Современные яды: Дозы, действие, последствия

Колок Алан

Глава 10

Горение

 

 

Мы начали с металлов наш разговор о химическом загрязнении, а продолжить его вполне естественно рассказом о сжигании ископаемого топлива. На самом деле две эти темы неразрывно связаны друг с другом, так как для получения чистых металлов из руд, то есть для переплавки, нужно огромное количество тепла. Горение само по себе – довольно грязное дело, будь то переплавка руды, приготовление пищи или просто обогрев жилища. Когда горит дерево, уголь или нефтепродукты, всегда получается гарь, пепел и дым. Как мы увидим далее, воздействие этих конечных продуктов весьма токсично.

Но хотя история добычи и использования металлов тесно связана с промышленным использованием горения, токсикологические последствия этих процессов различны. Токсичность металлов, рассмотренная в предыдущей главе, связана с неверной идентификацией ионов молекулами или клетками, которые «путают» вредные металлы с металлами, необходимыми для жизнедеятельности. Однако с продуктами горения происходит совершенно другая история: клетки «пачкаются», что затрудняет и нарушает процесс выведения токсичных компонентов и может вести к весьма неприятным токсикологическим последствиям.

 

Горение

Один из главных атрибутов жизни – процесс анаболизма, построения сложных органических веществ, органоидов клетки, самих клеток и тканей из более простых составляющих. Аналогично один из главных атрибутов смерти – это процесс метаболизма, разложения сложных веществ живого организма обратно на простые составляющие, из которых они когда-то образовались. Если организм погибает и быстро разлагается в присутствии достаточного количества кислорода (условие аэробного метаболизма), его органический материал может быть полностью разрушен, и его составляющие утилизируются другими организмами. Конечные продукты аэробного метаболизма – углекислый газ и вода, которые поступают в окружающую среду и далее используются другими организмами. Многие формы органической материи, например животные ткани, в аэробных условиях разлагаются быстро, в то время как другие – например, древесина, – относительно устойчивы к разложению. Останки мертвых деревьев могут ждать сгорания долгое время после того, как жизнь в них прекратилась.

Хотя древесина по сравнению с тканями животных устойчива к разложению, в конечном итоге, при наличии достаточно долгого времени, разложение все же произойдет. Однако при определенных условиях разложение древесины и других органических материалов может пойти по нетипичному пути. Если аэробные процессы затормаживаются, органика не распадается полностью, а происходит преобразование одних органических молекул в другие, на что может уходить очень длительное, даже с геологической точки зрения, время. В результате этих анаэробных процессов образуются различные виды ископаемого топлива – природный газ, нефть, горючие сланцы и уголь.

Древесина, природный газ, нефть и уголь – это все топливо, то есть материалы, содержащие потенциальную энергию, которая может быть высвобождена для совершения полезной работы. Процесс высвобождения энергии из топливных материалов называется горением. Например, основной компонент природного газа, метан – самый простой из углеводородов, так как состоит всего лишь из одного атома углерода и четырех атомов водорода. При полном его сгорании получается углекислый газ и вода. Однако даже метан не всегда сгорает полностью. При неполном окислении получаются альтернативные конечные продукты, например угарный газ. При усложнении химической структуры топлива – от газа к нефти, углю и древесине – химические последствия неполного сгорания проявляются в виде выделения дыма, сажи и пепла, содержащих побочные продукты горения.

 

Токсические последствия горения: английские трубочисты

Первые документальные свидетельства токсического воздействия побочных продуктов горения относятся к XVIII в., когда такое воздействие было зафиксировано у английских детей, а именно мальчиков-трубочистов. В те времена трубочисты были группой людей, зарабатывавших на жизнь тяжким трудом в очень жестких условиях, и эти трубочисты совсем не были похожи на героев из «Мэри Поппинс». Лондонские печные трубы часто бывали неправильной формы, и скапливающуюся в них сажу нужно было вычищать вручную. Взрослый человек не всегда мог пролезть в трубу; вот почему появились мальчики-трубочисты, часто сироты, которых нанимали в качестве учеников начиная с четырехлетнего возраста для прочистки самых узких и сложных мест. Условия такого труда были хуже некуда. Сажа, сыплющаяся сверху, высокая температура, теснота создавали смертельно опасные условия. Из-за узости труб и жары дети часто залезали туда голыми и вылезали, покрытые потом и сажей.

В 1775 г. английский хирург доктор Персиваль Потт решил обследовать взрослых мужчин, которые когда-то были мальчиками-трубочистами. Во время работы пот стекал по их телам, смывая сажу, которая скапливалась в области мошонки. Гигиена у этих детей была просто ужасной, некоторые в буквальном смысле мылись единожды в год. Следовательно, сажа, содержащая канцерогенные вещества, оставалась в складках кожи очень долгое время и впитывалась в нее. Это воздействие приводило к развитию так называемого рака трубочистов, болезненных язв с твердыми краями. Далее болезнь могла распространяться на яички и живот, и результат был весьма трагичным. Хотя лишь спустя столетие ученые идентифицировали вещество, ответственное за развитие этого вида рака, доктор Потт первым заявил о существовании вредных факторов производства, ведущих к онкозаболеваниям.

