На Бога мы уповаем

Все прочие пусть предъявляют

доказательства

Фарберу повезло жить в правильное время, но, пожалуй, еще больше повезло в правильное время умереть. Год его смерти — 1973-й — ознаменовал начало периода разброда и шатания в истории онкологии. Теории пошатнулись, поиски лекарств зашли в тупик, испытания захирели, а академические собрания выродились в сплошные междоусобные свары. Радиотерапевты, химиотерапевты и хирурги ожесточенно сражались за власть и информацию. Казалось, война с раком превратилась в войну внутри рака.

Развал начался с самого центра онкологии. Радикальная хирургия, любимое наследие Холстеда, в 1950–1960-е годы пережила настоящий бум. На хирургических конференциях по всему свету преемники Холстеда — влиятельные и громогласные хирурги вроде Кашмана Хаагенсена и Джерома Урбена — во всеуслышание заявляли, что превзошли великого мастера в радикализме. «Поведя атаку на карциному груди, — писал Хаагенсен в 1956 году, — я исходил из фундаментального принципа, что заболевание даже на ранней стадии — враг до того зловещий, что мой долг состоит в том, чтобы выполнить операцию настолько радикальную… насколько позволяет анатомия».

Таким образом радикальная мастэктомия превратилась в «суперрадикальную», а потом и в «ультрарадикальную» — в высшей степени отвратительную и обезображивающую процедуру, в ходе которой хирурги удаляли молочные железы, грудные мышцы, подмышечные лимфатические узлы, грудную стенку, а иной раз ребра, часть грудины и ключицы, а также лимфатические узлы, расположенные в грудной клетке.

Холстед тем временем вознесся до уровня святого покровителя раковой хирургии, божества, парящего над своей всеобъемлющей «теорией» рака. Обладая поистине шекспировским чутьем на звонкую фразу, он назвал ее «центробежной теорией». Основная идея состояла в том, что рак имеет тенденцию распространяться по телу из единого центра — все расширяющейся спиралью, точно злокачественный водоворот. Рак молочной железы, постулировал Холстед, бросается из груди в подмышечные лимфатические узлы (опять же ударившись в поэзию, он назвал эти лимоузлы «сторожевыми»), а оттуда злокозненно отправляется с кровью в печень, легкие и кости. А значит, задача хирурга состоит в том, чтобы остановить это центробежное движение, вырезав из тела каждый кусочек пораженной плоти — образно говоря, поймать и уничтожить набирающее обороты колесо. Поэтому лечить ранние стадии рака молочной железы надо решительно и агрессивно. Чем больше удалит хирург, тем вероятнее исцеление.

Для пациенток это маниакальное рвение стало своеобразной терапией. Женщины с восторженным благоговением писали своим хирургам, умоляя не жалеть усилий, как будто операция была анагогическим ритуалом, мгновенно избавляющим от рака и возносящим к полному здоровью. Хаагенсен превратился из хирурга в шамана. «Без сомнения, — писал он о своих пациентках, — они в какой-то степени перекладывают груз (недуга) на меня». Другой хирург вспоминал — скорее обескураживающе, — что иной раз «оперировал рак молочной железы единственно ради морального эффекта». Он же в частном письме высказывал такое мнение: «Я не отчаиваюсь и надеюсь, что в будущем карциному все же научатся лечить, но притом глубоко уверен: это благословенное исцеление придет не от ножа хирурга».

Возможно, стараниями Холстеда целое поколение американских хирургов и поверило в «благословенное исцеление» посредством скальпеля. Однако по мере удаления от Балтимора сила центробежной теории словно бы утихала: Джеффри Кейнс, молодой врач из лондонской больницы Святого Варфоломея, вовсе не разделял всеобщей святой уверенности.

В августе 1924 года Кейнс обследовал больную с раком молочной железы — хрупкую изнуренную сорокасемилетнюю женщину с изъязвленной опухолью в груди. В Балтиморе или Нью-Йорке такую пациентку немедленно подвергли бы самой радикальной мастэктомии. Однако Кейнс посчитал, что она слишком слаба и вряд ли перенесет операцию. Поэтому он предпочел более консервативные методы. Памятуя, что такие радиотерапевты, как Эмиль Груббе, продемонстрировали эффективность облучения в лечении рака молочной железы, Кейнс вшил в грудь пациентки пятьдесят миллиграммов радия и принялся наблюдать за эффектом воздействия, надеясь, что это по меньшей мере послужит паллиативом и облегчит симптомы. Однако, к своему изумлению, хирург обнаружил заметное улучшение. «Язва быстро зажила, — писал он, — и вся опухолевая масса уменьшилась, стала мягче и не такой жесткой». Опухоль уменьшалась так быстро, что Кейнс счел, что, возможно, сумеет удалить ее путем не слишком радикальной операции.

Ободренный успехом, в период между 1924 и 1928 годами он испробовал новые варианты этой стратегии. Самым удачным из них оказалось аккуратное сочетание хирургии и облучения, причем и то, и другое в относительно щадящем объеме. Кейнс удалял злокачественные опухоли местно (то есть не прибегая к радикальной или ультрарадикальной хирургии). После операции наставал черед облучения. Никакого выдирания узлов, выпиливания ключиц, никаких шести-восьмичасовых копаний в теле больной. Ничего радикального — но тем не менее Кейнс и его коллеги раз за разом убеждались: при их методе частота рецидивов по меньшей мере сравнима с результатами Нью-Йорка и Балтимора — причем достигается без калечения больных безжалостными методами радикальной хирургии.

В 1924 году в отчете (скорее, технического характера) своему отделению Кейнс суммировал опыт сочетания местной хирургии с облучением. Для некоторых случаев рака молочной железы, писал он, по английскому обыкновению, слегка приуменьшая значимость своих данных, «не обязательно требуется более масштабная операция помимо местного удаления опухоли». Фраза, выстроенная осторожно, с тщательной, почти хирургической точностью, значила невероятно много. Если местная хирургия дает такой же результат, что и радикальная, то выходит, центробежную теорию пора пересматривать. Кейнс застенчиво — булавочным уколом — объявил войну радикальной хирургии.

Однако американские последователи Холстеда смеялись над всеми усилиями Кейнса. Они нанесли ответный удар, дав его методике название «шишкоэктомия» — низкопробная шутка, своего рода карикатура, где хирург в белом халате извлекает из тела пациента какой-нибудь орган, именуя его шишкой. Подавляющее большинство американских хирургов игнорировали теорию и операции Кейнса. В Европе он снискал себе кратковременную славу во время Первой мировой войны как первопроходец в области переливания крови — но его вызов радикальной хирургии был предан забвению.

Наверное, американские хирурги так и не вспомнили бы о нем, когда б не череда судьбоносных событий. В 1953 году коллега Кейнса по больнице Святого Варфоломея, посетивший Кливлендскую клиническую больницу в штате Огайо, прочел там лекцию по истории лечения рака молочной железы, сделав особый упор на наблюдения Кейнса по поводу щадящей хирургии. В тот вечер среди слушателей присутствовал молодой хирург по имени Джордж Барни Крайл. Крайл и Кейнс никогда не встречались лично, но их связывала причудливая нить интеллектуальных заимствований. Отец Крайла, Джордж Крайл-старший, был пионером переливания крови в Америке и написал на эту тему популярное пособие. Во время Первой мировой войны Кейнс учился переливать кровь при помощи стерильных стеклянных сосудов — аппарата, в изобретении которого принял участие и Крайл-старший.

Политические революции, по утверждению писателя Амитава Гоша, часто берут начало на задворках королевских резиденций, в местах схождения сил, на стыке — ни внутри, ни снаружи. Научные же революции, напротив, чаще всего зарождаются в подвалах и тайных склепах, далеких от основных коридоров научной мысли. Однако хирургические революции по сути своей исходят изнутри, из святая святых хирургии, ибо эта профессия — в силу необходимости — закрыта от внешнего мира. Вход в операционную освящен мылом, водой и традициями хирургии. Изменить хирургию может только хирург.

Крайлы, отец и сын, служат примером полной погруженности в закрытый хирургический мир. Крайл-старший, современник Холстеда, был приверженцем радикальной хирургии. Младший учился проводить операции у самого Холстеда. Крайлы погрязли в холстедовских традициях, поколениями несли знамена радикальной хирургии. Однако у Крайла-младшего, как и у Кейнса в Лондоне, начали зарождаться сомнения. Исследования на мышах — в том числе и алабамские труды Скиппера — продемонстрировали, что вызванные у животных опухоли ведут себя не так, как предполагал Холстед. Когда в одном месте вырастала большая опухоль, поток ее микроскопических метастазирующих частиц нередко обходил ближайшие лимфатические узлы стороной, проявляясь в отдаленных участках тела, например, в печени и селезенке. Рак не распространялся центробежно, все расширяющимися спиралями — его движение было гораздо хаотичнее. По мере того как Крайл изучал данные Кейнса, для него внезапно обрели смысл результаты, полученные много лет назад. Еще Холстед отметит, что через четыре-пять лет после радикальной хирургии больные умирают от метастаз «неясного происхождения». Возможно, у таких больных раковые клетки метастазировали из молочной железы в удаленные органы еще до операции.

Из всех этих наблюдений постепенно вырисовывался огромный пробел в логике. Если с самого начала опухоль ограничивается только одним участком организма, рассуждал Крайл, то ее вполне можно удалить при помощи местной операции и облучения, а маниакальное выдирание дополнительных лимфатических узлов и мышц никаких дополнительных плюсов не добавит. Напротив, если рак молочной железы уже распространился за пределы груди, то операции будут бессмысленны, а более агрессивные операции будут бессмысленны агрессивнее. Рак молочной железы, понял Крайл, является либо изначально местным заболеванием, которое излечимо щадящей мастэктомией, либо изначально системным недугом — и тогда с ним не справиться даже самыми обширными операциями.

Вскоре Крайл прекратил практиковать радикальную мастэктомию и начал оперировать по примеру Кейнса, с проведением минимальных операций, окрестив этот метод «простой мастэктомией». За шесть лет он обнаружил, что «простые» операции по результату удивительно похожи на кейнсовское сочетание «шишкоэктомии» и облучения: уровень выживаемости больных, которым проводили местные операции, практически не отличался от уровня выживаемости тех, кому делали радикальную мастэктомию. Разделенные океаном и сорока годами клинической практики, Кейнс и Крайл наткнулись на одну и ту же медицинскую истину.

Но истину ли? У Кейнса не было никаких способов доказать свою правоту. До 1930-х годов клинические испытания обычно проводились в доказательство положительных результатов: лечение А лучше лечения В, а лекарство X превосходит лекарство Y. Однако для доказательства отрицательного результата — что радикальная хирургия ничем не лучше традиционной — требовался новый набор статистических критериев.

Изобретение таких критериев оказало огромное влияние на всю историю онкологии, отрасль медицины, особенно пропитанную надеждой, а потому склонную к необоснованным претензиям на успех. В 1928 году, через четыре года после того как Кейнс начал проводить щадящие операции в Лондоне, два статистика, Ежи Нейман и Эгон Пирсон, создали систематический метод оценки отрицательного статистического утверждения. Для оценки достоверности отрицательного утверждения Нейман и Пирсон ввели статистический термин «мощность» критерия. Говоря по-простому, «мощность» — это мера способности теста или испытания опровергнуть гипотезу. Нейман и Пирсон интуитивно рассудили, что способность ученого опровергнуть ту или иную гипотезу сильнее всего зависит от того, насколько интенсивно он ее испытывал, — а значит, от количества независимо испытанных образцов. Если сравнить результаты пяти радикальных мастэктомий с результатами пяти щадящих мастэктомий и не обнаружить никакой разницы, то сделать какие-либо глобальные выводы из этого трудно. Однако если тысячи примеров на каждый метод дадут такое же сходство, то можно с большой степенью уверенности утверждать, что радикальная хирургия не несет никаких преимуществ.

