои дети просили нас с женой купить им батут, они накопали прорву подтверждений того, что прыгать на батуте — очень полезно для здоровья, и даже заявили, что это доказали в НАСА. Довод с НАСА произвел на меня сильное впечатление, и я полез разбираться. Как выяснилось, исследование этого вопроса происходило не с таким же тщанием, какое приложили при отправке человека на Луну: в исследовании с батутом участвовало восемь студентов. Но дело не только в малочисленной выборке, где не оказалось ни одной женщины, а в том, что всем восьмерым студентам выдали одинаковые кроссовки «Найк». Был бы результат иным, если бы обувь участникам предоставили другую — или же они вообще остались босиком? Никакое одиночное исследование не может быть исчерпывающим: исключительно важно повторять их силами других ученых, а результаты при этом должны воспроизводиться, тогда им можно доверять — и исключить вероятность того, что особенности конкретного эксперимента влияют на полученные данные. Мы объяснили детям, что у батутов есть свои риски безопасности, и их надо сопоставлять с преимуществами.

В конечном счете решать вам (или вашим родителям), стоит ли покупать батут. И в случае вроде бы полезных для здоровья вещей — того же батута, допустим, — представляется правильным, чтобы решали вы сами. Зато в отношении лекарств нежелательно, чтобы этот выбор оказывался за нами: нужны строгие клинические испытания, из которых мы понимаем, как и с какой быстротой тот или иной препарат действует. Практики вроде тайцзи находятся где-то в промежутке.

Вот что отличает тайцзи от прыжков на батуте: это не просто упражнение, а целая стратегия здоровья. У тайцзи как общественного движения есть свой уклад мышления: практикующие обсуждают энергию, как она движется по телу и уравновешивает в нем «ци». Сила мышления — нередко часть лечения. Вот почему назвать заболевание очень важно, а также и то, как ведет себя врач у постели пациента, как описывает болезнь и планы на ее устранение, — все это может сильно повлиять на то, как пациент откликнется на воздействие. Силу тайцзи — силу уклада мышления в этом методе — количественно оценить трудно.

Другой пример: недавно возник немалый интерес к практике осознанности — это нерелигиозная разновидность медитации для укрепления здоровья. Эту практику разработал в 1979 году Джон Кабат-Зинн — сын иммунолога — в Медицинской школе Университета Массачусетса, она воспитывает в практикующем присутствие в моменте методами фокусировки внимания. По словам комика, писательницы и практикующей осознанность Руби Уэкс: «Практика осознанности — упражнение способности быть внимательным: если сосредоточиться на чем-нибудь, критическое мышление стихает».

В обзоре сорока семи испытаний, в которых участвовало 3515 человек, приводится заключение, что практика осознанности действительно способна гасить отрицательное воздействие стресса, тревожности, депрессии и болей. Воздействие несильное, однако похожее на то, какое часто оказывают антидепрессанты. В одном клиническом испытании, где воздействие этой практики и антидепрессантов сравнивали напрямую, выяснилось, что и то и другое сопоставимо улучшает самочувствие пациентов с циклической депрессией.

Практика осознанности не только помогает людям справляться с депрессией или тревожностью, ее можно использовать шире — как способ преодолевать повседневный стресс. Для энтузиастов осознанности эта практика — безупречный антидот от главной беды нашего века: рассеянности. Можно допустить, что, как и с тайцзи, уменьшение стресса практикой осознанности способно понизить содержание кортизола в крови и, в свою очередь, подстегнуть иммунную систему. А в обзоре 2016 года, где приводятся результаты двадцати испытаний с общим числом участников 1602, именно эти выводы и проверяли.

Выяснилось, что практика осознанности действительно способна понизить некоторые показатели воспаления и увеличить число особых Т-клеток у ВИЧ-диагностированных пациентов, однако другие показатели — концентрация цитокинов или антител в крови, например, — изменились в одних исследованиях и остались прежними в других. Авторы подытоживают: «Мы предупреждаем против пре- увеличения положительного воздействия медитации осознанности на динамику иммунной системы, пока это воздействие не будет воспроизведено в других дополнительных исследованиях». Более того, на самом деле неясно, влияет ли вообще эта практика на уровень кортизола: различные испытания приходят к разным выводам. Как бы ни было это неутешительным, известно нам лишь одно: практика осознанности может приносить пользу.

Одна из причин, почему мы не знаем наверняка, способны ли практики тайцзи или осознанности поддержать нашу иммунную систему, в том, что цена этого знания запредельно высока. Клинические испытания того масштаба, который позволит получить одобрение FDA — в случае положительных результатов, — обычно стоят примерно 40 миллионов долларов. Фармацевтические компании готовы раскошеливаться на такие суммы, оценивая потенциальные барыши от новых препаратов. Но кто станет, может — или должен был бы — оплачивать испытания средства вроде тайцзи, которое нельзя запатентовать?

Хотя медицинская значимость кортизола и его производных ясна, остается гораздо большего всякого непонятного в том, как наши тело, мозг и поведение взаимно влияют друг на друга. Очевидно, иммунная система — пространство взаимодействий не только тела с другими живыми организмами, но и между телом и умом, а также между физическим и умственным самочувствием. И, как мы вскоре убедимся, иммунная система связывает нас с самой Солнечной системой.

 

6. Время и пространство

Свет дня и тьма ночи привязывают нашу жизнь к течению времени. Поскольку мы движемся в непрерывном вращении Земли, оказываясь то под палящим солнцем, то среди черноты космоса, почти все в нас подчиняется двадцатичетырехчасовому циклическому распорядку, и наше бытие сонастроено с предсказуемыми колебаниями в окружающей среде. По сути, любая жизнь на Земле — животных, растений, бактерий и грибов — происходит в едином ритме: в ритме вращения Земли, воздействующем на живые системы уже, вероятно, 2,5 миллиарда лет.

Впрочем, деятельность наших генов, белков, клеток и тканей не просто усиливается или ослабевает в зависимости от того, день на дворе или ночь: у каждой системы внутри нас есть свой особый цикл, и все они ведут организм через всевозможные пики и долины, волна за волной. Самый глубокий сон у человека — около двух часов ночи; самая низкая температура тела — около половины пятого утра; в половине девятого — пик выработки тестостерона; кратчайшее время отклика ума — в половине четвертого пополудни; пик кровяного давления — в половине седьмого. Лучшее время для секса — судя по всему, в десять часов вечера.

Ежедневный ритм организма воздействует на наше самочувствие самыми разными путями. Несчастные случаи на работе чаще всего происходят ночью. Автомобильные аварии достигают пика около трех часов пополуночи. Настоящие катастрофы — масштабов чернобыльской аварии или разлива нефти с судна «Эксон Вальдез» — тоже чаще происходят в ночи. Вероятно, это оттого, что наша бдительность ночью падает. Результаты хирургических операций тоже зависят от времени дня. Осложнения у пациентов вероятнее, если лечение начинается (то есть введен анестетик) после обеда — хотя такие неприятности сводятся к легкому усилению рвотных позывов или боли после операции, нежели к чему-то серьезнее. Вместе с тем трудно быть уверенным в глубинных причинах, лежащих за подобными наблюдениями. На успех или же неудачу хирургического вмешательства, например, могут влиять стресс или усталость хирурга, расположение наиболее сложных операций в графике его работы, перемены в возможностях организма пациента восстанавливаться или же свойственные тому или иному хирургу волны бдительности, обусловленные циркадными ритмами тела.

Чтобы проверить, влияет ли — и как именно влияет — время дня на иммунную систему, нужно исключить все эти переменные, и для этого ученые берутся изучать животных. Существует немало подтверждений тому, что иммунный отклик на инфекцию у мышей зависит от времени дня, когда животное подцепило заразу. Мыши — животные ночные. Иммунный ответ у мышей, которым ввели бактерию сальмонеллу в десять утра, сильнее всего — это начало их времени отдыха, — а если зара- зить мышь в десять вечера — слабее, как раз в это время они становятся деятельнее. В отдельном эксперименте мышей заражали бактериями, вызывающими воспаление легких, и мыши опять сильнее всего реагировали, если вводить бактерии утром. Иммунная система мышей — или по крайней мере их способность откликаться на эти конкретные виды бактерий — сильнее в течение дня, когда животные отдыхают. Грубо говоря, то же верно и для человека: наша иммунная система сильнее всего, когда нам от природы свойственно отдыхать, то есть ночью.

С одной из причин, почему так происходит, мы познакомились в предыдущей главе: ночью содержание в крови гормона кортизола, подавляющего иммунный отклик, немного. Другая причина — в том, что ночью в кровь попадает больше разно-образных иммунных клеток. Вместе с тем иммунные клетки некоторых типов ведут себя противоположно: отдельные разновидности Т-клеток, например, присутствуют в крови обильнее в течение дня, — а потому считать, что иммунная система попросту лучше или хуже действует днем или ночью было бы сильным огрублением. Пусть в итоге получается менее зрелищно, но точнее было бы сказать, что состояние нашей иммунной системы днем и ночью разное.

Возможно, иммунная система человека развилась именно так, чтобы бороться с микробами, атакующими нас в разное время суток. Многие болезнетворные москиты деятельнее ночью, например, а потому полезно, что иммунная система прицельно настроена справляться с малярийными паразитами и другими микробами, которых переносят москиты. С этим соображением есть трудность, поскольку некоторые комары активны и среди дня — те, которые переносят вирусы денге и Зика, например, а некоторые малярийные комары в Азии жалят днем или на закате. Гипотезу о том, что наша иммунная система меняет состояние, чтобы отбиваться от микробов днем и ночью, напрямую проверить трудно. Не исключено, что в этом деле биологические часы не помогают нам, а, наоборот, работают против нас. Паразиты, зависящие от насекомых, которые кусаются и тем самым переносят этих паразитов от организма к организму, вероятно, способны пользоваться ночными переменами в человеческом теле как сигналом собраться на коже и приготовиться к прибытию насекомых. Один птичий паразит, живущий в теле индюшек, как оказалось, способен перемещаться внутри организма птицы и ожидать, когда его подберут насекомые.

Еще одна возможная причина, почему наша иммунная система ведет себя по-разному днем и ночью, состоит попросту в том, что, как говорит один ученый, «у нее нет выбора». «Функция сна, — пишет исследователь Тилль Рённеберг, — подготовить нас к бодрствованию». С этой точки зрения иммунная система человека, вероятно, развивалась не для того, чтобы по-разному отзываться днем и ночью с какой-то конкретной пользой для организма, а в порядке побочного эффекта двадцатичетырехчасового цикла, в котором живет тело, — ради оптимизации расходов энергии в организме. Похоже, сейчас более-менее принято, что 10–15 % всех наших генов меняют свою активность в течение суток, в первую очередь чтобы регулировать метаболизм, а вследствие этого меняются и все процессы в теле, в том числе и деятельность иммунной системы.

Развились ли эти различия на благо иммунной системе как таковой или нет, у них множество последствий. Симптомы астмы, вызванные нежелательным воспалением в дыхательных путях, чаще случаются ночью, например, а внезапные смерти из-за астмы — около четырех часов утра. Подагра, или воспаление суставов из-за нежелательного иммунного ответа, вызванного накоплением в них или в сухожилиях кристаллов мочевой кислоты, также усиливается ночью. Пациенты же с ревматоидным артритом обычно сильнее всего страдают от симптомов своей болезни, от малой подвижности суставов например, по утрам. Это связано с накоплением в организме иммуностимулирующих цитокинов и, одновременно, с пониженным содержанием подавляющего иммунную систему гормона кортизола. На болезни, не настолько напрямую связанные с иммунной системой, влияние тоже есть: по не очень ясным причинам мигрени часто достигают пика в определенное время дня, обычно по утрам, а зубная боль сильнее всего около девяти вечера. Внезапные смерти от остановки сердца более вероятны между девятью и одиннадцатью часами утра, судороги, вызванные эпилепсией височных долей, чаще всего случаются между тремя и семью часами вечера. Короче говоря, многие симптомы зависят от времени дня и ночи, но простого правила пока не выявлено: каждый симптом ведет себя по-своему.

Двадцатичетырехчасовой цикл жизни тела — настолько неотъемлемая и значимая сторона физиологии, что нарушения этого цикла могут быть вредоносными. Синдром смены часовых поясов, как всем известно, — не просто усталость. Он возникает оттого, что телу приходится приспосабливаться к новому графику света и тьмы, деятельности и отдыха. Многократное переживание этого синдрома симулировали на мышах — сдвигая их искусственно регулируемые «дневные» часы на восемь часов вперед через день в течение десяти суток, — и их здоровье понесло ущерб: опухоли у подвергнутых этому эксперименту мышей росли быстрее, и меньше выжило болеющих раком. У людей долгосрочную работу в ночные смены связывают с возрастанием риска заболеть раком груди. Однако эта связь не привела к особым правилам или рекомендациям, поскольку вопрос все еще спорен: увеличенный риск заболеваемости раком груди проявлялся только у людей, работающих в ночную смену тридцать лет и более, а также за это увеличение может отвечать и недостаток физической нагрузки.

Чтобы проверить воздействие работы в ночную смену у людей, но в более контролируемых условиях, набрали добровольцев и поселили их на шесть дней в лаборатории, где их привычный график сна сдвинули на десять часов. Это изменило некоторые свойства иммунной системы отдельных добровольцев — но не всех. Например, время, когда иммунная система производит больше всего цитокинов, изменилось, но иммунные клетки отдельных видов по-прежнему обильнее выделялись в кровь ночью. Последствия оказались такими неоднозначными, вероятно, из-за того, что в человеческом организме система учета времени не одна. Одновременно действует несколько часовых механизмов. В основном они синхронизированы, однако каждый независим и способен перестроиться на собственный ритм.

Главные часы человеческого тела, дирижирующие оркестром, состоят из 20 000 нервных клеток, расположенных в основании черепа — в гипоталамусе. Эти часы, в свою очередь, учитывают данные, поступающие от глаз. Миллионы чувствительных к свету клеток на дне глазного яблока, именуемые палочками и колбочками, улавливают мозаичную картинку внешнего мира, тем самым обеспечивая нас зрением, но главные часы тела в гипоталамусе настроены на другое. В 1991 году один эксперимент показал, что глаза способны предоставлять данные мозгу о мире вокруг, превосходящие то, как все выглядит. Это открытие сделали при исследовании мышей, у которых палочки и колбочки толкомне работали — то есть мыши были слепыми, — однако животные все равно умели регулировать свои биологические часы согласно световому циклу суток. Расселл Фостер, сделавший это открытие в Имперском колледже Лондона, предположил: это означает, что в глазу должны быть клетки еще какой-то разновидности, не палочки и не колбочки, у которых нет задачи складывать для нас картину мира; фоторецепторы этих клеток должны специализироваться попросту на измерении того, сколько вообще снаружи света — насколько он ярок, — и тем самым управлять часами организма.

Маститое научное сообщество откликнулось на эту гипотезу примерно так: «Слушайте, мы изучаем глаз полтора века, вы всерьез хотите сказать, что мы упустили нечто подобных масштабов?» Фостерову заявку на грант для исследования этой гипотезы отвергли. Было дело, на одной лекции Фостера кто-то в зале крикнул «Чушь!» и вышел вон. Но Фостер утешился примером Томаса Хенри Хаксли — тот противостоял маститому научному сообществу всю середину XIX века ради ви`дения своего друга Чарлза Дарвина. В конце концов накопились данные в пользу Фостера — как накопились они в свое время в пользу Хаксли, и все в итоге согласились с его гипотезой, изначально показавшейся ересью: в глазном дне есть немного клеток, которые не участвуют в составлении картинки, а откликаются на яркость внешней среды — эти сведения мозг применяет как суточный метроном.

(С Фостером я познакомился вскоре после того, как была доказана его правота, в 1999 году: меня тогда ждала задача обустроить собственную новую лабораторию на два этажа выше его, в Имперском колледже Лондона. Фостер посоветовал мне подавать заявки на все мыслимое финансирование — как можно скорее. Никогда не знаешь, что тебе одоб- рят. Фостер не раз говорил, что доказательство его правоты «усилило уверенность, что надо колотиться в клятую дверь, пока эти уроды не отопрут».)

Как обнаружил Фостер, часы гипоталамуса учитывают подсказки особых клеток в глазу, но ритмы организма не полагаются на них целиком. Да, часы в гипоталамусе — дирижер, он сводит музыку ансамбля в гармонию, однако музыканты — клетки и ткани тела — способны самостоятельно блюсти ритм согласно волнообразной деятельности генов и белков. Даже у красных кровяных клеток, не имеющих ни своих ядер, ни генов, активность изменяется волнообразно, многие дни подряд, без всяких внешних подсказок. Беда работников в ночную смену — в том, что они меняют распорядок своей деятельности, пищеварения и сна и тем самым воздействуя на ход часов в разных тканях и органах, а главные часы в мозге продолжают следовать свету дня и ночи: дирижер и ансамбль выполняют свою работу вразнобой. Мы, допустим, избавляемся от синдрома смены часовых поясов, когда все часы нашего организма приспосабливаются к новому суточному циклу, но простого способа, как привыкнуть к ночной работе, нет, поскольку часы некоторых тканей и органов все равно продолжат идти не в такт с часами гипоталамуса.

Последствия нарушения хода наших биологических часов особенно очевидны в экстремальных условиях космоса. Международная космическая станция носится вокруг Земли со скоростью около 17 000 миль в час, и космонавты сорок пять минут озарены Солнцем, следом на сорок пять минут наступает тьма: на каждые наши сутки у них там приходится шестнадцать. Исследование шестидесяти четырех космонавтов с космических челноков и двадцати одного — с Международной космической станции показали, что большинство, чтобы уснуть, принимает лекарства. Кровь, несколько раз за полгода взятая на анализ, показала, что иммунная система космонавтов — в полном беспорядке, по всевозможным показателям. Иммунные клетки многих типов перераспределились по организму, сместился активационный порог, а Т-клетки сделались менее чувствительными.

