Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности. Общие принципы
Принципы медикаментозной терапии любого заболевания и ХСН, в частности в первой половине XXI в., строятся на основе «медицины доказательств».
Все лекарственные средства для лечения ХСН можно разделить на три основные категории, соответственно степени доказательности (рис. 1).
Основные средства – это лекарства, эффект которых доказан, сомнений не вызывают и рекомендованы именно для лечения ХСН (степень доказательности А). Как видно, к основным средствам лечения ХСН относятся шесть классов лекарственных средств. По сравнению с рекомендациями 2003 г. «повышен» статус антагонистов рецепторов к ангиотензину (АРА), в первую очередь кандесартана, эффективность которого подтверждена в многоцентровой многонациональной программе CHARM. Причем, учитывая нейрогормональную концепцию развития и прогрессирования ХСН, четыре из шести классов основных препаратов для лечения ХСН – ИАПФ, БАБ, антагонисты альдостерона и АРА – относятся к нейрогормональным модуляторам.
Рис. 1. Препараты для лечения хронической сердечной недостаточности
Дополнительные средства, эффективность и (или) безопасность которых показана в отдельных крупных исследованиях, но требует уточнения (степень доказательности В):
– статины, рекомендуемые к применению у всех больных с ишемической этиологий ХСН; кроме того, обладающие способностью предотвращать развитие ХСН у больных с разными формами ИБС.
– непрямые антикоагулянты, показанные к использованию у большинства больных с ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии, а также в некоторых случаях у пациентов с ХСН и синусовым ритмом.
Этот раздел наиболее динамичен и переменчив, так как составляющие его препараты, подтвердив свою эффективность и безопасность, переходят в разряд основных, а не подтвердив, остаются лишь вспомогательными средствами лечения ХСН. Так, еще в Российском формуляре по лечению ССЗ за 1999 г. эту группу составляли наряду с АРА антагонисты альдостерона (спиронолактон) и длительно действующие дигидропиридины (амлодипин). Однако за прошедшие годы все сомнения о целесообразности использования спиронолактона были сняты, и он перешел в группу основных средств лечения ХСН. Для амлодипина ситуация обратная – его эффективность не была подтверждена и препарат может быть отнесен лишь к вспомогательным средствам лечения ХСН.
За три года, прошедшие со времени опубликования предыдущих рекомендаций по диагностике и лечению ХСН, в группу основных средств лечения переместились АРА. Исключены из списка дополнительных средств лечения ингибиторы вазопептидаз, хотя исследования, посвященные этому классу препаратов, продолжаются.
Вспомогательные средства, эффект и влияние которых на прогноз больных с ХСН не известны (не доказаны), что соответствует III классу рекомендаций, или уровню доказательности С. Собственно этими препаратами не нужно (да и невозможно) лечить саму ХСН, и их применение диктуется определенными клиническими ситуациями, осложняющими течение собственно декомпенсации:
– периферические вазодилататоры (ПВД) = (нитраты), применяемые только при сопутствующей стенокардии;
– блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) – длительно действующие дигидропиридины при упорной стенокардии и стойкой АГ;
– антиаритмические средства (кроме БАБ, входящих в число основных препаратов, в основном III класса) при опасных для жизни желудочковых аритмиях;
– аспирин (и другие антиагреганты) для вторичной профилактики после перенесенного ИМ;
– негликозидные инотропные стимуляторы – при обострении ХСН, протекающей с низким сердечным выбросом и упорной гипотонией.
Основные препараты для медикаментозного лечения ХСН
Ингибиторы АПФ
Этот класс лекарств, безусловно, относится к первой линии в лечении ХСН (класс рекомендаций I, уровень доказательности А).
Следует отметить, что эффективность использования ИАПФ может несколько снижаться при ишемической этиологии ХСН и у женщин, а также ослабляться одновременным применением НПВП (в меньшей степени, малыми дозами аспирина). Эти данные пришли в основном из результатов ретроспективных метанализов и имеют уровень доказательности С, однако полностью их игнорировать невозможно.
Эффекты ИАПФ могут ослабляться одновременным применением НПВП за счет конкурентной блокады синтеза простациклина, стимулируемого кининовой системой. Поэтому нужно избегать назначения НПВП больным с ХСН, находящимся на приеме ИАПФ, особенно при перегрузке жидкостью (в период декомпенсации). В меньшей степени этими свойствами обладают малые дозы аспирина, хотя и в этом случае описаны негативные воздействия аспирина с ИАПФ. Это также может быть связано с блокадой синтеза вазодилатирующих простаноидов в результате блокады фермента циклооксигеназы. Негативное взаимодействие аспирина и ИАПФ при ХСН отмечено и в ретроспективных анализах крупных плацебоконтролируемых исследований и в специально спланированных проспективных протоколах. Причем очевидно, что антиагреганты с другим механизмом действия (тиклопидин, клопидогрел) не ослабляют эффектов ИАПФ в той степени, как аспирин. Этот сложный вопрос неоднократно подробно обсуждался на конференциях ОССН. Однако, по данным двух метанализов, не выявлено существенного достоверного снижения эффектов ИАПФ при одновременном применении аспирина. Поэтому совместное применение ИАПФ и малых доз аспирина при ХСН возможно. Однако доказательств эффективности аспирина при длительном лечении ХСН не имеется и, как говорилось выше, назначение аспирина может быть чревато увеличением количества декомпенсаций в результате обострения ХСН.
Неправильно лечить ИАПФ, впрочем, как и другими лекарственными средствами, больных с ХСН на почве пороков сердца с преобладающими стенозами клапанных отверстий. Такие пороки должны корригироваться хирургическим путем. Однако для достижения компенсации до хирургической коррекции подобные больные должны лечиться в соответствии с общими принципам, хотя дозы всех препаратов, влияющих на пред– и посленагрузку (включая ИАПФ), должны титроваться крайне медленно при тщательном контроле за состоянием и уровнем АД.
Основные позиции по применению ИАПФ в лечении ХСН:
– ИАПФ показаны всем больным ХСН (при любой этиологии и стадии процесса);
– ИАПФ улучшают клиническую симптоматику, качество жизни (КЖ), замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучшают прогноз больных с ХСН, а также предотвращают наступление клинически выраженной декомпенсации, т. е. позволяют достичь всех целей в лечении ХСН;
– эти препараты эффективны от самых начальных стадий ХСН, включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ, до самых поздних стадий декомпенсации;
– чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на успех и продление жизни пациентов;
– ИАПФ являются наиболее обоснованным способом лечения и ХСН с сохраненной систолической функцией сердца (степень доказательности В);
– неназначение ИАПФ не может считаться оправданным и ведет к сознательному повышению риска смерти декомпенсированных больных;
– ИАПФ в меньшей степени способны снижать смертность у женщин, особенно с бессимптомной дисфункцией ЛЖ. При наличии клинических признаков ХСН ИАПФ оказывают положительный эффект, хотя и несколько менее выраженный, чем у мужчин.
В России зарегистрировано 9 ИАПФ, имеющих в качестве показания ХСН: каптоприл, квинаприл, лизиноприл, периндоприл, спираприл, рамиприл, фозиноприл, цилазаприл, эналаприл (табл. 6). К указанным препаратам с доказанной эффективностью в международных исследованиях добавлены два ИАПФ: бензаприл и зофеноприл.
Таблица 6
Основные препараты ИАПФ и их дозы в лечении сердечной недостаточности
ИАПФ имеют следующее действие:
– вызывают системную артериальную вазодилатацию (уменьшение после нагрузки на левый желудочек) без развития рефлекторной тахикардии;
– вызывают венозную вазодилатацию (увеличение емкости венозной системы, уменьшение преднагрузки);
– предотвращают дилатацию желудочков;
– вызывают обратное развитие гипертрофии желудочков и стенки артерий и артериол;
– вызывают коронарную вазодилатацию;
– предотвращают развитие толерантности к нитратам и потенцируют их вазодилатирующее действие;
– уменьшают задержку натрия и воды;
– увеличивают содержание калия.
В связи с тенденцией к наличию почечной недостаточности у лиц старших возрастных групп предпочтение следует отдавать ИАПФ, которые преимущественно инактивируются печенью и выводятся с желчью через кишечник, т. е. имеют внепочечный путь выведения (фозиноприл – моноприл).