В этой зависимости и кроется одно из самых узких мест медицины. Для того чтобы любое испытание оказалось достаточно «мощным», в него требуется набрать достаточное количество пациентов. Но чтобы набрать пациентов, испытатель должен убедить лечащих врачей принять участие в испытаниях — а доктора, как правило, меньше всего заинтересованы в опровержении теории, согласно которой привыкли проводить операции. Особенно остро этот конфликт встал для рака молочной железы, лечение которого основывалось на методах радикальной хирургии. Ни одно испытание в этой области не проводилось без благословения и участия таких светил, как Хаагенсен и Урбен, — но именно они, зачарованные идеологические преемники Холстеда, были наименее склонны спонсировать испытание, оспаривающее его теорию, которую они так страстно проповедовали много десятилетий. Когда критики высказали сомнение в беспристрастности оценок Хаагенсена и обвинили его в подборе самых удачных случаев, он предложил противникам воспроизвести его ошеломительный успех своими методами, тщеславно заявив: «Иди, и ты поступай так же».

Таким образом, даже через сорок лет после открытия Кейнса Крайл не мог провести испытания, оспаривающие Холстедову радикальную мастэктомию. Иерархическое устройство медицины, ее внутренняя культура и ритуалы («Евангелие хирургического дела», как насмешливо называл эту традицию Крайл) идеально подходили для того, чтобы противостоять переменам и упорствовать в ортодоксии. На Крайла ополчилось все отделение, где он работал, его друзья и коллеги. Врачи, приглашенные для проведения испытаний, пылко, а подчас и яростно восставали против этой идеи. Так «мощность» в житейском смысле слова столкнулась с «мощностью» статистической. Хирурги, потратившие столько усилий на создание мира радикальной хирургии, решительно не желали в нем никаких революций.

Разрубить этот узел хирургической традиции удалось Бернарду Фишеру, хирургу из Пенсильвании. Своей настойчивостью, честолюбием и вздорным характером он напоминал Холстеда. Выпускник Питтсбургского университета — заведения, пропитанного славой холстедовской традиции ничуть не меньше, чем больницы Нью-Йорка и Балтимора, — он принадлежал к новому поколению хирургов, отделенному от Холстеда достаточной дистанцией, а потому способному оспаривать его принципы, не подрывая собственного авторитета. Бернард Фишер, подобно Крайлу и Кейнсу, изверился в центробежной теории рака. Чем больше он пересматривал их данные, тем сильнее убеждался в безосновательности принципов радикальной мастэктомии и подозревал, что правда заключалась в совершенно противоположном. «При должном рассмотрении стало очевидно, что спутанная сеть ниток на обратной стороне гобелена на самом деле и являлась прекрасным замыслом, исполненным смысла узором, гипотезой… диаметрально противоположной учению Холстеда», — писал Фишер.

Перевернуть гобелен теории Холстеда на правильную сторону следовало путем проведения тщательно контролируемого клинического испытания с целью проверки эффективности радикальной мастэктомии по сравнению с простой мастэктомией и «шишкоэктомией» в сочетании с облучением. Однако Фишер знал: подобные испытания встретят яростное сопротивление. Академики от хирургии, затворившиеся в операционных, вросшие в самые корни радикальной хирургии, совершенно не желали сотрудничать.

Однако в этих же самых операционных внезапно очнулась и подала голос иная фигура: традиционно-безмолвное, одурманенное эфиром тело на остром конце скальпеля — сам пациент. К концу 1960-х годов отношения между врачами и пациентами существенно изменились. Оказалось, что медицина, прежде считавшаяся непогрешимым судией, тоже способна ошибаться — и огрехи отчетливее всего проявились в области женского здоровья. Талидомид, выписываемый врачами для беременных пациенток, страдающих от «тошноты» и «беспокойства», торопливо сняли с продажи из-за побочных эффектов: отклонений в развитии плода. В Техасе некая Джейн Роу (псевдоним) подала в суд на местные власти из-за того, что ей не дали возможности сделать аборт в медицинской клинике, — дело это, известное как «Роу против Уэйда», лишний раз подчеркнуло сложносплетенный узел в области отношений между государственной властью, авторитетом медицины и телом женщины. Словом, политический феминизм породил, в свою очередь, феминизм медицинский — особенно когда стало известно, что одна из самых распространенных и уродующих операций на женском теле не была должным образом испытана. Новое поколение женщин сочло это вопиющим и возмутительным. «Отказывайтесь от радикальной мастэктомии», — советовал Крайл своим пациенткам в 1973 году.

Сотни женщин последовали его совету. Рэйчел Карсон, автор книги «Безмолвная весна» и близкий друг Крайлов, отказалась от радикальной мастэктомии (позже выяснилось, что рак у нее дал метастазы в кости и операция оказалась бы совершенно бессмысленна). Бетти Роллин и Роуз Кушнер тоже воспротивились проведению операции и вскоре присоединились к Карсон, бросая вызов именитым хирургам. Роллин и Кушнер — обе потрясающие писательницы: наводящие на размышления, доходчивые, умные и прагматичные — не упускали случая лишний раз уколоть раздутое самомнение ортодоксальной хирургии. Они наводнили газеты и журналы письмами, появлялись (часто без приглашения) на медицинских и хирургических конференциях, где бесстрашно осаждали хирургов вопросами о статистических данных и о проведении официальных клинических испытаний радикальной мастэктомии. «К счастью для женщин, — писала Кушнер, — хирургическая традиция меняется». Как будто бы молодая женщина из знаменитой зарисовки Холстеда, та самая, которую ему «отчаянно не хотелось уродовать», вдруг очнулась на операционном столе и спросила — а почему это, несмотря на сопереживания, хирург ее столь охотно калечит?

В 1967 году, на волне активности пациенток и общественного внимания к раку молочной железы, Фишер сделался новым председателем Национального проекта хирургического адъювантного лечения опухолей молочной железы и кишечника — консорциума клинических больниц, построенного по образу и подобию Зубродовой лейкемической группы. Консорциуму предстояло проводить масштабные клинические испытания в области рака молочной железы. Четыре года спустя, в восьмидесятую годовщину первого Холстедова описания радикальной мастэктомии, консорциум предложил исследовать результаты операций при помощи рандомизированных и систематических испытаний. Безоговорочной вере в теорию рака наконец-то предстояло пройти проверку. «Даже самым заслуженным врачам следует смириться с фактом, что никакой опыт сам по себе не может служить доказательством научной достоверности», — писал Фишер. Он готов был уверовать в мудрость Бога, а не Холстеда. «На Бога мы уповаем, — коротко сказал он журналистам. — Все прочие пусть предъявляют доказательства».

На сбор доказательств Фишеру понадобилось десять лет. Поиск пациенток для испытаний оказался делом нелегким. «Убедить женщину участвовать в клиническом испытании, связанном с сохранением или удалением грудных желез, было крайне трудно. Совсем не то, что испытывать действие лекарства А по сравнению с лекарством Б», — вспоминал он.

Пациентки не горели желанием участвовать в испытаниях, а уговорить хирургов было почти немыслимо. Американские хирурги, погрязшие в традициях радикальной хирургии, всячески сопротивлялись проведению испытаний, и для завершения исследований пришлось привлечь канадских хирургов и их пациенток. В тридцати четырех центрах США и Канады набрали тысячу семьсот шестьдесят пять пациенток и случайным образом разделили их на три группы: первую лечили радикальной мастэктомией, вторую простой мастэктомией, а третью мастэктомией с последующим облучением. При всех усилиях, потраченных на то, чтобы набрать нужное количество случаев, на проведение испытаний понадобились годы. Из-за внутренних конфликтов в ходе Национального проекта едва удалось завершить четвертые клинические испытания.

В 1981 году публике наконец представили результаты. Уровень выживаемости, продолжительность рецидивов, смертность и частота метастазирования в отдаленные органы для всех трех групп оказались совершенно одинаковыми. Группа, подвергшаяся радикальной мастэктомии, заплатила жестокую цену инвалидностью, но не приобрела никаких выгод по части выживаемости или устойчивости ремиссий.

За почти сто лет торжества радикальной мастэктомии — с 1891 по 1981 год — около полумиллиона женщин подверглось этой процедуре в надежде «искоренить» рак. Одни пациентки сами настояли на хирургическом вмешательстве, других заставили сделать операцию, а третьи даже не осознавали, что у них был выбор. Многие остались навеки изуродованы, многие благословляли операцию, многие отважно выносили все муки, уповая, что столь агрессивное лечение агрессивно не только к ним, но и к их болезни. «Хранилище рака», организованное Холстедом, вышло далеко за пределы первоначального помещения в больнице Хопкинса. Его идеи прочно укоренились в онкологии, пропитали ее словарь, а затем и ее психологию, этику и представления о себе. Когда радикальная хирургия пала, вместе с ней пала вся хирургическая культура. В наши дни хирурги почти не практикуют радикальной мастэктомии.

 

Улыбчивый онколог

Зловещее свержение радикальной хирургии с пьедестала несколько обескуражило химиотерапевтов и дало им определенную тему для размышлений. Однако, вдохновленные собственными фантазиями о радикальном лечении, химиотерапевты разработали радикальный арсенал для борьбы с раком на свой лад. Хирургия, традиционное оружие в этой битве, считалась примитивной, неизбирательной и устаревшей. Для полного изничтожения рака теперь требовалась «полномасштабная атака химиотерапией».

Каждое сражение происходит на своем поле боя. В конце 1970-х годов воплощением войны с раком стали отделения химиотерапии. «Наши траншеи и блиндажи», называли их химиотерапевты. Пациент, попадая в отделение, по меткому выражению Сьюзен Зонтаг, автоматически получал гражданство в царстве зла.

В 1973 году журналист Стюарт Олсоп попал в одно из таких отделений Национального института здравоохранения для лечения редкого и толком не диагностированного заболевания крови. Переступив порог больницы, он оказался в дезинфицированной версии ада. «Бродя по клиническому центру, в коридорах или лифтах время от времени натыкаешься на чудовищное подобие человека, оживший ночной кошмар с отвратительно изуродованным лицом или телом», — писал он. Пациентов легко было узнать по рыжеватому оттенку кожи, последствию химиотерапии — под этой рыжиной пряталась характерная бледность вызванной раком анемии. Вся больница напоминала чистилище без малейшей возможности спасения — без выхода. В застекленном санатории, где больные прогуливались для моциона, окна затягивала прочная проволочная сетка, чтобы «узники» отделения в отчаянии не прыгали с карнизов. В отделении царила коллективная амнезия. Для выживания необходима не только память, но и забывчивость. «Хотя это и было раковое отделение, — писал один антрополог, — и пациенты, и персонал тщательно избегали слова „рак“». Пациенты жили набором правил: «принятые на себя роли, строгий распорядок дня, постоянная стимуляция». Неискренняя натужная жизнерадостность (совершенно необходимая солдатам, идущим на бой) придавала отделениям еще более безутешное уныние: в одном крыле, где лежала умирающая от рака молочной железы женщина, «стены коридоров были желтые и оранжевые, а в палатах пациентов — белые в бежевую полосочку». Медсестры прикалывали к нагрудному кармашку халата желтые значки с улыбающейся рожицей. Предполагалось, что это вселяет в больных оптимизм.

Отделения создавали не просто психологические изоляторы, но и физическое микроокружение, стерильный пузырь, в котором можно было адекватно тестировать ключевую теорию онкологической химиотерапии — что рак возможно искоренить смертоносными дозами ядовитых лекарств. Олсоп подчеркивал в своих записках: «Спасение отдельного пациента — не главное. Да, тут прикладывают огромные усилия, чтобы сохранить больному жизнь или хотя бы продлить ее как можно дольше. Однако основная цель тут не в спасении конкретного пациента, а в том, чтобы найти способ спасать всех остальных».

В ряде случаев эксперимент срабатывал. В 1967 году, когда дошел до середины четвертый раунд испытаний Национального проекта адъювантного хирургического лечения, в онкологических отделениях появилось новое лекарство — цисплатин, производное платины, — разработанное на основе старого. Молекулярную основу препарата — атом платины с протянутыми в четыре стороны «ручками» — описали еще в 1890-е годы, однако химики не обнаружили никакого применения для этой прекрасной и симметричной химической структуры. Бесполезное для человечества вещество убрали на полку в лаборатории, да и забыли о нем. Никому не пришло в голову проверить его биологическое воздействие.