Насколько нам известно, в космосе ни у кого не развился ни рак, ни аутоиммунная болезнь. У НАСА свои правила: у космонавтов риск заболеть раком в течение жизни из-за их работы не должен повышаться более чем на 3 %. Вопреки расхожему мнению, впрочем, неполадки со здоровьем у космонавтов в космосе есть. Обычно они не связаны с недавними инфекциями: с первых же миссий были приняты все предосторожности, чтобы оберечься от подобных случаев. (За три дня до запуска «Аполлона-13» 11 апреля 1970 года пилота командного модуля Кена Мэттингли заменили дублером — пилотом Джоном Суайгертом, поскольку выяснилось, что Мэттингли находился в контакте с тем же вирусом кори, который подцепил другой космонавт с «Аполлона», Чарли Дьюк. Мэттингли повезло: он избежал полета, когда после взрыва кислородного бака пришлось отказаться от посадки на Луне, однако потом Мэттингли слетал на Луну на «Аполлоне-16».) Довольно распространенный случай — как раз пробуждение вируса, который уже есть в организме космонавта, но спит; похоже ведет себя вирус ветрянки, который способен пробудиться в более поздние годы жизни человека и спровоцировать появление лишая; вероятно, так происходит потому, что иммунная система перестает быть способна усмирять этот вирус. Реактивации всевозможных вирусов (цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барра, герпеса) задокументированы у космонавтов и на краткосрочных, и на долгосрочных миссиях. Насколько нам известно, ни одного случая, серьезного настолько, чтобы требовать врачебного вмешательства, в космосе не было, иными словами, вирусы, бывало, становились деятельными и размножались, однако космонавты никаких симптомов болезни не выказывали; вместе с тем, из-за врачебной тайны или других правил, действующих для космических полетов, эти данные могли и не стать достоянием общественности, даже если что-то подобное и происходило.

Помимо реактивации спящих вирусов у нескольких членов экипажа орбитальной станции возникла кожная сыпь. В одном случае, когда была проанализирована проба крови, сыпь связали с переменами в иммунной системе, в том числе и с ослаблением действенности Т-клеток и измененными концентрациями цитокинов в крови. Для того космонавта сыпь совпала с резью в слезившихся глазах и чиханием, что указывало на аллергическую реакцию. Она развилась почти наверняка из-за нарушения работы иммунной системы, обусловленного космическим полетом. На Земле космонавт ранее никогда не сталкивался ни с какими подобными симптомами, и они прекратились через несколько дней после возвращения на планету. Симптомы острее всего проявились в то же время, когда в миссии сложились стрессовые обстоятельства, в том числе и сразу после выхода в открытый космос, что соответствует представлению о стрессе как о факторе, усиливающем аллергический отклик.

Аллергии в космосе нередки. Антигистаминные препараты, применяемые для устранения аллергических эффектов, — второй по частоте применения после снотворных препарат в космосе. По меньшей мере единожды на борту кончились антигистаминные лекарства, и их пришлось дослать со следующим запланированным челноком. Таким образом, в долгосрочных космических полетах перспектива аллергий, реактивации спящих вирусов и, возможно, возникновения аутоиммунных заболеваний или рака — серьезные поводы для беспокойства. Брайен Крушен, добывший себе «работу мечты» — он главный специалист НАСА по иммунологии, — считает, что это может стать трудностью при, скажем, полетах на Марс. Однако, говорит он, трудно решить, серьезнее ли это неувязка по сравнению с многочисленными последствиями космических полетов для человеческого организма: вдобавок к переменам в иммунной системе тело теряет костную и мышечную массу, переживает сердечно-сосудистые осложнения, ухудшение зрения и психологический стресс. Вкратце: не для космоса мы рождены. Человеческое тело эволюционировало, чтобы жить в земных условиях. Оно сонастроено с силой тяготения на поверхности планеты, с суточным циклом и нашими общественными взаимосвязями и так далее. Если и составлять реалистичный план переселения человечества в какое-то другое место в Солнечной системе, наши системы организма, в том числе иммунную, придется как-то обмануть — чтобы им казалось, будто мы не покидали дом.

Тем не менее, когда Крушен рассуждает о своих исследованиях, голос у него воодушевленный, потому что, пусть и велики трудности долгосрочных полетов, мы благодаря им узнаем много чего о человеческом здоровье. Изучение неполадок в организме, вызванных стрессом, изоляцией, замкнутым пространством, переменами в питании, физических нагрузках, сне или непривычным суточным циклом — что в космосе, что в местах, подобных исследовательской станции «Конкордия» в Антарктиде, где полная тьма четыре месяца в году и шестьсот километров до ближайшего контакта с другими людьми, — вполне может принести нам медицинскую пользу. Новые лекарства чаще всего возникают в исследовательских институтах, фармацевтических компаниях и университетских медицинских школах, но могут появляться и из неожиданных источников — из проектов, подобных покорению космоса НАСА.

Наше понимание суточных ритмов тела уже открывает новую возможность — она связана с графиком принятия лекарств. Поскольку симптомы болезней и деятельность иммунной системы ведут себя днем и ночью по-разному, значит, лекарства лучше всего давать в определенное время суток. Для астматиков ингаляционные стероиды, принятые раз в день между тремя часами дня и половиной шестого, показали лучшие результаты, нежели принятие того же лекарства, но в восемь часов утра. Более того, результат оказался сопоставимым с тем, какой возникает при четырехкратном суточном применении того же препарата. Статины, широко прописываемые для профилактики сердечных заболеваний, — эти препараты понижают холестерин, — зачастую принимают поздно вечером, когда холестерина вырабатывается больше (впрочем, насколько это важно, зависит от каждого конкретного прописанного статина). Расписание приема лекарств может быть гораздо важнее, чем полагает нынешняя практика: пятьдесят шесть из сотни самых продаваемых лекарств в США, в том числе и все первые семь, нацелены на продукт, производимый генами, которые по-разному ведут себя днем и ночью. Примерно половина этих препаратов- бестселлеров действует в теле небольшой промежуток времени после приема, а потому синхронизация времени приема с тем, когда они действеннее всего, вполне способна усилить их мощь.

С узким промежутком времени приема лекарств есть неувязка: примерно половина страдающих затяжными болезнями не принимает прописанные лекарства вовремя. Сложные распорядки приема зачастую не соблюдаются. Возможное решение — автоматизация введения лекарства. В ближайшем будущем мягкие тянущиеся гелеподобные пластыри со встроенными микрочипами и приспособлениями для введения лекарства могут наладить доставку лечебных препаратов в организм программируемым методом, а возможно, и в ответ на текущие данные организма — на температуру поверхности кожи, например.

Пока же вакцинация — из тех процедур, которую легко производить по часам. В одном исследовании выяснилось, что прививки против гепатита А или гриппа вызывают наиболее сильный иммунный ответ, если вакцину ввели утром, а не во второй половине дня. Однако в том небольшом испытании время введения вакцины не было рандомизировано, а потому воздействовать могли и другие факторы: например, вероятно, есть индивидуальные особенности, из-за которых некоторые люди предпочитают получать прививку утром, и эти же особенности влияют также на иммунный отклик этих людей на вакцинацию. Как ни странно, утренняя вакцинация идет на пользу только мужчинам, а женщины откликаются на введенную вакцину примерно одинаково, хоть утром ее вводи, хоть во второй половине дня. Возможно, у ритмов человеческого организма следствия для иммунной системы мужчин не такие же, как у женщин, однако напрямую это пока никак не исследовали. В целом, польза вакцинации в то или иное определенное время суток по-прежнему не принята повсеместно. Например, еще одно небольшое исследование показало, что вакцина от гепатита В равно действенна, если вводить ее утром или во второй половине дня. Если говорить в общем, небольшие исследования способны из любой новой гипотезы сделать либо завиральную, либо обнадеживающую: чтобы по-настоящему проверить, действительно ли эти простые изменения в медицинской практике имеют значительные последствия, нужны полномасштабные эксперименты.

В то время как некоторые ученые проверяют, правда ли существующие вакцины действуют хуже или лучше в разное время дня, другие пытаются разработать вакцины, которые устроены так, чтобы задействовать во благо суточные циклы организма. Мы уже поняли, как вакцины можно улучшить добавлением адъювантов, нацеленных на конкретные рецепторы иммунных клеток — на толл-рецепторы, например, — чтобы вызывать отклик. Такие вакцины можно было бы сделать еще более действенными, если вводить их в такое время дня, когда толл-подобные рецепторы наиболее чувствительны. Это уже доказали в экспериментах на мышах. Мыши, которым ввели вакцину с адъювантом, действующим через толл-подобные рецепторы, откликались лучше всего, если вакцину вводили посреди ночи — для отклика толл-подобных рецепторов это оптимальное время суток. Через несколько недель мыши, привитые ночью, все еще показывали укрепленный иммунитет. Даже небольшие улучшения действенности лекарств, которых можно добиться таким способом, с относительно небольшими затратами, могут привести к тому, что сотни или даже тысячи людей будут жить дольше или здоровее. Рано или поздно время убивает, но пока этого не случилось — оно входит в состав рецепта.

* * *

Наши отношения со временем меняются благодаря одной из величайших побед человечества в прошлом столетии, а может, и за всю историю: речь об увеличении продолжительности жизни. В Восточной Азии, где эта перемена в последнее время заметна особенно ярко, ожидаемая продолжительность жизни тех, кто родился в 1950-х, была сорок пять лет, а ныне — семьдесят четыре. Отчасти такой рост средней продолжительности жизни можно объяснить уменьшением детской смертности, но мы и живем в среднем гораздо дольше. В Великобритании и США число людей старше девяноста лет за последние тридцать лет утроилось. Но в связи с этим возникает и новая задача: как улучшить наше самочувствие в старости, чтобы мы жили не только долго, но и оставались здоровыми и деятельными как можно дольше?

В Штатах те, кому за шестьдесят пять, составляют 12 % населения, но на них приходится 34 % всех рецептурных лекарств и 50 % больничных сроков. Отчасти это потому, что, когда мы стареем, тело слабее противостоит инфекциям: 80–90 % тех, кто умирает от вируса гриппа, уже достигли шестидесяти пяти или прожили даже дольше. Не облегчает положение и то, что пожилые хуже откликаются на прививки.

Дело не в том, что иммунная система с возрастом попросту становится неотзывчивой: пожилые люди гораздо более склонны к аутоиммунным заболеваниям, вызванным нежелательными иммунными откликами. Скорее, иммунная система с возрастом, похоже, начинает шалить. С учетом того, что все на Земле, кому сейчас шестьдесят, могут рассчитывать прожить еще лет двадцать, понимание, что происходит с иммунной системой по мере старения, — невероятно важный передовой край науки. Так что же такое старение на самом-то деле?

Сколько бы ни гневились мы, что гаснет свет земной, старение неизбежно — вплоть до составляющих нас клеток. В лабораторной чашке клетки кожи взрослого человека делятся примерно пятьдесят раз, после чего прекращают, а клетки кожи новорожденного ребенка способны делиться 80–90 раз; клетки пожилого человека делятся всего раз двадцать. Старение видно даже по нашим генам. Генетический материал человека со временем видоизменяется — на него могут налипать всякие вещества, изменяется скрученность ДНК, и это влияет на скорость, с которой гены включаются и выключаются. Эти процессы лежат в основе того, что называется эпигенетикой — изменениями генетически кодируемых черт под действием окружающей среды. Еще одна разновидность происходящих изменений случается с окончаниями наших хромосом, где расположены повторяющиеся отрезки ДНК, называемые теломерами. Теломеры действуют наподобие пластиковой обмотки на кончике обувных шнурков — не позволяют перекрученным виткам генетического материала обтрепаться или перепутаться. Но теломеры при каждом делении клетки укорачиваются. Нам неизвестно, знак ли старения короткие теломеры — как седина, — или же это часть процесса старения клеток. Возможно, теломеры служат признаком того, сколько раз клетка поделилась, и благодаря им клетка в курсе, когда прекращать размножение.

Положение дел усложняется тем, что некоторые клетки способны наращивать теломеры, применяя фермент теломеразу. Более того, иммунные клетки применяют этот фермент, чтобы предотвратить укорачивание своих теломеров по мере деления, — как и раковые клетки, и это, вероятно, один из факторов их бессмертия; лекарства, останавливающие работу теломеразы, перспективны как антираковые (хотя раковые клетки иногда учатся сопротивляться этому лекарству). Есть и данные, что стресс может влиять на деятельность теломеразы, хотя это, наверное, неудивительно, если учесть, до чего много у стресса следствий для человеческого организма. В поддержку оздоровительного потенциала средств, уменьшающих стресс, по крайней мере одно исследование выявило, что применение практики осознанности соотносится с улучшением состояния теломеров у пациенток с раком груди.

Если учесть, что старение столь мощно влияет на наши клетки и гены — выше перечислены всего лишь некоторые примеры, — встает куда более масштабный вопрос: почему это происходит — почему мы вообще стареем? Когда-то считалось, что старение, приводящее к смерти, развилось как механизм обеспечения непрерывной эволюции вида. Чтобы происходила эволюция любого биологического вида — чтобы особенности вида менялись со временем, — необходим постоянный круговорот особей. Однако с этим воззрением есть одна трудность: значительная часть всего живущего на Земле не достигает старости. Большинство животных уничтожают хищники, болезни, климат или голод, а потому встроенный лимит продолжительности жизни животного вряд ли имеет заметное влияние. Есть и другой взгляд на этот вопрос: старение — попросту побочный эффект ущерба, нанесенного нашему генетическому материалу, он постепенно накапливается, а причиняют его, среди прочего, реактивные молекулы кислорода, производимые в процессе метаболизма или под действием УФ- излучения. Пусть и установлено, что, чем старше мы становимся, тем сильнее повреждаются наши гены, но обусловливается ли этим старение, напрямую не доказано. То, что наши гены портятся со временем все сильнее, впрочем, обусловливает другую возможность — что старение могло развиться как способ защиты от рака. Поскольку клетки постепенно накапливают генетические неполадки, они, вероятно, развили способность не оставаться в теле подолгу — на случай, если эти неполадки в конце концов превратят клетку в раковую.

Рак, вообще говоря, возникает, когда клетка, старея, делится чрезмерно, и он же есть процесс, при котором клетка действует противоположно: либо включает последовательность событий, которая называется апоптозом, и он приводит к смерти клетки, либо входит в состояние, именуемое физиологическим старением, при котором клетка жива, но не размножается. Физиологически старые клетки со временем накапливаются в теле — особенно в коже, печени, легких и селезенке, — и у этого явления есть как благотворные, так и вредоносные последствия. Оно полезно, поскольку такие клетки выделяют факторы, помогающие чинить поврежденные ткани, но за долгий период, когда таких клеток накапливается много, они способны нарушать нормальное устройство органов и тканей. Физиологические старые клетки могут быть глубинной причиной многих бед, которые мы связываем со старением. Мыши, у которых такие старые клетки были удалены, показали значительную отсрочку появления признаков старости. И даже у тех особей, у кого уже проявились признаки старения, после удаления старых клеток улучшилась мышечная структура и их крепость.

Еще одна вероятность, о которой здесь стоит сказать, — в том, что старящие нас гены могут передаваться из поколения в поколение просто потому, что они, возможно, как-то положительно влияют на нас, пока мы молоды, а их отрицательное воздействие проявляется только после того, как мы произвели потомство, и это значит, что, в общем и целом, прошли естественный отбор. Так или иначе, можно описать много всякого, что происходит в процессе старения — что физически меняется в генах, клетках и органах, — но фундаментальный вопрос, почему мы стареем, по-прежнему открыт. Скорее всего, правильных ответов больше одного. (Не слушайте никого, кто вам заявит, что на все большие вопросы ответ уже найден.)

Возвращаясь конкретно к иммунной системе, скажем, что одна из трудностей, с которыми мы сталкиваемся в старости, — в том, что наш организм производит меньше иммунных клеток. Различные исследования привели к несколько разным выводам о том, иммунные клетки каких типов продолжают производиться в одном и том же объеме, а какие — нет, но в общем и целом есть уменьшение. Одна из возможных причин — в том, что стволовые клетки костной ткани, производящей иммунные клетки, со временем теряют восстановительный потенциал, скорее всего — из-за накапливающегося ущерба в их ДНК. Подтверждения проистекают из того, что костный мозг пожилого человека менее действен в производстве нового набора иммунных клеток, если пересадить его больному раком. В частности, поэтому благотворительные организации, приглашающие доноров костного мозга, особенно рады добровольцам помоложе. К тому же иммунные клетки пожилых людей хуже улавливают признаки заболеваний и откликаются не так действенно на белковые молекулы, направляющие их к ране или месту заражения. Хотя и способны двигаться с той же прытью, что и клетки, взятые у молодых людей, они менее точно оказываются там, где нужны.

Это совпадает с упрощенным взглядом на иммунную систему — у пожилых людей она слабее, — однако это совсем не всё. В то же самое время признаки активного иммунного отклика — цитокины, факторы свертывания крови и другие молекулы, связанные с воспалениями, — у пожилых людей зачастую присутствуют в крови в повышенных концентрациях, даже если внешне воспаление никак не выражено. Это явление иногда называют инфламэй- джингом. Есть много причин, почему у пожилых может протекать некоторое фоновое воспаление — его относят на счет накопления поврежденных или старых клеток, но воздействие их таково, что вся система хуже способна разбирать, где микробы, а где родные клетки и ткани тела, и она особенно слабо засекает микробов, которых прежде никогда не встречала. В общих чертах, иммунный отклик в пожилых людях зарождается легче, однако по той же причине система менее разборчива и откликается менее точно.

Некоторые перемены в нашем здоровье могут быть неизбежным следствием старения иммунных клеток — как и старения всех клеток вообще, но это не обязательно напрямую объясняет все сложные перемены, происходящие в организме в целом. Повторюсь: для понимания сложных явлений, подобные тем, какие происходят с иммунной системой, по мере того как мы стареем, знание об отдельных составляющих этой системы — вещь полезная, однако не дает нам полной картины; нам нужно понимать, как разные составляющие взаимодействуют между собой. Следствия возникают не только из-за старения иммунных клеток, но и из-за старения всей системы целиком — вследствие десятилетий жизни, в течение которых иммунная система воевала с микробами.

Как мы уже убедились, всякий раз, когда нам приходится преодолевать инфекцию, тело сохраняет несколько иммунных клеток, лучше всего оснащенных, чтобы эту инфекцию победить, — на случай, если мы вновь с ней столкнемся. Такие долгоживущие клетки — клетки иммунной памяти — обусловливают способность тела быстрее справляться с повторно возникающими инфекциями. Поэтому-то вакцины и действенны — поэтому же, если вы подцепили вирус, допустим, гриппа, у вас есть чем отбиваться от точно такого же вируса, если он возникнет вновь (но необязательно от вируса следующего года, в котором кое-что в генетическом коде поменялось). Самое главное, это означает, что пожилые люди располагают бо́льшим количеством клеток, способных бороться с инфекциями, которые уже случались, но при этом остается меньше иммунных клеток, готовых противостоять новым инфекциям.

