Анатомо-физиологические особенности надпочечников
Надпочечники – парные эндокринные железы, расположенные ретроперитонеально над верхними полюсами почек на уровне Th 12 и L1. У взрослого человека надпочечник имеет треугольную форму размером 4 х 2 х 0,3 см. Масса одного надпочечника 4–5 г.
Надпочечники состоят из двух самостоятельных частей, имеющих различное эмбриональное происхождение:
1. Из коркового вещества, на долю которого приходится 80% массы железы.
2. Из мозгового вещества.
Так при УЗИ выглядит здоровый надпочечник.
В коре надпочечников синтезируются стероидные гормоны (минералокортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены). В хромаффинной ткани мозгового слоя образуются катехоламины.
Стероидогенез в коре надпочечников
Кора надпочечников секретирует кортикостероиды. К настоящему времени известно более 100 соединений, но лишь немногие из них являются активными биологическими соединениями, которые разделяются на четыре группы: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены и эстрогены.
Исходным продуктом синтеза кортикостероидов является холестерин.
1. Минералокортикоиды (альдестерон) образуются в клетках клубочковой зоны. АКТГ лишь частично контролирует их синтез. Функции контроля принадлежат активности ренин-ангиотензинной системы, концентрации натрия и калия в сыворотке крови.
2. Глюкокортикоиды синтезируются, главным образом, в пучковой зоне коры надпочечников. Их синтез контролируется АКТГ по механизму обратной связи.
3. Андрогены образуются в сетчатой зоне, и их синтез находится под контролем АКТГ. У мужчин тестостерон надпочечникового происхождения является лишь небольшой частью от общего уровня тестостерона, циркулирующего в крови.
Биологические эффекты кортикостероидов
Глюкокортикоиды
Самым биологически активным глюкокортикоидом, секретируемым надпочечниками, является кортизол. На его долю приходится 80%. Остальные 20% в порядке убывания активности составляют кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол и 11- дезоксикортикостерон. Более 90% кортизола циркулирует в крови связанным с белком. 8% кортизола плазмы является свободной фракцией, осуществляющей биологический эффект. Основным местом обмена кортизола являются печень, почки, кишечник и легкие тоже принимают участие в обмене кортикостероидов. В печени кортикостероиды связываются с глюкуроновой кислотой и экскретируются с мочой.
Главные биологические эффекты глюкокортикоидов следующие.
1. Глюкокортикоиды повышают концентрацию глюкозы в печени за счет увеличения скорости глюконеогенеза в печени, снижения утилизации глюкозы тканями, стимуляции освобождения аминокислот (субстратов неоглюкогенеза) в мышцах.
2. Глюкокортикоиды повышают катаболизм белков, т. е. увеличивают распад белков и тормозят их синтез.
3. Усиливают липолиз в области верхних и нижних конечностей и липогенез – в других частях тела (лицо и туловище). Эти эффекты придают больным характерный внешний вид: лунообразное лицо, центральное ожирение, тонкие верхние и нижние конечности, например, при синдроме Иценко-Кушинга.
4. Глюкокортикоиды повышают выделение кальция и уменьшают его всасывание, что приводит к остеопорозу и развитию патологических переломов.
5. В высоких дозах глюкокортикоиды выступают как иммунодепрессанты за счет подавления активности нейтрофилов и моноцитов, способности вызывать лимфопению и депрессию клеточных иммунологических реакций.
6. Глюкокортикоиды производят выраженный противовоспалительный эффект.
7. Глюкокортикоиды при длительном применении ингибируют синтетическую активность фибробластов и остеобластов, что приводит к истончению кожи и остеопорозу.
8. Длительное применение глюкокортикоидов поддерживает катаболизм мышц, в результате которого развивается их атрофия и мышечная слабость.
Основной регулятор синтеза глюкокортикоидов – АКТГ, который синтезируется и накапливается в передней доле гипофиза. Секреция АКТГ контролируется кортикотропинрилизинг-гормоном, свободным кортизолом в плазме, стрессом и циклом сон-бодрствование. Для синтеза секреции АКТГ, кортизола характерна выраженная суточная периодичность (т.н. циркадный ритм). Увеличение секреции кортизола наступает после засыпания и достигает максимума при пробуждении.
Минералокортикоиды
Биологически активными минералокортикоидами являются альдестерон и дезоксикортикостерон.