ИАПФ различаются по длительности действия, путям выведения из организма и др. Каптоприл – короткодействующий препарат, применяется 2 – 3 раза в сутки; эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназаприл – препараты длительного действия, применяются 1, максимально 2 раза в сутки. Основной путь выведения ИАПФ – почки, поэтому дозу препаратов у больных с почечной недостаточностью необходимо уменьшать. Учитывая снижение памяти у больных старческого возраста, целесообразно назначать им ИАПФ длительного действия, применяемые 1, реже – 2 раза в день.
Среди побочных явлений при лечении ингибиторами АПФ отмечают артериальную гипотензию, появление сухого кашля, ухудшение функции почек, гиперкалиемию, ангионевротический отек. Побочные эффекты носят дозозависимый характер. При большинстве неблагоприятных эффектов лечение может быть продолжено в более низких дозах, но при возникновении кашля или ангионевротического отека ИАПФ чаще всего приходится отменять.
При наличии противопоказаний к применению ИАПФ (двусторонние стенозы почечных артерий и стеноз артерии единственной почки, тяжелый аортальный или митральный стеноз, обструктивная кардиомиопатия, исходная гипотензия – АД менее 100/60 мм рт. ст.), появлении аллергических реакций или стойких побочных эффектов терапии ИАПФ (сухой кашель, гипотензия) в случаях отечного синдрома назначается спиронолактон (верошпирон) в дозе 50 – 150 мг/сут или антагонисты рецепторов к ангиотензину II (лозартан – козаар).
При задержке жидкости добавляется диуретик под контролем диуреза или ежедневно назначается комбинированный препарат ИАПФ в сочетании с гипотиазидом (капозид, коренитек, энап Н, энап НL). Следует учитывать, что у пациентов пожилого возраста снижена чувствительность барорецепторов, поэтому применять ИАПФ, особенно в сочетании с диуретиком, необходимо в малых дозах для профилактики гипотензии. Тиазидные диуретики (гидрохлортиазид) обычно не показаны в связи с тенденцией к снижению гломерулярной фильтрации у пожилых. Преимущество следует отдавать назначению «петлевых» диуретиков (фуросемид 20 – 80 мг/сут, этакриновая кислота 50 – 100 мг/сут).
Ниже представлены подробные рекомендации по безопасному началу лечения ХСН препаратами группы ИАПФ, которые целесообразно выполнять у всех больных ХСН, и особенно у «проблемных» пациентов с исходной гипотонией, нарушенной функцией почек, гиперкалиемией:
– еще раз оценить необходимость применения в используемых дозировках диуретиков и особенно вазодилататоров;
– не допускать чрезмерного диуреза перед началом лечения. Отменить диуретики за 24 ч до первого применения ИАПФ в случае их использования;
– целесообразно начинать терапию вечером, когда больной находится в горизонтальном положении, чтобы снизить до минимума возможное негативное влияние препарата;
– начинать лечение с малых доз и увеличивать их до поддерживающих уровней, которые оказались эффективными в крупных исследованиях;
– при существенном ухудшении функции почек перевести больных на наиболее безопасные ИАПФ (фозиноприл или спираприл). Если это не помогает, уменьшить дозы применяемых ИАПФ вдвое. При отсутствии улучшения отменить ИАПФ и попробовать терапию АРА (начать лучше всего с кандесартана). Если и это не помогает, приходится отказываться от терапии препаратами, влияющими на РААС. Однако при улучшении клинического состояния, устранении гипотонии и/или гипонатриемии следует повторить попытку назначения минимальных доз ИАПФ;
– избегать назначения калийсберегающих диуретиков в начале лечения ИАПФ, особенно у больных с исходно высоким уровнем калия плазмы (выше 5,2 мкмоль/л). Однако это не противоречит рекомендациям по совместному применению ИАПФ с высокими дозами альдактона в период декомпенсации сердечной деятельности и сочетанию ИАПФ с малыми дозами антагонистов альдостерона при длительном лечении ХСН;
– избегать назначения НПВП;
– контролировать АД и содержание электролитов в крови через 2 нед. после каждого последующего увеличения дозы.
Блокаторы β -адренергических рецепторов
Применение β-адреноблокаторов (БАБ) при лечении хронической СН основывается на том, что повышенная адренергическая активность, высокий уровень норадреналина являются одним из важных патофизиологических механизмов прогрессирования СН, способствуя ремоделированию миокарда и гибели миоцитов вследствие стимуляции апоптоза и некроза клеток. Благоприятные эффекты β-адреноблокаторов при лечении СН заключаются в снижении частоты сердечных сокращений, уменьшении степени ишемии миокарда, частоты аритмий, токсического действия норадреналина на миоциты, в восстановлении функции β-адренорецепторов, что приводит к улучшению сократительной функции миокарда и повышению ФВ.
В настоящее время β-адреноблокаторы, наряду с ИАПФ, являются главными средствами лечения ХСН и рекомендуются при отсутствии противопоказаний всем больным со стабильным течением СН. Исключением являются больные с выраженной декомпенсацией сердца, нуждающиеся в интенсивной терапии. Данной категории больных β-адреноблокаторы следует назначать после стабилизации состояния.
Способность БАБ замедлять прогрессирование болезни, число госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывает сомнений (уровень доказательности А), они должны применяться у всех больных с ХСН, не имеющих противопоказаний (обычных для этой группы лекарств). Это очень важное положение, ставшее постулатом лишь в последние годы. Пол, возраст, уровень исходного давления (естественно, если САД исходно больше 85 мм рт. ст.) и исходная ЧСС не играют самостоятельной роли в определении противопоказаний к назначению БАБ. Хотя эффект от лечения более выражен у больных с исходной тахикардией (более 80 уд/мин) и достаточно высоком АД (систолическое более 100 мм рт. ст.) (степень доказательности В). Тем не менее при обычных клинических ситуациях БАБ должны применяться только «сверху» (т. е. дополнительно к ИАПФ) и у больных c достигнутой стабилизацией состояния. Важно помнить, что БАБ не относятся к числу средств «скорой помощи» и не могут выводить больных из состояния декомпенсации и гипергидратации. В редких клинических ситуациях (преобладание выраженной тахикардии при невысоком АД, когда сочетание ИАПФ и БАБ затруднено) можно начать терапию с β1-селективного БАБ бисопролола с последующим присоединением ИАПФ (степень доказательности В). Наиболее оправдан такой порядок лечения при низкой исходно ФВ < 28 % (степень доказательности В). Конечная цель в любом случае – максимально быстрый перевод больных ХСН на комбинацию ИАПФ плюс БАБ.
Согласно международным рекомендациям, при лечении СН используются три β-адреноблокатора: бисопролол, метопролол и карведилол. Кроме трех рекомендованных БАБ, в лечении пожилых больных с ХСН (старше 70 лет) может применяться небиволол, который достоверно не снижает смертность, но уменьшает заболеваемость пациентов и число повторных госпитализаций (табл. 7).
β-Адреноблокаторы обычно хорошо переносятся пожилыми больными. Лечение следует начинать с малых доз: карведилол – 3,125 мг два раза в день, бисопролол – 1,25 мг один раз в день, метопролол – 12,5 мг один раз в день. При хорошей переносимости – отсутствии выраженной гипотензии, брадикардии, нарастания СН – доза препаратов удваивается каждые 2 – 4 недели. При лечении β-адреноблокаторами больных с СН их необходимо информировать о том, что благоприятный эффект появится не сразу, иногда через 2 – 3 мес. от начала лечения.
Таблица 7
Дозы β-адреноблокаторов для лечения больных ХСН
* У больных старше 70 лет.
Лечение БАБ при ХСН должно начинаться осторожно, начиная с 1/8 терапевтической дозы, которая показана в табл. 7 как стартовая. Дозы увеличиваются медленно (не чаще 1 раза в 2 нед., а при сомнительной переносимости и чрезмерном снижении АД – 1 раз в месяц) до достижения оптимальной, указанной как терапевтическая. Как и в случае с ИАПФ, необходимо помнить, что у каждого больного – своя оптимальная дозировка БАБ.