Кроме этой трудности, орган, где должны вырабатываться наши свежие иммунные клетки, у старых людей работает так себе. Это вилочковая железа — она размещается в груди, между легкими, там создаются Т-клетки, которые далее патрулируют тело и выискивают признаки неполадок. Вспомним, что у Т-клеток есть рецепторы с произвольно сформированными концами, что дает им возможность сцепляться со всевозможными другими молекулами и действовать против них. Любые Т-клетки, у которых случайно оказывается рецептор, способный вызывать отклик против собственных здоровых клеток тела, подлежит уничтожению в вилочковой железе. Следовательно, Т-клетки, допущенные патрулировать организм, — это те, которые не реагируют на собственные клетки и ткани тела и нацелены вы- слеживать молекулы, телу чужеродные, — компоненты микробов, например. В отличие от большинства органов, однако, вилочковая железа крупнее всего у детей. Это потому, что наша иммунная система развивается мощнее всего, пока мы юны: рождаемся мы лишь со временной защитой, одолженной у матери, и такую защиту необходимо заменить своей собственной. С подросткового возраста и далее способность вилочковой железы досматривать за свежими Т-клетками начинает увядать, а сама железа — сжиматься. Когда-то думали, что вилочковая железа так сильно сокращается к старости человека, что вообще не в силах производить новые Т-клетки, но теперь нам известно, что это, в общем, не так. Она продолжает кое-как действовать. Вилочковая железа у пожилых людей работает примерно на 1–5 % от того, как это было у человека в детстве. Словно после подросткового возраста тело решает, что выработало почти все Т-клетки, какие понадобятся на остаток жизни.

Когда Т-клетки с новыми рецепторами начинают производиться понемножку, набор Т-клеток организма складывается под действием того особого состава микробов, с которыми человек соприкоснулся за жизнь, а потому Т-клеток, готовых противостоять этим конкретным микробам, больше прочих. Другие факторы, вероятно, в том числе и объем физических нагрузок и стресса, тоже, скорее всего, способны с возрастом придавать особые черты нашему иммунитету. Сильное свидетельство в пользу этого соображения — что наша иммунная система не определяется наследственно, а приспосабливается к обстоятельствам жизни — проистекает из того, что у генетически тождественных близнецов иммунная система различается сильно, особенно в зрелом возрасте. Международная группа ученых под руководством Марка Дэвиса (мы не родственники) в Стэнфордском университете проанализировала иммунную систему у ста пяти пар здоровых близнецов двумястами различными способами, в том числе и оценив содержание различных иммунных клеток у них в крови и способность иммунных клеток выделять цитокины до и после того, как участникам ввели вакцину гриппа. Хотя то, что иммунная система у каждого человека по-особенному своя — количество различных видов иммунных клеток у разных людей в крови радикально непохожи, — Дэвис и его коллеги решили установить, в какой мере эти различия наследственны, а в какой нет. Выяснилось, что большинство аспектов нашей иммунной системы зависит от ненаследуемых факторов в гораздо большей мере, чем от наследственной генетической информации. Давно было понятно, что наше здоровье определяется некоторым сочетанием врожденного и взращенного, однако удивительно все же, что в особенностях защиты нашего организма взращенное играет столь значительную роль.

Вирусы, подобные цитомегаловирусу — а это распространенная инфекция, часто не выказывающая никаких симптомов, хотя она способна создать неприятности, если попадает в кровь младенцу в материнской утробе, — оказывают неожиданно долгосрочное воздействие на состояние нашей иммунной системы. Наличие цитомегаловируса у подростков, например, коррелирует с более сильным откликом на вакцину от гриппа. Исследования Дэвиса показали, что иммунные системы идентичных близнецов в более юном возрасте гораздо более похожи между собой, чем у близнецов постарше. Это означает, что с возрастом усиливается и уникальность нашей иммунной системы. Мы накапливаем, а не теряем самость.

Сложность — неповторимая история любого человека — одна из причин, почему особенно трудно разрабатывать лекарства, действенные для иммунной системы пожилых людей. Это не значит «невозможно». Вспомним, что врожденный иммунитет обусловлен тем, что толл-подобные рецепторы сцепляются с показательными молекулами микробов — с молекулами липополисахаридов на внешней оболочке бактерий — и тем самым помогают вызвать иммунный отклик, и как это знание привело к разработке адъювантов, которые имитируют такие показательные молекулы. Чтобы подлаживать вакцины под иммунную систему пожилых людей, можно использовать такой подход: подбирать адъюванты, воспроизводящие молекулы микробов, на которые организм пожилого человека откликается хорошо. Молекула вещества флагеллина, к примеру, выделенная из подвижных отростков бактерии, — одна из немногих бактериальных молекул, которые иммунная система распознает легко в любом возрасте. Одна вакцина, разработанная для защиты от гриппа, но включающая в себя и эту бактериальную молекулу, действовала гораздо лучше стандартной вакцины и на пожилых мышей, и на пожилых людей.

Преимущества введения вакцин в определенное время дня могут оказаться особенно благотворными для пожилых. Одно испытание направили как раз на проверку того, насколько действие вакцины от гриппа на пожилых зависит от времени прививки — с утра или во второй половине дня. Пожилые испытуемые лучше всего откликались на вакцину — концентрация антител в крови в течение месяца после прививки была выше всего, — если вакцину вводили с утра, между девятью и одиннадцатью часами. (Хотя предыдущие исследования, о которых шла речь выше, предполагали, что возможна разница в откликах у мужчин и женщин, такой разницы в этом более обширном исследовании не обнаружили.) Впрочем, преимущества утренней вакцинации все же зависели от того, какую разновидность гриппа применяли. Прививка от одного типа гриппа давала наилучшие результаты, если сделать ее утром, а не после полу- дня, а по второму типу гриппа разница в пользу утренней процедуры оказалась слабой, третья же не показала почти никаких различий. Вероятно, важнее всего то, что нам неизвестно, обязательно ли замеченная разница — повышение концентрации антител в крови — приведет к улучшению способности бороться с настоящей инфекцией гриппа; напрямую это проверить трудно, поскольку, как я уже говорил, когда описывал действие тайзци на иммунитет, неэтично обрекать людей на болезнь целенаправленно, даже ради достойных научных целей.

Дженет Лорд, возглавляющая Институт воспалительных процессов и старения при Бирмингемском университете, где происходило это исследование, считает, что в случае с вакциной от гриппа, которая более всего выиграла от выбора времени прививки, — на самом деле работали с разновидностью гриппа, против которой прививать труднее всего, — введение вакцины утром, вероятно, помогло бы защитить более половины пожилых людей. Чтобы проверить, действительно ли утренняя вакцинация лучше всего подходит, чтобы оберечь людей в настоящий сезон гриппа, нужно испытание с многими тысячами добровольцев, но Лорд, пусть и не шумит об этом, уверена в исходе. Она считает, что вскоре станет ясно: по крайней мере некоторые виды вакцин нужно вводить в определенное время суток, особенно старикам. Другой исследователь, Ахилеш Редди из Криковского института в Лондоне, согласен с ней. Он обнаружил, что отклик клеток врожденного иммунитета при заражении вирусом в десять раз мощнее утром, чем во второй половине дня, и, похоже, это соотносится с более сильным действием вакцин по утрам.

Даже если Лорд и Редди правы, многие загадки старения остаются загадками. Эта глава, к сожалению, не завершается праздником по случаю открытия лекарства, способного обратить ход часов в стареющей иммунной системе. Она должна завершиться призывом мобилизоваться и лучше понять этот процесс. Эта книга в значительной мере посвящена воспеванию героев науки, что вели свободный поиск и получали финансирование, по сути, собственного чутья, и нам достается награда, когда проявляется какой-нибудь новый процесс вне рамок текущего понимания — таково открытие врожденного иммунитета, о котором шла речь в главе 1. Финансирование рискованных начинаний, смелых идей и причуд отдельных личностей не должно прекращаться. Но есть здесь место и стратегическому мышлению — чтобы некоторая доля научных исследований была нацелена на темы, особенно значимые для общества. Лорд, например, дерзко взялась разбираться со стареющей иммунной системой только потому, что одно британское правительственное агентство биологических исследований выделило фонды под эту задачу. И Лорд такая не одна.

Старение иммунной системы и старение вообще, как мы уже поняли, — невероятно сложный процесс. На этом рубеже исследований необходимо усилие всевозможных ученых — иммунологов, терапевтов, математиков, компьютерщиков, химиков, физиков, нейробиологов, а также тех, чьи стези не обзавелись этикетками. Конечно, мы уже справлялись с некоторыми сложными задачами. Когда 12 сентября 1962 года Джон Ф. Кеннеди огласил знаменитую речь «Мы решили лететь на Луну», он поставил цель, которую многие сочли недостижимой, — отправить человека на Луну до конца десятилетия. НАСА уже уведомила президента, что на это понадобится гораздо больше времени — по крайней мере пятнадцать лет, а ракеты, способной доставить человека за пределы орбиты Земли, в то время даже не существовало. Кеннеди завершил свое визионерское целеполагающее высказывание словами: «Много лет назад великого британского первооткрывателя Джорджа Мэллори, которому суждено было умереть на горе Эверест, спросили, зачем он хочет на нее забраться. Он ответил: „Потому что она есть“. Так вот, космос — есть, и мы собираемся в него забраться, Луна и планеты тоже есть, есть и новые надежды на знание и мир. А значит, поднимая паруса, мы просим благословения Господа в этом рискованнейшем, опаснейшем и величайшем приключении, в какое пускалось человечество».

Что ж, есть и наш внутренний космос, и мы обязаны поднимать паруса и исследовать его. Не космическими кораблями, а микроскопами открывать нам системы и подсистемы человеческого организма, и обнаружится, что мы сложнее Луны и планет. Это подарит нам новые надежды на знание и на мир во всем мире. Мы постигнем человеческую природу, наши различия и сходства. Мы постигнем, что́ стремимся лечить, и создадим новые молекулы, которые станут лекарством. Мы обязаны пуститься в этот путь не потому, что вот он, перед нами, а потому что обязаны стремиться к тому, чтобы человеческое существование стало более приемлемым и удовлетворительным. Особенно — и как никогда прежде, думаю, — в старости.

 

7. Клетки-стражи

Будь у науки какое-то одно главное сообщение миру, оно таково: всё непросто. У всего есть глубина. Вроде ничего премудрого: иммунная система защищает нас от вредоносных вторжений. Но нет. У этого утверждения бесчисленно много сложностей. Человеческий организм, на который иммунная система нападать не должна, меняется со временем; некоторые бактерии безвредны и откликаться на них не надо; опасные микробы пытаются избежать выявления — и так далее. Чтобы решать эту простую с виду задачу — отличать то, что нуждается в ответе, от того, что в нем не нуждается, а затем отвечать правильно, — человеческое тело вложило прорву ресурса в целую галактику клеток, белков и других составляющих и тем создала систему не менее затейливую, чем что угодно известное нам во Вселенной. И эта система иногда дает осечку.

Как мы уже поняли, один из способов организма добиться того, чтобы иммунная система не трогала здоровые клетки, таков: иммунные клетки, создаваемые в организме из стволовых, проходят проверку на безопасность для собственных здоровых клеток и тканей тела. Иммунные клетки, нападающие на свое, уничтожаются прежде, чем что-нибудь испортят. Лишь тем иммунным клеткам, которые не нападают на здоровые, позволено сновать по организму и отыскивать признаки нездоровья. Но этот процесс небезупречен, ошибки случаются, и здоровые клетки и ткани могут оказаться уничтожены без всякой на то причины. Эта беда — источник аутоиммунных заболеваний.

Существует более пятидесяти различных видов аутоиммунных болезней — ревматоидный артрит, диабет, рассеянный склероз и так далее, они поражают около 5 % людей, две трети из этих пяти процентов — женщины. Крупнейшая трудность в лечении аутоиммунных болезней заключается в том, что симптомы нередко проявляются очень не сразу, а поэтому, когда человек приходит ко врачу, иммунные клетки уже разрушают здоровые, месяцы напролет, если не годы. Из-за этого трудно разобраться, что вообще изначально подтолкнуло иммунную систему нападать на здоровые клетки. В некоторых случаях иммунные клетки откликаются на белковые молекулы чего-то действительно опасного — скажем, вируса или бактерии, а затем те же самые иммунные клетки по ошибке взаимодействуют с нормальным белком здоровых клеток, который по случайности похож на белок микроба. Но так происходит не во всех случаях, и в нашем понимании, как работает иммунная система, есть значительные пробелы, которые мешают разрабатывать новые лекарства от аутоиммунных болезней.

Аутоиммунитет труден для понимания, в частности, потому, что все в нем устроено парадоксально. Бо́льшую часть истории науки самая (сама) мысль, что человеческий организм способен вредить себе самому, едва ли рассматривалась вообще. Современный взгляд на такие недуги начался с того, что Луи Пастер открыл крошечных микробов, а Роберт Кох в 1876 году — что они могут вызывать болезни. Эти открытия вытеснили древнее воззрение, что болезни возникают, например, из-за неуравновешенности телесных «гуморов»: черной желчи, желтой желчи, флегмы и крови. Помимо неисчислимых медицинских преимуществ, порожденных таким сдвигом сознания, открытие, что болезни могут возникать из-за микробов, стало первым шагом к пониманию иммунной системы как средства нашей защиты: иммунная система способна различать составляющие тела — свое — и все остальное — чужое, и эту мысль глубоко развил в 1949 году австралийский ученый Макфарлейн Бёрнет. Через несколько лет, в 1957 году, проступил целый новый мир — аутоиммунитет, он воплотил представление, что болезнь может возникать совсем не из-за микро- бов, а из-за того, что тело воюет само с собой. В 1964 году два подробных тома на 980 страниц в общей сложности — итоги международного семинара в Нью-Йорке — привели ко всеобщему пониманию, что за многими человеческими недугами, возможно, стоит это новое представление о болезни. Аутоиммунитет — одно из важнейших неожиданных открытий медицины ХХ века.

Ключ к пониманию, как и почему тело иногда нападает само на себя, — в том, что один и тот же человек иногда выказывает симптомы более чем одного аутоиммунного заболевания. Сахарный диа- бет первого типа — довольно распространенное аутоиммунное заболевание, оно возникает, когда иммунные клетки нападают на инсулин-производящие клетки поджелудочной железы, что приводит к недостатку инсулина, а он управляет концентрацией сахара в крови. У некоторых людей с этим типом диабета одновременно проявляются неполадки со здоровьем, вроде бы не связанные с недостатком инсулина: у них не производятся в достатке гормоны щитовидной железы, которые регулируют метаболизм в теле, — это происходит из-за того, что иммунные клетки атакуют щитовидную железу; бывает, что у диабетиков этого типа проявляются симптомы глютеновой болезни — частые боли в желудке и понос: таков ответ организма на глютен. Конечно, не все, кто болеет диабетом первого типа, страдают от этих симптомов, однако таких людей больше, чем было бы по чистой случайности. То же и с животными. Мыши, генетически предрасположенные к диабету, обычно страдают от симптомов и других аутоиммунных заболеваний. Следствие из этого таково, что глубинная причина аутоиммунного заболевания необязательно сводится к происходящему в каком-нибудь одном органе: это нечто, касающееся всей иммунной системы целиком, — ослабление ее способности отличать здоровые клетки и вредоносных микробов.

Японский ученый Симон Сакагути тщательно обдумал этот вопрос. Он осознал: если выяснить, какие события в теле могут заставить его атаковать само себя, это может привести к более глубокому пониманию, как вообще работает иммунная система. Так Сакагути принялся изучать аутоиммунитет — чтобы разобраться в системе, а не чтобы найти способ лечить от аутоиммунных заболеваний. Но ему необходимо было отыскать подход к этой задаче, а она громадна даже на первый взгляд. С чего люди вообще начинают свой научный путь? Они шагают по уже оставленному кем-то следу, а затем уходят в сторону.

Сакагути начал с пути, который впервые проложили в 1969 году двое японских ученых — Ясуаки Нисидзука и Тэруё Сакакура. Работая в Нагое, они наткнулись на причину возникновения аутоиммунитета у мышей. Брались они совсем не за иммунную систему — Нисидзука и Сакакура были не иммунологами, а эндокринологами, изучали гормоны и железы и хотели проверить, как гормоны влияют на развитие рака. Для этого они хирургически вырезали у мышей вилочковую железу, чтобы далее посмотреть, что случится, если у мышей, без всяких гормонов, производимых этой железой, возникнет рак. То, что они обнаружили, не имело прямого отношения ни к гормонам, ни к раку.

Они выяснили, что, если у мышей удалить вилочковую железу, когда им всего три дня отроду, у животных разрушаются яичники. Поначалу эти два эндокринолога, сосредоточенные на исследовании гормонов, сочли, что вилочковая железа, должно быть, выделяет гормоны, необходимые для роста яичников у мышей. Но их догадка, напрямую восходящая к их образованию, оказалась ложной. Дальнейшие эксперименты показали, что на самом деле яичники мышей — а также другие органы — оказываются под ударом иммунной системы. Теперь нам известно: это происходит потому, что иммунные клетки (а точнее — Т-клетки), способные нападать на здоровые клетки и ткани, обычно отбраковываются в вилочковой железе. У животных с железой, удаленной в юности, опасные для самого́ тела Т-клетки не уничтожались, что и привело к аутоиммунной болезни.

Когда это открытие состоялось, двадцатишестилетний Сакагути только начал работать в лаборатории Нисидзуки. Для своей диссертационной работы он провел в точности такой же эксперимент — удалил вилочковую железу мыши, но затем ушел в сторону и так совершил собственный большой прорыв. «Воодушевился я или нет, помню смутно», — рассказывает он: чтобы провести этот эксперимент, потребовалось три года, с 1979-го по 1982-й. Сначала нужно было приготовить множество реагентов — антител, чтобы помечать отдельные виды Т-клеток, а это заняло около года, затем каждый эксперимент происходил по нескольку недель, и Сакагути ждал, что случится с мышами, которых он лечил. Годы усилий свелись к нескольким строчкам с простым, но ярким выводом: сперва мышам удалили вилочковую железу, и у них, как и в предыдущих экспериментах, развилось аутоиммунное заболевание. Затем этим мышам ввели иммунные клетки здоровой мыши (той же инбредной линии), и — поразительно — иммунная болезнь прекратилась. Эти клетки можно было вводить мышам либо до, либо после удаления железы, и иммунная болезнь исчезала в обоих случаях. Иначе говоря, Сакагути открыл средство от аутоиммунной болезни, которая в противном случае оказалась бы неизбежной.

