Современные яды: Дозы, действие, последствия

Колок Алан

Глава 11

Лекарства, наркотики и токсикология зависимости

 

 

Наркотики бывают разными. И порой трудно провести грань между полезными лекарственными средствами, увеличивающими продолжительность жизни и повышающими ее качество, и вредными запрещенными средствами, которые подпитывают теневую экономику, разрушают жизни и вносят хаос в общество. Разделяя наркотики и лекарства, мы ориентируемся на их назначение и отношение к ним законодательства. Однако сегодня практически все признают, что алкоголь и табак, хотя и разрешены в большинстве стран, вызывают наркотическую зависимость. В то же самое время такой общепризнанный наркотик, как кокаин, действительно приносящий в больших дозах вред, в малых может быть в определенных случаях полезен. В этой главе мы рассмотрим токсичность веществ, которые человек принимает сознательно, чтобы снять боль, справиться с болезнью и изменить психологическое состояние.

 

Самолечение

Лекарства, в том числе наркотики, попадая в организм человека или животного, вызывают изменения в функциях клеток. Некоторые лекарства могут быть синтезированы исключительно в лабораторных условиях, однако в основном они имеют природное происхождение. Первыми терапевтическими средствами, которые стали использоваться для борьбы с болью и болезнями, были растения. Поедание растений или других природных средств ради содержащихся в них веществ, имеющих терапевтический эффект, называется самолечением, и возникло оно еще до появления человека. Африканские человекообразные приматы жуют древесину некоторых растений, глотают листья и едят смесь из грязи и листьев лекарственных растений, чтобы избавиться от эндопаразитов и симптомов желудочно-кишечных расстройств. Бабуины и колобусы также занимаются самолечением, в первую очередь для борьбы с кишечными паразитами. Обезьяны-ревуны поедают растения, содержащие вещества, влияющие на репродуктивные функции, предположительно, чтобы изменять время между беременностями и пол будущего потомства.

По всей видимости, эволюционный путь самолечения от обезьян к человеку был непрерывен. Одни из наших ближайших родственников, неандертальцы, занимались самолечением с применением ботанического материала 24–30 000 лет назад. Доказательства этого были получены при изучении зубов скончавшегося давным-давно юного неандертальца. В них были обнаружены остатки горького (и непитательного) растительного материала, который известен своей способностью подавлять аппетит. Это весьма интересный факт, так как он предполагает наличие у неандертальцев уровня ботанических знаний, ранее не предполагавшегося учеными.

Переход от самолечения растительными средствами к производству веществ для медицинского использования, то есть к фармакологии, произошел примерно 2000 лет назад. Археологами были обнаружены артефакты, проливающие свет на этот этап развития. Так, например, в 1989 г. из обломков затонувшего 2100 лет назад римского корабля была извлечена «аптечка» – тщательно запечатанный деревянный ящичек, в котором находились пилюли, изготовленные из измельченных трав и овощей, в частности сельдерея, лука и моркови. Ингредиенты этих пилюль (химический анализ которых был проведен лишь недавно) упоминаются в классических медицинских текстах той эпохи. Это самые древние из найденных на сегодняшний день фармацевтических средств, и их относительно простой состав (измельченный растительный материал) как раз и отражает переходную ступень от самолечения биологическим материалом к истинной фармакологии. Второй артефакт приблизительно того же времени – это папирус Эберса, написанный около 1500 г. до н. э. Этот один из самых ранних известных документов египетской медицины представляет собой свиток, заполненный магическими формулами и рецептами лечебных снадобий; также в нем описываются ожоги, опухоли, паразиты и даже такие психоневрологические нарушения, как депрессия и слабоумие.

 

Психоактивные вещества как токсины

Появление фармакологии можно считать первым примером «лучшей жизни благодаря химии», так как лекарства издавна помогают людям справляться с болью и страданиями. История токсичности лекарственных средств многогранна, в ней сплетаются многие мотивы. Один такой мотив – вещества, становящиеся ядовитыми при неправильном употреблении, например ацетаминофен, о котором мы говорили в главе 5. Другой – вещества, представляющие риск при хроническом использовании, например тамоксифен, о котором я расскажу в главе 14. Но, наверное, лучше всего начать разговор о токсичности лекарств с психоактивных веществ и токсикологической зависимости.