В первые 2 нед. лечения БАБ возможно снижение сердечного выброса и обострение симптомов ХСН, что требует тщательного контроля.
В этих случаях рекомендуется:
– некоторое увеличение дозы диуретиков;
– увеличение (если возможно) дозы ИАПФ;
– применение положительных инотропных препаратов (малых доз сердечных гликозидов или сенситизаторов кальция – левосимендана);
– более медленное титрование дозы БАБ.
В случаях обострения ХСН на фоне длительного приема БАБ следует попытаться оптимизировать другую терапию (диуретики, ИАПФ, сердечные гликозиды), снизить дозу БАБ. Отмена БАБ может приводить к ухудшению течения ХСН, поэтому должна производиться лишь при невозможности продолжить лечение по принципам, указанным выше. После стабилизации состояния, лечение БАБ должно быть возобновлено, начиная с меньших доз.
Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов при ХСН:
– бронхиальная астма и тяжелая патология бронхов;
– симптомная брадикардия (< 50 уд/мин);
– симптомная гипотония (< 85 мм рт. ст.);
– блокады (атриовентрикулярные) II и более степени;
– тяжелый облитерирующий эндартериит.
Наличие хронического бронхита, осложняющего течение ХСН, не является абсолютным противопоказанием к назначению БАБ. Во всех случаях необходимо сделать попытку к их назначению, начиная с малых доз и придерживаясь медленного титрования. Лишь при обострении симптомов бронхообструкции на фоне лечения БАБ от их применения придется отказаться. Средством выбора в такой ситуации является использование высокоселективного β1-адреноблокатора бисопролола (степень доказательности С).
При сочетании ХСН и СД 2 типа назначение БАБ абсолютно показано. Все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются. Препаратом выбора в таких ситуациях является карведилол, который в отличие от всех других БАБ даже улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину (степень доказательности А).
В настоящее время при непереносимости БАБ у больных ИБС рекомендуется применение препаратов, изолированно снижающих ЧСС, или блокаторов If-каналов (ивабрадин). Концепция изолированного снижения ЧСС для лечения ХСН представляется крайне перспективной, и ивабрадин изучается в качестве препарата потенциально способного улучшить прогноз больных с дисфункцией ЛЖ и ХСН.
Правила безопасного лечения БАБ больных ХСН, позволяющие максимально уменьшить риск осложнений:
1. Пациенты должны находиться на терапии ИАПФ (при отсутствии противопоказаний) или на лечении АРА (первый выбор – кандесартан).
2. Пациенты должны находиться в относительно стабильном состоянии без внутривенной инотропной поддержки, без признаков выраженных застойных явлений на подобранных дозах диуретиков.
3. Лечение следует начинать с небольших доз (см. табл. 7) с последующим медленным повышением до целевых терапевтических дозировок, применявшихся в крупномасштабных исследованиях. При условии хорошей переносимости терапии β-адреноблокатором доза препарата удваивается не чаще, чем 1 раз в 2 нед. Большинство пациентов, получающих БАБ, могут начинать лечение и наблюдаться в амбулаторных условиях.
4. В начале терапии и в процессе титрования могут развиться преходящие нарушения: гипотония, брадикардия и/или ухудшение СН, что требует своевременного их выявления и устранения. С этой целью целесообразно придерживаться следующей тактики:
– контроль за симптомами СН, признаками застоя жидкости, уровнем АД, ЧСС;
– при нарастании симптомов СН в первую очередь следует увеличивать дозу диуретиков и ИАПФ;
– при неэффективности этой меры – временное снижение дозы β-адреноблокатора. После стабилизации состояния терапия БАБ возобновляется, вновь начиная со стартовой дозы;
– при возникновении брадикардии следует уменьшить дозу или прекратить прием препаратов, урежающих ЧСС; при необходимости возможны временное снижение дозы БАБ либо их полная отмена в случае крайней необходимости;
– по достижении стабильного состояния всегда старайтесь возобновить лечение и/или продолжить титрование дозы β-адреноблокаторов.
5. Если при декомпенсации СН пациент нуждается в инотропной поддержке, то средством выбора следует считать сенситизаторы кальция (левосимендан), поскольку их гемодинамические эффекты не зависят от степени блокады β-адренорецепторов. Следующие категории больных с ХСН при лечении БАБ нуждаются в особом наблюдении у специалиста-кардиолога:
– тяжелая ХСН (III – IV ФК);
– с неизвестной этиологией;
– наличие относительных противопоказаний: брадикардия, низкое АД, плохая переносимость низких доз β-адреноблокаторов, сопутствующий обструктивный бронхит;
– сведения об отмене β-адреноблокаторов в прошлом из-за побочных реакций или обострения симптоматики ХСН.
Антагонисты альдостерона
С середины 1960-х гг. спиронолактон в дозах 100 – 300 мг/сут успешно применяется в комплексной диуретической терапии тяжелой ХСН как калийсберегающий диуретик. Показанием к такому использованию препарата является наличие декомпенсированной ХСН, гипергидратации и необходимости лечения активными диуретиками. Именно в качестве надежного партнера тиазидных и петлевых диуретиков следует рассматривать назначение спиронолактона. В период достижения компенсации (особенно у пациентов с ХСН III – IV ФК) применение спиронолактона абсолютно необходимо и можно не бояться сочетания его высоких доз с ИАПФ или АРА, если параллельно правильно используются активные диуретики и достигается положительный диурез. Однако после достижения состояния компенсации применение высоких доз спиронолактона прекращается и рассматривается вопрос о длительном назначении невысоких доз препарата в качестве дополнительного нейрогормонального модулятора.
Сложный период в «жизни» спиронолактона наступил после появления в практике ИАПФ, которые в начальном периоде лечения снижают синтез альдостерона в организме. Поэтому появились рекомендации о нежелательном сочетании ИАПФ и альдактона при лечении ХСН, так как это могло быть чревато развитием гиперкалиемии и ухудшением функции почек. Однако сегодня эта комбинация реабилитирована и не рекомендуется лишь сочетание больших доз спиронолактона и высоких доз ИАПФ при длительном лечении ХСН. Для достижения состояния компенсации при обострении ХСН и гипергидратации такая комбинация показана, но требует тщательного контроля уровня калия и креатинина.
При обострении явлений декомпенсации спиронолактон используется в высоких дозах (100 – 300 мг, или 4 – 12 таблеток, назначаемых однократно утром или в два приема утром и в обед) на период 1 – 3 нед. до достижения компенсации. После этого доза спиронолактона должна быть уменьшена. Критериями эффективности применения спиронолактона в комплексном лечении упорного отечного синдрома являются:
– увеличение диуреза в пределах 20 – 25 %, это хотя и не много, но особенно важно при упорных, рефрактерных отеках;
– уменьшение жажды, сухости во рту и исчезновение специфического «печеночного» запаха изо рта;
– стабильная концентрация калия и магния в плазме (отсутствие снижения), несмотря на достижение положительного диуреза. В дальнейшем для длительного лечения больных с выраженной декомпенсацией III – IV ФК рекомендуется использование малых (25 мг) доз спиронолактона дополнительно к ИАПФ и БАБ в качестве нейрогуморального модулятора, позволяющего более полно блокировать РААС, улучшать течение и прогноз больных с ХСН (уровень доказательности А). В исследовании RALES было показано, что назначение 27 мг спиронолактона плюс к ИАПФ и БАБ позволяло достоверно снижать риск смерти на 27 %, причем как внезапной, так и связанной с обострением декомпенсации. На сегодня именно сочетание трех нейрогормональных модуляторов ИАПФ + БАБ + антагонист альдостерона является наиболее рациональной схемой лечения больных с тяжелой ХСН.
Нужно помнить, что концентрация спиронолактона в плазме крови выходит на плато к третьему дню лечения и после отмены (или уменьшения дозы препарата) его концентрация и действие пропадает (снижается) через 3 сут.
Из основанных побочных реакций спиронолактона (кроме возможной гиперкалиемии и нарастания уровня креатинина) следует отметить развитие гинекомастии (до 10 % пациентов).
Необходимо помнить, что при наличии повышенного уровня креатинина сыворотки (> 130 мкмоль/л), почечной недостаточности в анамнезе, гиперкалиемии, причем даже умеренной (> 5,2 мкмоль/л), сочетание антагонистов альдостерона с ИАПФ требует тщательного клинического и лабораторного контроля.