Это большое открытие, особенно для диссертационной работы, которая обычно рассматривается как квалификационная, а не заслуживающая славы значимого научного прорыва. Но Сакагути понимал, что прорыв этот не сможет тут же воплотиться в медицинской практике, потому что иммунные клетки от человека к человеку так просто не пересадишь (генетические различия усложняют эту процедуру, проста она для инбредных мышей), к тому же в его эксперименте мыши получали аутоиммунное заболевание неестественным путем — хирургическим вмешательством, удалением вилочковой железы. Открытие Сакагути, одним словом, стало не медицинским, а научным свершением: он показал, что в иммунных клетках здоровой мыши должно быть нечто, останавливающее иммунный ответ — и способное прекратить аутоиммунную болезнь.

У любого мига в истории есть своя предыстория. Мысль о том, что иммунные клетки некоторых типов, возможно, присутствуют в организме не для включения, а для прекращения иммунного отклика, уже возникала. И в 1960-е, и в 1970-е годы поиск знания о нашей иммунной системе толкали вперед методы, позволявшие выделять разные типы иммунных клеток. По нынешним меркам тогдашние способы были грубыми, но в ту пору иммунные клетки разных видов можно было разделять и смешивать в разных комбинациях — и смотреть, как эти сочетания взаимодействуют с микробами или их молекулами. Это привело к открытию, как иммунные клетки помогают друг другу, и мы в главе 2 уже разобрались, что именно этим путем были открыты дендритные клетки — как значимые для запуска ответа. В начале 1970-х несколько исследовательских групп в разных уголках планеты обнаружили, что добавление клеток определенных типов подавляет, а не подпитывает иммунный отклик. В Йельском университете Ричард Гершон и его ассистент Кадзунари Кондо обнародовали свои наблюдения этого процесса в британском «Джорнел оф Иммунолоджи» — один коллега посоветовал это издание как «склонное рассматривать неортодоксальные данные».

Представление о том, что некоторые клетки способны пресекать иммунный ответ, было противоречивым с самого начала. Особенно головоломной оказалась находка Гершона, состоявшая в том, что эту работу выполняют Т-клетки, а о них уже было хорошо известно, что они как раз усиливают иммунный ответ. Гершон предположил, что должны быть некоторые Т-клетки, ведущие себя не так, как обычные, и назвал их Т-супрессорами, то есть такими, которые подавляют иммунный ответ, а не содействуют ему. Через десять лет эксперимент Сакагути помог подтвердить мысль Гершона — и расширить ее, — показав, что регуляторные иммунные клетки могут быть особенно важны в предотвращении аутоиммунных заболеваний. Но Сакагути воздержался от употребления Гершонова названия этих клеток — Т-супрессоры. Он именовал их аутоиммунно-предотвращающими клетками, поскольку не был уверен, что клетки, с которыми работал, — в точности те же, какие описал Гершон. Эти двое ученых могли бы встретиться и потолковать, но, увы, этого не случилось. Вскоре после публикации результатов Сакагути Гершон мог бы радоваться вершине своей научной карьеры, но жизнь его оборвалась из-за рака легких. Он умер в пятьдесят лет, когда его дочери Александре был годик.

В некрологе Гершона в «Нью-Йорк Таймз» его открытие другой стороны иммунной системы сравнили со взглядом на темную сторону Луны. Гершона, Сакагути и других некоторое время восславляли, поскольку мысль о том, что иммунной системе необходимо нечто, останавливающее ее деятельность, была наделена мощной логикой. Однако труды этих ученых не сочли исчерпывающими, поскольку их наблюдения можно было объяснить и иначе. Эксперимент Сакагути, например, можно истолковать так: перемены в иммунной системе, вызванные хирургическим удалением вилочковой железы, могли, скажем, позволить процветать какому-нибудь вирусу. Если симптомы связаны не с аутоиммунным заболеванием, а с вирусом, тогда неудивительно, что введение Т-клеток здоровой мыши помогло пресечь болезнь — эти Т-клетки управились с инфекцией. Сакагути не сомневался, что этого не происходит, но формально исключить такую возможность не мог.

Главное препятствие, не позволявшее разделаться с подобными вопросами, — неспособность ученых отделить Т-супрессоры от обычных клеток. Доступные тогда методы были попросту слишком грубы. Вспомним, как открытие дендритных клеток, о котором шла речь в главе 2, приняли повсеместно лишь после того, как эти клетки удалось выделить, а затем доказать, что их свойства выходят за пределы свойств любых других иммунных клеток. Не имея возможности выявить и выделить Т-супрессоры, трудно доказать их существование, не говоря уже о том, чтобы понять, как они действуют. Но строить догадки ученые не перестали.

Были предложены всевозможные соображения, как действуют Т-супрессоры — как различные типы Т-клеток взаимодействуют между собой или как антитела способны слипаться друг с другом. Оглядываясь на этот период исследования — с середины 1970-х до середины 1980-х, — можно сказать, что он был подобен темному Средневековью изучения иммунной системы, поскольку путаных соображений имелось в изобилии, а инструментов, чтобы возиться с генами и белками, нужными для проверки этих соображений, не было. Ученые городили теории, как карточные домики. Возникли новые слова — идиотипы, эпитоп, паратопы, — которыми ныне никто не пользуется. Разобраться в статьях, написанных в Темные времена, трудно. Знаменито замечание Л. П. Хартли: «Прошлое — чужеземная страна: все у них там по-другому».

Наконец, новые методы позволили работать с большей точностью — и Т-супрессоры попали в водоворот последовавших гипотез. Одна особенно несуразная история произошла в 1983 году, когда оказалось, что участок генома, который считали ответственным за управление работой Т-супрессоров, не располагает таким геном. Вера в Т-супрессоры рухнула. Лаборатории, по уши занятые исследованием этих клеток, с трудом продолжали находить финансирование. «Супрессор» стало ругательством, а сама тема — равнозначной с дурной наукой и перетолковыванием малых объемов данных. «Никакая другая область иммунологии не заслуживает меньшего почтения, чем Т-супрессоры», — писали ученые в 1992 году.

Все это лишь добавляет величия достижению маленькой общины исследователей, продолжавших эту работу. Я как-то раз спросил у Сакагути, что его питало, где он брал эту внутреннюю уверенность? Он ответил невозмутимо, что у него не было уверенности, будто клетки, которые он исследовал, — те самые, которые все называют Т-супрессорами. Многие характеристики, приписываемые Т-супрессорам, не совпадали со свойствами тех, которые он изучал у себя в лаборатории, а это означало, что история с отсутствующим геном его не обескуражила. Уверенность Сакагути не происходила из его самомнения, эго или от успокаивавшего наставника — ее поддерживали данные, которые он получил в лаборатории.

Повторюсь: дело сдвинулось благодаря новым технологиям — как это вообще часто бывает. Возникли инструменты, способные помечать разные Т-клетки с гораздо большей точностью, — в соответствии с тем, какие молекулы были у них на поверхности. Когда новая технологи отворяет дверь, зачастую далеко не одна лаборатория обнаруживает, что́ там, на темной стороне, — и происходит это одновременно. В нашем случае новые методы привели к важному эксперименту, состоявшемуся в 1993 году у двух научных групп независимо друг от друга.

Фиона Паури следовала, по ее словам, «за всемирным видением богатой жизни» и хотела стать бухгалтером, но передумала: решила, что ее истинное призвание — медицинские исследования. Отчасти эту смену настроений подкрепила ее мать, умиравшая от аутоиммунного заболевания — волчанки. Диссертационную работу в Оксфордском университете Паури выполняла в лаборатории британского иммунолога Дона Мэйсона и там обнаружила, что у крыс, у которых удалена часть Т-клеток, развивается аутоиммунное заболевание. Защитившись, Паури переехала в Пало-Альто, Калифорния, и там нанялась в институт, которым владела американская компания «Шеринг-Плау», где Паури решила, что проект, который ей предложили, недостаточно увлекателен, и лучше бы продолжать исследования, начатые в аспирантуре. Следуя собственному плану, она взялась проверить, возникнет ли у мышей аутоиммунное заболевание, если изъять у них часть Т-клеток. Тогда еще не известные ей ученые из компании «Иммунекс» уцепились за ту же мысль.

Ключевая задача в этом эксперименте, для обеих команд, — разделить Т-клетки на две группы. Одна группа — формально именуемая наивными Т-клетками — состояла из клеток, готовых и способных обеспечить защиту, если их рецепторы окажутся соответствующими новой угрозе, но им предстояло столкнуться с микробами и взяться за дело. Во второй группе Т-клеток были те, что уже «включили», и они уже поработали в живом организме. Эта вторая группа — мешанина Т-клеток с разными задачами, в том числе и Т-клеток, оставшихся после устраненного заражения, чтобы тем самым обеспечить сильный иммунитет, если вдруг появится такой же микроб, а еще Т-супрессоры, запускаемые собственными компонентами тела. Исследователи ввели по одной из этих групп разным подборкам мышей, все они были генетически модифицированы так, что у них своих Т-клеток не было, то есть в организме этих мышей все Т-клетки — только те, которые им ввели извне.

Выяснилось, что первая группа, наивные Т-клетки, те, которым прежде ни разу не доводилось быть в деле, в отсутствие Т-супрессоров включаются и нападают на здоровые ткани мыши, и у них возникает аутоиммунное воспаление в кишечнике. Из этого следует, что, пусть и в неестественных условиях, нормальные Т-клетки нападают на здоровые ткани и вызывают аутоиммунное заболевание. Если тем же мышам далее ввести дозу второй группы Т-клеток, аутоиммунная болезнь прекращается. Это наблюдение в точности совпадало с представлением, что Т-клетки, отвечающие за борьбу с микробами, способны и атаковать тело, обусловливая аутоиммунную болезнь, однако другие клетки — Т-супрессоры — в силах ее предотвращать. То, что две американские исследовательские команды опубликовали свои результаты с разрывом всего в несколько месяцев, тут же придало открытию вес.

Между тем Сакагути в Японии нащупал более точный метод определения Т-супрессоров. В 1995 году он обнаружил, что клетки нужно группировать, исходя не из того, включались ли они прежде или нет: на поверхности Т-супрессоров повышена концентрация определенного цитокинового рецептора. Сакагути воспользовался этими данными и удалил такие клетки из иммунной системы мыши. Для этого у мыши изъяли все Т-клетки, и те, у которых оказался такой рецепторный белок, были уничтожены. Оставшиеся Т-клетки ввели второй мыши, которую, опять-таки, модифицировали, чтобы у нее не было никаких собственных Т-клеток. У этой второй мыши открылась аутоиммунная болезнь. Следовательно, удаления Т-супрессоров из иммунной системы мыши достаточно, чтобы болезнь возникла. Это напрямую подтверждало главную мысль Сакагути: неисправность у Т-супрессоров может быть причиной многих видов аутоиммунных заболеваний.

Итан Шевач в Американском национальном институте здоровья прочитал статью Сакагути о его эксперименте и крепко задумался. Он яростно противостоял гипотезе о Т-супрессорах, но полученные экспериментальные данные оказались поразительным прорывом. Шевач поставил новому сотруднику своей лаборатории, Энджеле Торнтон, задачу повторить работу Сакагути. Подтверждение или опровержение лаборатории Шевача — важный сигнал маститому иммунологическому сообществу, следует ли воспевать подвиги Сакагути или же презирать.

Торнтон установила, что все есть так, как в статье Сакагути. И вот тут-то Шевач совсем иначе стал относиться к существованию — и огромной значимости — Т-супрессоров. И уж так он уверился в их важности, что перенаправил большую часть усилий своей лаборатории на исследование этих клеток. Шевача невероятно чтили — он в свое время был главным редактором «Журнала иммунологии» — и знали, до чего свирепо он воевал с представлением о Т-супрессорах, и то, что он передумал, заставилои всех остальных сменить пластинку. Сакагути вспоминает, что многие, особенно в США, стали куда больше замечать его работу после того, как удалось обратить в свою веру Шевача.

Шевач и Сакагути показали в 1998 году, что Т-супрессоры способны подавлять иммунный отклик, если вести эксперимент в лабораторной посуде. Эти эксперименты было проще поставить и легче толковать — по сравнению с проводимыми в живых организмах; и такие исследования убедили еще больше ученых, что Т-супрессоры существуют. Но трудности оставались. Все исследования производили на животных или с животными клетками, а на человеке ничто из обнаруженного доказано не было. Возможно, по той простой причине, что с этими клетками работало слишком мало лабораторий — вследствие великих и долгих сомнений в существовании Т-супрессоров. Наконец, в 2001 году — через три десятилетия после того, как впервые возникла гипотеза о существовании Т-супрессоров, — шесть разных групп ученых разом определили Т-супрессоры в человеческом организме.

Сейчас кажется странным, что Т-супрессоры так долго не находили места в иммунологии. Когда прогнозы о них оказались отчасти ошибочными, научное сообщество словно выплеснуло вместе с водой и дитя. Ключевая неувязка состояла в том, что тогда еще не сложились методы выделения Т-клеток, иначе их можно было бы изучить подробно. Однако с моей точки зрения у этого недоразумения есть другая причина: ученые того времени были скоры на расправу. Теперь-то сложность иммунной системы подсказывает: нельзя ждать, что все толкования любого эксперимента окажутся верными. Мы стали лучше осознавать свою «ограниченную способность правильно понимать любую статью», как выразился Рон Джермен, коллега Шевача из Национального института здравоохранения. Вызревает наше научное знание, а вместе с ним — и психология научного сообщества.

Когда существование Т-супрессоров человека оказалось общепринятым, название «Т-супрессор» уже лет десять применялось как синоним дурной науки. Название пришлось заменить: новое имя — новое начало. С тех пор эти клетки называют Т-регуляторными, или Treg (произносится «ти-рег», как в «тираннозавр рекс»). Спустя десятилетия созерцания теней Т-регуляторных клеток они наконец стали центром внимания, и их наконец сочли важнейшей составляющей нашей иммунной системы. Они — стражи галактики.

* * *

Следующий рывок вперед в нашем понимании Т-регуляторных клеток и аутоиммунных болезней происходит из очень неожиданного источника — из Манхэттенского проекта. В ответ на успешное производство первой в истории человечества атомной бомбы и чтобы разобраться в последствиях радиационного облучения, в 1947 году в Национальной лаборатории Оук-Ридж основали генетическую лабораторию млекопитающих. Эта лаборатория стала громадным исследовательским предприятием, длившимся почти шестьдесят лет. На пике развития Корпус-9210, известное под названием Мышиный дом, располагало шестьюдесятью шестью помещениями, где содержалось 36 000 клеток, в каждой обитало от одной до шести однополых взрослых мышей. Было дело, глава института Билл Расселл загрузил клетки с мышами в старый «форд» и поехал на ядерные испытания в Неваду. Мышей оставили в камерах облучения в пустыне во время испытания атомной бомбы. Затем Расселл вернул радиоактивных мышей в Оук-Ридж, где проанализировали последствия генных мутаций у этих животных. Потомки этих мышей, а также тех, которых подвергли облучению других типов или воздействию мутагенов, участвовали в бесчисленных экспериментах во множестве разных лабораторий. Вам остается решать для себя, был ли этот эксперимент жестоким или нет, был ли он необходим. Но он состоялся и просветил нас о рисках радиации, а также стал источником подопытных мышей, на которых, как на моделях, можно изучать генетические расстройства человека.

Одна из самых знаменитых мышиных колоний в Оук-Ридже родилась в 1949 году. Этих мышей воздействию никаких облучений или мутагенов не подвергали, но, по чистой случайности, из всех животных, выведенных в той лаборатории, эти мыши получились какие-то очевидно ненормальные. Органы, где скапливаются иммунные клетки, оказались у них увеличенными, и мыши передохли преждевременно. В 1991 году причину нездоровья тех мышей наконец поняли: они все страдали от свирепого аутоиммунного заболевания. То было время, когда генетический анализ давался нелегко, и понадобилось шесть лет, чтобы приблизительно определить у тех мышей мутировавший участок генома. На этом участке двадцать разных генов, последние из них проверяли по отдельности, и оказалось, что аутоиммунную болезнь сообщил мышам один-единственный ген. Его назвали forkhead box P3, сокращенно Foxp3 (такое неуклюжее название возникло из-за того, что похожий ген впервые изучили у плодовых мушек: мутация этого гена приводит к тому, что у мутировавших насекомых голова имеет вилообразные очертания). В этот ген случайно ввели маленький фрагмент ДНК, и ген перестал работать как полагается, что и привело к аутоиммунному заболеванию.

Подобное мощное воздействие на животных подсказывало, что мутации того же гена у человека тоже может привести к болезни, что вскоре и выявили. Мутации человеческого гена Foxp3 обнаружили у пациентов с редким синдромом под названием Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX). Этот синдром до того редок, что распространенность его неизвестна, и характеризуется он повальной аутоиммунной атакой сразу на несколько органов.

Ключевой вопрос: почему это происходит? Какова роль гена Foxp3, раз неполадки с его работой провоцируют аутоиммунную болезнь? Подсказка — в том, что симптомы синдрома IPEX похожи на аутоиммунную болезнь, возникшую у мышей после того, как у них изъяли Т-регуляторные клетки. Это навело ученых на мысль, что ген Foxp3 и Т-регуляторные клетки, возможно, как-то взаимосвязаны.

В 2003 году три исследовательские группы — Сакагути в Японии и две команды из Штатов во главе с Александром Руденским и Фредом Рэмзделлом — выяснили, что работа гена Foxp3 не только связана с Т-регуляторными клетками, но и исключительно важна для их развития и деятельности. Более того, активность этого отдельного гена способна превратить обычную Т-клетку в Т-регуляторную, преобразовав задачу клетки — из поддерживающей иммунный ответ в отключающую. Это открытие поразительно само по себе: из-за того, работает или нет один-единственный ген, может измениться суть природы клетки. Почему этот ген, Foxp3, настолько влиятелен? Выяснилось, что он кодирует белок, напрямую управляющий деятельностью примерно семисот других генов. Узловая точка сети, старший ген-контролер.

С этим открытием исследования Т-регуляторных клеток поперли валом. Ген Foxp3 оказался гораздо более надежным маркером этих клеток, чем прежде применявшийся любой другой, и это позволило отслеживать, выделять и систематически изучать Т-регуляторные клетки. Дальнейшее исследование показало, что Т-регуляторные клетки берегут организм от нежелательных иммунных ответов даже не одним способом, а несколькими. Они выделяют цитокины, подавляющие иммунный отклик локально, а еще они умеют отключать деятельность соседней иммунной клетки — одним касанием. Особенно обильно Т-регуляторные клетки представлены в пищеварительном тракте. Там иммунная система должна особенно тонко разбираться, что вредно, а что нет, — отличать «лосося от сальмонеллы», по выражению Паури.