Представьте себе жизнь среднестатистического древнего человека. Для многих представителей ранних цивилизаций контакт с различными природными веществами и тяжелый труд были нормой, а повседневная жизнь была физически и умственно изматывающей. Неудивительно, что человек стремился как-то бороться с усталостью, и любой натуральный продукт, который в этом помогал, приобретал большую ценность. Конечно, свидетельства первых случаев самолечения листьями коки или бетеля сгинули незадокументированными в тумане доисторических времен, однако их терапевтическое употребление в более-менее природной и относительно слабодействующей форме сохранилось в мире и по сей день.

Помимо облегчения болезненных ощущений, психоактивные вещества применялись гражданами древних цивилизаций еще как минимум для двух целей: отдыха в социальном кругу и достижения измененного состояния сознания в духовных практиках. Алкоголь, по всей видимости, использовался в основном так же как и сегодня, будучи постоянным атрибутом праздников, религиозных церемоний и семейных ритуалов. В доисторических сообществах в этих случаях интоксикация была приемлема и ожидаема. Но даже при случавшихся время от времени праздничных пьянках злоупотребления и зависимость были редкими явлениями из-за ограниченности доступа к алкогольным напиткам и прочим психоактивным веществам, социальных табу и жестких условий повседневного существования. Для большинства людей опьянение было роскошью, которую можно было себе позволить лишь один-два раза в год.

Хотя многие из первых известных человеку психоактивных веществ применялись для снятия боли или подавления аппетита, жажды и усталости, был и еще один, так сказать, «духовный», класс веществ, применявшихся в те далекие времена. Эти вещества, называемые энтеогенами (психоделиками), вызывали галлюцинации и обладали способностью изменять ощущения, мысли и восприятие реальности. К этому классу относятся такие природные средства, как содержащий мескалин кактус пейот и псилоцибиновые грибы. Их употребление было широко распространено в первую очередь среди духовных лидеров древних сообществ, но не среди рядовых граждан.

Эти вещества в числе прочих породили идею Парацельса о том, что яд создает дозировка. От примитивных практик Древнего Египта до современной фармакологии каждое новое знание о химических свойствах и преобразованиях психоактивных веществ приводило к появлению способов усиления их воздействия. Уже в древние времена самолечения люди пытались изменить с этой целью химическую природу наркотических и терапевтических средств. Например, южноамериканские индейцы, жевавшие листья коки, добавляли к ним щелочной агент, например известь, бикарбонат или древесный пепел. Хотя алкалоиды, содержащиеся в натуральных листьях коки, более разнообразны и представлены в меньших концентрациях, чем те, что содержатся в очищенном кокаине, их преобразование при добавлении щелочного агента позволяет добиться более быстрого всасывания через слизистую ротовой полости.

Хотя повышение активности веществ в результате химических преобразований усиливало их действие, оно также повышало и вероятность неприятных последствий, вплоть до смерти. Мрачным напоминанием об этом служит тот факт, что передозировка лекарствами является вторым по распространенности методом самоубийства у женщин. Хотя любое средство, принятое в чрезмерном количестве, опасно, к психоактивным веществам это относится в первую очередь. Многие, хотя и не все, психоактивные вещества могут порождать пристрастие, которое ведет к зависимости.

 

Пристрастие к наркотикам

Пристрастие обычно развивается по схеме, начинающейся с психоактивного эффекта, постепенно порождающего компульсивное поведение. О наличии зависимости свидетельствует именно такое поведение – когда человек постоянно стремится найти наркотик. Психоактивный эффект возникает из-за стимуляции нервных синапсов в одном из центров удовольствия – или вознаграждения – головного мозга, и часто в нем принимают участие такие нейротрансмиттеры, как серотонин, норэпинефрин и дофамин. Центры вознаграждения обладают огромной властью, что было продемонстрировано еще в ранних опытах с электрической стимуляцией. Когда крысы в этих экспериментах могли нажимать на рычаг, вызывая электрическую стимуляцию лимбической системы мозга, они проделывали это почти постоянно, до 5000 раз в час, и прерывались только на сон. У человека стимуляция одного из центров вознаграждения ведет к ощущениям, сравнимым с сексуальным оргазмом, а стимуляция некоторых других зон может вызывать чувство общего удовлетворения, подавляющее негативные мысли.

Деятельность центров вознаграждения всегда связана с нейротрансмиттером дофамином. Было установлено, что он играет основную роль при стимуляции двух специфических центров вознаграждения, ответственных как за различные типы поведения, приносящие удовольствие, так и за ряд поведенческих реакций, связанных с зависимостью, причем как химической (например, пристрастие к алкоголю, кокаину и табаку), так и нехимической (например, пристрастие к азартным играм).