Интересно отметить, что рак мошонки, вызываемый сажей из дымоходов, можно было с легкостью предотвращать профилактическими мерами. Оказалось, что трубочисты из континентальной Европы практически не были ему подвержены. Дело в том, что на континенте трубочисты носили защитную одежду и гораздо чаще мылись. Когда этот опыт был заимствован и в Англии, с раком мошонки было покончено.

 

Токсические последствия горения: полициклические ароматические углеводороды

Несмотря на результаты изучения здоровья мальчиков-трубочистов, список известных канцерогенных веществ рос медленно. До 1950 г. канцерогенные свойства были доказаны только для трех продуктов: табака, угольной сажи и нафтиламинов, получающихся в процессе производства синтетических красителей.

Канцерогенность табака была установлена еще в XVIII в. другим лондонским врачом, Джоном Хиллом, который первым обнаружил, что злоупотребление нюхательным табаком приводит к развитию рака носа.

В отличие от угольной сажи и табака, канцерогенность нафтиламинов была установлена только в 1870-х гг. До этого времени все промышленные красители добывались из природного сырья. Но когда в Германии стали производить синтетический фуксин, участились случаи рака мочевого пузыря. Во время Первой мировой войны промышленно-торговые связи между Германией и США были разрушены, и американская DuPont Company начала выпускать синтетические красители сама. Подверженность работников этого производства раку мочевого пузыря пересекла Атлантику, и в 1947 г. доктор Артур Мегельсдорф из химической компании Calco с прискорбием объявил, что «рак мочевого пузыря развивается у 100 % работников, контактирующих с бета-нафтиламином».

Канцерогенность этих трех продуктов была установлена в результате эпидемиологических исследований, но потребовалось более 100 лет, прежде чем она была продемонстрирована непосредственно в экспериментах на лабораторных животных. В 1915 г. двое японских ученых, Кацузабуро Ямигива и Коичи Ичикава вызывали у кроликов рак на ушах, намазывая их каменноугольной смолой несколько раз в неделю в течение года. После их революционных экспериментов начались исследования по выделению из угольных смол и сажи конкретных веществ, ответственных за образование опухолей у животных и человека. В 1930 г. были установлены канцерогенные свойства дибензантрацена, а вскоре после этого – похожего вещества бензопирена. К 1940 г. эпидемиологические данные наконец-то получили подтверждение в лабораторных опытах на животных, которые продемонстрировали прямую связь между конкретными веществами и развитием рака. Выяснилось, что канцерогенными являются вещества, принадлежащие к двум классам: ароматические амины (присутствующие в производстве синтетических красителей) и полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). С тех пор канцерогенные свойства были выявлены у многих других веществ; но именно ПАУ и ароматические амины были первыми веществами, на примере которых была доказана связь между воздействием химикатов и онкозаболеваниями.

Полициклические ароматические углеводороды – замкнутые кольцевые молекулы, состоящие из углерода и водорода: самые маленькие молекулы ПАУ содержат три кольца. Нафтиламины отличаются от них тем, что состоят всего из двух колец и содержат, помимо углерода и водорода, также азот. ПАУ содержатся в природном ископаемом топливе – нефти, угле и битуме, а также в некоторых съедобных жирах. Они возникают в результате неполного окисления угля или нефти или при сгорании биомассы, например древесины и табачного листа. Канцерогенность табака отчасти объясняется именно возникновением ПАУ при его горении.

 

Рак и ПАУ

Чтобы понять связь ПАУ или ароматических аминов с развитием рака, стоит разобраться в том, что же такое рак и как он возникает. Рак – это формирование новообразований: наборов клеток, которые растут относительно независимо. Клетки почти всех типов, за исключением нейронов, проживают свою жизнь, выполняя ту работу, которая свойственна данной ткани: клетки печени выполняют функции печени, клетки кишечника заняты пищеварением и т. д. При этом клетки время от времени делятся надвое с помощью митоза. Жизнь клетки, называемая клеточным циклом, – это постоянное повторение одних и тех же процессов: рост, работа, деление, рост, работа, деление и т. д. Каким бы скучным это ни казалось, на самом деле клеточный цикл – это очень четко скоординированная деятельность, регулируемая внутренними химическими сигналами. Если клетка выпадает из ритма жизни, повреждаясь или прекращая свою работу, включается генетическая программа ее уничтожения – апоптоз. Но если клетка «идет вразнос» и отказывается подчиняться программе самоуничтожения, она может начать автономно и относительно неорганизованно делиться, в результате чего возможно появление новообразований, или опухолей.