В 1965 году биофизик Барнетт Розенберг из Университета штата Мичиган начал исследовать, стимулирует ли электрический ток деление бактерий. Розенберг сконструировал специальный флакон для роста клеток, через который можно было пропускать ток при помощи двух платиновых электродов. Включив ток, Розенберг с изумлением обнаружил, что бактерии перестали делиться вовсе. Изначально он предположил, что это происходит из-за действия тока, однако скоро обнаружил, что электричество тут ни при чем. Платиновые электроды вступали в реакцию с находящимися в питательной среде солями, что приводило к образованию новой молекулы, останавливающей клеточный рост. Это новое химическое вещество, быстро распространяющееся по всей жидкости, и было цисплатином. Подобно всем остальным клеткам, бактериям перед делением требуется реплицировать ДНК. Цисплатин же химически атакует ДНК, при помощи торчащих в стороны молекулярных ручек образует в ней множественные перекрестные связи, тем самым необратимо выводя из строя, что и заставляет клетки прекратить деление.

Для многих пациентов цисплатин воплотил собой новое поколение агрессивной химиотерапии 1970-х годов. Одним из таких пациентов был Джон Клиленд. В 1973 году ему исполнилось двадцать два года, он учился в Индиане на ветеринара и только что женился. В августе, через два месяца после свадьбы, он обнаружил у себя на правом яичке быстро растущую опухоль. В ноябре, во вторник, он побывал у уролога, а в четверг уже попал на операционный стол. Домой он вернулся со шрамом от паха до грудины и диагнозом «метастазирующий рак яичка» — недуг успел охватить лимфоузлы и легкие.

В 1973 году уровень выживания для метастазирующего рака яичек был менее пяти процентов. Клиленд попал в онкологическое отделение при Университете штата Индиана, к молодому врачу по имени Ларри Эйнхорн. Лечение — видавший виды ядовитый коктейль из трех лекарств, разработанный Национальным институтом онкологии в 1960-е годы, — оказало очень слабый положительный результат. Однако Клиленд перенес все процедуры и вернулся домой, исхудав с семидесяти одного до пятидесяти килограммов. В 1974 году, когда он все еще проходил химиотерапию, жена предложила ему посидеть на веранде, насладиться хорошей погодой. Осознав, что от слабости не может подняться, Клиленд разрыдался от унижения — и его унесли в постель, точно ребенка.

Осенью 1974 года прежнюю схему лечения прекратили, Клиленда перевели на другое, столь же неэффективное лекарство. Эйнхорн предложил последнее средство: новый препарат под названием цисплатин. По отзывам клинических исследований, цисплатин, будучи применен у больных с раком яичек, давал некоторый положительный результат, хотя и очень недолгий. Эйнхорн хотел попробовать совместить цисплатин с двумя другими лекарствами и проверить, не улучшатся ли показатели.

Новое сочетание несло в себе неопределенность, зато альтернатива — верную смерть. Клиленд решил рискнуть и 7 октября 1974 года записался «нулевым пациентом» на исследования БВП, новую схему лечения, включающего в себя блеомицин, винбластин и цисплатин («п» в сокращении означает «платина»). Через десять дней он вернулся в больницу на рутинное обследование, где выяснилось, что опухоли в легких исчезли. Потрясенный, вне себя от радости, Клиленд позвонил жене. «Не помню, в каких именно словах, но я все ей рассказал».

Реакция Клиленда на новое лекарство оказалась вполне типичной. К 1975 году Эйнхорн опробовал эту схему на двадцати пациентах и обнаружил стабильный и резкий эффект, фактически беспрецедентный в истории этого заболевания. Зимой 1975 года он представил свои данные на ежегодной встрече онкологов в Торонто. «Подняться на эту трибуну для меня было все равно что лично полететь на Луну», — вспоминал он. К концу зимы 1976 года делалось все яснее: у некоторых пациентов рецидивов не произойдет. Эйнхорн вылечил солидный рак химиотерапией. «Это было незабываемо. В своей наивности я думал — вот она, формула, которой нам всем так долго не хватало».

Цисплатин оказался незабываем и в ином отношении. Это лекарство вызывало неукротимую тошноту и неодолимую рвоту. Больных, принимающих препарат, рвало в среднем по двенадцать раз в день. В 1970-е годы противорвотных средств было крайне мало. Пациентам ставили капельницы для восполнения потери жидкости; некоторые больные тайком проносили в отделение химиотерапии марихуану, обладающую слабым противорвотным действием. В пьесе «Эпилог» Маргарет Эдсон беспристрастно описывает борьбу героини с раком яичников. Профессор английской литературы, проходящая химиотерапию, в мучительных судорогах корчится на полу больничной палаты в обнимку с тазиком. Лекарство, вызывающее эти страдания, не называется, но Эдсон подразумевала именно цисплатин. Медсестры онкологических отделений, ухаживавшие за больными в начале 1980-х годов, до появления новых противорвотных препаратов, в известной степени смягчивших действие этого лекарства, живо вспоминают яростные и внезапные припадки тошноты, выворачивающие пациентов наизнанку. На жаргоне медсестер лекарство получило прозвище «цисрвотин».

Однако эти побочные эффекты, пусть и ужасные сами по себе, считались мизерной платой за чудодейственное во всех прочих отношениях лекарство. Цисплатин стал легендарным средством конца 1970-х, квинтэссенцией принципа о том, как ради исцеления приходится подтолкнуть пациента на край гибели. К 1978 году химиотерапия производными цисплатина приобрела популярность среди онкологов, все возможные сочетания препаратов был испытаны на тысячах пациентов по всей Америке. Капельницы с лимонно-желтой жидкостью стали столь же неотъемлемой принадлежностью онкологических отделений, как и больные в обнимку с тазиками.

Тем временем Национальный институт онкологии превратился в фабрику по изготовлению ядов. Приток денег, обеспеченный Национальным законом о раке, с необычайной силой стимулировал программу поиска новых лекарственных препаратов, приобретшую еще более гигантский размах. Каждый год испытывались сотни тысяч разнообразных веществ. Поиски велись эмпирическим путем — добавляешь препарат в пробирку с раковыми клетками и смотришь, не обладает ли он цитотоксическим действием, — но это уже никого не смущало. Биология рака оставалась столь же малоизученной, как и прежде. «Мы хотим разбираться в этом лучше, стремимся к новым знаниям и добиваемся их, — признавал в 1971 году Говард Скиппер, соратник Фрея и Фрейриха по первым исследованиям лейкемии, — однако не можем позволить себе сидеть сложа руки в ожидании завтрашнего дня, если уже сегодня можем добиться прогресса с помощью тех средств, что у нас есть». Из манящей формулы Эрлиха «волшебная пуля» выпало прилагательное. Войне с раком требовались просто пули — не важно, волшебные или нет.

Из НИО хлынул поток химикатов, и каждый препарат обладал своими уникальными особенностями. Среди них был таксол, один грамм которого извлекали из коры сотен тихоокеанских тисов — молекулярная структура вещества напоминала крылатое насекомое. Адриамицин, открытый в 1969 году, отличался кроваво-красным цветом (именно он вызывал рыжеватый оттенок кожи, замеченный Олсопом у пациентов в онкологических отделениях) и даже в терапевтических дозах давал необратимые осложнения на сердце. Этопозид выделили из ядовитых плодов подофилла щитовидного. Блеомицин, оставляющий на легких сплошные шрамы, принадлежал к числу выделяемых из плесени антибиотиков.

«Верили ли мы, что при помощи всех этих препаратов сумеем вылечить рак? — вспоминал Джордж Канеллос. — Еще как верили! Атмосфера НИО действовала заразительно. Шеф (Зуброд) хотел, чтобы сотрудники переключились на солидные опухоли. Я предложил рак яичников. Другие предлагали рак груди. Мы все хотели начать с крупных медицинских проблем. Об излечении рака говорилось как о деле решенном».

В середине 1970-х годов высокодозные сочетания химиотерапевтических лекарств одержали еще одну знаковую победу. Лимфому Беркитта, опухоль, изначально обнаруженную в Восточной Африке и периодически встречающуюся у детей и подростков в Америке и Европе, удалось вылечить коктейлем из нескольких лекарств, одним из которых стал близкий молекулярный родственник азотистого иприта. Схема лечения была разработана в НИО Иеном Магратом и Джоном Зиглером. Падение очередной агрессивной опухоли под натиском комбинативной химиотерапии еще более укрепило уверенность онкологов в том, что «общее лекарство» от рака будет найдено в самом скором времени.

События внешнего мира также затрагивали онкологию, вливая в институт новую кровь и новые силы. Вначале 1970-х годов в НИО хлынули молодые врачи, не желавшие отправляться на войну во Вьетнаме. (Согласно смутным законодательным постановлениям работа в федеральной исследовательской программе, например, под эгидой НИО, освобождала от призыва.) Таким образом, солдаты, уклонившиеся от призыва на одну войну, вступали в другую. «Уровень кандидатов взлетел до небес. Новые сотрудники отличались блестящим умом и бездной энергии, — говорил Канеллос. — Они так и рвались проводить новые испытания, пробовать новые разновидности лекарств». В НИО и его академических подразделениях по всему миру бурно развивался язык для названий новых схем лечения: АБВД, БЭП, Ц-МОПП, Хла-ВИП, CHOP, ACT.

«Не бывает потенциально неизлечимых раков, — самонадеянно заявил средствам массовой информации один специалист по раку яичников. — В некоторых случаях шансы неизмеримо малы, однако возможность все равно остается. Это все, что нужно знать пациентам, и все, что они хотят знать».

Разбухшие от финансовых вливаний сундуки НИО также стимулировали масштабные и дорогостоящие межинститутские исследования, позволяющие академическим центрам разрабатывать все более мощные варианты цитотоксических лекарств. Онкологические больницы, поддерживаемые грантами Национального института онкологии, образовали эффективный и могучий механизм по проведению испытаний. К 1979 году НИО одобрил создание в США двадцати универсальных онкологических центров — больниц с большими онкологическими отделениями под управлением профессиональной группы хирургов и химиотерапевтов при поддержке психиатров, патологоанатомов, радиологов, социальных сотрудников и вспомогательного персонала. Больничные экспертные советы, в чьи функции входило одобрять и координировать эксперименты на людях, перестроили так, чтобы исследователи пробивали себе путь с минимумом помех.

Это был метод проб и ошибок на грандиозной общечеловеческой шкале — и, пожалуй, метод просто ошибок. Например, одно из спонсируемых НИО клинических исследований пыталось улучшить результаты Эйнхорна в лечении рака яичек, вдвое повысив дозу цисплатина. Токсичность удвоилась, а дополнительного терапевтического эффекта не последовало. В другом изматывающем испытании, получившем название «восемь в одном», детям с опухолями мозга в один и тот же день давали восемь различных лекарств. Как было нетрудно предсказать, осложнения и побочные эффекты оказались крайне тяжелыми: пятнадцати процентам больных потребовалось переливание крови, шесть процентов было госпитализировано с опасными инфекциями, у четырнадцати процентов были поражены почки, три процента потеряло слух, и один ребенок умер от септического шока. Несмотря на столь резкое повышение доз, эффективность схемы оставалась минимальной. Большинство детей, принявших участие в проекте «восемь в одном», умерли вскоре по завершении испытаний, проявив лишь самый незначительный ответ на химиотерапию.

Эта картина повторялась с удручающей регулярностью для самых разных форм рака. Например, для метастазирующего рака легких комбинативная химиотерапия увеличивала продолжительность жизни на три-четыре месяца, для рака толстой кишки — меньше чем на полгода, для рака молочной железы — почти на год. Разумеется, для человека, обреченного на смерть, дополнительный год жизни имеет огромное значение, но лишь самый яростный фанатик откажется признать, что все это еще крайне далеко от «исцеления». За 1984–1985 годы, в разгар самой агрессивной экспансии химиотерапии, на эту тему опубликовали почти шесть тысяч научных статей, однако ни в одной из них не содержалось новой стратегии окончательного исцеления поздних стадий солидного рака методами комбинативной химиотерапии.