Психоактивные вещества, стимулирующие центры вознаграждения мозга, очень сильно воздействуют на личность человека и во многих случаях направляют его по пути психологической зависимости. В полном соответствии с догматом Парацельса, при увеличении числа психоактивных молекул, связывающихся с рецепторами нейронов, увеличивается и наркотический эффект. Это может достигаться двумя путями: либо увеличением числа молекул нейротрансмиттеров, высвобождающихся в синапс, либо уменьшением числа молекул, удаляемых из синапса (путем обратного всасывания или метаболизма). Например, метамфетамин стимулирует высвобождение нейротрансмиттеров норэпинефрина, дофамина и серотонина, а кокаин вызывает снижение уровня обратного всасывания дофамина, так что его молекулы остаются в синаптическом пространстве долгое время. Оба процесса вызывают наркотические эффекты, увеличивая общее число молекул нейротрансмиттеров в синапсе, узкой щели между соседними нейронами.

Помимо «большой тройки» нейротрансмиттеров – норэпинефрина, дофамина и серотонина, – экзогенные психоактивные вещества могут воздействовать и на другие рецепторы в головном мозге. Например, героин (морфин), вещество, которое можно считать вызывающим самую сильную зависимость, присоединяется к опиоидным рецепторам, которые в норме стимулируется классом естественных эндогенных нейротрансмиттеров – эндорфинами, самым распространенным из которых является бета-эндорфин. Тетрагидроканнабинол (ТГК), действующее вещество марихуаны, стимулирует каннабиноидные рецепторы, к которым в норме присоединяются эндогенные каннабиноиды, синтезирующиеся в организме человека.

Эффекты трех наиболее популярных психоактивных средств – никотина, кофеина и алкоголя – объясняются примерно теми же процессами, что описаны выше. Например, никотин присоединяется к никотиноидным рецепторам мозга, стимулируя высвобождение дофамина. Кофеин воздействует на аденозиновые рецепторы, что косвенно ведет к усилению активности глутаматных и дофаминовых рецепторов.

Алкоголь, в отличие от многих психоактивных веществ, действующих на специфические рецепторы, воздействует на много типов рецепторов сразу. Этанол, так же как эфир или хлороформ, изменяет функционирование глутаматных рецепторов, что приводит к расслаблению мышц, потере координации движений, невнятной речи, шатающейся походке, нарушениям памяти и в тяжелых случаях потере сознания. Кроме того, алкоголь увеличивает активность ГАМК-рецепторов, что порождает чувство покоя, снижение тревожности и сон. (Сходный эффект на ГАМК-систему оказывает «Валиум».) Наконец, алкоголь, подобно кокаину и амфетамину, повышает уровень дофамина, стимулируя центры вознаграждения. А кроме того, под воздействием алкоголя также увеличивается и уровень эндорфина, что роднит его воздействие с эффектом морфина.

 

Наркотическая зависимость

Хотя некоторые вещества вызывают как пристрастие, так и зависимость, наркотическая зависимость определяется двусторонним взаимодействием между наркотиком и его нейронным рецептором. Вещества, вызывающие зависимость, воздействуют на клеточный статус-кво, изменяя число нейромедиаторов (нейротрансмиттеров), на которые реагируют рецепторы. Этот процесс можно проиллюстрировать на примере реакции нейронов на экзогенные опиоиды. Когда человек принимает опиоидные болеутоляющие средства, их эффект основан на увеличении числа сигнальных молекул в синапсе между нейронами. В ответ на усиление стимуляции нейрон-мишень пытается восстановить гомеостаз, снижая количество рецепторов, доступных для сигнала. Например, при приеме героина в клеточной мембране постсинаптического (принимающего сигнал) нейрона уменьшается количество опиоидных рецепторов. После того как клетка приспособилась к такому положению дел, та же доза уже не вызывает того же эффекта, и у человека, принимающего наркотик, развивается толерантность к психоактивному воздействию. Доза, которая раньше вызывала эйфорию, перестает давать те же ощущения и тот же самый психоактивный эффект.

Люди, у которых развивается толерантность, часто пытаются справиться с этим, увеличивая принимаемую дозу. По мере повышения дозы нейроны вынуждены снова уменьшать число рецепторов. Из-за этого наркоман может вообще перестать испытывать эйфорию, но продолжает принимать наркотик, чтобы избавиться от неприятных ощущений, связанных с низким уровнем взаимодействия между нейротрансмиттерами и рецепторами.