Одна из причин развития новообразований – генетические мутации. Генетическая мутация – химическое или физическое изменение структуры ДНК, из-за которого нарушается точность воспроизведения данного участка генома. Когда канцерогенное вещество формирует ковалентную связь с молекулой ДНК, возникает ДНК-аддукт. При формировании ковалентной связи у двух атомов возникает общая пара электронов. Ковалентные связи прочны, и единственный способ удалить ДНК-аддукт – вырезать его из генома вместе с тем материалом, к которому он присоединился. Интересно, что эти аддукты после удаления из ДНК в конечном итоге выводятся с мочой. Более того, концентрация ДНК-аддуктов в моче измеряется как фактор риска развития определенных типов рака.

Однако не все ДНК-аддукты оказываются одинаковыми. Некоторые вырезаются из ДНК, и происходит эффективное ее восстановление. Но в других случаях во время восстановления происходят ошибки, приводящие к мутациям или изменениям нуклеотидной последовательности (кодирующего участка ДНК). Некоторые из таких мутаций обнаруживаются в участках генома, не слишком важных с точки зрения канцерогенеза, поэтому не ведут к новообразованиям. Если же они возникают в важных областях, где нарушения генома с большей вероятностью порождают рак, то могут инициировать развитие опухолей. К таким важным областям относятся те, которые содержат протоонкогены и гены-супрессоры опухолей. Протоонкогены – это эволюционно консервативные гены, кодирующие белки, стимулирующие прохождение клетками их жизненных циклов. В то же время гены-супрессоры опухолей кодируют белки, которые подавляют циклы деления клеток. Таким образом, можно сказать, что протоонкогены служат «педалью газа» для клеточного деления (в том числе и автономного), а гены-супрессоры опухолей – тормозом, контролирующим это деление. Мутация в любом из этих участков может вести к неконтролируемому клеточному делению и автономному клеточному росту, что подготавливает почву для развития новообразований. Такое накопление генетического ущерба в виде мутантных протоонкогенов и генов-супрессоров опухолей является одной из движущих сил превращения организованного клеточного цикла в неконтролируемое деление, или образование опухолей.

Как много ДНК-аддуктов формируется в ответ на воздействие химических канцерогенов, зависит от химической реактивности метаболита. Так что в данном случае «дьявол канцерогенности» кроется в деталях выведения ПАУ в процессе метаболизма.

ПАУ липофильны и поэтому склонны объединяться и накапливаться во внутренней среде организмов или в донных отложениях и реже встречаются в свободном виде в воде. Как мы говорили в главе 5, организмы могут перерабатывать липофильные вещества, в частности ПАУ, в ходе окислительно-восстановительных реакций фазы I и реакций конъюгации фазы II. Метаболизм фазы I лишь незначительно увеличивает растворимость в воде, и, следовательно, скорость выведения большинства ПАУ. Реакции конъюгации фазы II, напротив, значительно сильнее повышают водорастворимость соединений. В отличие от метаболизма фазы II, реакции которой организованны и предсказуемы, метаболизм фазы I – это вариабельный процесс, в котором могут получаться разнообразные метаболиты. Таким образом, при попадании ПАУ в кровь там будут находиться не только исходные вещества, но и набор метаболитов фазы II и фазы I.

ПАУ и ароматические амины канцерогенны и быстро превращаются в печени в разнообразные метаболиты. Поскольку цель метаболизма – изменить растворимость веществ, чтобы можно было их вывести из организма, то логично было бы предположить, что процесс детоксикации должен быть направлен на уменьшение не только жирорастворимости ПАУ, но и на их способности вступать в реакции, то есть формировать ДНК-аддукты. Но на самом деле все происходит как раз наоборот. В метаболизме фазы I часто образуются высокореактивные метаболиты, например эпоксиды и хиноны. Поэтому при метаболизме многих ПАУ и их подготовке к выведению из организма их канцерогенные свойства не снижаются, а напротив, усиливаются.

Тот факт, что наш организм может работать против нас, сталкиваясь с химическими канцерогенами, кажется довольно печальным. Гибкость метаболизма фазы I может давать преимущество в тех случаях, когда в него попадают доселе неизвестные липофильные соединения, которые необходимо преобразовать в водорастворимую форму и вывести из организма. Но в то же самое время эта гибкость позволяет системе производить канцерогенные промежуточные метаболиты. Если найти способ перенаправления метаболизма ПАУ от образования токсичных производных в сторону относительно безвредных водорастворимых метаболитов, связанных с фазой II, то можно существенно снизить риск развития онкозаболеваний.

В древнегреческой мифологии Прометей обманул богов, подарив людям огонь, – и понес за это тяжкое наказание. История показывает, что нам тоже приходится расплачиваться за этот дар: близкое взаимодействие с сажей, смолами и пеплом и скрывающимися в них ПАУ. Мы коллективно платим нашим здоровьем в виде растущей предрасположенности к раковым заболеваниям, порожденным этими веществами.