Подобно безумным картографам, химиотерапевты лихорадочно вычерчивали все новые и новые схемы, как победить рак. МОПП, сочетание, оказавшееся успешным для болезни Ходжкина, испытали во всех возможных комбинациях на раке молочной железы, легких и яичников. Клиническим испытаниям подвергались все новые и новые сочетания — каждое новое агрессивнее предыдущих, каждое помечено своим загадочным, почти не поддающимся расшифровке названием. Роуз Кушнер, к тому времени член Национального экспертного совета по онкологии, предостерегала врачей о пропасти, возникающей между ними и их пациентами. «Говоря, что побочные эффекты выносимы и приемлемы, онкологи имеют в виду, что от этого не умирают, — саркастически писала она. — Но если вас выворачивает наизнанку с такой силой, что лопаются сосуды в глазах… они не считают это достойным упоминания. Врачей совершенно не волнует, облысеете ли вы… Улыбчивый онколог понятия не имеет, тошнит ли его пациентов».

Языки страдания разделились. С одной стороны стояли «улыбчивые онкологи», а с другой — их пациенты. В пьесе Эдсон «Эпилог» профессия врача представлена не в лучшем виде. Молодой онколог, олицетворяющий этот раскол, опьяненный ощущением всемогущества, изливает потоки бессмысленной чуши — несуществующих лекарств и сочетаний, а его пациентка, профессор английской литературы, смотрит на него в немом ужасе и ярости: «Гексаметофосфацил с винплатином для усиления эффекта. Первое — триста миллиграммов, второе — сто миллиграммов. Сегодня третий день второго цикла. Оба цикла — дозировка по полной».

 

Знать врага

Пока армада цитотоксической терапии вела все более яростные сражения с раком, на периферии этих битв начали слышаться отдельные голоса несогласных. Эти голоса объединяли две общие темы.

Во-первых, говорили несогласные, неизбирательная химиотерапия, выплескивающая на больных цистерны ядовитых препаратов, не может быть единственной стратегией борьбы с раком. Что бы ни гласила общепринятая догма, раковые клетки обладают уникальными и специфическими слабыми местами, делающими их особенно уязвимыми для тех или иных химических веществ, которые практически не оказывают воздействия на нормальные клетки.

Во-вторых, обнаружить такие специфические химические вещества можно лишь изучением биологии раковой клетки. Существует терапия, специфичная для того или иного типа рака, однако узнать ее можно лишь снизу вверх, то есть решив основные биологические загадки для каждого рака по отдельности, а не сверху вниз, усилением химиотерапии и эмпирическим подбором клеточных ядов. Направленную атаку на тот или иной тип раковых клеток надо начать с определения их биологического поведения, генетической структуры, уникальных, свойственных лишь им слабых мест. Поиски «волшебной пули» следует начинать с понимания волшебной цели.

Самый зычный из этих голосов раздавался из самого неожиданного источника. Он принадлежал Чарльзу Хаггинсу, хирургу-урологу, по роду профессии не имеющему отношения ни к клеточной биологии, ни к онкологии. Областью интересов Хаггинса были железы секреции. Он родился в 1901 году в Новой Шотландии, вначале 1920-х годов учился в Медицинской школе Гарварда (где мимолетно пересекся с Фарбером) и получил квалификацию хирурга в Мичигане. В 1927 году, в возрасте двадцати шести лет, он получил назначение в штат Чикагского университета в качестве хирурга-уролога, специалиста по заболеваниям мочевого пузыря, почек, половых органов и простаты.

Назначение Хаггинса воплотило всю самоуверенность и спесь хирургии — ведь он не специализировался ни в урологии, ни в онкологии. В ту эпоху концепция хирургической специализации оставалась весьма расплывчатой. Если, гласило общее мнение, врач умеет вырезать аппендикс или лимфоузел, то что помешает ему научиться вырезать почку? Хаггинс «добрал» урологию на ходу — за шесть недель, по учебнику — и, преисполненный оптимизма, явился в Чикаго, рассчитывая найти там процветающую обширную практику. Однако его новая клиника, расположенная в каменной башне неоготического стиля, пустовала всю зиму — очевидно, расплывчатость хирургической специализации не вдохновляла больных. Хаггинсу надоело сидеть под сквозняком в пустой приемной, заучивая наизусть учебники и журналы, и он сменил тактику: отправился в лабораторию, где в ожидании пациентов коротал дни за изучением урологических болезней.

Выбор врачебной специализации означает выбор и одной из основных телесных жидкостей: для гематологов — кровь, для гепатологов — желчь. Хаггинсу достался секрет простаты: текучий желтоватый раствор солей и сахаров, питающий и поддерживающий сперму. Источник этой жидкости, простата (или предстательная железа) — небольшая железа, расположенная у мужчин в промежности, — охватывает начальную часть мочеиспускательного канала. Ее обнаружил и нарисовал в анатомическом атласе Везалий. Формой и размером она напоминает грецкий орех, однако таит чудовищную угрозу рака. На долю рака простаты приходится треть всех раков у мужчин — вшестеро больше, чем на долю лейкемий и лимфом. При вскрытии мужчин старше шестидесяти лет у каждого третьего обнаруживаются те или иные следы злокачественного заболевания простаты.

Вдобавок к такой потрясающей распространенности рак простаты еще и удивительно разнообразен в проявлениях. У подавляющего большинства больных он протекает вяло — старики чаще умирают с раком простаты, чем от него, — но у некоторых пациентов метастазирует и образует болезненные очаги в костях и лимфатических узлах.

Хаггинса, собственно, интересовал не рак, а физиология секрета простаты. Было известно, что женские гормоны — например эстроген — регулируют рост тканей молочной железы. Рассуждая по аналогии, можно было предположить, что мужские гормоны регулируют рост нормальной простаты, а через нее и образование ее основного продукта, секрета простаты. В конце 1920-х годов Хаггинс изобрел приспособление для сбора драгоценных капель секрета у собак. Он отводил мочу, вводя катетер непосредственно в мочевой пузырь, а к выходному отверстию простаты пришил пробирку. Это было единственное его хирургическое изобретение за всю жизнь.

Теперь у него появилась возможность измерять функции простаты, подсчитывая количество выработанной железой жидкости. Он обнаружил, что, если удалить у пса яички — тем самым лишив тестостерона, — простата сморщится и уменьшится в размерах, а выработка секрета практически прекратится. Если же он вводил кастрированным собакам очищенный тестостерон, то экзогенный гормон предотвращал уменьшение простаты. Таким образом, размножение и функционирование клеток простаты напрямую зависели от гормона тестостерона. Женские половые гормоны поддерживают жизнь клеток молочной железы, мужские же, как выяснилось, оказывают такой же эффект на простату.

Хаггинс хотел углубиться в метаболизм тестостерона и клеток простаты, однако его экспериментам помешала одна своеобразная проблема. Из всех млекопитающих рак простаты встречается только у собак, людей и львов — и во время работы Хаггинс регулярно сталкивался с заметными опухолями простаты у подопытных животных. «Весьма досадно во время исследования метаболизма получить собаку с раком простаты», — писал он. Первым его побуждением было исключать таких животных из опытов, но потом он задумался: «Если лишение тестостерона оказывает столь губительный эффект на нормальные клетки простаты, то как оно повлияет на раковые клетки?»

«Практически никак», — ответил бы ему любой онколог. Ведь раковые клетки отличаются от обычных и ведут себя совершенно иначе, они расторможены, не управляются нормальными механизмами, остановить их можно лишь самыми ядовитыми сочетаниями лекарств. Они не отвечают на сигналы и гормоны, влияющие на обычные клетки, — ими владеет настолько патологическое и яростное стремление размножаться и действовать автономно, что воспоминания о нормальности давно стерты.

Однако некоторые формы рака не подчиняются этому принципу, и Хаггинс об этом знал. Например, определенные разновидности рака щитовидной железы продолжают вырабатывать тот же тироидный гормон — молекулы, стимулирующие рост, — что и нормальная щитовидная железа. Эти клетки, даже став раковыми, помнят, какими они были. Хаггинс обнаружил, что клетки рака простаты также сохраняют физиологическую «память» о своем происхождении. Когда он удалял яички у собак с раком простаты, тем самым лишая раковые клетки источника тестостерона, опухоли тоже исчезали в считанные дни. Фактически если нормальные клетки простаты нуждались в тестостероне, то злокачественные находились от этого гормона в полной зависимости — настолько, что резкая его отмена действовала как самое мощное лекарство. «Рак вовсе не обязательно автономен и неизменен по сути своей, — писал Хаггинс. — Его рост может поддерживаться за счет гормонов всего организма». Связь между делением нормальных и раковых клеток оказалась гораздо теснее, чем думали прежде: рак мог подпитываться и подкрепляться телом самого больного.

К счастью, хирургическая кастрация была не единственным способом взять раковые клетки простаты на измор. Хаггинс рассудил так: если делением этих раковых клеток заведуют мужские гормоны, то надо обмануть рак, заставить его поверить, что это «женское» тело, подавив воздействие тестостерона.

В 1929 году биохимик Эдвард Дойси пытался определить гормональные факторы женского менструального цикла. Он собрал в огромных медных цистернах сотни литров мочи беременных женщин и выделил оттуда несколько миллиграммов гормона под названием эстроген. Этот успешный опыт спровоцировал соревнование между научными лабораториями, задавшимися целью производить эстроген или его аналоги в больших количествах. К середине 1940-х годов фармацевтические компании, соревнующиеся за господство на рынке «секрета женственности», наперебой спешили разработать способ синтеза аналогов эстрогена или же найти метод эффективного его выделения. Двумя самыми популярными версиями препарата были синтезированный лондонскими биохимиками диэтилстилбестрол (ДЭС, искусственный эстроген, к которому мы вернемся на следующих страницах) и премарин, природный эстроген, выделенный в Монреале из мочи жеребых кобыл.

И премарин, и ДЭС изначально позиционировались волшебными эликсирами, избавляющими от менопаузы. Однако для Хаггинса существование синтетических эстрогенов значило совсем иное применение: он вводил их больным, чтобы превратить мужское тело в «женское» и остановить выработку тестостерона у пациентов с раком простаты. Хаггинс окрестил этот метод «химической кастрацией». Эффект оказался ошеломительным. Как и в случае хирургической кастрации, после химической кастрации при помощи женских гормонов пациенты с агрессивными формами рака простаты стремительно откликались на лечение, причем зачастую — с минимальными побочными эффектами. Больше всего мужчины жаловались на «приливы», как у женщин при менопаузе. Окончательно вылечить рак простаты таким образом не удавалось: у пациентов неизменно случались рецидивы, рак приобретал устойчивость к гормональной терапии. Однако ремиссии, зачастую растягивавшиеся на несколько месяцев, доказывали, что гормональные манипуляции могут подавлять зависимый от гормонов рак. Для того чтобы вызвать ремиссию, не требовалось никаких сильнодействующих неизбирательных ядов (как, например, цисплатин или азотистый иприт).

Если рак простаты можно почти окончательно задавить лишением тестостерона, то возможно ли применять гормональную депривацию для подавления других гормональнозависимых раков? Напрашивался по крайней мере один очевидный кандидат — рак молочной железы. В конце 1890-х годов предприимчивый шотландский хирург по имени Джон Битсон, пытаясь изобрести новый хирургический подход к лечению рака молочной железы, услышал от пастухов, что удаление яичников у коров влияло на их способность давать молоко и сильно сказывалось на состоянии вымени. Битсон не понимал основы этого явления (Дойси еще не открыл эстроген, женский гормон, вырабатываемый яичниками), однако, заинтригованный необъяснимой связью между молочной железой и яичниками, удалил яичники трем женщинам с раком молочной железы.

В эпоху, когда о гормональной циркуляции между яичниками и молочной железой не знали, подобное решение сочли неортодоксальным и безумным — все равно что вырезать легкие для лечения расстройства мозга. Однако, к изумлению Битсона, у всех трех пациенток наблюдался заметный ответ на удаление яичников: опухоли молочной железы уменьшились в размере. Лондонские хирурги попробовали повторить опыт Битсона на большей группе женщин, и результаты оказались разнообразнее: положительная динамика наблюдалась лишь у двух третей пациенток.