Основная функция – поддержание баланса электролитов жидкостей организма, осуществляемая посредством увеличения реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах. Это приводит к увеличению содержания воды в организме, увеличению ОЦК и повышению АД. Кроме того, минералокортикоиды увеличивают реабсорбцию хлора и бикарбонатов и увеличивают экскрецию ионов калия и ионов водорода.
Метаболизм. Альдестерон практически не связывается с белками плазмы крови, по этой причине время его циркуляции в крови не превышает 15 минут. Он метаболизируется в печени. Основной регулятор секреции – активность ренин-ангиотензин- ной системы, концентрация натрия и калия в сыворотке крови.
Ренин-ангиотензинная система представлена набором компонентов, взаимодействующих в строгой последовательности. Ренин вырабатывается в почках, в юкстагломерулярном аппарате нефронов. Под его влиянием ангиотензиноген, образующийся в печени, переходит в ангиотензин I. Последний в легких под воздействием "конвертирующих ферментов" превращается в ангиотензин II, который стимулирует секрецию альдестерона и вызывает сужение артериол. Таким образом, увеличение выработки ренина является необходимым условием для усиления секреции альдестерона.
Андрогены
В коре надпочечников синтезируются дегидроэпиандростерон и в меньшей степени андростендион. Недостаточность какого-либо фермента стероидогенеза приводит к повышению секреции андрогенов и изменениям наружных гениталий у плода, нарушениям электролитного баланса и, в зависимости от ферментативного дефекта и пола плода, к различным нарушениям полового созревания. Функции андрогенов надпочечников во многом не изучены. У мужчин андрогены надпочечников играют незначительную роль в поддержании общей концентрации андрогенов в плазме.
Мозговой слой надпочечников
Синтез катехоламинов в мозговом слое надпочечников. Непосредственным предшественником катехоламинов является аминокислота тирозин. В мозговом слое надпочечников образуется адреналин (80%), в органах, иннервируемых симпатическими нервами – норадреналин. В некоторых нейронах ЦНС синтез КА завершается дофамином.
Метаболизм катехоламинов
Тирозин → Диоксифенилаланин (ДОФА)→ Дофамин→ Норадреналин → Адреналин или Ванилилминдальная кислота.
Катехоламины воздействуют на α- и β-адренорецепторы.
Основными эффектами катехоламинов являются:
1. активация метаболических процессов: липолиза, гликогенолиза и т. д.
2. увеличение частоты и силы сердечных сокращений, повышение АД
3. увеличение вентиляции легких
4. усиление кровотока, повышение обмена глюкозы в головном мозге.
Заболевания коры надпочечников
Опухоли коры надпочечников, классификация
Опухоли коры надпочечников могут быть гормональноактивными и "немыми".
К гормонально активным опухолям коры надпочечников относятся:
1. Альдостерома – опухоль, продуцирующая альдостерон.
2. Глюкокортикостерома – опухоль, которая выделяет в основном глюкокортикоиды.
3. Андростерома – секретирует преимущественно андрогены
4. Кортикоэстрома – выделяет эстрогены, вызывает гинекомастию у мужчин.
5. Смешанные опухоли – глюкоандростеромы.
Синдром первичного альдостеронизма (синдром Конна)
Синдром первичного альдостеронизма (синдром Конна) развивается при наличии альдостеромы (65% случаев), двухсторонней гиперплазии надпочечников (30–40%) и при других состояниях, встречающихся достаточно редко. Распространенность первичного альдостеронизма, по современным данным, составляет до 10% от всех случаев артериальной гипертензии.
Патогенез
Патогенез этого состояния связан с гиперпродукцией альдостерона, которая не зависит от ренин-ангиотензинной системы. В результате повышения концентрации альдостерона усиливается реабсорбция натрия (гипернатриемия) и увеличивается экскреция калия (гиперкалиурия). Хроническая гипокалиемия обуславливает вторичное поражение почечных канльцев. Потеря калия приводит к понижению количества внутриклеточной концентрации этого иона и к частичному замещению его водородными ионами из неклеточной жидкости. Это приводит к повышению выведения хлора с мочой. Повышенное выведение хлора с мочой является причиной гипохлоремического алкалоза. Повреждение почечных канальцев приводит к нарушению концентрационной способности почек. В результате этого развивается полиурия, полидипсия и гипостенурия. Развитию полиурии способствует уменьшение эффекта антидиуретического гормона на реабсорбцию воды в почечных канальцах.