Диуретические (мочегонные) средства в лечении хронической сердечной недостаточности
Задержка жидкости в организме и формирование отечного синдрома являются типичным и наиболее известным проявлением ХСН. Поэтому дегидратационная терапия представляет собой одну из важнейших составляющих успешного лечения больных с ХСН.
Однако необходимо помнить, что в развитии отечного синдрома задействованы сложные нейрогормональные механизмы и бездумная дегидратация вызывает лишь побочные эффекты и «рикошетную» задержку жидкости. То, что характеризуется как отеки, представляет собой накопление жидкости во внеклеточном пространстве. Диуретики выполняют функцию лишь одного из компонентов дегидратационного лечения. Поэтому применение мочегонных препаратов должно быть строго обоснованным, обязательно сочетаться с использованием нейрогормональных модуляторов, таких как ИАПФ и антагонисты альдостерона, а также препаратов, удерживающих жидкость в сосудистом русле и улучшающих почечный кровоток и фильтрацию.
Основные положения дегитратационной терапии, в том числе применения диуретиков (табл. 8), сводятся к следующему:
I. Диуретики (мочегонные средства) применяются для устранения отечного синдрома и улучшения клинической симптоматики больных с ХСН. При правильном применении эти средства позволяют уменьшить число госпитализаций, что соответствует достижению 2 из 6 основных целей при лечении ХСН. Диуретики не замедляют прогрессирования ХСН и не улучшают прогноза больных. Их влияние на качество жизни при неправильном назначении (ударные дозы 1 раз в 3 – 4 – 5 – 7 дней) может быть даже негативным.
II. Лечение мочегонными средствами начинается лишь при клинических признаках застоя (II А стадия, II ФК по классификации ОССН). Впрок мочегонными не лечат, так как они не замедляют прогрессирования ХСН.
III. Лечение мочегонными начинается с применения слабейшего из эффективных препаратов у данного конкретного больного. Предпочтение следует отдавать тиазидным диуретикам (гипотиазид) и лишь при их недостаточной эффективности переходить к назначению мощных «петлевых» диуретиков (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид).
IV. Лечение необходимо начинать с малых доз (особенно у больных, не получавших ранее мочегонных препаратов), в последующем подбирая дозу по принципу quantum satis.
V. Диуретики разделяются на группы соответственно локализации действия в нефроне. На проксимальные канальцы действуют слабейшие из мочегонных – ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид). На кортикальную часть восходящего колена петли Генле и начальную часть дистальных канальцев – тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гипотиазид, индапамид, хлорталидон). На все восходящее колено петли Генле – самые мощные петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид). На дистальные канальцы – конкурентные (спиронолактон) и неконкурентные (триамтерен) антагонисты альдостерона, относящиеся к группе калийсберегающих мочегонных.
Таблица 8
Применение диуретиков при лечении больных ХСН
* При выраженном апноэ сна ацетазоламид назначается в дозах 250 – 500 мг ежедневно, за 1 ч до отхода ко сну.
** Имеется в виду применение спиронолактона при обострении ХСН вместе с петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающего диуретика.
*** Применение неконкурентных антагонистов альдостерона должно ограничиваться лишь случаями гипокалиемии на фоне активных диуретиков при непереносимости (или невозможности использования) спиронолактона.
VI. Основную роль в лечении отечного синдрома у больных с ХСН играют тиазидные и петлевые диуретики.
VII. Тиазидные диуретики (гипотиазид) нарушают реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте восходящей части петли Генле и в начальной части дистальных канальцев. Повышают диурез и натрийурез на 30 – 50 %, эффективны при уровне фильтрации до 30 – 50 мл/мин. Поэтому при почечной недостаточности их применение бесполезно.
Применение и тиазидных, и петлевых диуретиков всегда должно сочетаться с блокаторами РААС (ИАПФ, АРА, антагонисты альдостерона) и калийсберегающими препаратами (антагонисты альдостерона, реже триамтерен). Следует помнить, что гипотиазид при всех своих положительных эффектах – препарат, требующий аккуратного и правильного применения, во избежание серьезных нежелательных явлений.
Индапамид по профилю безопасности существенно превосходит гипотиазид, однако данных по его применению в лечении ХСН в настоящее время недостаточно. Еще один представитель этого класса диуретиков – хлорталидон, обычно используется в лечении больных с АГ, однако также как индапамид, может быть применен у пациентов с начальным стадиями ХСН при сохранной фильтрационной функции почек.
VIII. «Петлевые» диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид) самые эффективные мочегонные, блокирующие реабсорбцию натрия на всем протяжении восходящей части петли Генле и сохраняющие активность даже при ХПН и фильтрации > 5 мл/мин препараты. Иными словами, они эффективны даже при явлениях почечной недостаточности. На сегодня именно петлевые диуретики – основа лечения отечного синдрома при ХСН.
Безусловным лидером в лечении отечного синдрома на протяжении более 40 лет является фуросемид. Препарат применяется как в виде внутривенных инъекций, особенно при обострениях ХСН, так и в виде таблеток для длительного поддерживающего лечения пациентов со II–IV ФК ХСН. Дозы фуросемида: стартовая обычно 20 – 40 мг, максимальная до 500–600 мг, хотя имеются сведения об использовании гораздо больших доз (до 1800 мг). Диуретический эффект препарата длится 6 – 8 ч, поэтому сегодня для лечения наиболее тяжелых пациентов может быть рекомендовано применение фуросемида 2 раза (а в критических состояниях и 3 раза), как альтернатива увеличению однократной дозы. Применение фуросемида чревато теми же побочными реакциями, что и при использовании гипотиазида. Наиболее серьезными можно считать гипокалиемию и гипомагниемию, повышение активности РААС, гипергликемию и увеличение уровня ХС. Выход из положения – применение адекватных доз и сочетание с блокаторами РААС (ИАПФ, АРА) и особенно с антагонистами альдостерона, позволяющими предотвращать электролитные нарушения.
Этакриновая кислота (стартовая доза 25 – 50 мг/сут, максимальная до 250 мг) по диуретическим свойствам мало отличается от фуросемида, хотя по химической структуре это единственный диуретик, не содержащий в молекуле остатков сульфомоильной кислоты. Поэтому при привыкании и снижении эффективности фуросемида может быть обоснован временный перевод «диуретикзависимых» больных на прием этакриновой кислоты. В поздних стадиях ХСН, при рефрактерном отечном синдроме, возможно сочетание фуросемида и этакриновой кислоты.
Аналогичными с фуросемидом и этакриновой кислотой диуретическими свойствами обладает и буметанид – стартовая доза 0,5 – 1,0 мг, максимальная до 10 мг. Следует отметить, что в России буметанид обычно применяется в дозах, не превышающих 2 мг, что в тяжелых случаях, безусловно, мало для достижения оптимального диуреза. Поэтому сложилось мнение, что буметанид слабее фуросемида, хотя это неверно.
В 2006 г. в России зарегистрирован самый эффективный и безопасный петлевой диуретик торасемид. Стартовая доза препарата 10 мг, которая при необходимости может быть увеличена до 200 мг/сут.
IX. Как самостоятельные диуретики ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) в лечении ХСН почти не применяются из-за недостаточного диуретического действия, однако усиливают «загрузку» натрием нижележащие отделы канальцев, что повышает эффективность более сильных диуретиков. При истощении фермента карбоангидразы через 3 – 4 дня непрерывного применения, активность ацетазоламида падает, что требует перерыва в лечении. Ацетазоламид используется в качестве вспомогательного средства на фоне приема активных мочегонных (тиазидных и/или петлевых) в дозах по 25 мг 3 раза в день в течение 3 – 4 дней с 2-недельным перерывом.