Когда человек резко отказывается от наркотика, его нервные клетки далеко не сразу возвращаются к исходному состоянию, потому что число рецепторов уже сильно изменено. В этот период происходит «ломка», или синдром отмены. У употребляющих некоторые виды наркотиков (героин, кокаин, метамфетамин, никотин и алкоголь) синдром отмены длится болезненно долго: на то, чтобы вновь синтезировать рецепторные молекулы, требуется много времени. У других психоактивных веществ (кофеина) он существенно короче, поскольку общее число рецепторов с повышением дозы не меняется.

Важно отличать пристрастие от настоящей зависимости, так как не все вещества, вызывающие химическую зависимость, также порождают пристрастие, и не все пристрастия основаны на химической зависимости. Все мы знаем примеры когда что-то становится пристрастием, но не вызывает зависимость, – например, азартные игры. Человек, пристрастившийся к игре, испытывает такое сильное влечение к ее продолжению, что теряет над собой контроль, несмотря на то что она может крайне негативно влиять на его финансовое положение и личную жизнь.

Интересно, что природные галлюциногены, такие как пейот и мескалин (и практически все остальные галлюциногены), не порождают компульсивного поведения или пристрастия, а также не вызывают химической зависимости. Отчасти это объясняется тем, что содержащиеся в них вещества не стимулируют дофаминергический центр удовольствия мозга, так как не взаимодействуют с дофаминовыми рецепторами и белками-переносчиками дофамина.

 

Наркотики как экзогенные клеточные сигналы

Психоактивные вещества, рассмотренные выше, во многих случаях действуют как клеточные сигналы. Наркотики, присоединяющиеся к рецепторам нейронов, «маскируются» под эндогенные нейротрансмиттеры и посылают сигналы постсинаптическим нейронам, что дает в высшей степени приятный (хотя во многих случаях разрушительный) эффект. Нейротрансмиттеры – это один из важных классов сигнальных молекул, но в организме есть и другие, в частности гормоны. Гормоны переносятся кровью от производящей их железы к соответствующим рецепторам на поверхности мембраны или внутри клеток.

Интересно, что анаболические стероиды (которые принимают для наращивания мышечной массы и повышения спортивных результатов) в некотором смысле сходны с психоактивными веществами, хотя цель их использования обычно не состоит в получении приятных ощущений. На основании результатов опытов на грызунах ученые пришли к выводу, что анаболические стероиды являются веществами подкрепления, то есть их потребление дает чувство психологического вознаграждения. Это видно из экспериментов на предпочтение мест потребления: крысам вводили анаболические стероиды в одной из двух соединенных между собой клетках. Когда воздействие стероидов становилось хроническим, крысы начинали отдавать некоторое предпочтение той клетке, где они получали наркотик. Другие исследования на грызунах продемонстрировали, что анаболические стероиды воздействуют на дофаминергический центр вознаграждения головного мозга, хотя механизм в данном случае оказывается не стимуляторным, как у амфетаминов и опиоидов, и не ингибирующим обратное всасывание дофамина, как у кокаина.

Анаболические стероиды – не просто средства подкрепления, как многие наркотики. Они также нарушают нормальное функционирование эндокринной системы, так что их можно назвать эндокринными дизрупторами. Присутствие в крови экзогенных анаболических стероидов порождает в головном мозге, в частности в гипоталамусе и гипофизе, отрицательную обратную связь. Она ведет к снижению синтеза гонадотропинов – водорастворимых гормонов, которые с кровью попадают к яичкам, где стимулируют синтез тестостерона. Снижение уровня тестостерона, в свою очередь, ухудшает способность яичек производить жизнеспособную сперму, и даже после окончания применения стероидов она восстанавливается очень медленно (не менее двух лет).

Так же как природные яды, психоактивные вещества и анаболические стероиды ломают возникшую в ходе эволюции систему коммуникации клеток. В случае с животными ядами это нарушение может иметь весьма печальные, вплоть до летальных, последствия. При применении лекарственных средств оно, напротив, может оказаться полезным. Терапевтическое применение экзогенных химических веществ, по всей видимости, существует столько же, сколько и сам наш вид, и за это время прошло долгий путь от самолечения травами до современной фармакологии. На психоактивные вещества и стероиды организм реагирует как психологически, так и физиологически, но преимущества, которые мы можем от них получать, сопряжены и серьезным потенциальным риском, от пристрастия до зависимости.