Гипернатриемия приводит к увеличению ОЦК, в результате чего возникает артериальная гипертензия. Вопреки увеличению реабсорбции натрия при первичном гиперальдостеронизме никогда не бывает отеков. Это связано с "феноменом ускользания от альдостерона" (англ. "aldosterone escape"). Вначале повышение уровня альдостерона приводит к задержке натрия, далее развивается гиперволемия, после этого артериальная гипертензия и, как следствие – гипертензионный диурез.
У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, помимо других осложнений, обусловленных артериальной гиперетензией, имеется высокий риск развития альдостерониндуцированной гипертрофии миокарда.
Клиническая картина
Можно выделить две группы синдромов.
1. Первую группу составляют артериальная гипертензия и ее осложнения.
2. Вторая группа более специфична и обусловлена гипокалиемией.
Артериальная гипертензия может носить кризовый или постоянный характер. Особенность ее течения при первичном гиперальдостеронизме заключается в возникновении мышечных болей, судорог, парастезий на высоте подъема АД. Кроме того, у больных наблюдается склонность к брадикардии. Артериальная гипертензия рефрактерна к проводимому лечению. Более того, назначение некалийсберегающих диуретиков может провоцировать гипертонический криз. На ЭКГ выявляются изменения, характерные для гипокалиемии, как-то: уплощение или инверсия зубца Т, снижение сегмента ST, удлинение интервала Q-T, появление зубца U.
Ко второй группе симптомов относятся нервно-мышечные расстройства. Частым симптомом первичного гиперальдостеронизма является мышечная слабость. Большинство больных ощущает мышечную слабость постоянно, у других она возникает внезапно, в результате напряженной мышечной работы.
Нарушения деятельность почек. В клетках канальцев почек развивается дистрофия как результат гипокалиемии. Полиурия и полидипсия являются частыми, но не постоянными симптомами альдостеромы. Характерно развитие никтурии – преобладания ночного диуреза над дневным. Достаточно специфическим при-знаком альдостеромы может считаться щелочная реакция мочи.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Всем пациентам с артериальной гипертензией необходимо как минимум двукратное определение уровня калия в крови. Особое внимание следует обращать на молодых пациентов и больных со стабильной диастолической гипертензией. Гормональное исследование показано пациентам с артериальной гипертензией при уровне калия ниже 3,7 ммольл. Диагноз можно считать подтвержденным при высокой концентрации альдостерона и низкой концентрации ренина. Топическая диагностика альдостеромы производится при помощи КТ, МРТ и УЗИ.
Лечение
Альдостерома. Лучший способ лечения – удаление пораженного надпочечника. Альдостеромы – небольшие опухоли (обычно ‹ 1 см). В левом надпочечнике они локализуются в 2 раза чаще, чем в правом. Перед операцией восполняют содержание калия в организме. Для этого добавляют калий к пище, либо проводят курс лечения конкурентным блокатором рецепторов минералокортикоидов – спиронолактоном (400–600 мг/сут внутрь в течение 2–3 нед).
Двусторонняя диффузная мелкоузелковая гиперплазия коры надпочечников. Оперативное вмешательство при двусторонней гиперплазии коры надпочечников малоэффективно (АД нормализуется только в 18% случаев), поэтому таких больных следует лечить консервативно. Чаще всего назначают спиронолактон, однако и это лечение не всегда дает хорошие результаты. Длительный прием спиронолактона нередко вызывает импотенцию и гинекомастию у мужчин и нарушения менструального цикла у женщин. Показано, что при первичном гиперальдостеронизме эффективен амилорид (40 мг/сут внутрь) – калийсберегающий диуретик, действующий на клетки почечных канальцев независимо от альдостерона. Кроме того, АД часто удается снизить с помощью антагониста кальция нифедипина. Нифедипин прерывает поступление кальция в клетки и тем самым блокирует стимулирующее действие ангиотензина II на синтез альдостерона.
Синдром Иценко-Кушинга
Это клинический синдром, развивающийся в результате гиперпродукции кортикостероидов или длительного приема синтетических глюкокортикоидов. Различают болезнь Иценко-Кушинга при патологии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и синдром при заболеваниях надпочечников, кортизолпродуцирующей опухоли гонад, АКТГ или КТР- продуцирующей опухоли или экзогенном гиперкортицизме.