Такая непредсказуемость результата озадачивала физиологов девятнадцатого века. «Невозможно сказать наперед, принесет ли операция какую-либо пользу или нет, эффект совершенно не определен», — писал один хирург в 1902 году. Каким образом хирургическое удаление органа, расположенного так далеко от опухоли, влияет на развитие рака? И почему ответ выражен лишь у части больных? Это явление напомнило о давно забытой загадочной гуморальной жидкости — Галеновой черной желчи. Отчего этот телесный сок активен только у части пациенток с раком молочной железы?

Через тридцать лет Дойси открыл эстроген, тем самым дав частичный ответ на первый вопрос. Эстроген — главный гормон, вырабатываемый яичниками. Подобно тому как тестостерон в норме жизненно важен для простаты, так и эстроген необходим для поддержки и роста молочной железы. Но подстегивает ли вырабатываемый яичниками эстроген еще и рак молочной железы? Если так, то как разрешить загадку Битсона: почему после удаления яичников в одних случаях опухоли молочной железы уменьшаются, а в других не наблюдается никакого ответа?

В середине 1960-х годов Элвуд Дженсен, молодой химик из Чикаго, работавший к тесном содружестве с Хаггинсом, подошел к решению этой загадки вплотную. Свои исследования Дженсен начал не с раковых клеток, а с нормальной физиологии эстрогена. Гормоны обычно работают за счет связывания с рецепторами клеток-мишеней, однако рецептор стероидного гормона эстрогена до сих пор обнаружить не удалось. В 1968 году, используя помеченную радиоактивной меткой версию гормона, Дженсен отыскал этот рецептор — молекулу, ответственную за связывание эстрогена и передачу его сигнала клетке.

В следующую очередь Дженсен задался вопросом: а обладают ли этим эстрогеновым рецептором (ЭР) раковые клетки молочной железы? Неожиданно выяснилось, что некоторые обладают, а некоторые — нет. Опухоли молочной железы можно было разделить на два типа: клетки первого типа вырабатывали высокий уровень этого рецептора, а клетки второго — низкий уровень. То есть опухоль могла быть ЭР-положительной или ЭР-отрицательной.

Наблюдения Дженсена предлагали ключ к разгадке загадки Битсона. Возможно, заметное разнообразие реакций опухолей молочной железы на удаление яичников зависело от того, вырабатывали ли клетки конкретной опухоли рецептор эстрогена. ЭР-положительные опухоли, обладающие рецептором, сохраняли прежний «эстрогеновый голод». ЭР-отрицательные опухоли избавились как от рецептора, так и от гормональной зависимости. Дженсен предположил: ЭР-положительные опухоли реагировали на операции Битсона, а отрицательные не проявляли никакой реакции.

Проще всего доказать эту теорию можно было бы, запустив эксперимент — выполнить операцию Битсона на женщинах с ЭР-положительными и ЭР-отрицательными опухолями и посмотреть, позволяет ли наличие или отсутствие рецептора в клетках предсказать результат, — но к тому времени хирургические операции вышли из моды. Вдобавок удаление яичников вызывает множество неприятных побочных эффектов, например остеопороз. Альтернатива состояла в применении фармакологических средств для подавления работы эстрогена — женском варианте химической кастрации по методу Хаггинса.

Однако у Дженсена не было подходящего лекарства. Тестостерон не сработал, а никакого синтетического «антиэстрогена» в производстве и разработках не существовало. Захваченные одержимой погоней за лекарствами от менопаузы и новыми контрацептивными средствами на основе синтетического эстрогена, фармацевтические компании забросили разработки антиэстрогена. Не интересовал он и онкологов. В эпоху, завороженную гипнотическими посулами цитотоксической химиотерапии, как говорил Дженсен, «никто не пылал энтузиазмом по поводу развития эндокринной (гормональной) терапии для лечения рака. Комбинативная химиотерапия считалась более успешным подходом в лечении не только рака молочной железы, но и прочих солидных опухолей». Разработки антиэстрогена, антагониста сказочного эликсира женской юности, повсеместно считались напрасной тратой времени, денег и сил.

Поэтому 13 сентября 1962 года едва ли кто обратил внимание на то, что группа талантливых английских химиков из «Империал кемикал индастриз» подала заявку на патент химического вещества под названием ICI-46474, или тамоксифен. Изначально разработанный как средство контроля над рождаемостью, тамоксифен был синтезирован группой исследователей под руководством двоих членов «программы регулирования рождаемости» — специалиста по гормонам, биолога Артура Уолпола, и специалиста по синтезу, химика Доры Ричардсон. Тамоксифен по структуре предназначался для стимуляции выработки эстрогена (его крылатый, похожий на птицу молекулярный скелет идеально укладывался в распростертые объятия рецептора эстрогена), но на деле обладал противоположным эффектом: вместо того чтобы включать сигнал эстрогена, запрос на контрацептивное вещество, тамоксифен полностью отключал этот сигнал во многих тканях. Вещество оказалось антагонистом эстрогена, а потому его сочли бесполезным.

Однако связь между контрацептивами и раком не давала покоя Уолполу. Он знал об экспериментах Хаггинса по хирургической кастрации для лечения рака простаты. Знал и о загадке Битсона — почти разгаданной Дженсеном. Антиэстрогенные свойства нового препарата таили в себе самые интригующие возможности. Возможно, рассудил Уолпол, ICI-46474 совершенно бесполезен для контрацепции, однако может оказаться полезен против чувствительной к эстрогену формы рака молочной железы.

Для проверки этой гипотезы Уолпол и Ричардсон решили обратиться за помощью к клиническим испытателям. Сразу же выявилось и естественное место для проведения испытания: больница Кристи в Манчестере — всемирно известный онкологический центр, расположенный среди пологих чеширских холмов, за которыми находится исследовательский кампус «Империал кемикал индастриз» в Олдерли-парк. Нашелся там и подходящий союзник: Мэри Коул, манчестерский онколог и радиотерапевт, питающая особенный интерес к раку молочной железы. Коул обладала репутацией ревностного и дотошного врача, всецело преданного своим пациентам. Коллеги и пациенты ласково называли ее Мойя. В ее отделении находились женщины с поздними стадиями метастазирующего рака молочной железы. Многие из них неотвратимо двигались к смерти. Мойя Коул была готова испробовать что угодно — даже неудачный контрацептив, — лишь бы спасти жизни этих женщин.

Испытания под руководством Коул открылись в больнице Кристи в конце лета 1969 года. Сорок шесть женщин с раком молочной железы начали принимать таблетки ICI-46474. Коул не ждала от лекарства многого — в лучшем случае хоть небольшого результата. Однако у десяти пациенток результат стал заметен немедленно: уменьшились опухоли в груди и метастазы в легких, исчезли боли в костях, лимфатические узлы стали мягче.

Как и у больных раком простаты, у многих женщин, давших положительный ответ на лечение, впоследствии случились рецидивы. Однако успех испытаний был неоспорим, а доказательство принципа имело историческое значение. Метастазирующий рак удалось вывести в ремиссию препаратом, направленным на специфический сигнальный путь раковой клетки, а не клеточным ядом, обнаруженным эмпирическим путем проб и ошибок.

Описав полный круг, тамоксифен прибыл в малоизвестную фармацевтическую лабораторию в Шрусбери, штат Массачусетс. В 1973 году биохимик В. Крейг Джордан, работавший в одной из лабораторий Вустерского фонда — исследовательского института, участвующего в разработке новых контрацептивных препаратов, — исследовал закономерность, стоящую за тем, поддается ли рак молочной железы лечению тамоксифеном или же нет. При помощи простой молекулярной техники Джордан окрашивал раковые клетки, выявляя в них наличие или отсутствие рецептора эстрогена, открытого Элвудом Дженсеном в Чикаго, и получил ответ на загадку Битсона: раковые клетки, вырабатывающие рецептор эстрогена, были крайне чувствительны к тамоксифену, тогда как клетки, лишенные этого рецептора, на тамоксифен не реагировали. Наконец стали ясны причины, стоявшие за непредсказуемостью результатов операций у женщин с раком молочных желез — операций, сделанных почти сто лет назад в далекой Англии. ЭР-положительные клетки связывали тамоксифен, и он, будучи антагонистом эстрогена, выключал у них способность реагировать на гормон, тем самым останавливая деление клеток, а ЭР-отрицательным клеткам было нечем связываться с лекарством, а потому они оказывались невосприимчивы к нему. Схема поражала простотой. Впервые в истории рака лекарство, его мишень и раковая клетка были соединены базовой логикой молекулярной биологии.

 

Пепел Холстеда

Испытания тамоксифена, которые проводила Мойя Коул, изначально были рассчитаны на женщин с поздними, метастазирующими стадиями рака молочной железы. Однако по ходу дела Коул начала задумываться об альтернативной стратегии. Обычно клинические испытания нового противоракового лекарства ведутся по нарастающей — постепенно продвигаясь ко все более и более тяжело больным пациентам, и по мере того как распространяются вести о новом лекарстве, все более и более отчаявшиеся больные рвутся к нему как к последней надежде спасти жизнь. Однако Коул замыслила путь в обратную сторону. Что, если испробовать тамоксифен на женщинах с более ранними стадиями заболевания? Если лекарство способно замедлить развитие агрессивного рака IV стадии, уже давшего обильные метастазы по всему телу, то, может, оно еще лучше сработает на более локализованной II стадии, затронувшей лишь местные лимфатические узлы?

Так Коул, сама о том не подозревая, описала полный круг и вернулась к логике Холстеда, который изобрел радикальную мастэктомию, исходя из предпосылок, что атаковать надлежит именно более ранние стадии рака, причем атаковать решительно и со всей силой — хирургическим удалением всех возможных резервуаров болезни, даже если видимых следов рака в них и нет. Результатом стала гротескная и калечащая пациенток мастэктомия, безжалостно применяемая даже для женщин с маленькими местными опухолями — в надежде спасти их от рецидивов и метастаз в других частях тела. Но теперь Коул задумалась: а вдруг Холстед, при всех его добрых намерениях, пытался вычистить авгиевы конюшни рака неподходящими инструментами? Хирургия не могла удалить незримые очаги рака. Быть может, тут требовалось какое-нибудь сильнодействующее химическое вещество — системная терапия, то самое «послеоперационное лечение», о котором с 1932 года мечтал Вилли Мейер?

Еще до того как тамоксифен появился на горизонте, за вариант этой идеи ухватилась группа ученых-отступников из Национального института онкологии. В 1963 году, почти за десять лет до того, как Мойя Коул завершила испытания в Манчестере, тридцатитрехлетний онколог из НИО Поль Карбон запустил эксперимент с целью проверить, может ли химиотерапия быть эффективной по отношению к пациенткам, у которых хирургически удалили первичную опухоль одной из ранних стадий рака, — то есть к таким, у которых в организме не осталось видимых признаков рака. Карбона вдохновлял святой покровитель отступников НИО, Мин Чу Ли — исследователь, уволенный за то, что продолжал лечить метотрексатом пациенток с опухолями плаценты еще долго после того, как их опухоли вроде бы исчезли.

Ли изгнали с позором, однако погубившая его стратегия — применение химиотерапии для «очистки» организма от остаточных раковых очагов — постепенно приобретала в институте все большую популярность. В своем небольшом испытании Карбон обнаружил, что для рака молочной железы добавление послеоперационной химиотерапии заметно уменьшало уровень рецидивов. Для описания этого типа лечения Карбон и его группа использовали слово «адъювантный» — от латинского слова «помогать». Адъювантная химиотерапия, рассуждал Карбон, может помочь хирургу. Она искоренит любые остаточные очаги злокачественных клеток в теле — по сути, завершит начатый Холстедом гераклов труд по очищению организма от рака.

Однако хирурги не жаждали помощи ни от кого — и менее всего от химиотерапевтов. К середине 1960-х годов большинство хирургов, занимавшихся опухолями молочной железы, видели в химиотерапевтах чужаков и соперников, которым нельзя доверять ни в чем, а уж тем более в улучшении результата операций. И поскольку хирурги господствовали во всем, что касалось рака молочной железы, и первыми принимали всех пациенток, Карбон не мог проводить свои испытания: ему неоткуда было набирать участниц. «Исследование так и не было проведено… разве что на отдельных больных, проходивших мастэктомию в НИО», — вспоминал он.