Вдобавок ко всему, Т-регуляторные клетки кишечника выполняют, вероятно, труднейшую работу в иммунной системе. Иммунная система обычно должна бороться с бактериями, обнаруженными в теле, однако в кишечнике Т-регуляторные клетки обязаны предотвращать любую угрозу для бактерий, которые живут в кишечнике ради нашего же блага, то есть защищать микробиом кишечника. Эти бактерии помогают нам усваивать растительные молекулы, которые в противном случае не переваривались бы, извлекать питательные вещества и синтезировать витамины — все это в обмен на пространство для жизни. Такие симбиотические отношения наша иммунная система обязана беречь, а не портить.

Более того, иммунная система не только бережет эти отношения — она их создает. Пищеварительный тракт устроен чрезвычайно сложно: там обитают триллионы бактерий — столько же, сколько клеток во всем человеческом теле, они живут, умирают, соперничают и сотрудничают. Умолчим о неисчислимых вирусах и грибках в нашем кишечнике, о которых нам известно очень мало. Это внутренняя вселенная, у каждого человека своя особенная и меняющаяся в подростковом возрасте, во время беременности и, судя по всему, во всех прочих психологических и патологических состояниях. Наш желудочно-кишечный микробиом меняется, даже когда мы едим или испражняемся, и иммунная система должна уметь приспосабливаться к такой подвижности и при этом быть готовой пылко защищать эту вселенную, когда бы ни возникла нужда. Если иммунная система не замечает угрозу, мы оказываемся беззащитны перед целой армией болезней, какие могут возникнуть из-за микробов в еде и питье; в равной мере опасно, если иммунная система чересчур бурно восстает против наших кишечных бактерий, и возникающее воспаление может привести к чему угодно — от слегка неприятных ощущений до хронического расстройства.

Чтобы приспособиться и вести себя сообразно, поддерживая жизнь различных бактерий в пищеварительном тракте в должных условиях, иммунная система включается и выключается, отзываясь на мелкие молекулы, именуемые метаболитами, — это побочный продукт воспроизводства и роста кишечных бактерий. Метаболиты нужных организму бактерий подавляют чувствительность иммунных клеток, тем самым противодействуя их готовности включаться в присутствии бактерий. Таким же образом, если содержание метаболитов падает, иммунная система решает, что нормальную здоровую флору начинают теснить нежелательные, потенциально вредоносные бактерии. Тут иммунная система включается и защищает нас и наши постоянные кишечные бактерии. Вот так иммунная система не просто защищает нас от болезней: она напрямую следит за жизненно-важным симбиозом между человеческим организмом и бактериями, которые его колонизируют.

Иммунная система желудочно-кишечного тракта присматривает за положением дел и напрямую: отслеживает молекулы, которые в нормальных условиях действуют внутри клетки и чье присутствие в кишечнике уведомляет систему о том, что клеточные стенки прорваны, — например, когда бактерии или вирусы покидают клетку. Такие молекулы обычно не имеют никакого отношения к иммунной системе, пока они внутри клетки, — это молекулы, нужные клеткам для размножения или передвижения, — но стоит им оказаться снаружи, они служат сигналом неполадки и называются аларминами.

Эти открытия согласуются с общим представлением, выдвинутым Полли Мэтцингер, главой отдела толерантности и памяти Т-клеток при американском Национальных институтах здоровья, почти за десять лет до того, как обнаружили связь между Foxp3 и Т-регуляторными клетками. Мэтцингер много думала о предположении Джейнуэя 1989 года: иммунная система не может работать исключительно как детектор всякого чужеродного организму, но обязана засекать именно микробов. Мэтцингер осознала, что и это необязательно так: телу не нужен иммунный отклик на все подряд вирусы или микробы, а нужен ответ лишь на то, что может причинить ущерб. Действенная иммунная система, заключила Мэтцингер, должна защищать только от опасностей; так сложился общий принцип: деятельность иммунной системы — обнаружение ущерба, нанесенного организму.

Обнародование этого принципа в 1994 году вызвало бурю. Часть ученого сообщества заявила, что это воззрение не менее революционно, чем выдвинутое Коперником в XVI веке, — то самое, согласно которому Землю нельзя считать центром мироздания. Другие ученые фыркнули: дескать, «неясно, как выводы, сделанные авторами этой статьи, прошли коллегиальную рецензию». Это сопротивление возникло, быть может, отчасти потому, что Мэтцингер пришла в науку, имея не самое очевидное прошлое: она работала джазовой музыкантшей и «зайкой „Плейбоя“» в одном денверском клубе. К тому же, за ней закрепилась репутация хулиганки: в своей статье, опубликованной в одном из ведущих научных журналов, она ввела соавтором свою собаку. В результате ей перекрыли на пятнадцать лет возможность дальнейших пуб- ликаций в этом журнале — пока не умер главный редактор, как предположила Мэртцингер. Национальный институт здравоохранения, рассматривая ее кандидатуру на работу в своем постоянном отделе, заключил, что история с собакой-соавторомне была подлогом, поскольку собаку привозили в лабораторию и она там участвовала в исследованиях никак не меньше, чем некоторые соавторы других материалов.

Ныне представления Мэтцингер видятся куда менее парадоксальными: накоплено множество подтверждений тому, что иммунные отклики в пищеварительном тракте и остальных органах возникают и развиваются под влиянием поврежденных тканей. На мой личный взгляд, это не означает, что воззрения Мэтцингер на работу иммунной системы непременно отменяют все прочие. Скорее, не стоит рассчитывать, что все действия иммунной системы подпадают под какой-то единый всеобщий принцип. Система различает между своим и не своим, отслеживает микробов и отзывается на опасность — выполняет все это одновременно и довольно громоздко: применяет целый набор механизмов, и ни один отдельный принцип не описывает их полностью.

Приведем пример, до чего все сложно: алармин определенной разновидности, высвобождаемый, когда повреждается слизистая оболочка кишечника, задействует Т-регуляторные клетки, а не обычные. Это отключает иммунную систему, а не включает ее. И хотя ущерб указывает на неполадку, которая, вполне возможно, возникла из-за инфекции, что предполагает иммунный отклик, воздействовать нужно в меру, иначе иммунная система распояшется и навредит еще больше. Насколько этот алармин подавляет иммунный отклик, зависит от количества присутствующих молекул, в том числе цитокинов, которые сами по себе — определители концентраций вторгающихся микробов. Внутренняя вселенная мелких молекул, метаболитов, аларминов и цитокинов, отражающих присутствие различных бактерий кишечника, сторонних микробов или поврежденных клеток, то усиливает, то гасит деятельность иммунной системы.

Состав этой сложнейшей смеси побудителей и ограничителей зависит и от того, чем мы питаемся. Лучше всего изучена та часть деятельности наших кишечных бактерий, которая помогает нам переваривать клетчатку фруктов, овощей и зерновых, с которыми нашему организму в одиночку пришлось бы трудно. У диет, богатых клетчаткой, есть множество разнообразных следствий для организма — от понижения кровяного давления до уменьшения риска рака толстого кишечника. К тому же они влияют на нашу иммунную систему: многие молекулы, производимые, когда бактерии расщепляют растворимые растительные волокна, стимулируют производство Т-регуляторных клеток. Во всяком случае, для мышей диеты, богатые клетчаткой, повышают содержание Т-регуляторных клеток, а это укрепляет организм против аутоиммунных болезней.

Чтобы проверить взаимосвязи между микробиомом и иммунной системой, разработали методы, с помощью которых можно выводить мышей с сильно истощенным микробиомом — нужно, в частности, перекармливать животных антибиотиками, — а также лишенных микробиома вообще, для этого их разводят в полностью стерильных условиях. Последние удостоились чести: у них есть научное название, понятное и на бытовом языке — без- микробная мышь. Они рождаются и живут всю жизнь в герметических прозрачных пластиковых емкостях, кормят их через рукава, пищей, которую облучили, чтобы убить в ней микробов. Эти мыши — возможно, единственные создания на планете, не колонизированные никем. В обоих случаях, когда микробиом мыши либо слаб, либо устранен совсем, иммунная система у нее резко меняется, в том числе и сильно уменьшается количество Т-регуляторных клеток. Тем не менее в безмикробных условиях мыши способны прожить долго, поэтому нельзя сказать, что микробиом им жизненно необходим. Штука в том, что мыши, люди и все остальные животные эволюционировали для жизни в мире, кишащем микробами, — как и для жизни с двадцатичетырехчасовым суточным циклом, и если условия меняются, часть наших внутренних систем — особенно иммунная, вероятно, — оказываются в полной растерянности.

Возможно, средний человеческий микробиом изменился с изобретением современной гигиены — мы теперь соприкасаемся с гораздо меньшим объемом микробов, чем тот, к которому наш биологический вид привык за истекшие века. Может быть, к примеру, наш микробиом утратил часть своего многообразия; уменьшилось в человеческом организме и количество Т-регуляторных клеток. Меньше Т-регуляторных клеток — меньше ограничений для иммунной системы, а это, резонно предположить, вполне объясняет распространенность всевозможных аллергий, в том числе и пищевых, а также аутоиммунных заболеваний. Это согласуется с «гигиенической гипотезой», которую впервые выдвинул Дэвид Страхэн из лондонской больницы Св. Георга. Изучив результаты исследования 1989 года 17 000 детей, родившихся в марте 1958-го, он выявил, что наличие или отсутствие у них сенной лихорадки коррелирует с размерами семьи, в которой ребенок родился, и особенно с тем, сколько у ребенка было старших братьев и сестер. Страхэн понял, что в среднем инфекции реже возникают в малых семьях. Это привело его к предположению, что сенная лихорадка могла быть предотвращена инфекциями в раннем детстве. В свою очередь, дальнейший более широкий вывод напрашивался такой: аллергии могли стать более распространенными из-за развития санитарии. С тех пор наши представления об аллергиях зиждутся на этой гипотезе.

Конечно, гигиеническая гипотеза не просто сводится к тому, что современные стандарты гигиены вредны нашему здоровью. В конце концов, благодаря им произошло резкое сокращениераспространенности инфекционных заболеваний, и мало найдется экспертов — если такие найдутся вообще, — кто считает, что имеет смысл вернуть в нашу жизнь инфекции или паразитов, которых мы усмирили или даже совсем извели. Эта гипотеза не означает и того, что нам следует реже мыться: нет доказательств, что частое принятие душа или ванны увеличивает риск аллергий или аутоиммунных болезней. Однако есть подтверждения, что дети, выросшие на маленьких фермах, менее склонны к аллергиям. Значит, что-то в «грязных» условиях жизни может быть полезным, и важный вопрос — в том, что именно?

Чтобы на этот вопрос ответить, ученые исследовали две сравнительно обособленные сельские общины в США — амишей и хаттеритов, у которых похожие корни, однако разная предрасположенность к астме. Дети амишей — сравнительно редко астматики, таких всего 5 %, а вот у детей хаттеритов астма встречается примерно в четыре раза чаще. В обеих общинах большие семьи и похожий рацион, детская вакцинация — одного профиля, но разница в том, что на фермах на одну семью амиши применяют традиционные методы земледелия, а хаттериты задействуют более масштабное механизированное земледелие, в котором участвует община. И те и другие живут в похожих условиях, но дети амишей ближе соприкасаются с животными и стойлами. То, что амиши подвержены меньшему риску астмы, соответствует гигиенической гипотезе: стимуляция иммунной системы микробами, обитающими на мел- ких фермах, возможно, и есть то, что оберегает амишей от астмы.

Чтобы проверить, есть ли разница в состоянии иммунной системы у детей амишей и хаттеритов, группа исследователей — в основном, из университетов Чикаго и Аризоны, — проанализировала множество различных иммунных клеток и выявила гены, активные в пробах крови, взятых у шестидесяти школьников. Оказалось, что врожденные иммунные клетки амишских детей, опознающие показательные признаки микробов, постоянно и понемногу стимулируются. Иначе говоря, их иммунную систему непрерывно подбадривает присутствие бактерий.

Ради прямой проверки, влияют ли микробы с амишских ферм на астму, мышам с симптомами астмы ввели дозы зараженной микробами пыли из амишских и хаттеритских домов. Что поразительно — «ух-ты-ситуация», как назвал ее один участник той исследовательской группы: амишская пыль смогла подавить симптомы астмы у мышей, а хаттеритская — нет. В соответствии с гигиенической гипотезой это показало, что микробы с амишских ферм способны помочь от астмы. Этот яркий результат, увы, не приводит прямиком к созданию лекарства. «Было б здорово сказать, дескать, в каждый дом — по корове, и никакой больше астмы, но, конечно, все не так просто», — полушутя заявил ученый из той группы в разговоре с «Вашингтон Пост». Но по мере того, как углубляется наше понимание, мы, возможно, обнаружим новые методы подталкивать иммунную систему справляться с астмой — вероятно, применяя неактивированные варианты бактерий, присутствующих в пыли амишских ферм.

Применение антибиотиков также связывают с увеличенным риском аллергий. Антибиотики, само собой, невероятно важны для нашего выживания в борьбе с бактериальными инфекциями, но их используют чрезмерно — когда, например, прописывают людям с вирусными заболеваниями, против которых антибиотики абсолютно неэффективны. Даже те, кто думает, будто уже какое-то время не принимает антибиотики, вполне вероятно, употребляет их невольно: антибиотики применяются в сельском хозяйстве и могут иногда попадать в нашу еду и воду. Хорошо изученное последствие, в частности, — все большая распространенность устойчивых к лекарствам бактерий. Вот поэтому здравоохранительные организации по всему миру пытаются уменьшить частоту применения антибиотиков. Впрочем, куда меньше оспаривается вероятность того, что антибиотики еще и портят жизнь нашим постоянным микробам в пищеварительном тракте и меняют людям состав микробиома. Употребление антибиотиков детьми или матерями при беременности связывают с детской астмой, но это само по себе не доказывает, что употребление антибиотиков увеличивает риск астмы: очень вероятно, что эта корреляция обусловлена генетическими факторами или свойствами окружающей среды, из-за которых возникает связь между, с одной стороны, астмой, а с другой — инфекциями, от которых нужно принимать антибиотики. Последствия того, что антибиотики меняют микробиом того или иного человека, если такие последствия есть, остаются невыяснен- ными.

Антибиотики — далеко не единственный известный фактор, влияющий на нашу кишечную флору; еще один такой фактор — место нашего обитания. В одном исследовании сравнили микробиом детей из Финляндии, Эстонии и России. Детские аутоиммунные заболевания довольно распространены в Финляндии и Эстонии, но гораздо реже случаются в России. Итого взяли 222 ребенка — по семьдесят четыре из каждой страны, и анализировали их стул ежемесячно в течение трех лет; так удалось собрать профиль бактериального содержимого микробиомов этих детей. Параллельно их родители заполнили опросники о том, как этих детей вскармливали грудью, чем кормили дальше, об их аллергиях, инфекциях, семейной истории и применении лекарств. Это громадное исследование показало, что географическое расположение — значимый для микробиома младенца фактор. Независимо от рациона, применения антибиотиков и всех других определяющих факторов у финских и эстонских детей нашлось особенно много бактерий одних типов, а у русских детей — других, особенно в первую пару лет жизни.

Более того, тогда как известно, что некоторый молекулярный компонент бактерий, обильно присутствующих в микробиоме финских и эстонских детей, выключает иммунные клетки человека, подобная молекула у бактерий, особенно выраженных у русских детей, несколько иначе устроена и обычно действует противоположно — включает иммунный отклик. Это совпадает с представлением, что состав детской кишечной флоры может влиять на то, как развивается их иммунная система — и что бактерии, свойственные микробиому русских детей, возможно, помогают защите от аутоиммунитета, поскольку включение иммунного ответа в первые годы жизни способствует отработке сообразного ответа системы в дальнейшей жизни. Повторимся: важные научные достижения не ведут нас прямиком к простым медицинским средствам лечения аллергии или аутоиммунитета. Нельзя сознательно подвергать здоровых детей воздействию мешанины микробов или их молекул, если не досконально известны побочные эффекты или риски возникновения аллергии или аутоиммуного расстройства. Зато приемлемая мера — контроль того, что мы едим, или усиление полезности еды пищевыми добавками.

Растительные волокна или добавки, поддерживающие размножение наших бактерий, так называемые пребиотики, могут заметно укрепить состояние нашей иммунной системы нам на пользу, но трудно питать один вид бактерий и при этом сделать так, чтобы близкородственный, но вредный вид не благоденствовал. Можно и принимать живые бактерии с йогуртом или другими продуктами — их называют пробиотиками; так можно изменить состав нашего микробиома и, в свою очередь, повлиять на иммунную систему. Однозначных доказательств, что пребиотики или пробиотики действительно помогают, нет, однако разработка пищевых добавок, которые пока еще не оцениваются столь же пристально, как медикаменты, станет по мере накопления у нас знаний, несомненно, еще затейливее, точнее и с бо́льшим креном в медицину.

Пробиотики могут стать мудренее благодаря, например, применению генетически модифицированных живых бактерий. Такие улучшенные бактерии технически просто производить — есть стандартный рецепт, любая биолаборатория способна по нему работать: смешать бактерию с новым геном, добавить кое-каких химических препаратов, пропустить электрический разряд через это дело — и готово. Даже человеческий ген ввести легко — бактерии модифицируют таким способом, чтобы они производили инсулин, аж с 1978 года. В этом случае лекарство — чистый инсулин, бактерии применяют для промышленного производства этого вещества, но по сути это та же технология, какая нужна для создания генетически модифицированных живых бактерий, которые можно прямиком добавлять в пищу. В экспериментах на мышах были выведены бактерии для производства определенного цитокина, который обычно создается в Т-регуляторных клетках и способен устранять симптомы аутоиммунного заболевания. В клинических испытаниях с участием людей того же эффекта добиться пока не удалось, однако новые лекарства, подобные этому, а также другие, которые мы пока даже не вообразили, будут появляться по мере нашего понимания работы Т-регуляторных клеток. И это лишь верхушка айсберга.

Сакагути был прав с самого начала: если понять, что подталкивает организм воевать с самим собой, это приведет к более глубокому пониманию того, как работает иммунная система. Прежде считалось бесспорным, что иммунные клетки, способные нападать на составляющие самого тела, уничтожаются системой, с ними разделываются в вилочковой железе, и они даже не проникают в кровяное русло. Но Сакагути и его современники доказали, что все гораздо сложнее. В системе есть особые клетки, способные распознавать собственные компоненты тела и беречь организм от иммунного отклика. Теперь мы знаем, что это — кончик нитки в клубке, поскольку на самом деле существует множество видов Т-клеток; их многообразие велико и не сводится к «нормальным» или «регуляторным» клеткам.