Алгоритм назначения диуретиков (в зависимости от тяжести ХСН) представляется следующим:
I ФК – не лечить мочегонными;
II ФК (без застоя) – не лечить мочегонными;
II ФК (застой) – тиазидные диуретики, только при их неэффективности можно назначать петлевые мочегонные;
III ФК (декомпенсация) – петлевые (тиазидные) + антагонисты альдостерона, в дозах 100–300 мг/сут;
III ФК (поддерживающее лечение) – тиазидные (петлевые) + + спиронолактон (малые дозы) + ацетазоламид (по 25 мг ≤ 3 раза/сут в течение 3 – 4 дней, 1 раз в нед.);
IV ФК – петлевые + тиазидные (иногда сочетание двух петлевых диуретиков, фуросемида и этакриновой кислоты) + антагонисты альдостерона + ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид по 25 мг ≤ 3 раза/сут в течение 3 – 4 дней, 1 раз в нед.).
Придерживаясь указанных принципов, можно успешно лечить большинство пациентов с декомпенсацией сердечной деятельности и отечным синдромом. Однако в ряде случаев может развиваться толерантность к дегидратационному лечению, в частности к использованию диуретиков.
Сердечные гликозиды
Сердечные гликозиды остаются в числе основных средств лечения ХСН, хотя и не находятся (как 20 и более лет назад) во главе этого списка. Препараты этой группы не улучшают прогноза больных ХСН и не замедляют прогрессирования болезни, но улучшают клиническую симптоматику, качество жизни и снижают потребность в госпитализациях из-за обострения декомпенсации, причем не только при мерцательной аритмии, но и при синусовом ритме (уровень доказательности А).
Гликозиды имеют три основных механизма действия – положительный инотропный, отрицательный хронотропный и нейромодуляторный эффекты. Хотя это хорошо и давно известный факт, однако повсеместно практические врачи считают главным именно положительное инотропное действие гликозидов, что совершенно не обосновано.
Показаниями к назначению сердечных гликозидов являются клинически выраженная СН (III, IV ФК по классификации NYHA или IIБ, III стадии по классификации Н. Д. Стражеско и В. Х. Василенко), обусловленная снижением систолической функции миокарда, и мерцательная аритмия (фибрилляция и трепетание предсердий) – с целью урежения сердечных сокращений при фибрилляции предсердий и перевода трепетания предсердий в фибрилляцию предсердий или синусовый ритм.
Самым применяемым в мире сердечным гликозидом является дигоксин. Оценка лечения дигоксином больных с застойной СН с синусовым ритмом была проведена в исследовании DIG (Digitalis Investigation Group, 1996). Установлено, что назначение дигоксина улучшало течение СН, качество жизни, но не оказывало влияния на выживаемость больных. Более того, в группе больных, получавших дигоксин, имелась тенденция к увеличению летальности – предположительно вследствие аритмий. В связи с этим дигоксин рекомендуется назначать больным с тахисистолической формой мерцательной аритмии – с целью уменьшения числа сердечных сокращений; больным с синусовым ритмом – при отсутствии эффекта от лечения ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами и диуретиками. Предикторами успеха лечения гликозидами больных с ХСН и синусовым ритмом является низкая ФВ (< 25 %), большие размеры сердца, не ишемическая этиология СН.
Целесообразным является сочетание сердечных гликозидов с БАБ в связи с лучшим контролем за ЧСС, снижением риска опасных для жизни желудочковых нарушений ритма сердца и улучшением коронарного кровообращения.
В настоящее время при лечении больных с СН не используются схемы быстрого насыщения сердечными гликозидами – в связи с высоким риском побочных эффектов. Обычно применяются малые дозы гликозидов – начальная доза дигоксина составляет 0,375 – 0,25 мг/сут (дигитализация достигается на 5 – 7-й день), далее переходят на поддерживающую дозу дигоксина – 0,125 – 0,25 мг/сут. При явлениях почечной недостаточности суточная доза дигоксина должна быть уменьшена пропорционально снижению клиренса креатинина (в этих случаях возможно применение дигитоксина).
При лечении больных с СН старше 70 лет, при нарушении функции почек или низкой массе тела доза дигоксина может составлять 0,0625 – 0,125 мг/сут (1/4 —1/2 таблетки).
При необходимости получения быстрого эффекта целесообразно назначать сердечные гликозиды (строфантин, дигоксин, коргликон) внутривенно с последующим переходом на поддерживающую дозу дигоксина внутрь.
Сердечные гликозиды обладают способностью к кумуляции, поэтому при длительном лечении их часто используют 5 дней в неделю с перерывом на 2 дня – с целью предупредить побочные эффекты. Применение сердечных гликозидов не безопасно при выраженном стенозе устья аорты.
Антагонисты рецепторов к ангиотензину II
Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АТ-рецепторов или АРА) могут применяться в качестве альтернативы ингибиторам АПФ в связи с важной ролью ангиотензина II в патогенезе СН, особенно при появлении у больных таких побочных действий этих препаратов, как кашель и ангионевротический отек, которые связаны с накоплением брадикинина. Кроме того, известно, что при длительном применении ингибиторов АПФ их эффективность нередко снижается, что связано либо с синтезом нового фермента, либо с другими механизмами образования ангиотензина (при воздействии химаз).
Пока нет убедительных данных, подтверждающих преимущество блокаторов АТ-рецепторов по сравнению с ингибиторами АПФ при лечении СН. Поэтому, согласно рекомендациям комитета экспертов по лечению СН, блокаторы АТ-рецепторов не следует назначать больным, которые ранее не получали ингибиторы АПФ. Блокаторы АТ-рецепторов целесообразно назначать больным при непереносимости ингибиторов АПФ, например при появлении выраженного кашля.
Блокаторы АТ-рецепторов имеют два преимущества при сравнении с ингибиторами АПФ – они в большей степени блокируют эффекты ангиотензина II и значительно лучше переносятся больными. В то же время преимуществом ингибиторов АПФ является то, что они препятствуют деградации брадикинина, что вносит существенный вклад в терапевтический эффект данных препаратов.
Эти теоретические предпосылки привели к предположению о возможности комбинированного применения ингибиторов АПФ и блокаторов АТ-рецепторов при лечении больных с СН. Исходя из имеющихся данных, блокаторы АТ-рецепторов можно назначать дополнительно к ИАПФ, хотя предпочтение всегда должно отдаваться сочетанию ИАПФ с БАБ. Только при непереносимости БАБ следует переходить к комбинации ИАПФ плюс блокаторы АТ-рецепторов.
Показано, что комбинация ИАПФ с АРА и нередко при дополнительном назначении БАБ способна в большей степени блокировать нейрогормоны и процессы ремоделирования (табл. 9).
Кандесартан сегодня наиболее обоснованный выбор для лечения больных с ХСН, если говорить о всем классе АРА. Из других представителей класса АРА, учитывая отличную переносимость препаратов этой группы при минимуме побочных эффектов, можно с успехом использовать лосартан и валсартан.
Стартовая доза лосартана – 25 мг/сут, затем 50 мг/сут – терапевтическая доза, 100 мг/сут – максимальная. Порядок повышения дозировок такой же, как для ИАПФ.
Таблица 9
Показания к применению и дозировки АРА, рекомендуемых для профилактики и лечения ХСН
Тройная комбинация ИАПФ + БАБ + АРА может приводить к чрезмерному снижению уровня АД и реактивации нейрогормональных систем, ответственных за прогрессирование ХСН. Поэтому при хорошей переносимости комбинации ИАПФ (АРА) + БАБ в качестве третьего нейрогормонального модулятора лучше использовать антагонисты альдостерона, а не АРА (ИАПФ).
Не выявлено половых различий в эффективности АРА при ХСН (Val-HeFT, CHARM, ELITE-II), что выгодно отличает этот класс препаратов от ИАПФ.
Дополнительные средства
Статины
Подтверждение эффективности статинов в лечении больных с ишемической этиологией ХСН получено как во многих ретроспективных анализах контролируемых протоколов, так и в популяционных и когортных (случай-контроль) исследованиях. Два крупных проспективных исследования, призванных подтвердить необходимость включения статинов в комплекс терапии больных с ХСН ишемической этиологии, включившие более 12 000 пациентов (CORONA, GISSI–HF), пока не закончены. Поэтому формально степень доказательности необходимости применения статинов в комплексном лечении ХСН соответствует степени С. Однако многочисленность и абсолютная однонаправленность имеющихся данных позволяют предполагать способность дополнительного улучшения прогноза больных с ХСН ишемической этиологии при назначении статинов.