И все-таки Карбон нашел альтернативу. Когда хирурги отвернулись от него, он обратился к врачу, который сам отвернулся от коллег, — Берни Фишеру, тому самому хирургу, что попал в водоворот противоречий, связанных с испытаниями радикальной хирургии молочной железы. Фишера сразу же заинтересовала идея Карбона, потому что и сам он пытался проводить испытания примерно в том же роде — сочетая химиотерапию с мастэктомией. Однако проект Фишера — проверка сравнительной эффективности радикальной и щадящей мастэктомии — продвигался с трудом, так что не оставалось сил убеждать хирургов принять участие в еще одних испытаниях по сочетанию хирургии и химиотерапии.

На помощь пришла группа итальянских ученых. В 1972 году, когда Национальный институт онкологии подыскивал место для проведения испытаний адъювантной послеоперационной терапии, Бетесду посетил онколог Джанни Бонадонна. Изысканный утонченный красавец и его безукоризненные миланские костюмы произвели в НИО большое впечатление. Бонадонна узнал, что Де Вита, Канеллос и Карбон испытывают сочетания разнообразных препаратов в лечении поздних стадий рака молочной железы и уже нашли многообещающую смесь: цитоксан (близкий родственник азотистого иприта), метотрексат (вариант фарберовского аметоптерина) и флюороурацил (ингибитор синтеза ДНК). Эта схема лечения, получившая сокращение ЦМФ, вызывала относительно легкие побочные эффекты, однако была достаточно активна против микроскопических опухолей — идеальное сочетание для адъювантной терапии рака молочной железы.

Бонадонна работал в Институте опухолей, крупном онкологическом центре в Милане, где водил близкую дружбу с ведущим хирургом-маммологом, Умберто Веронези. Поддавшись убеждениям Карбона, все еще пытающегося провести аналогичные испытания в США, Бонадонна и Веронези, единственная на тот момент дружественная пара хирург — химиотерапевт, предложили начать масштабное рандомизированное испытание для проверки действия послеоперационной химиотерапии на ранних стадиях рака молочной железы. НИО немедленно заключил с ними контракт. Ирония этого союза едва ли избежала внимания исследователей: внутренние разногласия, пронизавшие онкологическую медицину США, заставили Национальный институт онкологии спонсировать крупнейшие испытания цитотоксической терапии за рубежом.

Бонадонна приступил к испытаниям летом 1973 года. К началу зимы он набрал и случайным образом распределил по группам почти четыреста женщин — половину в группу без дополнительного послеоперационного лечения и половину в группу, получающую ЦМФ. Главным поставщиком пациенток был Веронези — остальные хирурги по-прежнему не проявляли к проекту особого интереса. «Хирурги были настроены не просто скептически, — рассказывал потом Бонадонна. — Они держались враждебно. Они не хотели ничего слушать, не хотели знать. В то время химиотерапевтов было мало, они ценились невысоко. Хирурги считали: „Химиотерапевты просто дают лекарства, а мы оперируем и получаем полную ремиссию на всю жизнь“. Хирурги редко видели своих пациенток вторично и, полагаю, просто не хотели слышать, скольким больным операция сама по себе не помогла. Это был вопрос престижа».

Зимой 1975 года Бонадонна прилетел в Брюссель, чтобы представить свои результаты на конференции европейских онкологов. Закончился второй год испытаний. Однако, доложил Бонадонна, разница между двумя группами выявилась совершенно четко. У пациенток, не получавших дополнительной терапии, рецидив произошел в половине случаев, тогда как при адъювантной терапии — не более чем у трети. Адъювантная терапия предотвратила рецидив рака молочной железы у каждой шестой из получавших лечение женщин.

Новости оказались столь неожиданными, что аудитория встретила их ошарашенным молчанием. Доклад Бонадонны потряс основы раковой химиотерапии. Лишь на обратном пути в Милан, на высоте трех тысяч километров над землей, Бонадонну затопила волна вопросов — летевшие тем же рейсом коллеги опомнились и жаждали подробностей.

Выдающиеся миланские испытания Джанни Бонадонны поставили новый вопрос, моливший об ответе. Если адъювантная ЦМФ-химиотерапия способна снизить количество рецидивов у женщин на ранних стадиях рака молочной железы, то способна ли адъювантная терапия тамоксифеном — найденным группой Коул еще одним активным лекарством против рака молочной железы — также уменьшить число послеоперационных рецидивов у женщин с ЭР-положительным раком? Права ли Мойя Коул в инстинктивном желании лечить ранние стадии рака молочной железы антиэстрогеном?

Берни Фишер, к этому времени принимавший участие в иных проектах, не удержался от искушения добиться ответа на этот вопрос. В январе 1977 года, через пять лет после того как Коул опубликовала результаты лечения тамоксифеном метастазирующего рака, Фишер набрал для испытаний тысячу восемьсот девяносто пациенток с ЭР-положительной формой рака, распространившегося только в смежные лимфатические узлы. Половина из них получала адъювантное лечение тамоксифеном, а половина нет. К 1981 году результаты по этим двум группам разительно отличались. Послеоперационное лечение тамоксифеном снизило уровень рецидивов почти наполовину. Особенно выражен был этот эффект у женщин старше пятидесяти лет — то есть у группы, более устойчивой к стандартной химиотерапии и более подверженной рецидивам агрессивного метастазирующего рака.

В 1985 году Фишер повторно проанализировал графики ремиссий и рецидивов, заметив, что эффект лечения тамоксифеном стал еще более очевиден. В группе из пятисот с лишним женщин старше пятидесяти лет, приписанных к той или иной группе, тамоксифен предотвратил пятьдесят пять случаев рецидива и последующей смерти. Фишер изменил биологию рака молочной железы при помощи узкоспецифичного гормонального препарата, практически не имеющего побочных эффектов.

Таким образом, к началу 1980-х годов из пепла старых парадигм терапии восстали новые дивные парадигмы. Фантазии Холстеда о том, чтобы атаковать рак на ранних стадиях, обрели второе рождение в образе адъювантной терапии. «Волшебные пули» Эрлиха воспроизвелись в виде антигормонального лечения рака молочной железы и простаты.

Ни один метод сам по себе не давал полного исцеления. Адъювантная и гормональная терапии, как правило, не искореняли рак до конца. Гормональная терапия давала продолжительные ремиссии, растягивавшиеся порой на десятилетия. Адъювантная терапия главным образом помогала очистить организм от остаточных раковых клеток и удлиняла жизнь, но у многих пациентов все же происходили рецидивы. В конечном итоге даже после десятилетних ремиссий у пациентов развивался рак, нечувствительный к химиотерапии и гормональному лечению, решительно нарушающий достигнутое шаткое равновесие.

Хотя все эти альтернативы и не предлагали гарантированного излечения, именно те клинические испытания заложили некоторые важнейшие принципы онкологии и лечения рака. Во-первых, как обнаружил еще Каплан на примере болезни Ходжкина, новые испытания в очередной раз продемонстрировали, что природа рака неимоверно разнообразна. Рак молочной железы и рак простаты наблюдаются в самых разных видах, каждому из которых свойственно уникальное поведение. Это разнообразие обусловлено генетически: например, при раке молочной железы одни варианты отвечают на гормональное лечение, а другие нет. Само разнообразие носит анатомический характер: некоторые формы рака ограничены лишь молочной железой, другие же имеют склонность распространяться в отдаленные части тела.

Во-вторых, понимание этой разнородности имело широкие последствия. «Знай твоего врага», — гласит пословица. Испытания Фишера и Бонадонны лишний раз продемонстрировали: прежде чем сломя голову бросаться лечить рак, важно «знать» о нем как можно больше. Например, для успеха испытаний Бонадонны огромную роль сыграло тщательное разделение рака молочной железы на разные стадии: ранние стадии надо лечить иначе, чем поздние. А для экспериментов Фишера требовалось столь же тщательное разграничение ЭР-положительных и ЭР-отрицательных типов рака: если бы тамоксифен испытали лишь на ЭР-отрицательном раке молочной железы, лекарство бы сбросили со счетов как совершенно неэффективное.

Испытания тамоксифена снова подчеркнули необходимость детального понимания природы рака — и осознание этой необходимости отрезвляюще подействовало на онкологию. Как сказал в 1985 году Фрэнк Раушер, директор Национального института онкологии: «Десять лет назад мы наивно надеялись достичь огромных успехов при помощи одних лишь препаратов. Теперь мы понимаем: все куда сложнее. Люди исполнены оптимизма, но мы не ждем полной победы. Сейчас все были бы счастливы просто выиграть по очкам».

Однако онкология все еще находилась под властью могучей метафоры, уподобляющей борьбу с раком настоящей битве и уповающей на безоговорочную победу («одна причина, один метод лечения»). Адъювантная химиотерапия и гормональное лечение стали краткими передышками во время боя — или даже доказательствами того, что надо ужесточить атаку. Соблазн развернутого во всю мощь арсенала цитотоксических препаратов — тактики, состоящей в том, чтобы привести организм на грань смерти и тем самым избавиться от злокачественных внутренних врагов, — был неодолим. Онкология продолжала наступление, даже если оно и означало отказ от безопасности и здравого смысла. Самоуверенные, напыщенные онкологи, ощетинившиеся гордыней и загипнотизированные могуществом медицины, толкали своих пациентов — и саму свою дисциплину — навстречу краху. «Мы до того отравим атмосферу еще в первом акте, — предупреждал в 1977 году биолог Джеймс Уотсон, — что ни один приличный человек не захочет досмотреть пьесу до конца».

Но у многих онкологических больных, задействованных в первом акте, не оставалось иного выбора.

* * *

«Лучше — побольше», — съязвила дочь одной из моих пациенток в ответ на мое деликатное предположение, что для некоторых онкологических больных «лучше меньше, да лучше». Пациентка, пожилая итальянка с раком печени и множеством метастаз в брюшной полости, приехала в Массачусетскую клиническую больницу за химиотерапией, операцией или облучением — а лучше все сразу. По-английски она говорила плохо, с сильным акцентом, между словами делала долгие паузы, чтобы отдышаться. Кожа у нее была желтовато-серая, но я опасался, что этот оттенок сменится настоящей желтухой, если опухоль окончательно перекроет желчный проток и пигменты желчи хлынут в кровь. Изнуренная до предела, она несколько раз засыпала во время осмотра. Я попросил ее протянуть руки вперед и поднять ладони, как будто останавливая нападение, — хотел проверить, не проявится ли характерной дрожи, часто предвещающей полное разрушение печени. На счастье, дрожи не обнаружилось, однако в животе слышалось характерное бульканье накопившейся жидкости — скорее всего полной злокачественных клеток.

Дочь, сама врач, следила за мной ястребиным взором. Она обожала мать со всей яростной силой развернутого в обратную сторону материнского инстинкта, что знаменует тот горький момент середины жизни, когда мать и дочь меняются ролями. Она хотела для своей матери самого лучшего ухода и лечения: лучших врачей, лучшую палату с наилучшим видом на Бикон-Хилл — и самых лучших, сильных и верных лекарств, какие только могут купить деньги и положение в обществе.

Однако пациентка, в ее преклонном возрасте, едва ли вынесла бы даже самое мягкое лекарство. Печень у нее находилась на грани отказа, а совокупность малозаметных признаков подсказывала, что и почки почти не работают. Я предложил испробовать паллиативное средство — например, какой-нибудь одиночный препарат химиотерапии, который смягчил бы симптомы. Мне не хотелось назначать жесткий режим, пытаясь излечить неизлечимую болезнь.

Дочь посмотрела на меня так, точно я лишился рассудка.

— Я пришла сюда за лечением, а не утешительной болтовней о хосписе! — заявила она, пылая яростью.

Я обещал подумать и проконсультироваться с более опытными врачами. Возможно, я слишком поторопился с решением, слишком поосторожничал. Однако через несколько недель я узнал, что больная и ее дочь нашли себе какого-то другого врача — должно быть, более охотно пошедшего навстречу их требованиям. Не знаю, от чего в результате умерла пожилая дама — от рака или от лечения.

В 1980-е годы в онкологии раздался еще один голос несогласия — хотя мысли, им выраженные, маячили на окраинах раковой медицины уже несколько веков. По мере того как ни испытания, ни операции не понижали уровня смертности на поздних стадиях болезни, новое поколение хирургов и химиотерапевтов, не способных вылечить пациентов, начало учиться — или переучиваться — искусству заботы о них.