И действительно, классификация иммунных клеток в целом довольно грубая. Их раскладывали по ящикам согласно немногим определяющим признакам — обычно по присутствию одной или двух присущих им белковых молекул, — а также согласно примерному пониманию возможностей этих клеток: белые кровяные тельца, именуемые естественными киллерами, хорошо справляются с раковыми клетками, макрофаги успешно жрут бактерии и так далее. Ныне мы сознаем, что естественных киллеров много разных, как много разных и макрофагов; что каждая категория клеток, которую мы выделили, содержит множество подкатегорий. Более того, в одном исследовании обнаружили, как можно классифицировать тысячи разных видов естественных киллеров. Мы уже поняли, что в пределах отдельной категории иммунных клеток одни включают иммунный отклик, другие — выключают его. Но и это еще не все: каждый сорт иммунных клеток ведет себя по-разному в зависимости от того, где они размещаются в теле. Иммунные клетки пищеварительного тракта гораздо терпимее к бактериям, чем иммунные клетки легких. Попросту говоря, трудно понять, как иммунная система добивается всех этих разнообразных результатов. Впрочем, быть может, зря мы удивляемся: трудно — если вообще возможно — понять, как работает нечто с виду такое простейшее, как поисковая машина «Гугла»: рыскать по Интернету в поисках нескольких слов — часть повседневности, но за кулисами этого поиска — колоссально сложная система алгоритмов, каждый разработан командой, чья экспертиза вряд ли превосходит пределы малой части целого.

Причина, почему мы начали одерживать победы, — почему не преувеличение заявить, что мы сейчас на заре переворота в здравоохранении, — в том, что мы уже нащупали некоторые узлы иммунной системы, клетки и молекулы, которые, если воздействовать на них лекарствами, подпитывающими или сдерживающими их деятельность, резко меняют поведение системы в целом. Мы убедились в этом на примере цитокинов. Стоит заблокировать всего один цитокин — ФНО, например, — и путем остановки целого каскада последствий облегчается артритное воспаление: в случае с артритом размыкается круг, в котором иммунные клетки втягивают и втягивают друг друга в действие, что и приводит к аутоиммунной атаке. Когда мы разработаем лекарства, пищевые продукты, пребиотики или пробиотики, способные влиять на поведение или численность Т-регуляторных клеток, которые, несомненно, тоже ключевые игроки системы, у нас появятся новые методы расправляться с аллергиями и другими аутоиммунными болезнями.

Тем временем эта революция охватит — и в той или иной мере уже охватила — лечение от рака. Здесь благодаря открытию и пониманию совершенно нового способа регулировки иммунной системы сравнительно недавно возникла новая ветвь медицины.

 

8. Лекарства будущего

«Каждый раз, когда Джим принимает пациента — плачет», — сказала Падмани в беседе с журналистом «Нью-Йорк Таймз» в 2016 году. «Ну, не каждый», — поправляет ее Джим. Джим Эллисон и Падмани Шарма работают в Онкологическом центре М. Д. Андерсона в Хьюстоне, Техас, познакомились они в 2005 году, в 2014-м поженились. За десять лет до их знакомства Эллисон и его лабораторная команда совершили знаковое открытие, приведшее к революции в раковой медицине. Шумиха была заслуженной: врачи-онкологи сошлись во мнении, что затея Эллисона — настоящий переворот, и она теперь занимает равное место в одном ряду с хирургией, радио- и химиотерапией как общепринятый вариант лечения от некоторых видов рака.

Возьмем один пример. В 2004 году двадцатидвухлетнюю Шэрон Белвин диагностировали с четвертой стадией меланомы — рака кожи, который уже распространился в легкие, — и оценивали ее шансы на выживание в ближайшие полгода 50/50. Химиотерапия на нее не действовала, перспективы казались мрачными. «Мне никогда не было так больно, — вспоминала она позднее, — тебя нет, в смысле, нет вообще, ты совершенно никак не владеешь ситуацией, тебя нет». Других вариантов у нее не оставалось, и она согласилась на экспериментальное клиническое испытание нового лекарства, разработанного на основе Эллисоновой идеи. После всего четырех инъекцией в течение трех месяцев опухоль в левом легком сжалась более чем на 60 %. В следующие несколько месяцев опухоли продолжили уменьшаться и наконец через два с половиной года жизни в лютом страхе смерти Шэрон узнала, что у нее ремиссия — рак больше не распознается. Лечение не действует на всех подряд, говорит Эллисон: «Мы собираемся лечить от определенных видов рака. Теперь у нас появилась возможность».

Выздоровев, Шэрон Белвин стала первым пациентом, с которым познакомился Эллисон. Ее родители и муж тоже были на той встрече — и все плакали. Белвин крепко обняла Эллисона. «Нет слов, чтобы описать мои чувства, — сказала она, — что ощущаешь, когда тебе вручают назад твою жизнь». И в Талмуде, и в Коране говорится, что, когда кто-то спасает чью-то жизнь, он словно бы спасает целый мир. Примерно через два года после знакомства Белвин отправила Эллисону фотографию своего первого ребенка, а еще через несколько лет — второго.

Это значимое новое лекарство — не одноразовый успех: оно спасло или продлило тысячи жизней. Однако возникло оно не из попытки лечить от какого-то конкретного вида рака — или вообще какого-либо отдельного заболевания. Мы обязаны его существованием возне с клетками и молекулами, исследованию, проведенному из любопытства, как работает иммунная система, и только начинаем понимать потенциальную выгоду этого исследования.

Рак когда-то считался незримым для защит организма. Поскольку эту болезнь редко вызывают микробы и обычно это аномальное размножение собственных клеток тела, нет обычно и ничего настолько очевидного, как молекула вируса, бактерии или грибка, что могло бы обозначать ту или иную клетку как раковую, и долгое время бытовало общепринятое представление, что рак иммунной системе не показывает ничего, что она могла бы опознать как чужеродное. Аж в 1943 году были обнародованы первые данные, подсказавшие, что иммунная система способна откликаться на рак (не вызванный вирусом), однако это ви`дение оставалось противоречивым еще три с лишним десятилетия. Так вышло вот почему: возможно, иммунные отклики, наблюдавшиеся в экспериментах, возникали не из-за опухолей, вызванных в подопытных животных, а из-за веществ, примененных для того, чтобы эти опухоли выросли. Наконец несколько строк данных позволили установить, что наша иммунная система в силах бороться с раком — и борется: выяснилось, что иммунные клетки внедряются в опухоли, а если выделить эти клетки в лаборатории, они способны убивать раковые. Вдобавок установили, что мыши, генетически выведенные так, чтобы у них не было нормальной иммунной системы, особенно уязвимы для рака.

Работа бельгийского ученого Тьерри Боона, среди прочих, однозначно выявила, что генетические и эпигенетические изменения, превращающие клетку в раковую, достаточны для того, чтобы иммунная система их заметила. Боон определил фрагменты белка, которые меняются в раковых клетках, и Т-клетки способны их отследить — как нечто, чего в теле прежде не было. Следствие этого открытия состоит в том, что иммунная система не только отлавливает чужеродных микробов, но и помогает сохранять целостность наших собственных клеток, проверяя организм на вредоносные генетические мутации, которые могут возникать при делении клетки.

Любой иммунный отклик многослоен, и защита нашего организма от рака — не исключение. Как и Т-клетки, белые кровяные тельца, называемые естественными киллерами, тоже умеют бороться с раком, о чем мы уже говорили ранее. Как и Т-клетки, они выполняют эту работу, отправляя смесь ядовитых белков в раковую клетку, однако для того, чтобы отслеживать превращение клетки в раковую, у них есть разные стратегии; одна такая стратегия связана с распознанием белковых молекул, которых обычно нет в здоровых клетках, а раковые клетки иногда показывают их на своей поверхности — это так называемые стресс-индуцируемые белки, о которых шла речь в главе 5. (Тем не менее, вероятнее всего, рак опознается нашей иммунной системой не так запросто, как, скажем, вирус гриппа, хотя доказать это трудно.)

Открытие, что наша иммунная система способна бороться с раком, навело, в свою очередь, на мысль о возможности устранять это заболевание действеннее, если управлять иммунным откликом или поддерживать его. Более того, у такого лечения, часто называемого иммунотерапией, долгая история. Задолго до того, как о Т-клетках или естественных киллерах и известно-то стало, в 1890-е годы состоялась серия хорошо описанных экспериментов Уильяма Коли, и их часто считают рождением иммунотерапии. Коли, хирург в Мемориальной больнице в Нью-Йорке, заметил, что пациентка с раком шеи пошла на поправку после того, как перенесла тяжелую кожную инфекцию. Коли откопал в медицинской литературе еще сорок семь похожих случаев, что подтолкнуло его систематически проверять, помогает ли сознательное введение смеси убитых кипячением бактерий — известных под названием «токсины Коли» — раковым пациентам. В эпоху до официальных обзоров двадцатидевятилетний хирург мог проводить испытания на людях, руководствуясь одним лишь чутьем. Век спустя, как мы еще увидим, Эллисону придется подходить к испытанию на людях совсем иначе.

Тогда как токсины Коли подействовали на некоторых пациентов, общая эффективность этого метода оказалась непредсказуемой, особенно когда другие врачи пытались его воспроизвести, поскольку разным был сам состав смеси. Научное медицинское сообщество так и не приняло подход Коли и объяснило его успехи ошибками в исходном диагнозе. Какую именно смесь Коли применял, теперь уже неясно, и благотворительная организация «Раковые исследования в Великобритании» заключила, что с научной точки зрения не очевидно, что токсины Коли способны лечить или предупреждать рак. И все же то, за что взялся Коли, продолжает жить. В главе 3 мы познакомились с тем, как Стивен Розенберг обнаружил цитокины, подкрепляющие иммунный отклик, и они иногда способны помочь организму сражаться с раком, хотя трудность состоит в том, что эти цитокины запускают всевозможные процессы, и возникающая буря иммунной деятельности может оказаться отравляющей, а иногда и смертоносной. Короче говоря, пожалуй, единственное слово, каким можно описать всеобщее представление о самом важном факторе в управлении иммунной системой при борьбе с раком, — точность: и в смысле выбора для лечения именно тех пациентов, которые склонны откликаться на него (к этому мы еще вернемся), и, что самое главное в понимании успеха Эллисона, в смысле поддержки конкретной выборки иммунных клеток, которые отправятся устранять рак у пациента.

Да, ученые единодушны в том, что правильный выбор иммунных клеток очень важен, но трудность состоит в том, как их определить. Управлять иммунной системой можно, в частности, с помощью антител — это самый точный биологический агент из известных нам. Антитела, естественная часть нашей иммунной системы, перемещаются по кровяному руслу, их работа — сцепляться с микробами или зараженными клетками и либо выводить их из строя, либо помечать для дальнейшего уничтожения. Можно произвести антитела, которые умеют сцепиться почти с чем угодно: как мы уже узнали в главе 4, антителами, применяемыми для блокировки цитокинов, нам по силам лечить некоторые случаи ревматоидного артрита. Революционная мысль Эллисона тоже касалась применения антител — но так, как раньше их никогда не использовали.

Опорная точка рассуждений Эллисона — конец иммунного ответа. Когда Т-клетки первоначально замечают зараженную или раковую клетку, они размножаются. Через день-другой несколько сотен Т-клеток превращается во много миллионов, и у всех есть нужный рецептор, чтобы распознавать больные клетки. Однако экспансия иммунных клеток, очевидно, не может происходить бесконечно, и через некоторое время, когда нормальный иммунный ответ состоялся, Т- и другие клетки иммунной системы должны отключиться, иммунный отклик гаснет, и система возвращается в свое нормальное состояние покоя — обычно после того, как угроза устранена. А может быть, думал Эллисон, если отменить этот сигнал «выключиться», иммунные клетки окажутся вольны нападать на раковые еще ожесточнее — и дольше. Исходя из соображения, что антитела можно применять для прекращения деятельности белков, Эллисон решил найти метод блокировки рецепторного белка, который обычно выполняет функцию тормоза деятельности у иммунной клетки.

Такой подход — сдвиг парадигмы, и вот почему: пока все остальные искали способ включить иммунный отклик на рак, Эллисон искал, что бы такое выключить, — «спустить антиопухолевый отклик с поводка, а не управлять им», по его собственным словам. Замечательное преимущество такого подхода — в том, что он очень точен: лишь те клетки, которые оказались активированы для атаки на опухоль, будут снабжены тормозами, а значит, только эти, а не все подряд иммунные клетки в организме, сорвутся с цепи при таком лечении. Этот подход стали называть терапией контрольных точек иммунного ответа.

Эллисон не брался изучать рак. «Совсем не об этом шла речь», — говорит он; Эллисон взялся выяснить, как работают Т-клетки. Но о раке не забывал: из-за этой болезни он потерял мать, двоих дядьев, а позднее — и брата — и не понаслышке представлял себе чудовищные побочные эффекты облучения и химиотерапии. Он рано окончил школу, пошел в колледж в шестнадцать лет и уже тогда понимал, что хочет быть ученым. В то время только-только выяснилось, что Т-клетки — это особый тип белых кровяных телец. Именно при изучении роли различных рецепторных белков на поверхности Т-клетки Эллисон вместе с другими учеными обнаружил систему тормозов у этих клеток.

То и дело говорят, что дорога в тысячу миль начинается с первого шага. Но выявить тот самый первый шаг к любому научному ви`дению особенно трудно, потому что каждая новая гипотеза основана на предшествующих. Открытие Эллисона не было исключением. Как мы уже говорили в главе 1, Чарлз Джейнуэй осознал, что присутствие чего-то, прежде никогда в организме не находимого, не может быть единственным призывом к иммунному ответу: необходим второй сигнал. Для Джейнуэя этим вторым сигналом виделось определение микробов; для Полли Мэтцингер, как мы узнали в предыдущей главе, — определение чего-то опасного. В главе 2 мы узнали, как Ралф Стайнман обнаружил, что дендритные клетки особенно ловко засекают микробов. Когда им это удается, они отправляют сигнал Т-клеткам о том, что обнаружен микроб, — тем самым обеспечивая второй сигнал, нужный для запуска иммунного ответа, — показывая на своей поверхности костимулирующие белки. Эти белки на дендритных клетках подходят к рецепторным белкам на поверхности Т-клеток, как ключ — к замку, и, по сути, раскрывают потенциал Т-клетки. Наверное, можно сказать, что путь Эллисона начался здесь: с определения второго рецепторного белка на поверхности Т-клетки, который подозрительно похож — примерно на 30 % совпадает — на тот, который был «отперт» костимулирующими белками, но чья роль в нашей иммунной системе оставалась загадкой.

Этому загадочному рецептору дали особенно затейливое имя: молекула 4, ассоциированная с цитотоксическим Т-лимфоцитом, или CTLA-4, а номер у нее такой потому, что ее обнаружили четвертой по счету в ходе определения молекул, связанных с Т-клетками. (А еще это регистрационный номер «порше» Эллисона. Надо полагать, спрос на автомобильный номер CTLA-4 куда меньше, чем, скажем, на имя ученого — «Джим».) Эллисон открыл CTLA-4 не в одиночку: ее нашли в 1987 году в лаборатории Пьера Голстэна в Марселе, в рамках тогдашней работы лаборатории по открытию генов, активных исключительно в Т-клетках и ни в каких других белых кровяных тельцах. Голстэн не стал дальше возиться с обнаруженной CTLA-4 и выяснять ее роль. Он просто показал, что есть такая на поверхности Т-клетки, задействованной для участия в иммунном отклике, — тогда как ее нет у Т-клеток, находящихся в покое, ожидающих сигнала о неполадках. Следовательно, эта молекула так или иначе значима, лишь когда иммунный ответ происходит. Негусто, но интригует.

Вспомнить, кто что сделал для разгадки CTLA-4, непросто. Когда в 2015 году Эллисон получил престижную медицинскую награду за свою работу, в статье «Нью-Йорк Таймз» прокомментировали, что признание отдельной личности создает ложную картину того, как возникают новые лекарства, — на том основании, что анализ предыдущих исследований, процитированных в статьях Эллисона, показывает: это открытие опиралось напрямую на работу 7000 других ученых из 5700 организаций. И это не считая врачей и пациентов, занятых в клинических испытаниях затеи Эллисона — и не считая людей из фармацевтических компаний, превративших лабораторную молекулу в лицензированный препарат. Впрочем, как писал один маститый иммунолог: «Редко когда такой головокружительный переворот можно проследить до какого-то отдельного человека, однако изобретение терапии контрольной точки было бы крайне маловероятным, если бы не усилия Джеймза Эллисона». По-моему, обе точки зрения верны. Лекарство растят всем миром — и личным озарением отдельных людей.

Результаты экспериментов, направленных на выяснение, что CTLA-4 делает в организме, были поначалу истолкованы в ключе, сообразующемся с прогнозами: этот белковый рецептор помогает стимулировать Т-клетки. В конце концов, он же очень похож на другой стимулирующий рецептор, а такого рода избыточность встроена в иммунную систему — в ней множество разных молекул и клеток наделены пересекающимися задачами, вероятно, чтобы поддерживать силу иммунной системы: такие избыточные меры гарантируют, что, если микроб станет мешать работе какого-то одного компонента, велика вероятность, что его задачи все равно выполнит какой-нибудь другой компонент. Но в 1994 году Джефф Блустоун и его исследовательская группа в Университете Чикаго — под музыку Брюса Спрингстина, игравшую в лаборатории, — выявила, что CTLA-4 вроде бы выполняет совершенно противоположные от ожидаемых задачи.

В то время группа Блустоуна произвела антитело, способное блокировать рецептор CTLA-4 (в то же самое время, когда Ян Вильчек создал антитело против цитокина ФНО, о чем шла речь в главе 4), и это позволило им проверить, что произойдет с Т-клеткой, если вывести из строя CTLA-4. Генеральной задачей лаборатории был поиск способов останавливать иммунный ответ и тем самым устранять трудности, возникающие при пересадке органов или аутоиммунных болезнях. Как и все остальные, Блустоун решил, что CTLA-4 — скорее всего, стимулирующий рецептор, то есть тумблер включения, а его блокировка придаст иммунной системе меньшую действенность.

Блустоун говорит, что вовек не забудет день, когда аспирантка Тереза Уолунэс пришла к нему в кабинет и показала результаты: блокировка CTLA-4 антителом делала Т-клетки более, а не менее деятельными. Если блокировка CTLA-4 приводит к усилению отклика, значит, CTLA-4 должен подавать сигнал «выключиться», а не наоборот. Поскольку этот результат оказался настолько поперек бытовавших представлений, он не показался «эврикой». По словам Блустоуна, ему подумалось примерно так: «Ну и ну, может, это и выключатель, но, елки-палки, поди докажи это кому-нибудь».