Этиология и патогенез синдрома Иценко-Кушинга, обусловленного кортикостромой, аналогичны таковым для других опухолей. Опухоль образуется из клеток коры надпочечника, преимущественно пучковой зоны. Избыток стероидов ведет к поражению практически всех органов и систем.
Клиника.
Определяется следующими симптомами.
Ожирением по центральному типу. Жир располагается в области живота, груди, шеи, лица. Лицо приобретает лунообразный вид, багрово – красного цвета, иногда с цианотичным оттенком ("матронизм"). При этом наблюдается атрофия мышц рук ("паучьи пальцы") и ног ("скошенные ягодицы"), что особенно видно на крупных мышцах плечевого пояса и нижних конечностях. Атрофия мышц приводит к затруднению процессов вставания. Атрофия мышц живота приводит к формированию "лягушачьего живота" и к появлению грыж белой линии живота. Избирательность ожирения объясняют неодинаковой чувствительностью жировой ткани различных частей тела к глюкокортикоидам.
Также симптоматика проявляется:
1. Истончением кожи. Она имеет мраморный вид с подчеркнутым сосудистым рисунком, сухая, с участками регионарной потливости, шелушащаяся.
2. Характерным специфическим "овечьим запахом".
3. Образованием багрово-красных или фиолетовых полос растяжения – стрий, в результате сочетания прогрессирующего ожирения и распада коллагена. Стрии располагаются преимущественно на коже живота, внутренней поверхности бедер, молочных желез и плеч и их ширина может достигать нескольких сантиметров.
4. Остеопорозом, который является серьезным осложнением гиперкортицизма. Он, с одной стороны, во многом определяет тяжесть течения заболевания, а с другой – служит важнейшим диагностическим признаком (80–90%). Остеопороз развивается вследствие разрушения под влиянием глюкокортикоидов белковой матрицы кости с последующим вымыванием кальция. Клинически остеопороз может проявляться уменьшением роста, выраженными болями в спине, иногда симптомами сдавления корешков спинного мозга.
5. Нарушением электролитного баланса, вызываемым повышенным уровенем стероидов. Увеличивается концентрация натрия, снижается уровень калия, развивается гипокалиемический алкалоз.
6. Стероидной миокардиодистрофией, являющейся следствием длительно существующих электролитных нарушений.
7. Артериальной гипертензией, преимущественно диастолической, которая усугубляет течение миокардиодистрофии. Кроме того, часто появляются аритмии (мерцание предсердий, экстра- систолия). Развивается сердечная недостаточность, которая может явиться непосредственной причиной смерти больных.
8. Психо-эмоциональными нарушениями, которые выявляются у этих больных. Они объясняются избытком кортикостероидов.
9. Развитием стероидного сахарного диабета. Под воздействием повышенных концентраций стероидов усиливается глюконеогенез, что приводит к сахарному диабету или нарушению толерантности к глюкозе.
10. Нарушением функций иммунной системы. Под воздействием избытка глюкокортикоидов уменьшается число и активность лимфоцитов, происходит инволюция лимфоидной ткани. Катаболическое действие стероидов в сочетании с иммунодефицитом, нарушение толерантности к глюкозе определяют вялое и длительное заживление ран. Поэтому при нераспознанном гиперкортицизме так опасны операции по поводу нефролитиаза, паховой грыжи и т. д.
11. Гипертрихозом (избыточным ростом волос) гирсутизмом (избыточным ростом волос по мужскому типу), что тоже является следствием избытка стероидов.
Диагностика
Характерный внешний вид больного с тотальным гиперкортицизмом позволяет предположить это заболевание при первом осмотре. Трудности заключаются в дифференциальном диагнозе болезни от синдрома Иценко-Кушинга и эктопического АКТГ- синдрома. Определяют количество АКТГ, кортизола в крови, су-точную экскрецию свободного кортизола в моче. Большую помощь в дифференциальной диагностике оказывают фармакологические пробы с АКТГ, метапироном, дексаметазоном, позволяющие выявить автономность гормонообразования.
Для топической диагностики информативны такие методы, как МРТ, компьютерная томография, УЗИ.