Урок шел нелегко и негладко. Паллиативная медицина — отрасль, сосредоточенная на комфорте пациента и облегчении симптомов, — считалась антиматерией раковой терапии, ее негативным снимком, полным признанием неудачи вместо привычной риторики успеха. Само слово «паллиатив» происходит от латинского palliare — укрывать. Повсеместно считалось, что старания смягчить боль — все равно что попытки скрыть суть болезни, затушить симптомы, вместо того чтобы отважно ринуться в бой с недугом. В 1950-е годы один бостонский хирург, рассуждая о том, как облегчить боль, писал так: «Если постоянную боль не удается снять непосредственной хирургической атакой на саму патологию… облегчения можно достичь лишь хирургическим вмешательством в чувствительные проводящие пути». То есть единственной альтернативой операции была новая операция — все равно что тушить пожар огнем. Болеутоляющие средства на основе опиатов, такие как морфий или фентанил, решительно отвергались. «Без операции, — продолжал наш бостонский хирург, — страдалец обречен на пристрастие к опиатам, физический упадок или даже самоубийство». Этому рассуждению придает особую иронию тот факт, что сам Холстед, изобретая теорию радикальной хирургии, постоянно метался между двумя своими пристрастиями — кокаином и морфием.

Движение за то, чтобы вернуть уходу за безнадежно больными онкологическими пациентами достоинство и здравый смысл, вполне предсказуемо зародилось не в одержимой идеями полного исцеления Америке, а в Европе. Основательницей этого движения стала Сесили Сондерс, английская медсестра, получившая дополнительное образование и сделавшаяся врачом. В конце 1940-х годов Сондерс ухаживала за еврейским беженцем из Варшавы, умиравшим от рака в Лондоне. Он оставил ей все свои сбережения — пятьсот фунтов, — сказав, что хочет «стать для нее окошком в доме». И когда в 1950-е годы Сондерс посетила заброшенные онкологические отделения лондонского Ист-Энда, она начала понимать смысл этого загадочного послания. Ей пришлось иметь дело с умирающими людьми, лишенными достоинства, болеутолителей, а часто даже простейшего медицинского ухода. «Безнадежные» пациенты, заточенные — нередко в буквальном смысле — в комнатах без окон, были изгоями онкологического мира. Им не нашлось места в риторике боя и победы, а потому их просто-напросто вышвырнули, точно искалеченных, непригодных для схватки солдат.

Сондерс придумала — а точнее, воскресила — встречную отрасль медицины: паллиативную. Она избегала выражения «паллиативный уход», считая, что «уход — слишком мягкое слово», которому никогда не завоевать уважения в медицинском мире. Если онкологи не желали заботиться о своих умирающих пациентах, Сондерс привлекала других специалистов — психиатров, анестезиологов, геронтологов, физиотерапевтов, — которые помогали больным умирать без боли и с достоинством. Она физически забирала умирающих из онкологических палат и в 1967 году открыла в Лондоне центр для ухода за больными на терминальных стадиях, вызывающе назвав его «хоспис Святого Христофора» — не в честь покровителя смерти, а в честь покровителя путников.

Движению Сондерс потребовалось десять лет на то, чтобы добраться до Америки и просочиться сквозь заслон оптимизма в онкологические палаты. «Доктора так упорно сопротивлялись идее давать больным паллиативный уход, — вспоминала одна больничная медсестра, — что даже не смотрели нам в глаза, когда мы советовали прекратить бесплодные старания спасти жизни и начать спасение человеческого достоинства… Врачи не переносили запаха смерти. Смерть означала неудачу, а неудача означала их смерть, смерть медицины, смерть онкологии».

Обеспечение предсмертного ухода требовало колоссальной изобретательности, глобальной перестройки всей системы. Клинические испытания, посвященные боли и болеутоляющим средствам — и проводимые с не меньшим пылом и аккуратностью, чем испытания новейших лекарств и хирургических протоколов, — опрокинули несколько догм о боли, продемонстрировали новые, неожиданные основные принципы. Опиаты, щедро и сострадательно применяемые к онкологическим пациентам, вовсе не вызывали у них зависимости, распада личности и самоубийств; напротив — они облегчали мучительный бег по замкнутому кругу тревоги, боли и отчаяния. Разработка новых противорвотных препаратов в огромной степени улучшила жизнь пациентов, проходящих химиотерапию. Первый американский хоспис открылся при больнице Йель-Нью-Хейвен в 1974 году. К началу 1980-х годов хосписы для онкологических больных, организованные по модели хосписа Сондерс, распространились по всему свету. Более всего их насчитывалось в Великобритании, где к концу 1980-х число этих учреждений достигло двухсот.

Сондерс отказывалась причислять свое детище к воинству бьющихся «против» рака. «Обеспечение… терминального ухода, — писала она, — не должно восприниматься как стоящая особняком и принципиально негативная часть атаки на рак. Это не просто фаза поражения, которое трудно признать и которое не сулит никаких бонусов и наград. Фундаментальные принципы паллиативной медицины во многих отношениях ничем не отличаются от принципов, на которых основаны все прочие разновидности медицинского ухода, только вот награда тут совсем иная».

И это тоже было «познание врага».

 

Считая рак

Онкология застряла на судьбоносном перекрестке между трезвой реальностью настоящего и шумихой былых обещаний, однако в ноябре 1985 года биолог из Гарварда по имени Джон Карнс поднял из могилы попытки измерить прогресс в войне с раком.

Выражение «поднять из могилы» предполагает уже свершившееся погребение. Последний раз обзорная оценка положения дел в войне с раком появилась в 1937 году в журнале «Форчун», и больше статей на эту тему не публиковали — что особенно странно, учитывая обилие, даже переизбыток информации. Каждый малейший шаг, каждая незначительная подробность войны с раком описывались в средствах массовой информации так обстоятельно, что различить траекторию общего движения стало невозможно. Карнс отчасти и среагировал на чрезмерную зернистость изображений минувшего десятилетия. Ему хотелось вытащить из-под горы подробностей и представить на всеобщее обозрение картину в целом, с высоты птичьего полета. Увеличилась ли средняя продолжительность жизни онкологических больных? Преобразовались ли несусветные деньги, брошенные с 1971 года на войну с раком, в ощутимые клинические достижения?

Чтобы количественно измерить «прогресс» в столь невнятной и запутанной системе мер, Карнс вдохнул новую жизнь в старый архив, ведущийся со времен Второй мировой войны: систему регистрации онкологических больных, куда методично, штат за штатом, заносились статистические данные обо всех умерших от рака, с указаниями типов рака, ставших причиной смерти. «Эти данные, — писал Карнс в статье для журнала „Сайентифик американ“, — являют собой бесценную картину естественной истории рака. Именно они могут стать отправной точкой для обсуждения любого лечения». Тщательно проштудировав эти архивы, он надеялся получить достоверный портрет рака во времени — в масштабе не дней и недель, а десятилетий.

Для начала Карнс попытался с помощью этого архива определить, сколько жизней спасли благодаря новым медицинским достижениям в онкологии с 1950-х годов. Хотя хирургия и лучевая терапия существовали и ранее, он исключил их из подсчета, поскольку его больше интересовал прогресс, достигнутый в результате стремительной экспансии биомедицинских исследований и новых методов, разработанных после 1950-х годов. Новые методы и подходы он разделил на несколько категорий, а потом подсчитал их относительное влияние на смертность от рака.

Первой из этих категорий стала «лечебная» химиотерапия — подход Фрея и Фрейриха в Национальном институте онкологии и Эйнхорна и его коллег в Индиане. Суммируя относительно щедрые уровни выздоровления примерно в восемьдесят и девяносто процентов для различных подразновидностей рака, поддающихся лечению химиотерапией, Карнс определил, что в целом каждый год онкологи спасают от двух до трех тысяч жизней: семьсот детей с острым лимфобластным лейкозом, около тысячи пациентов с болезнью Ходжкина, триста мужчин с поздними стадиями рака яичек и двадцать — тридцать женщин с хориокарциномой. (Варианты не-Ходжкинской лимфомы, излечимые при помощи множественной химиотерапии к 1986 году, добавили бы еще около двух тысяч жизней, увеличив общее количество до пяти тысяч, однако Карнс не включил их в свои первоначальные подсчеты.)

Адъювантная химиотерапия — то есть химиотерапия, проводимая после операции, как это делалось в испытаниях Бонадонны и Фишера на раке молочной железы, — добавляла еще десять — двадцать тысяч ежегодно спасенных жизней. И наконец, Карнс учел стратегии раннего распознавания рака — такие как мазок шейки матки и маммограммы, распознающие рак на ранних стадиях. Все они, оценил он навскидку, помогают предотвратить еще десять — пятнадцать тысяч смертей в год. Таким образом, общий итог получался около тридцати пяти — сорока тысяч жизней в год.

Это число надо было сравнить с ежегодным количеством заболеваний раком в 1985 году (четыреста сорок восемь новых случаев рака на каждые сто тысяч американцев, то есть всего около одного миллиона в год) и смертностью онкологических больных (двести одиннадцать смертей на каждые сто тысяч человек, то есть примерно пятьсот тысяч смертей в год). Говоря вкратце, несмотря на достаточно щедрую оценку спасенных жизней, менее одного из двадцати американских пациентов, у которых диагностировали рак, и менее одного из десяти пациентов, которым было суждено умереть от рака, получили хоть какие-то выгоды от новых достижений в лечении и ранней диагностике.

Столь скромный результат ничуть не удивил Карнса. Фактически, заявил он, ни один уважающий себя эпидемиолог не удивился бы. Во всей истории медицины ни одно серьезное заболевание не удалось искоренить сугубо программой лечения. К примеру, если построить график уменьшения количества смертей от туберкулеза, видно, что болезнь пошла на спад за несколько десятков лет до появления новых антибиотиков. Гораздо могущественнее любых чудо-лекарств оказались оставшиеся незамеченными общественные и социальные сдвиги: улучшение питания, жилищных условий, санитарных норм, усовершенствование систем канализации и вентиляции — все это привело к снижению уровня смертности от туберкулеза в Европе и Америке. Частота полиомиелита и оспы уменьшилась в результате вакцинаций. Карнс писал: «Уровень смертности от малярии, холеры, тифа, туберкулеза, цинги, пеллагры и других страшных недугов прошлых лет понизился в Америке потому, что люди научились предотвращать все эти заболевания… Вкладывать все усилия в лечение — значит пойти наперекор всем прецедентам».

Статья Карнса оказала огромное влияние на политические круги Америки, однако ей недоставало статистической кульминации. Требовался сравнительный анализ тенденций в раковой смертности на протяжении какого-либо продолжительного периода времени — скажем, больше или меньше людей умерло от рака в 1985 году по сравнению с 1975 годом. В мае 1986 года двое гарвардских коллег Карнса — Джон Бейлар и Элейн Смит — представили именно такой анализ на страницах «Нью-Ингленд джорнал оф медисин».

Для понимания сущности анализа Бейлара — Смит надо начать с осознания того, чем он не являлся. Начиная с самой постановки задачи, Бейлар отказался от привычной для пациентов системы измерений — изменений в уровне выживаемости. Пятилетний уровень выживаемости — это мера доли всех пациентов, у которых диагностирован тот или иной вид рака, оставшихся в живых через пять лет после постановки диагноза. Однако слабым местом анализа уровня выживаемости является то, что он может быть необъективен.

Чтобы понять, как возникает такая необъективность, представим себе две соседние деревни с одинаковым населением и одинаковым уровнем раковой смертности. В среднем в обеих деревнях рак диагностируется у больных в возрасте семидесяти лет. После постановки диагноза пациенты живут десять лет и умирают в восемьдесят.

Теперь представьте, что в одной из этих деревень внедрен новый высокоспецифичный тест на рак — например, уровень в крови ракового маркера, белка «превентина». Предположим, это идеальный тест. Таким образом, люди с положительным результатом анализа на «превентин» автоматически засчитываются в общее число больных раком.