Двое друзей Блустоуна тогда поучаствовали в учреждении нового научного журнала под названием «Иммьюнити», и Блустоун опубликовал свое открытие там. В ту пору Блустоун тревожился, что другим ученым будет трудно отыскать его работу, если у журнала что-то не заладится, но зря он волновался. Вскоре «Иммьюнити» стал одним из ведущих изданий, публикующих исследования иммунной системы.

Эллисон, тогда еще директор Лаборатории раковых исследований в Беркли при Университете Калифорнии — и соперник Блустоуна, — в 1989 году поручил своему аспиранту Мэтью «Мэксу» Краммелу точно такое же задание: выяснить, чем занимается CTLA-4. У Эллисона не было никакого отчетливого соображения, которое он хотел бы прояснить, — в чистом виде любопытство, а не проверка гипотезы, по словам Краммела. Изначально не ведая, чем занимается лаборатория Блустоуна, Краммел тоже приготовил антитела, которые блокируют CTLA-4, чтобы проверить, что произойдет с иммунным ответом при блокировке CTLA-4. В то время приготовить антитело было нелегко — в наши дни все упростилось, — и Краммел четыре года искал подходящий рецепт. Получив наконец нужное антитело, он взялся за эксперимент и достиг того же результата, что и ребята Блустоуна: блокировка CTLA-4 способна поддержать иммунный ответ, и это сообразуется с представлением, что CTLA-4 обычно подает Т-клеткам сигнал «выключись».

Хотя лаборатории и Блустоуна, и Эллисона пришли к одному и тому же выводу, их открытие оставалось неоднозначным. Отчасти так было потому, что антитело, прилипшее к CTLA-4, могло блокировать рецептор и не давать ему работать, однако, в принципе, способно было и на противоположное — включать его, а блокировка сигнала «выключись» дает тот же результат, как и сигнал стимуляции. Противоречие разрешилось, когда мыши, генетически видоизмененные так, чтобы у них не было CTLA-4, стали умирать молодыми из-за мощного размножения иммунных клеток: те заполоняли тело животного и производили агенты воспаления в ядовитых количествах. Это напрямую доказало, что CTLA-4 жизненно важен для выключения иммунного ответа, — а также что такое выключение необходимо телу не меньше включения.

Далее Краммел заготовил большие количества антител, чтобы проверить воздействие блокировки CTLA-4 на иммунных ответах разного типа. Но один конкретный эксперимент, который оказался решающим и привел к прорыву в медицине, — тот, который Краммел из-за нехватки времени проводил не сам. Он увлекся проверкой того, как блокировка CTLA-4 влияет на иммунные отклики против бактериальных белков, и Эллисон попросил нового сотрудника лаборатории Дейну Лича проверить, как блокировка CTLA-4 действует на иммунный отклик против опухолей.

Лич ввел антитело в организм мыши, у которой был рак кишечника. Эллисон надеялся, что блокировка сигнала «выключить» у Т-клетки приведет к тому, что опухоли в толстой кишке окажутся под более действенным ударом иммунной системы, и их рост, возможно, замедлится. Результаты оказались даже лучше ожидаемых. «Когда Дейна Лич… показал мне исходные данные, меня они потрясли и изумили», — вспоминал позднее Эллисон. У всех подопытных животных опухоли исчезли полностью. За рождественские каникулы 1994 года группа Эллисона повторила тот же эксперимент вслепую: человек, анализировавший подопытных мышей, не знал, которую из них лечили. Лич зарядил эксперимент, уехал повидать подругу, и сам Эллисон наблюдал за опухолями. Поначалу они оставались прежнего размера. А затем, через две недели — «словно по волшебству», — всего у одной группы мышей опухоли начали регрессировать. Чуть погодя они исчезли совсем. Та группа мышей и была, конечно, той, которую лечили. «Блокада одной-единственной молекулы способна привести к полной регрессии опухоли — это ошеломительно», — сказал Эллисон.

В течение следующих пятнадцати лет и группа Эллисона, и другие выяснили, что блокада CTLA-4 может помочь в лечении многих разных видов рака у мышей. Опять-таки, везет мышам, но следующий шаг — пробы на людях. Сейчас-то в это едва верится, но Эллисон, стоило ему обратиться к компаниям и финансирующим организациям за поддержкой, столкнулся с громадным сопротивлением. В то время многие врачи, академики и ученые на производствах глубоко сомневались в том, что можно управлять иммунной системой в борьбе с раком: слишком уж многие предыдущие попытки — задействование цитокинов или дендритных клеток, например, — в общем, провалились или вели к сложным побочным эффектам. «Кое-кто из моих друзей, теперь уже прославившихся, — вспоминает Эллисон, — [если] хотели унизить меня публично, говорили, дескать, Джим у нас опухолевый иммунолог, [и] ухмылялись».

Прошло примерно два года, прежде чем Эллисон смог найти компанию, заинтересовавшуюся его затеей. Иммунолог Ален Кормен из «Некстара», биотехнологической компании в Колорадо, принялся работать над антителом, способным блокировать CTLA-4 человека, купив лицензию на это у университета, где трудился Эллисон. «Некстар» предоставила сублицензию другой компании — «Медарекс» из Нью-Джерси, а те недавно приобрели третью компанию, «ДженФарм», специализировавшуюся на производстве антител, которые можно безопасно применять к людям. Все это привело к созданию антитела — его назвали MDX-010, — которое Эллисон и другие могли использовать в клинических испытаниях. Весь процесс — полная противоположность тому, как это бытовало во времена Уильяма Коли, в 1890-е, когда можно было сразу пробовать все на пациентах, без всяких проволочек.

В первом же маленьком исследовании MDX-010 на небольшой части пациентов показал устойчивый отклик, однако привел к скверным побочным эффектам у остальных. У испытаний помасштабнее результаты получились неоднозначные. Спасти лекарство от забвения помогло вот что: оно показывало себя гораздо лучше, если изменить критерии оценки успешности лечения от рака. Это не значит, что кто-то мухлевал с правилами, лишь бы приукрасить действие лекарства. Проницательные медики осознали, что в некоторых случаях, согласно бытующим правилам, это новое лекарство считалось бы никудышным, даже если пациентам оно приносило пользу.

Дело в том, что успех лекарства от рака определялся в сравнении с химиотерапией. Применяемые препараты зачастую убивают раковые клетки напрямую, и, если лечение удалось, опухоль у пациента может сократиться в течение нескольких недель. В исследованиях антитела, блокирующего CTLA-4, когда иммунную систему спускают с поводка, поначалу может происходить мало что. Измерения опухоли иногда показывают, что опухоль увеличилась, а это формально указывает на безуспешность лечения. Но такие цифры врут. Позднее — судя по всему, после того, как иммунной системе дали достаточно времени, чтобы разогнаться, — опухоль может начать сжиматься. Теперь нам известно, что вероятное увеличение опухоли в начале — вроде бы дурные для пациента вести, — происходит потому, что иммунные клетки проникают в опухоль, и она разбухает, а вот это вообще-то добрая весть.

Для лекарств, вовлекающих в борьбу иммунную систему, Всемирной организации здравоохранения пришлось изменить критерии успеха клинических испытаний. Эти правила — ныне известные как иммуноопосредованные критерии ответа на лечение — подразумевают увеличение времени, отпущенного лечению на действие. Исходное увеличение размеров опухоли признали как транзиторное, и оно необязательно признак безуспешного лечения. Такие перемены преобразили судьбу препарата, ныне известного как антираковое лекарство-спаситель, и они показывают, почему отношения между фармацевтическими компаниями и официальными органами — штука сложная: чтобы оценивать новые лекарства, им необходимо работать и вместе, и независимо друг от друга.

Когда промежуточные данные показали, что применение антитела для блокировки CTLA-4 не превосходит по результатам химиотерапию, фармацевтический исполин «Файзер» отказался от всей затеи, а вот «Медарекс» — нет. «Файзер» явно поторопилась: улучшение общих показателей выживания у пациентов позднее стало очевидно. Но, так или иначе, «Файзер» продала права на свое антитело другой компании, «МедИммьюн», которой владела «Астра- Зенека». Когда успех лечения такого типа стал очевиден, компания «Файзер» передумала и в 2016 году согласилась заплатить 250 миллионов долларов за маленькую биотехнологическую компанию, чтобы вернуть себе права на антитело, способное блокировать CTLA-4. «Медарекс» же оказалась вознаграждена за свое упорство. В 2009 году нью-йоркская компания «Бристол-Майерз Скуибб» приобрела «Медарекс» за два миллиарда долларов — преимущественно из-за производимых ими антител, блокирующих CTLA-4. В то время антитела все еще проходили экспертизу в клинических испытаниях: однозначно их действенность не доказали, но ставки в два миллиарда долларов они явно стоили. Что и говорить: когда речь о новом лекарстве от рака, многие сделки происходят параллельно с исследованиями.

Вскоре после того, как «Медарекс» отошла к «Бристол-Майерз Скуибб», было доказано, что блокада CTLA-4 действенна — благодаря новым иммуноопосредованным критериям ответа на лечение. В решающем испытании на пациентах с меланомой ключевым критерием оценки стал общий показатель выживания, а не изменения размеров опухоли. У всех пациентов в том исследовании рак распространился с кожи на другие органы тела, и прогнозируемый срок жизни был мал. Результаты, объявленные 5 июня 2009 года в присутствии тридцати с лишним тысяч делегатов ежегодного съезда в Чикаго, посвященного раковым исследованиям, и одновременно опубликованные в престижном «Журнале медицины Новой Англии», показали, что продление жизни у пациентов, которых лечат антителом, блокирующим CTLA-4, достигает шести — десяти месяцев. Это беспрецедентный итог: никакие предыдущие клинические испытания не выявляли ничего, что способно увеличивать среднюю продолжительность жизни пациентов на таких поздних стадиях меланомы. Еще изумительнее оказалась и более долгосрочная польза для пациентов. Более 20 % из них прожили два года и более. Некоторые, получившие лекарство на более ранних стадиях, прожили более десяти лет. Шэрон Белвин — одна из них.

В марте 2011 года FDA утвердило это лекарство, ему присвоили общее название «ипилимумаб» (невеликий шаг вперед по сравнению с MDX-10), фирменное — «Ервой». Тут же было предсказано, что 15 % из 68 000 пациентов, ежегодно диагностируемых с меланомой в США, будут лечиться «Ервоем». Курс из четырех доз изначально стоил 80 000 долларов и дороже, но продажам в 2015 году предрекали объем в два миллиарда долларов. Шумиха оказалась почти оправданной: действительные продажи препарата в 2015 году достигли 1,1 миллиарда долларов. Немудрено, что разработка лекарств, задействующих иммунную систему, стала самой стремительно развивающейся областью всей фармацевтической промышленности.

Много чего еще можно улучшить. Снятие Т-клеток с тормозов может приводить к побочным эффектам, в том числе — к нежелательному воспалению на коже, в толстом кишечнике, печени и других органах. В некоторой мере это можно уравновешивать лекарствами, которые подавляют действие иммунной системы, однако иногда такие эффекты способны угрожать жизни. Вероятно, самая серьезная трудность состоит в том, что на это лечение откликается лишь часть пациентов. Эллисон это понимает: «Жалко, что оно не действует шире».

* * *

Желание Эллисона — помогать больше чем каждому пятому пациенту — не из области фантазий. Это не то же самое, как если бы самый преуспевающий строитель на свете объявил, что желает городить воздушные замки. У системы множество тормозов, есть другие контрольные точки, с которыми можно возиться, другие способы натравливать иммунные клетки на рак, еще действеннее. Работа Эллисона привела к первому лекарству такого рода, но оно не единственное.

В 1992 году японский ученый Тасуку Хондзё обнаружил другой белковый рецептор Т-клеток. Белки кодируются генами, и этот конкретный белок привлек внимание Хондзё в результате поиска генов, которые заставляют клетку погибать. Этому белку дали очередное громоздкое название — «запрогромированная клеточная гибель 1», или PD-1. Вообще-то имя получилось не по делу — в итоге оказалось, что этот рецептор никак не связан со смертью Т-клетки, — и много лет роль рецептора PD-1 оставалась загадкой. Крупная подсказка возникла, когда мышей генетически модифицировали так, чтобы у них не было гена, кодирующего рецептор PD-1. Без него иммунная система мыши откликалась энергичнее; стимулированные иммунные клетки больше размножались, и у некоторых мышей, особенно тех, что постарше, внезапно развилась аутоиммунная болезнь. Это согласовалось с представлением, что PD-1 еще и отправляет иммунным клеткам сигнал «выключись» — дополнительный тормоз системы, — и без него иммунная система отзывается мощнее, что очевидно из-за возникновения аутоиммунной болезни.

Теперь нам известно, что после включения в иммунный отклик всевозможные иммунные клетки, в том числе и Т-клетки, выставляют у себя на поверхности рецептор PD-1. Этот рецептор сцепляется с белками на поверхности других клеток, которые уже соприкоснулись с цитокинами, высвобожденными в рамках иммунного ответа. Как только рецептор PD-1 вступает в это взаимодействие, срабатывает сигнал «выключись», и иммунная клетка перестает быть агрессивной или же действует не слишком долго.

В этом смысле роли PD-1 и CTLA-4 пересекаются — и тот и другой тормозят иммунный отклик, — но действуют они в разных обстоятельствах. Белки, с которыми сцепляется PD-1, производятся в клетках, соприкоснувшихся с воспалением, тогда как CTLA-4 связывается с белками других иммунных клеток — дендритных, например. Следовательно, PD-1 может быть особенно важен, если нужно пригасить текущий местный отклик иммунной системы, а CTLA-4, вероятно, значимее для торможения всей системы как целого — для предотвращения аутоиммунной болезни, охватывающей весь организм. Понимание взаимодополняющих ролей различных тормозных устройств иммунной системы — это самые передовые исследования, но из того, что нам уже известно, блокада PD-1 может оказаться особенно мощным методом подпитки местного антиракового отклика: так можно спустить с цепи иммунные клетки, которым удалось проникнуть в опухоль, но чьи действия внутри ограничены тормозом PD-1.

Программа разработки лекарства, блокирующего PD-1, извлекла много полезного из данных, полученных при блокаде CTLA-4. Уже установлено, например, что для отчетливых улучшений у пациента нужно некоторое время, а также, самое главное, успех блокады CTLA-4 означает, что все крупнейшие фармацевтические компании по всему миру рвутся участвовать в этой программе. Клинические испытания вскоре установили, что для пациентов с меланомой блокада PD-1 даже более действенна, чем блокада CTLA-4, и опасных побочных эффектов у нее меньше. Оказалось, что и стойкие разновидности рака поддаются атаке иммунной системы, если снять ее с тормозов PD-1. С научной точки зрения это означало, что успехи, достигнутые благодаря блокаде CTLA-4, — не зигзаг удачи. Ключевая мысль всего этого подхода — в том, что мы можем бороться с болезнью, если не позволим иммунной системе отключаться, и эта мысль оказалась верной.

Это все еще лишь начало. Нам уже известно более двадцати других рецепторов-тормозов иммунной системы. В основном они отключают клетки тех или иных видов: естественных киллеров, макрофагов, дендритные клетки, Т-клетки, В-клетки или другие. Теперь нам предстоит проверить, и в научных лабораториях, и в компаниях разного калибра, способны ли антитела, блокирующие эти рецепторы, по отдельности или в комбинации, запускать мощный иммунный ответ, устраняющий рак во всяких его проявлениях. И не только рак: иммунные клетки отключаются и после борьбы с долгосрочными вирусными инфекциями — с ВИЧ, например. Отключение тормозов, вероятно, могло бы помочь усилить иммунный ответ и на долгосрочные инфекционные болезни.

Увы, мы не умеем предсказывать, какой тип рака или другой болезни лучше всего побеждаем, если снять тормоза с иммунных клеток того или иного вида: система слишком сложна, а понимание наше слишком скудно. Однако мы выявили множество разных тормозов и располагаем методами отключать их выборочно. «Всего мы не знаем, — говорит Эрик Вивиер, сооснователь компании, ищущей новые ингибиторы контрольных точек, — но, может, знаем достаточно… Любое [последующее] действие — азартная ставка». Его компаниявозникла из дружбы, сложившейся между несколькими учеными, которые определили и изучили рецепторы-тормоза у естественных киллеров; эти ученые сделали крупную ставку на блокаду рецепторов именно таких клеток. Выстрелит или нет их ставка — не предугадаешь, но для человечества в целом то, что уже есть множество компаний, которые возятся с блокировкой всевозможных рецепторов у всяческих иммунных клеток, и по отдельности, и в комбинации, а также проверяют, что происходит при различных заболеваниях, — иными словами, делают много-много ставок, — говорит нам, что сама стратегия, похоже, разумна.

Впрочем, с точки зрения пациентов, по мере открытия новых и новых ингибиторов контрольных точек, все важнее становится поиск способов предварительного определения, у кого солиднее всего возможности откликаться на эти новые лекарства. Просто пробовать одно за другим — слишком грубо. Чтобы избежать введения ингибитора контрольной точки пациенту, который потенциально предрасположен к серьезным побочным эффектам такого лечения, и чтобы, наоборот, обеспечить то лекарство, которое скорее всего сработает, нам нужны методы точного заблаговременного определения, что произойдет в организме пациента. Различные меры, применяемые с этой целью, на жаргоне именуются биомаркерами. Один знакомый биомаркер, который часто проверяют в больницах, — формула крови: стоит глянуть на количество клеток в капле крови — и станет ясно, есть у человека малокровие или инфекция. Но одной формулы крови недостаточно, это слишком общо и неточно. В случае с ингибиторами контрольных точек нам нужны биомаркеры гораздо точнее.

Один потенциальный биомаркер — проверка, какие тормоза включены у пациента; это можно выяснить, поглядев, какие рецепторы-тормоза есть на поверхности иммунных клеток пациента. Это позволит нам выбрать ингибиторы контрольных точек, нацеленные на эти конкретные рецепторы. Можно проанализировать опухоль у пациента и понять, содержит ли она белковые молекулы, активирующие те или иные рецепторы-тормоза иммунных клеток. В принципе, так можно прогнозировать, пойдет ли на пользу пациенту блокада тормозной системы PD-1, например. К сожалению, это, как выяснилось, непросто, и такой прогноз отклика пациента на лечение может оказаться неоднозначным. Перво- наперво, тормоза у клетки — штука динамическая: знание того, что сдерживает иммунную систему сегодня, может не отражать положения дел назавтра. К тому же, многое может поменяться в результате самого лечения: допустим, один тормоз благодаря ингибитору контрольной точки отключается, однако опухоль может и приспособиться — и задействовать другую тормозную систему. Кроме того, иммунные и раковые клетки — невероятно разные, даже у одного и того же пациента. Как иногда говорят, одиночная опухоль — иногда не единственное заболевание, а миллион разных: каждая из миллионов раковых клеток имеет свои особенности. Поиск ценных для прогностики биомаркеров важен, однако эта область исследований по-прежнему юна.