Лечение
Гипофизарный синдром Кушинга. В большей части случаев метод выбора – селективная транссфеноидальная аденомэктомия или гипофизэктомия. Селективное удаление микроаденом гипофиза приводит к ремиссии болезни в 85% случаев (до 93% при изолированных опухолях и менее 50% при их инвазивном росте). Взятие крови из левого и правого нижнего каменистого синуса позволяет установить, в какой половине гипофиза локализуется микроаденома, и в отдельных случаях выполнить гемигипофизэктомию. Смертность при гипофизэктомии и гемигипофизэктомии невысока, а осложнения (преходящий несахарный диабет, истечение СМЖ из носа, кровотечение) наблюдаются примерно у 5% больных. Рецидивы гиперкортизолемии после гипофизэктомии наблюдаются редко (в 5% случаев). При гипофизарном синдроме Кушинга можно применять и рентгеновское облучение гипофиза; это лечение особенно эффективно у молодых. Гиперкортизолемия полностью исчезает через 12–18 мес. после облучения; для предупреждения рецидива опухоли и для лечения проявлений гиперкортизолемии назначают митотан внутрь в дозе 3 г/сут. Таким способом удается излечивать примерно 85% больных. Частота ремиссии после облучения у взрослых больных составляет только 20%, а у детей достигает 70–80%. После облучения протонами или α-частицами ремиссия наступает быстрее и наблюдается у большего числа больных.
Надпочечниковый синдром Кушинга
1. Одностороннюю аденому удаляют хирургически; частота ремиссий после операции высокая. Поскольку функция противоположного надпочечника у больных с односторонней аденомой подавлена, в течение нескольких месяцев проводят заместительную терапию глюкокортикоидами.
2. Рак надпочечников. Метод выбора – хирургическое вмешательство. Лучше использовать чрезбрюшинный доступ, поскольку он позволяет оценить широту распространения опухоли и удалить пораженные органы. Если опухоль удалена не полностью или признана неоперабельной, можно назначить митотан внутрь. Начинают с 250 мг 4 раза в сутки; увеличивают дозу до порога переносимости (24 г/сут). У 80% больных возникают тяжелые желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, понос). Поскольку митотан жирорастворим, нередко наблюдаются неврологические нарушения (сонливость, дурнота, головокружение). Возможно развитие надпочечниковой недостаточности, поэтому за больными, получающими митотан, необходимо постоянно наблюдать (определять уровни кортизола в сыворотке, свободного кортизола в моче). Иногда локализацию и скорость роста опухоли удается оценить с помощью МРТ (путем анализа T2- взвешенных томограмм); результаты этого исследования имеют прогностическое значение.
Эктопический синдром Кушинга
1. Хирургическое вмешательство. Удаление АКТГ-секретирующей опухоли – предпочтительное лечение, но операция далеко не всегда выполнима (например, при мелкоклеточном раке легкого). В тех случаях, когда опухоль выявляют на неоперабельной стадии (как это бывает при некоторых формах медуллярного рака щитовидной железы), можно прибегнуть к адреналэктомии.
2. Ингибиторы ферментов стероидогенеза позволяют снизить уровень кортизола при эктопическом синдроме Кушинга.
• Метирапон, ингибитор бета-гидроксилазы, в дозе 250- 500 мг 3 раза в сутки эффективно снижает уровень кортизола. Однако прием метирапона может привести к артериальной гипертонии и гипокалиемии, поскольку метирапон вызывает накопление 11-дезоксикортикостерона, обладающего минералокортикоидной активностью.
3. Можно использовать также аминоглутетимид, блокирующий превращение холестерина в прегненолон. Начальная доза составляет 250 мг 4 раза в сутки внутрь; ее повышают до 2 г/сут. Из-за опасности развития надпочечниковой недостаточности необходимо периодически определять уровни кортизола в сыворотке и свободного кортизола в моче. Аминоглутетимид ускоряет метаболизм дексаметазона и может вызвать гипоальдостеронизм.
• При неэффективности метирапона или аминоглутетимида можно использовать адренолитические средства, такие как митотан («медикаментозная адреналэктомия»). Назначают один митотан либо митотан в сочетании с ингибиторами ферментов синтеза кортизола.