Результаты ретроспективных анализов, когортных исследований и протоколов по принципу «случай-контроль» демонстрируют, что статины могут как снижать риск развития ХСН, так и улучшать прогноз пациентов с уже развившейся декомпенсацией.
Учитывая, что снижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) не является единственным механизмом положительного действия статинов у больных ХСН, большое значение придается плейотропным эффектам этого класса лекарств, которые сопровождаются улучшением функции сердца при ХСН. Поэтому обсуждается вопрос о возможности применения этого класса лекарств в лечении ХСН не только ишемической этиологии.
Для практического использования рекомендуется применение терапевтических доз препаратов, без стремления достичь максимально переносимых дозировок:
– аторвастатина 10 – 20 мг;
– правастатина 20 – 40 мг;
– розувастатина 5 – 10 мг;
– симвастатина 10 – 40 мг;
– флувастатина 40 – 80 мг.
Названия даны в алфавитном порядке, так как на сегодня не известно, имеют ли какие-нибудь представители класса статинов преимущества именно в лечении ХСН.
У больных с ХСН IIБ – III стадии, особенно при развитии кардиального цирроза печени, уровень ХС может снижаться, что является одним из предикторов неблагоприятного прогноза. В этих случаях (при уровне общего ХС менее 3,2 ммоль/л) от применения статинов необходимо воздержаться. Кроме того, в первые 3 мес. лечения статинами больных ХСН требуется регулярный контроль уровней печеночных трансаминаз, а также креатинфосфокиназы. При повышении уровня АСТ и АЛТ более чем в 3 раза от исходных или КФК в 10 раз выше нормы, а также при появлении мышечных болей лечение статинами необходимо прервать. В остальном контроль за безопасностью терапии не отличается от пациентов, не имеющих симптомов ХСН, как изложено в Рекомендациях ВНОК по лечению атеросклероза.
Антитромботические средства (непрямые антикоагулянты)
Учитывая, что ХСН – это состояние, при котором возрастает риск тромбоэмболий и инсультов, важную роль в терапии этого синдрома играют антикоагулянты. Причем, по мнению ряда исследователей, само наличие ХСН из-за стаза в полостях сердца, наблюдаемого при дилатации ЛЖ, является фактором, способствующим развитию внутрисердечного тромбоза как источника будущих тромбоэмболий.
Доказано, что для предотвращения тромбозов и эмболий у пациентов с ХСН, находящихся на постельном режиме, эффективным может быть лечение низкомолекулярными гепаринами (эноксипарином) по 40 мг/сут в течение 2 – 3 нед. Аналогичные сведения имеются и для дальтепарина, что позволяет считать уровень доказательности по применению этого класса лекарств, равным А.
Оральные непрямые антикоагулянты (синкумар, варфарин) обязательны для лечения больных с мерцательной аритмией и повышенным риском тромбоэмболий. Повышенный риск регистрируется у пациентов, имеющих мерцательную аритмию в сочетании с одним из следующих факторов (степень доказательности А):
– пожилой возраст;
– наличие тромбоэмболий в анамнезе;
– сведения об инсультах и транзиторных нарушениях мозгового кровообращения;
– наличие внутрисердечных тромбов;
– резкое снижение ФВ (< 35 %) и расширение камер сердца (КДР > 6,5 см);
– наличие в анамнезе операций на сердце.
Непрямые антикоагулянты при ХСН не могут быть заменены антитромботическими средствами (аспирин, клопидогрел или их комбинация), так как эффективность лечения достоверно снижается, а по риску осложнений (кровотечений) комбинация аспирина с клопидогрелом не отличается от варфарина (степень доказательности А).
Для уменьшения риска геморрагических осложнений антикоагулянты должны применяться при тщательном контроле (1 раз в месяц) Международного нормализованного отношения (МНО). Известно, что риск тромбоэмболий и выживаемость больных с ХСН и мерцательной аритмией напрямую зависят от длительности и правильности (поддержание МНО в пределах 2,0 – 3,0) лечения антикоагулянтами. В исследовании ACTIVEW было показано, что при назначении варфарина (1 таблетка в сутки) без контроля МНО, количество кровотечений не отличается от такового на фоне комбинации аспирина с клопидогрелом. При контроле за МНО и поддержании его в пределах 2 – 3, количество кровотечений при лечении варфарином оказывается вдвое меньше, чем при назначении комбинации антиагрегантов (аспирин + клопидогрел).
Доказательств эффективности антикоагулянтов у больных с ХСН и синусовым ритмом (даже при дилатации сердца и наличии тромбов) в настоящее время нет, поэтому в этих случаях их применение остается в компетенции лечащего врача.
Вспомогательные средства
Препараты, входящие в эту группу, не являются средствами терапии собственно ХСН и должны применяться только при строгих показаниях.
Периферические вазодилататоры
В настоящее время ПВД не входят в число препаратов, используемых для лечения ХСН. На прогноз, количество госпитализаций, прогрессирование болезни они не влияют (уровень доказательности В). Исключение составляет применение комбинации нитратов (венозных вазодилататоров) с гидралазином (артериолярными вазодилататорами).
Периферические вазодилататоры в настоящее время не входят в число препаратов, используемых при лечении ХСН. Имеются наблюдения, что применение нитратов может даже негативно влиять на прогноз больных ХСН и снижать эффективность лечения ИАПФ. Дополнительное назначение нитратов при лечении СН ингибиторами АПФ, блокаторами АТ-рецепторов или β-адреноблокаторами может способствовать снижению АД. В связи с этим нитраты могут назначаться при ХСН только больным со стенокардией, которая уступает действию именно нитропрепаратов. Несмотря на доказательства благоприятного влияния лечения гидралазином в сочетании с нитросорбидом на прогноз больных с ХСН, данная комбинация при эффективности лечения СН ингибиторами АПФ в настоящее время утратила свое значение.
Нитроглицерин и нитропруссид натрия применяются в основном при лечении острой левожелудочковой недостаточности, особенно при высоком артериальном давлении.
Применение комбинации нитратов с гидралазином стимулирует развитие побочных реакций (гипотония, тахикардия), которые затрудняют лечение больных ХСН.
Нитраты могут даже негативно влиять на прогноз больных с ХСН и затруднять применение ИАПФ, т. е. снижать эффективность последних (уровень доказательности С).
Нитраты могут назначаться при ХСН лишь при наличии доказанной ИБС и стенокардии, которая проходит именно (только) от нитропрепаратов. Во всех остальных случаях нитраты при ХСН не показаны.
В качестве артериолярных ПВД можно применять лишь дигидроперидины длительного действия (предпочтительно амлодипин), а не гидралазин.
Следует помнить, что сопутствующее лечение вазодилататорами лишь затрудняет использование абсолютно необходимых в терапии декомпенсации препаратов: ИАПФ, АРА и БАБ из-за дополнительной способности к снижению АД. Кроме того, применение прямых ПВД сопровождается активацией нейрогормонов, что чревато прогрессированием ХСН.
Антагонисты кальция
Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), замедляющие ЧСС (верапамил и дилтиазем), могут использоваться лишь у больных с начальными стадиями ХСН (I – II ФК без застойных явлений), особенно у пациентов с преимущественно диастолической ХСН. При прогрессировании декомпенсации использование дилтиазема и верапамила ухудшает клиническое течение ХСН (уровень доказательности В). Использование БМКК (обязательно в комплексе с ИАПФ, БАБ, диуретиками, антагонистами альдостерона) может быть показано при ХСН, преимущественно вызванной диастолическими расстройствами (уровень доказательности С).
Короткодействующие дигидропиридины больным с ХСН противопоказаны.
Из группы длительнодействующих дигидропиридинов амлодипин (исследование PRAISE I и II) и фелодипин (исследование V-HeFT III) доказали способность не ухудшать прогноз больных с ХСН. При этом в некоторых случаях применение этих препаратов может улучшать клинику и уменьшать выраженность симптомов декомпенсации. Возможными показаниями к использованию амлодипина или фелодипина в лечении ХСН (на фоне основных средств лечения) являются:
– наличие упорной стенокардии;
– наличие сопутствующей стойкой гипертонии;
– высокая легочная гипертония;
– выраженная клапанная регургитация.
Применение дигидропиридиновых кальциевых антагонистов позволяет уменьшать степень клапанной регургитации (митральной и аортальной). Причем эффект дигидропиридинов сохраняется как при органической, так и относительной митральной недостаточности.