Давайте теперь предположим, что тест на «превентин» исключительно чувствителен и выявляет рак на самых ранних стадиях. Благодаря тому что невероятный новый тест распознает заболевание на все более и более ранних этапах, вскоре после внедрения этой методики средний возраст пациентов с диагностированным раком в первой деревне сдвигается с семидесяти лет на шестьдесят. Однако поскольку никаких новых терапевтических методов так и не появилось, то средний возраст смерти остается в обеих деревнях прежним.

На неискушенного читателя этот сценарий производит странное впечатление. В первой деревне, где вовсю практикуется тестирование на «превентин», рак теперь выявляется в возрасте шестидесяти лет, а умирают от него в восемьдесят — то есть выживаемость составляет двадцать лет. Однако понятно, что на деле никакого «повышения» выживаемости тут быть не может. Как наличие теста, не подкрепленного никакими терапевтическими успехами, способно повысить выживаемость больных?

Ответ очевиден: увеличение выживаемости здесь мнимое. Кажется, что уровень выживаемости повышается, а на самом деле благодаря ранней диагностике увеличивается всего лишь время от постановки диагноза до смерти.

Самый простой способ избежать этой ошибки состоит в том, чтобы измерять не уровень выживаемости, а общую смертность. В приведенном выше примере смертность от рака не меняется даже после внедрения метода ранней диагностики.

Однако и тут кроются значительные методологические пробелы. «Количество смертей, вызванных онкологическими заболеваниями», — это общее число в архиве, созданное из врачебных записей о смерти пациента. Проблема в сравнении этих общих чисел на протяжении ряда лет состоит в том, что население США (как и многих других стран) постепенно стареет, а потому происходит и естественное повышение уровня смертей от рака. Старость неизбежно тащит за собой рак — как волна несет на себе плавучий мусор. Популяция с большей долей престарелых граждан будет казаться более подверженной раку, чем популяция, в которой преобладают молодые люди — даже если на самом деле уровень смертности от рака не изменился.

Таким образом, для сравнения данных на протяжении длительного периода времени требуется как-то нормализовать две популяции в соответствии с одними и теми же стандартами, статистически «втиснуть» одну в другую. В этом и заключался новый подход, сделанный в анализе Бейлара: применение эффективной формы нормализации под названием «поправки на возраст».

Чтобы понять идею этой поправки, представьте себе две очень разные популяции. В первой преобладает молодежь, а во второй старики. Если измерить уровень смертности от рака «в сыром виде», то во второй популяции он будет, безусловно, выше.

Теперь представьте, что вторую популяцию стандартизировали так, чтобы избавиться от этого возрастного сдвига, взяв за образец первую популяцию. После такой поправки на возраст автоматически уменьшается и уровень смертности. Теперь обе популяции содержат одинаковые соотношения стариков и молодежи, а уровень смертности после соответственной поправки дает идентичный уровень смертей от рака. Бейлар последовательно проделывал эту процедуру для десятилетия, деля население каждого года на возрастные группы: 20–29 лет, 30–39, 40–49 и так далее, — а потом, взяв 1980 год за образец распределения популяции, приводил распределения по каждому году к такому же виду. Соответственно делалась и поправка для уровня рака. После того как все популяции за много лет привели к единым стандартам, их стало можно изучать и сравнивать.

Статья Бейлара и Смит вышла в мае 1986 года и потрясла мир онкологии до самого основания. Даже придерживающийся умеренно-пессимистических взглядов Карнс ожидал, что за этот период уровень смертности от рака хотя бы незначительно уменьшился, однако Бейлар и Смит наглядно доказали, что за промежуток между 1962 и 1985 годами уровень смертности от рака вырос на 8,7 процента. Это увеличение отражало сразу множество разных факторов, самым значимым из которых было увеличение в 1950-х годах курения, вызвавшего резкий всплеск рака легких.

Одно по крайней мере стало пугающе очевидным: уровень смертности от рака в США не уменьшался. «Ничто не свидетельствует, — мрачно писали Бейлар и Смит, — что тридцать пять лет интенсивных и все более мощных стараний улучшить лечение рака хоть как-то повлияли бы на самую фундаментальную меру клинического результата — уровень смертности. Несмотря на прогрессивные методы лечения некоторых специфических и редких видов рака (таких как детская лейкемия и болезнь Ходжкина), усовершенствование паллиативных методов и увеличения продуктивных лет жизни, мы все же проигрываем войну… Тридцать пять лет усилий, сосредоточенных исключительно на лечении, можно рассматривать как ограниченную неудачу».

Осторожное наукообразное выражение «ограниченная неудача» было выбрано намеренно. Употребив его в научной статье, Бейлар объявил свою собственную войну — войну против принятых установок, против НИО, против раковой индустрии, поглотившей миллиард долларов. Репортеры называли Бейлара «занозой в боку Национального института онкологии». Врачи пытались опровергнуть доводы Бейлара, называя его критиканом, скептиком, нигилистом и пораженцем.

В медицинских журналах появился шквал откликов на статью. В одном лагере критиков сходились на том, что анализ Бейлара — Смит кажется столь удручающим не потому, что лечение рака малоэффективно, а именно потому, что оно недостаточно агрессивно проводится. Сторонники этого мнения утверждали, что химиотерапия — процесс весьма сложный и онкологи повсеместно трепещут перед перспективой проводить ее во всей полноте. В качестве доказательства они ссылались на обзор 1985 года, согласно которому только треть онкологов применяла самые эффективные схемы лечения рака молочной железы. «По моим оценкам, агрессивным применением множественной химиотерапии для ранних стадий рака молочной железы ежегодно можно было бы спасти около десяти тысяч жизней по сравнению со спасаемым сейчас гораздо меньшим количеством, не более нескольких тысяч», — писал один видный критик.

Наверное, он был прав. Как указывалось в обзоре 1985 года, многие врачи и в самом деле назначали слишком малые дозы химиотерапии — по крайней мере малые по сравнению со стандартными дозировками, пропагандируемыми большинством онкологов или даже НИО. Не была проверена и противоположная теория о том, что максимальная химиотерапия приведет к максимальному выживанию больных. Для некоторых форм рака (например, определенных разновидностей рака молочной железы) повышение дозировок повышало и эффективность лечения. Однако для подавляющего большинства онкологических заболеваний самые интенсивные режимы стандартных препаратов химиотерапии вовсе не означали больших шансов выжить. «Бей рано и сильно», — догма, заимствованная из опыта НИО в лечении детской лейкемии, так и не стала общим решением для всех типов рака.

Более изощренная и подробная критика последовала от Лестера Бреслоу, эпидемиолога из Калифорнийского института в Лос-Анджелесе. Бреслоу логично заметил, что хотя стандартизированный по возрасту уровень смертности и является методом оценки успехов в войне с раком, однако его никоим образом нельзя считать единственной мерой достижений или неудач. Фактически, сделав такой упор на одном из возможных параметров, Бейлар и Смит попались в собственную ловушку и слишком упростили критерии прогресса. «Проблема с достоверностью единственного критерия, — писал Бреслоу, — состоит в том, что при смене критерия общая картина тоже меняется самым неожиданным образом».

Для иллюстрации этой мысли Бреслоу предложил альтернативную систему измерений. Если, заявил он, химиотерапией удается вылечить от ОЛЛ пятилетнего ребенка, то тем самым спасается полных шестьдесят пять лет потенциальной жизни (беря среднюю продолжительность жизни в семьдесят лет). По контрасту, химиотерапевтическое излечение шестидесятипятилетнего больного вносит лишь пять дополнительных лет. Однако выбранный Бейларом и Смит критерий, стандартизированный по возрасту уровень смертности, не учитывает разницы между этими двумя случаями. Вылеченная от лимфомы молодая женщина, перед которой еще пятьдесят лет жизни, в этой системе измерений ничем не отличается от вылеченной от рака молочной железы старухи, которая через год умрет от другой болезни. Если взять за критерий прогресса в онкологии «спасенные годы жизни», то числа станут гораздо привлекательнее. Тогда получится, что мы вовсе не проигрываем войну с раком, а, наоборот, уверенно движемся к победе.

Бреслоу намеренно не рекомендовал тот или иной критерий как самый подходящий, желая продемонстрировать, что измерения сами по себе — дело субъективное. «Проводя все эти подсчеты, — писал он, — мы ставили себе целью показать, как сильно выводы зависят от выбранного параметра оценки. В 1980 году рак унес 1,824 миллиона лет потенциальной жизни, если считать среднюю продолжительность жизни в США за шестьдесят пять лет. Однако если бы смертность оставалась на том же уровне, что в 1950 году, то было бы потеряно 2,093 миллиона лет».

Любые количественные измерения болезней, доказывал Бреслоу, по сути своей субъективны и неизменно кончаются измерением нас самих. Объективные решения должны базироваться на нормативных. Бейлар и Смит могут сказать, сколько жизней спасли или потеряли онкологи, — но чтобы решить, стоила ли игра свеч, нужно начать с вопроса, а что значит «стоить»: например, стоит ли спасение жизни пятилетнего ребенка больше, чем спасение жизни старика? Предложенная Бейларом и Смит «основополагающая мера клинического результата», то есть смертность, далека от фундаментальности. Смерть (или по крайней мере социальное значение смерти) можно считать и пересчитывать разными способами — зачастую приводящими к совершенно противоположным выводам. Бреслоу утверждал: то, как мы оцениваем тот или иной недуг, зависит от нашей самооценки. Общество и болезнь видят друг друга в зеркалах, где каждый протягивает другому тест Роршаха.

Быть может, Бейлар и согласился бы с этими философствованиями, но перед ним стояла более прагматическая задача. Он использовал цифры, чтобы доказать принцип. Как уже указал Карнс, на государственном уровне единственное вмешательство, которое бы понизило уровень смертности от любого заболевания, — это профилактика. Какие бы критерии для оценки прогресса в войне против рака ни выбрать, замечания Бейлара оставались в силе: Национальный институт онкологии, одержимый погоней за способами лечения, профилактикой начисто пренебрег.

Огромная часть бюджета НИО — не менее восьмидесяти процентов — тратилась на поиски стратегий лечения рака, а на долю профилактики приходилось не более двадцати процентов. К 1990 году эта цифра выросла до тридцати процентов, то есть из двухмиллиардного исследовательского бюджета на исследования в области профилактики рака было потрачено шестьсот миллионов. В 1974 году, рассказывая Мэри Ласкер о деятельности НИО, директор института Франк Раушер восторженно описывал тройной подход к борьбе с раком: «Лечение. Реабилитация. Регулярная медицинская помощь». Отсутствие упоминания о профилактике или ранней диагностике вполне симптоматично: НИО не рассматривал профилактику рака как важное направление.

Точно такие же перекосы наблюдались и в частных исследовательских институтах. Например, в нью-йоркской Мемориальной больнице Слоана-Кеттеринга лишь одна из почти сотни лабораторий в 1970-е годы разрабатывала программу профилактики. В начале 1960-х годов один исследователь провел опрос среди врачей-онкологов и потрясенно обнаружил, что «никто даже не предлагает никакой идеи или теории профилактики рака». Профилактикой, как сухо подытоживает он, занимались постольку-поскольку.

По мнению Бейлара, такой перекос в приоритетах стал побочным продуктом научного стиля 1950-х годов — книг вроде «Исцеления от рака» Гарба, помпезно предсказывающих немыслимые победы, почти гипнотической убежденности ласкеритов, что рак научатся лечить в ближайшее десятилетие, и закаленного, неувядающего энтузиазма исследователей вроде Фарбера. Концепция прослеживалась в глубь времен, к знаковой симптоматичности излюбленного выражения Эрлиха «волшебная пуля». Наступательная, оптимистичная и рационалистичная концепция волшебных пуль и чудодейственных исцелений решительно смела в сторону пессимизм, окружающий рак, и радикально преобразила историю онкологии. Однако теория о едином «лекарстве» от рака и общем решении для всех типов недуга выродилась в закостеневшую догму. Бейлар и Смит отмечали: «Для достижения заметного прогресса в борьбе против рака необходимо сместить ударение с исследований, посвященных поиску лечения, на исследования, посвященные профилактике болезни… Прежде чем двигаться дальше в погоне за лечением, которое всегда недостижимо, но всегда кажется таким близким, надо прямо, объективно и смело разобраться с разочарованиями прошлого».