Поиск биомаркеров может, на самом деле, вскоре привести нас к другим задачам. Мало кто оспаривает необходимость заведомого знания, поможет ли раковому пациенту блокада тормозов PD-1, однако невелик скачок от такого использования биомаркеров к применению их для характеристики иммунной системы того или иного человека задолго до того, как та или иная беда стала очевидной. А что если можно было бы проверять состояние иммунной системы подробно — оценивать, например, есть ли у того или иного человека специфические иммунные клетки, которые с заметной вероятностью могут вызвать в старости аутоиммунные болезни: следить за изменениями, скажем, числа регуляторных клеток у человека? А еще можно предсказывать, кому скорее всего пойдет на пользу то или иное лекарство, — это поможет нам и точно оценивать состояние здоровья тех или иных людей, а также прогнозировать, к каким болезнями тот или иной человек наиболее склонен. Генетические исследования и испытания в особенности вызвали немалые споры — из страха, что они приведут к вмешательству в общественный порядок в духе «Дивного нового мира» Хаксли. И все же мы рискуем забрести в него через неожиданный черный ход — через науку об иммунной системе.

Этого может и не случиться, независимо ни от каких государственных инициатив: вероятно, система слишком сложна и не подлежит прогнозированию. Если всмотреться пристальнее, как именно работают тормоза иммунной системы, станет понятно, до чего затейливо это устройство организовано. CTLА-4 тормозит Т-клетки, в частности, сцепляясь с ними и покрывая собой стимулирующие белки других клеток — по сути, маскируя сигналы пожарной тревоги иммунной системы. Но помимо этого CTLA-4 способен захватывать костимулирующие белки одних иммунных клеток и не просто маскировать их, но рвать на части и уничтожать, таким образом вообще зачищая систему от тревожной сигнализации. И это еще не все. Вообще-то, помимо функции тормоза иммунных клеток, CTLA-4 еще и ускоритель — в том смысле, что он умеет разгонять иммунные клетки до больших скоростей перемещения. У этого явления есть по крайней мере два следствия. Первое: CTLA-4 сокращает время соприкосновения между иммунными клетками, что уменьшает их способность взаимодействовать друг с другом и гасит общий иммунный отклик. Второе: подвижные иммунные клетки хуже сцепляются с раковыми и не успевают их убить. Предположительно, блокада CTLA-4 помогает раковым пациентам, останавливая некоторые из перечисленных процессов. Но не исключено, что происходит и еще что-то.

Эллисон применил антитело для блокады рецептора CTLA-4 — чтобы тот перестал работать. Однако антитела, которые производятся самим человеческим телом, не просто блокируют все подряд, к чему прицепились. Антитела — Y-образные белковые молекулы, которые как часть нашей природной иммунной защиты сцепляются с микробами или больными клетками. Двузубая оконечность этой «Y» прилепляется к микробу или больной клетке, а хвостовой конец торчит наружу. У иммунных клеток есть рецепторы, совпадающие с этим «хвостом» антитела, и когда происходит такая стыковка, иммунная клетка активируется на уничтожение или поглощение чего бы то ни было, сцепленного с передним концом антитела. Это означает, что, покуда лечебное антитело Эллисона блокирует рецептор CTLA-4 и не дает ему работать, его хвостовая часть способна — по крайней мере, в принципе — привлекать иммунные клетки, чтобы те попросту уничтожали Т-клетки, с которыми слиплось антитело. Убийство собственных иммунных клеток тела на первый взгляд не кажется полезным для антиопухолевого отклика. Но тут есть важная закавыка.

У Т-регуляторных клеток — клеток-стражей, которые обнаружил Симон Сакагути — о них шла речь в главе 7 — на поверхности очень много CTLA-4. Антитело Эллисона способно, теоретически, сцепляться с Т-регуляторными клетками и помечать их на уничтожение. Это ли происходит в организмах пациентов, неясно. Но если все так и есть, тогда антитела Эллисона, вероятно, снимают тормоза с иммунной системы совсем не так, как Эллисон предполагал: его средство, вероятно, действенно, потому что оно вызывает уничтожение регуляторных Т-клеток.

В целом, нам непонятно до конца, как именно антитела против CTLA-4 помогают пациентам: вполне возможно, что воздействий сразу несколько. В некотором отношении это неважно — важно, что мир спасен. Но в остальном это очень важно — не из чисто научного интереса и не ради удовлетворения любопытства, а потому что глубинное понимание того, как действуют тормоза иммунной системы и как эти лечебные антитела помогают пациентам, может позволить нам подлаживать их устройство, усиливать их действенность, знать, каких именно пациентов лечить, и разрабатывать альтернативные препараты, нацеленные на другие молекулы, вовлеченные в один и тот же процесс.

Желание Эллисона — расширить и закрепить успех ингибиторов контрольных точек — можно воплотить, применяя их не сами по себе, а вместе с другими лекарствами. Комбинация четырех — противоопухолевого антитела, цитокина, вакцины и ингибитора контрольной точки — в экспериментах на мышах показала способность устранять обширные укоренившиеся опухоли, которые никакому другому лечению не поддавались. У каждого из этих средств по отдельности воздействие довольно скромное, а вот вместе они — целительное лекарство. Сочетания разных препаратов почти наверняка будут на пользу раковым пациентам, но главная трудность — нащупать нужное сочетание. Комбинаций бесчисленное множество, любому компоненту нужно подбирать и дозу, и сроки приема, а все это зависит еще и от того, каковы остальные препараты, включенные в тот или иной режим лечения. Возможный подход — делать множество ставок, но даже на малую часть вероятных сочетаний имеющихся лекарств попросту не хватит пациентов. Полагаться на авось нельзя: нам нужна стратегия, а она требует совместной работы многих научных организаций.

Знакомьтесь: Шон Паркер, предприниматель-миллиардер, сооснователь онлайн-сервиса «Нэпстер», где люди делятся музыкой, первый президент «Фейсбука»; Джастин Тимберлейк сыграл Паркера в фильме «Социальная сеть». В 2016 году в свои тридцать шесть этот делец выдал двести пятьдесят миллионов долларов на создание Института Паркера — это совместное предприятие более чем сорока лабораторий из шести американских центров исследования рака, или, по словам самого Паркера, «Манхэттенский проект лечения от рака посредством иммунной системы». Он запустил этот институт вечеринкой в своем доме в Бел-Эйре, Лос-Анджелес, стоимостью во многие миллионы долларов. Среди гостей были Том Хэнкс, Голди Хоун и Шон Пенн, фокусник Дэвид Блейн, комик Джеймз Корден и музыканты «Ред Хот Чили Пепперз», Кэти Перри и Леди Гага. Вся эта кутерьма разогнала антираковую иммунотерапию по всем медийным закоулкам. «Кому ж не понравится громадное вливание наличных? Это чудесная штука, — сказал Том Хэнкс одной съемочной группе. — Шон Паркер привлек шесть организаций и дал им задачу работать вместе — пусть делятся всеми данными о своих раковых исследованиях и иммунотерапии, это перевернет изучение рака и то, как людей от него лечат. Хорошее дело, а?»

Паркер, чье состояние оценивают в три миллиарда долларов, взялся бороться с раком после того, как одна из его ближайших подруг, Лора Зискин, кинопродюсер, среди работ которой — фильмы «Красотка» и «Удивительный Человек-паук», в 2011-м на шестьдесят втором году жизни умерла от рака. Паркер говорит, что хочет взломать рак, как взломал музыку. Для него «взлом» означает «хитрый обходной маневр или хитрый способ нажима на существующую систему, чтобы добиться того, что система, как тебе кажется, сделать не в силах»; иммунотерапия для Паркера — как раз такой взлом. Рак — штука посложнее, чем музыкальная индустрия, но настрой у Паркера похвальный. «У хакеров есть общие ценности, — писал он в „Уолл-Стрит Джорнэл“, — противостояние системе, вера в радикальную прозрачность, нюх на уязвимости в этой самой системе, стремление „взломать“ сложную задачу изящными технологическими и общественными методами, а также чуть ли не религиозная вера в силу данных при решении всех этих задач».

Помимо предоставления средств, Институт Паркера стремится изменить саму организацию раковых исследований. Традиционно ученые из разных раковых центров соревнуются друг с другом за государственное финансирование. Это значит, что у них есть причины утаивать данные по многу месяцев, пока оценивают их заявку на финансовую поддержку. При общественном финансировании от Паркера делиться соображениями сразу стало проще. Интеллектуальная собственность, созданная в любом из шести центров института, тоже открыта для всех в нем, и такой единый массив сведений обеспечивает открытиям жизнь, не зависящую от благосостояния малых начинающих компаний, которые не выживают, или от крупных фармацевтических контор, откладывающих из-за своих подвижных приоритетов эти открытия в долгий ящик. Прибыль, производимая интеллектуальной собственностью, распределяется между отдельными исследователями и всеми вовлеченными раковыми центрами. Отдельный центр вполне способен получить больше денег, сидя на своей интеллектуальной собственности, однако Паркер уговорил эти шесть исследовательских организаций согласиться на распределение, потому что оно увеличивает шансы каждого хоть на какой-то выигрыш.

Блустоун и Эллисон, в прошлом — соперники, ныне трудятся вместе под зонтиком Института Паркера. Возможно, на пользу, что руководители Института уже перебрались за середину жизни и успех уже при них. Творческие ретриты подпитывают обмен идеями, а атмосфера в институте — как в Кремниевой долине: рискуй, переживай провалы сразу, случился провал — проваливайся вперед. Документооборот тоже упрощен. Любой компании, желающей опробовать новое лекарство, нужно лишь подписать одно-единственное соглашение с Институтом Паркера и можно приниматься за работу сразу с шестью научными организациями. Прежде отсрочка длилась месяцами, и с каждым центром нужно было договариваться по отдельности.

Блустоун — первый президент института. Он говорит, что Паркер обеспечил ресурсы, необходимые для того, чтобы пробовать другие подходы, строить песочницу, где люди доверяют друг другу — и делятся соображениями. «Если честно, — говорит он, — мы в разгаре потрясающей революции, биомедицинской революции. Она не очень отличается от революций 1800-х и начала 1900-х в промышленности. У нас больший доступ к знанию, больший доступ к инструментам, а значит — и больший доступ к великим идеям, чем когда бы то ни было в истории биомедицины… Технология иммунной клетки невероятно сложна, но мы накапливаем способности разбираться в ней — и применять ее в борьбе с раком».

Революция, о которой он говорит, предполагает далеко не только ингибиторы контрольных точек: у иммунотерапии уже сотни ветвей. Одна из областей, в которой Институт Паркера намерен совершить прорыв, посвящена проверке, можно ли сочетать разные подходы. Ингибиторы контрольных точек действенны не для всех подряд, в частности, потому, что, возможно, они лучше всего спускают иммунный отклик с тормозов, когда он у человека уже включен, а это значит, что такие ингибиторы на пациентах с различными онкологическими диагнозами, у которых сравнительно немного мутаций, работать будут слабее, поскольку рак таких разновидностей иммунной системе виден хуже. Устранить эту трудность можно комбинацией ингибиторов контрольных точек с другими средствами, которые с гарантией обеспечат пациенту иммунные клетки, способные засекать рак нужной разновидности.

Так как же этого добиться? Вспомним главу 3 — как Стивен Розенберг в 1980-е пытался устранять рак. Он выделил иммунные клетки пациентов, подпитал их активность в лабораторной посуде (с помощью цитокинов) и затем влил их обратно пациентам. Успешные случаи были, но возникали и серьезные неприятности с побочными эффектами. Метод оказался не очень действенным, в частности, потому, что в той порции иммунных клеток, которые выросли в лабораторной чашке, имелись клетки многих разных видов, и лишь малая доля их способна атаковать опухоль. В 2011 году Карл Джун из Университета Пенсильвании применил более изощренный подход — и вылечил пациента от лейкемии.

Как и Розенберг до него, он извлек Т-клетки пациента, но прежде чем закачать обратно пациенту, генетически модифицировал их так, чтобы у них появился новый рецептор, чья задача — инициировать ответ на рак. Этот подход назвали иммунотерапией с использованием Т-клеток с химерными антигенными рецепторами, или CAR-T-клеточной терапией; химерный антигенный рецептор состоит из антитела, сцепляющегося с раковой клеткой, и «хвоста», который активирует Т-клетку на уничтожение раковой. Так Т-клетки пациента перепрограммируются на целевой поиск и уничтожение раковых клеток в организме. Более того, замысел такого новаторского подхода предложили еще в 1989 году — за двадцать лет до того, как он наконец возымел медицинский успех. Все так сильно затянулось, в частности, из-за того, что на разработку успешной процедуры включения дополнительного рецептора в Т-клетки понадобилось много времени. В конце концов Джун использовал безопасный вариант версии ВИЧ, тем самым задействовав естественную способность вируса заражать Т-клетки и вводить копию своих генов в любую клетку, в которую он вторгается.

Джун и его коллеги надеялись, что CAR-T-клеточная терапия сможет послужить на благо раковых пациентов, но о полной ремиссии мечтать не дерзали. Два из первых трех пациентов достигли полной ремиссии. Один, шестидесятипятилетний ученый с хронической лимфоцитарной лейкемией, получил дозу из 14 миллионов генетически модифицированных Т-клеток. Для веб-страницы Университета Пенсильвании он анонимно писал: «Я все еще пытаюсь постичь громадность того, в чем участвую, — и того, что будут означать результаты для бесчисленного множества тех, кто страдает хронической лимфоцитарной лейкемией или другими формами рака. Когда был молодым ученым, я, как, уверен, и многие другие, мечтал совершить открытие, которое будет что-то значить для всего человечества — и никогда не предполагал, что стану частью такого эксперимента».

Оптимальная версия такой терапии — вот что нам сейчас нужно. Проработать предстоит еще множество разных параметров: мы пока не знаем, на какие молекулы опухоли того или иного пациента лучше всего нацеливаться, мы пока не знаем, любая ли раковая клетка имеет одни и те же отличительные черты, мы пока не знаем, как ограничить вероятность того, что здоровые соседние клетки тоже окажутся под ударом и проявятся нежелательные побочные эффекты, и так далее. По крайней мере, в принципе, этот тип лечения может быть применим шире, чем к раковым больным. Например, CAR-T-клетки можно растить и так, чтобы они убивали ту часть иммунных клеток человека, из-за которых возникает аутоиммунная болезнь. Одна из главных неприятностей — ядовитость генетически переоснащенных иммунных клеток. Версия Т-клетки, разработанная Джуном, была сложнее Розенберговой, и все же настанет день, когда работа Джуна, скорее всего, покажется сравнительно топорной.

Джун, Блустоун и другие в Институте Паркера ищут, как соединить метод CAR-T-клеточной терапии с лечением при помощи ингибиторов контрольных точек. Новые технологии, позволяющие генетически видоизменять клетки, дают возможность усовершенствовать одну и ту же иммунную клетку не одним, а сразу несколькими способами. Новая задача — спроектировать те же Т-клетки не только так, чтобы у них имелись рецепторы, опознающие раковые клетки пациента, но и чтобы не было тормозной системы. Есть надежда, что усовершенствованным Т-клеткам удастся бороться в организме дольше. А поскольку подобные Т-клетки можно разработать так, чтобы они распознавали раковые напрямую, ученые рассчитывают, что снятие тормозов с этих клеток окажет меньше побочных эффектов по сравнению с методами лечения, которые спускают иммунную систему с поводка менее прицельно.

Другие методы лечения от рака возникли из не- очевидного. Новые версии талидомида, например, — страшного лекарства, того самого, которое когда-то применяли для облегчения утренних недомоганий у беременных, но приведшего к смерти тысяч младенцев или к рождению их с дефектами конечностей, — тоже могут укреплять способность иммунной системы уничтожать раковые клетки. Талидомид открыли в начале 1954 года как побочный продукт поиска дешевого способа производства антибиотиков. Немецкая фармацевтическая компания «Грюненталь» опробовала новый препарат и так и эдак — искала болезнь, с которой можно было бы побороться, что в итоге привело к применению талидомида как успокоительного и устраняющего утреннее недомогание. Талидомид изуродовал более 10 000 младенцев — они мутировали под действием препарата, который считался лекарством. В 1962 году лекарство запретили по всему миру. Однако через несколько лет стали появляться отдельные случаи, в которых талидомид помогал пациентам с определенными осложнениями проказы. Изучение показало, что у талидомида много разных вариантов действия на человеческий организм, в том числе — и на иммунную систему. Американская компания «Селджин» создала более безопасное производное талидомида, оно теперь продается под торговой маркой «Ревлимид» и помогает по крайней мере от одной разновидности рака — множественной миеломы. Это лекарство держало в живых и моего отца, страдавшего от миеломы, много лет подряд. Исследования в моей лаборатории помогли понять, как именно действует это производное талидомида, что подсказывает новые его версии, еще лучше. Лекарство действует разнообразно, однако, среди прочего, оно понижает порог включения естественных киллеров, чтобы те атаковали раковые клетки.

Сейчас заря революции в здравоохранении. Однако главная беда — бедность. Едва ли не половина всех жизней на планете происходит меньше чем на два доллара в день, а экономика создания и обеспечения пациентов новыми лекарствами — целая трагедия. Наши жалкие попытки разработать вакцину от вируса Эбола со времен его открытия в 1976 году — показательный пример: на вирус едва ли обращали внимание, пока не возникла угроза для стран побогаче. И хотя фармацевтическая промышленность имеет дело с вопросами жизни и смерти, она остается средой предпринимательства, а не благо- творительной деятельностью, и когда нужно определять приоритеты исследований, потенциал финансовой выгоды — критический, если не решающий фактор. Пусть эта книга и посвящена идеям, науке, истории и нашему пути как биологического вида, было бы лукавством — даже обманом — писать о новых лекарствах и не упоминать при этом финансовых преград на нашем пути: нам отчаянно необходимы новые международные организации и разные способы финансировать медицинские исследования и лекарства, у которых главный приоритет — благополучие человечества и прочей жизни на Земле, а не финансовая выгода. Надеюсь, этот дивный новый мир — впереди.

Что же до научных революций, новое знание — это еще не все. Наши дети и внуки рассудят нас не по тому, что нам известно, а по тому, чего мы этим знанием смогли добиться.