К сожалению, применение дигидропиридинов у больных с АГ может способствовать задержке жидкости и развитию симптомов ХСН. Поэтому БМКК с вазодилатирующими свойствами не применяются для профилактики ХСН.
Использование кальциевых антагонистов обязательно сочетается с лечением основными средствами терапии ХСН (ИАПФ, антагонисты альдостерона, БАБ, диуретики), что может нивелировать негативные эффекты, связанные с гиперактивацией нейрогормонов и задержкой жидкости.
Антиаритмические средства
Подавляющее число больных с ХСН имеют опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца (III и выше градации по классификации Lown – Wolff). До 2/3 больных с начальными стадиями декомпенсации и до 1/3 пациентов даже с финальными стадиями ХСН умирают внезапно (скорее всего, из-за наличия аритмий). Причем улучшение гемодинамики не предотвращает возможности развития опасных аритмий, которые могут потребовать специального лечения.
Основные позиции при лечении желудочковых аритмий у больных с ХСН сводятся к следующему:
• Лечения при ХСН требуют лишь опасные для жизни и симптомные желудочковые нарушения ритма сердца (уровень доказательности В).
• Антиаритмики I (блокаторы натриевых каналов) и IV (БМКК) классов противопоказаны больным с ХСН (уровень доказательности А).
• Во всех случаях средством выбора в лечении больных с ХСН и желудочковыми нарушениями сердечного ритма являются БАБ, обладающие умеренным антиаритмическим, но выраженным антифибрилляторным действием, что позволяет им достоверно снижать риск внезапной смерти.
При неэффективности БАБ для антиаритмического лечения применяются препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид).
Средством выбора у больных с умеренно выраженной ХСН (I–II ФК) является амиодарон, хотя следует помнить, что не менее чем у 40 % больных он вызывает опасные побочные эффекты (чаще всего, особенно в России, нарушение функции щитовидной железы). Амиодарон следует использовать в малых дозах – 100 – 200 мг/сут и всегда взвешивать соотношение польза/риск. Амиодарон может снижать риск внезапной смерти у декомпенсированных больных с желудочковыми аритмиями, в то время как риск общей смертности достоверно не меняется (уровень доказательности В). К тому же эффект амиодарона проявляется максимально ярко лишь при сочетании с БАБ (уровень доказательности В).
У больных с выраженной ХСН (III – IV ФК) применение амиодарона ассоциируется с достоверным ухудшением прогноза, поэтому его использование в этих случаях противопоказано (уровень доказательности А). Причем максимальное проявление неэффективности терапии амиодароном отмечается у пациентов с синусовым ритмом.
Альтернативой амиодарону может быть соталол, антиаритмик III класса, имеющий дополнительные свойства БАБ. По влиянию на желудочковые нарушения ритма сердца соталол лишь немного уступает амиодарону. Соталол имеет существенно меньше внесердечных побочных реакций в сравнении с амиодароном, но чаще вызывает проаритмии, особенно у больных с тяжелым поражением миокарда. Правда, за счет наличия β-блокирующих свойств соталол может улучшать функциональное состояние больных с декомпенсацией. Доза соталола титруется подобно другим БАБ, начиная с 20 мг 2 раза в сутки. Через 2 нед. дозу увеличивают до 40 мг 2 раза в сутки, еще через 2 нед. до 80 мг 2 раза в сутки и, наконец, еще через 2 нед. до максисмальной – 160 мг 2 раза в сутки. С увеличением дозы препарата и тяжести ХСН увеличивается опасность проаритмических осложнений, поэтому у больных с ХСН III–IV ФК нежелательно превышать суточную дозу 160 мг.
Наиболее оправданным методом профилактики внезапной смерти у больных с ХСН и жизнеугрожающими аритмиями является постановка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора.
Отдельного внимания заслуживает проблема мерцательной аритмии, которая в качестве основного ритма или пароксизмов регистрируется почти у 40 % пациентов с клинически выраженной ХСН и может ухудшать прогноз больных с ХСН, хотя на этот счет имеются и противоположные сведения. Лечение мерцательной аритмии у больных с ХСН должно проводиться по принципам, изложенным в Совместном руководстве АКК/ААС и ЕОК по диагностике и лечению этого вида нарушения ритма.
При мерцательной аритмии нет доказательств, что восстановление сердечного ритма превосходит терапевтическую тактику, предполагающую контроль ЧСС (уровень доказательности В). Поэтому целесообразность восстановления синусового ритма (электрическая дефибриляция или медикаментозное купирование) оставляется на усмотрение врача. Единственным независимым предиктором лучшей выживаемости больных с ХСН и мерцательной аритмией является постоянный прием антикоагулянтов при поддержании МНО в пределах от 2 до 3 (степень доказательности А).
Из медикаментозных средств восстановления сердечного ритма сегодня в основном применяются антиаритмики III класса, из которых наиболее эффективным представляется амиодарон, превосходящий по эффективности соталол и антиаритмики I класса. Учитывая выраженную токсичность амиодарона, его применение требует строгих показаний, хотя по способности провоцировать жизненно опасные нарушения сердечного ритма амиодарон выгодно отличается от соталола и дофетилида. Антиаритмики I класса строго не рекомендованы у больных с дисфункцией ЛЖ, несмотря на наличие мерцательной аритмии. Эффективность электрической дефибриляции достигает 90 %, но в течение первого года синусовый ритм удерживается не более, чем у 30 % больных, что требует активной поддерживающей терапии.
К факторам, способствующим вероятному повторному срыву ритма и рецидивированию мерцательной аритмии, относятся:
– пожилой возраст (более 65 лет);
– давнее (более 6 мес.) мерцание предсердий;
– частые пароксизмы (рецидивы) мерцательной аритмии;
– большие размеры левого предсердия (переднезадний размер более 4,2 см);
– наличие тромбов в полостях сердца (в том числе в ушке левого предсердия);
– низкая ФВ ЛЖ (< 35 %).
В этих случаях восстановление синусового ритма противопоказано. Одним из основных принципов лечения больных с ХСН и имеющейся (или угрожающей) мерцательной аритмией можно считать применение не антиаритмических средств, а препаратов, блокирующих активность РААС. Многочисленные ретроспективные анализы контролируемых многоцентровых исследований подтверждают способность ИАПФ (эналаприл, каптоприл) и АРА (валсартан, ирбесартан, кандесартан, лосартан) снижать риск развития и рецидивирования мерцательной аритмии в пределах 28–29 % (степень доказательности В). Различий в эффективности ИАПФ и АРА по данным ретроспективных исследований не выявлено, а наибольший эффект отмечен у больных с ХСН (44 % снижения риска возобновления мерцательной аритмии) и подвергшихся ангиопластике (48 % снижения риска соответственно). В настоящее время проводится несколько проспективных исследований, посвященных оценке возможности блокады ремоделирования предсердия ингибиторами РААС для удержания синусового ритма у больных с ХСН и мерцательной аритмией (ACTIVE, GISSI–Atrial Fibrilation).
Удержание синусового ритма после купирования мерцательной аритмии наиболее эффективно с помощью амиодарона, однако и в этих случаях рецидивы мерцания возникают не менее, чем у 30 % больных с фибрилляцией предсердий, да к тому же 25 % пациентов не в состоянии принимать амиодарон в течение длительного времени из-за побочных реакций.
Для контроля ЧСС при постоянной форме мерцательной аритмии наиболее эффективным может быть использование комбинации сердечных гликозидов и БАБ. В данном случае используются два аддитивных механизма. Дигоксин замедляет атриовентрикулярную проводимость, уменьшает ЧСС покоя. В то же время БАБ за счет снижения симпатической стимуляции синусового узла потенцируют брадикардитические эффекты дигоксина и предотвращают появление тахикардии во время физических нагрузок. Комбинация дигоксина с БАБ (в том числе и соталолом, способным удерживать синусовый ритм у 40 % больных после кардиоверсии) позволяет эффективно контролировать ЧСС у пациентов как с сохраняющимся мерцанием предсердий, так и синусовый ритм в межприступный период (cтепень доказательности В).
При неэффективности медикаментозного контроля ЧСС, на фоне отягощения течения ХСН может потребоваться проведение радиочастотной аблации в надежде восстановить синусовый ритм, однако эта процедура должна проводиться лишь при исчерпании всех других возможностей контроля ситуации.
Антиагреганты
Вопрос о применении аспирина больным с ХСН остается не до конца решенным. Проблема в возможности блокады синтеза простациклина даже при использовании самых малых доз препарата (75 мг). Блокада фермента циклооксигеназы, определяющая механизм действия аспирина и других НПВП, чревата одновременным ослаблением эффекта ИАПФ, диуретиков, альдактона и даже БАБ с вазодилатирующими свойствами – карведилола (уровень доказательности В).
Применение антиагрегантов с другим механизмом действия (клопидогрел), которые позволяют достигать антиагрегационного эффекта без блокады фермента циклооксигеназы, выглядит теоретически более обоснованным. Однако клинических подтверждений этому нет.
Следовательно, аспирин и другие антиагреганты должны применяться у больных с ХСН лишь при строгих показаниях. Поэтому позиции по применению антиагрегантов у пациентов с клинически выраженной ХСН сводятся к следующему.
Убедительных данных о целесообразности применения антиагрегантов для лечения ХСН нет (за исключением острого периода ИМ – ОИМ). Использование аспирина в качестве средства вторичной профилактики у пациентов с давним (более 3 мес.) ОИМ позволяет снизить риск повторного ОИМ, но не смерти (уровень доказательности А). Это положение не имеет никакой доказательности для пациентов с ХСН, не переносивших в прошлом ОИМ. При назначении антиагрегантов нарастает риск геморрагических осложнений, включая желудочно-кишечные кровотечения и геморрагические инсульты (уровень доказательности А).
Комбинация даже малых доз аспирина с ИАПФ у больных с ХСН может быть неблагоприятной из-за блокады образования простациклина (аспирином), что ослабляет эффекты ИАПФ, диуретиков, антагонистов альдостерона (уровень доказательности С). Это положение основывается в наибольшей степени на ретроспективном анализе крупных протоколов по применению ИАПФ или аспирина.
Назначение аспирина достоверно увеличивает число госпитализаций, связанных с обострением декомпенсации (уровень доказательности В).
При необходимости использования аспирина, теоретически более оправданным выглядит его сочетание с АРА (а не с ИАПФ). Хотя контролируемых клинических исследований, подтверждающих это положение, нет (уровень доказательности С).
Ингибиторы АПФ более обоснованно сочетать с дезаггрегантами, имеющими другой механизм действия (клопидогрель). Но и это положение не подтверждено клиническими исследованиями (уровень доказательности С).
Использование низких доз двух антиагрегантов аспирина (до 75 мг) и клопидогрела (до 75 мг), которые являются абсолютно эффективными и безопасными для больных с перенесенным ОИМ, не может быть рекомендовано пациентам с ХСН.
Однако большинство имеющихся на сегодня данных (это вновь результаты ретроспективных анализов, так как проспективные данные отсутствуют) позволяют констатировать, что, хотя некий негативный момент во взаимодействии малых доз аспирина (75 – 100 мг!) и ИАПФ присутствует, совместное использование этих препаратов у больных, перенесших ОИМ и имеющих ХСН, возможно.
Тем не менее вопрос о целесообразности применения антиагрегантов при ХСН до конца не решен и требует дальнейших специальных исследований. В настоящее время правильной является позиция о максимально редком (только при наличии прямых показаний) назначении минимально эффективных доз препаратов этого класса.
По этой же причине нужно избегать назначения НПВП (включая дозы аспирина > 325 мг) больным с ХСН, находящимся на лечении ИАПФ, диуретиками и альдактоном. Особенно опасно применение НПВП в период декомпенсации и гипергидратации, что чревато ухудшением клинического состояния и задержкой жидкости вплоть до развития отека легких.
Негликозидные инотропные средства
Применение негликозидных инотропных средств, несмотря на кратковременное улучшение гемодинамики и клинического состояния больных с обострением декомпенсации при долгосрочном наблюдении, повышает риск смерти больных с ХСН (уровень доказательности А). Поэтому эти препараты не могут быть рекомендованы для длительного лечения декомпенсации.
Более того, даже кратковременная инотропная поддержка в период обострения декомпенсации может негативно влиять на отдаленный прогноз больных с ХСН (уровень доказательности В). Поэтому сегодня эти препараты не рекомендованы для лечения ХСН.
При критическом состоянии (при обострении ХСН) лучше всего использовать сенситизатор кальция левосимендан (болюс 12 мкг/кг, затем внутривенно капельно 0,1 – 0,21 мкг/кг/мин). Этот препарат максимально улучшает показатели гемодинамики, не имеет негативных взаимодействий с β-адреноблокаторами (в отличие от добутамина) и рекомендован ЕОК для лечения обострения ХСН. Впервые способность левосимендана улучшать прогноз больных после ОИМ была продемонстрирована в исследовании RUSSLAN, проводившемся в России. Метанализ сравнительных исследований добутамина и левосимендана показывает некоторые преимущества последнего по влиянию на риск смерти больных с ХСН.
Внутривенное введение добутамина (внутривенное капельное введение со скоростью 2,5 – 10 мкг/кг/мин) должно проводиться лишь при симптомной гипотонии по витальным показаниям, учитывая его негативное влияние на прогноз.
Метаболически активные препараты (цитопротекторы) при лечении ХСН
На сегодняшний день нет убедительных доказательств эффективности применения цитопротекторов в лечении ХСН, хотя некоторые исследования в этой области запланированы. Однако никаких доказательств ухудшения течения декомпенсации при использовании этого класса препаратов нет. Более того, имеются отдельные исследования, демонстрирующие клиническую эффективность триметазидина при его использовании в комплексном лечении ХСН. Поэтому, хотя сегодня нельзя рекомендовать применение триметазидина для лечения ХСН, назначение этого препарата не вредит больным, если триметазидин назначается дополнительно к основным средствам лечения декомпенсации. Более жесткой должна быть позиция по отношению к препаратам с неясным механизмом действия и недоказанной клинической эффективностью, хотя многие из них позиционируются как кардиопротекторы или метаболически активные средства.
Поэтому использование таурина, карнитина, коэнзима Q10 и милдроната в лечении ХСН не показано.
В этот раздел включены препараты, применение которых может реально ухудшать течение ХСН. Другое отношение должно быть к препаратам, которые потенциально способны ухудшать течение болезни и стимулировать прогрессирование ХСН.
• Препараты, не рекомендованные к применению при ХСН
Применение этих препаратов должно быть, по возможности, исключено или необходимо применять их с осторожностью у больных с ХСН.
К ним относятся:
• НПВП (селективные и не селективные, включая дозы аспирина > 325 мг). Особенно неблагоприятно их назначении больным с ХСН, находящимся на лечении ИАПФ, диуретиками и альдактоном. Особенно опасно применение НПВП в период декомпенсации, что чревато ухудшением клинического состояния и задержкой жидкости вплоть до развития отека легких.
• Глюкокортикостероиды. Применение стероидных гормонов имеет чисто симптоматические показания в случаях упорной гипотонии и тяжелого отечного синдрома для облегчения начала лечения ИАПФ, диуретиками и БАБ. С другой стороны, возможность опасных для жизни осложнений ограничивает использование этих препаратов.
• Антиаритмические препараты I класса (хинидин, новокаинамид, дизопирамид, гилуритмал, мексилетин, этацизин, этмозин, аллапинин, пропафенон и др.).
• Антагонисты кальция (дигидропиридины первого поколения – нифедипин, а также верапамил и дилтиазем).
• Трициклические антидепрессанты (амитриптилин).
• Препараты лития.
Основные побочные эффекты, возникающие на фоне фармакотерапии хронической сердечной недостаточности у пожилых, представлены в табл. 10.
В заключение необходимо отметить, что лечение больных с ХСН остается сложной терапевтической задачей, требующей, с одной стороны, строгого следования стандартам лечения, разработанным на основе принципов доказательной медицины (evidence-based medicini), а с другой, – индивидуального подхода к каждому пациенту. Гармоничное сочетание этих двух факторов во многом и определяет успех терапии больных с ХСН.