• При выборе средств, подавляющих функцию коры надпочечников, предпочтение следует отдавать кетоконазолу, поскольку этот препарат дает мало побочных эффектов. Кетоконазол блокирует стероидогенез на нескольких уровнях; наибольшее значение имеет подавление активности 20,22-десмолазы, катализирующей превращение холестерина в прегненолон. Кетоконазол назначают внутрь в дозах от 400 до 2000 мг/сут. Препарат гепато- токсичен, поэтому необходимо следить за активностью печеночных ферментов. С помощью кетоконазола у больных удается годами поддерживать нормальный уровень кортизола. Поскольку кетоконазол блокирует ранние этапы биосинтеза кортикостероидов, промежуточные токсичные метаболиты не накапливаются.
Кетоконазол можно сочетать с другими препаратами (метирапоном, аминоглутетимидом).
Вирилизирующие опухоли коры надпочечников
Вирилизирующие опухоли коры надпочечников, или андростеромы, встречаются сравнительно редко. Эти опухоли секретируют андрогены, избытком которых обусловливается клиническая картина заболевания. Андростеромы в 2 раза чаще наблюдаются у женщин, чем у мужчин, и проявляются клинической картиной синдрома врожденной гиперплазии надпочечников. Андростеромы нередко встречаются на первом году жизни. Если при врожденной гиперплазии коры надпочечников явления вирилизации вследствие врожденного нарушения биосинтеза кортикостероидов развиваются уже в период внутриутробного развития и выявляются при рождении, то при вирилизирующих опухолях коры надпочечников – только в постнатальном периоде в зависимости от времени возникновения опухоли. Это различие необходимо иметь в виду при дифференциальной диагностике врожденной гиперплазии надпочечников.
Макроскопически андростеромы – твердые, заключенные в соединительную капсулу опухоли, и без гистологического исследования трудно определить их доброкачественность или злокачественность. Правда, злокачественные опухоли всегда по размерам больше, чем доброкачественные, и имеют более развитую сосудистую сеть. В некоторых случаях опухоль прорастает соединительнотканную капсулу и распространяется на ткань почки. Возможно метастазирование в легкие, печень или другие органы. На разрезе опухоль может быть гетерогенной с участками кальцификаций, кровоизлияний и некроза. Гистологически характерны полиморфизм клеток, наличие многоядерных гигантских клеток, инфильтрирующий рост которых выявляется и в других зло-качественных опухолях.
Клиническая картина
При наличии андростеромы у девочек развиваются симптомы вирилизации: рост волос на лобке, увеличение клитора в пубертатный период, отсутствие увеличения роста молочных желез, менструации не наступают. При этом характерны ускоренный рост организма, усиление развития мускулатуры, преждевременное закрытие зон роста.
У мальчиков при наличии андростеромы наблюдаются признаки преждевременного полового созревания: оволосение на лобке, увеличение наружных половых органов, тогда как яички остаются маленькими, недоразвитыми. Мышечная система развита хорошо, отмечаются ускоренный рост и преждевременное созревание костей скелета. Несмотря на ускоренное физическое и половое созревание, психическое развитие не соответствует возрасту.
У женщин андростеромы встречаются в возрасте 30–40 лет и проявляются огрублением голоса, гирсутизмом, прекращением менструаций, уменьшением молочных желез, увеличением клитора, атрофией матки, перераспределением подкожной жировой клетчатки по мужскому типу, иногда облысением. В большинстве случаев отмечается повышение либидо.
У мужчин симптомы вирилизации протекают незаметно и андростерома может быть выявлена случайно.
Лабораторная диагностика
Экскреция 17-КС с мочой резко повышена, иногда до 200-600 мг в сутки, в основном за счет дегидроэпиандростерона. Увеличивается в несколько раз концентрация его в плазме крови. Прием дексаметазона не изменяет скорость и количество секретируемых андрогенов. Это свидетельствует о том, что опухоль коры надпочечников не находится под контролем АКТГ. Экскреция 17-ОКС и содержание кортизола в крови, как правило, в норме.
Диагноз основывается на данных клинической картины, повышении экскреции 17-КС, дегидроэпиандростерона и отрицательной пробе с дексаметазоном. Для выявления опухоли надпочечника ранее применялся ретропневмоперитонеум в сочетании с нисходящей пиелографией, а также сканирование надпочечников. В натоящее время широко используется УЗИ, КТ или МРТ.
Лечение.
Хирургическое. В случае метастазов операция сочетается с рентгено- и химиотерапией (хлодитан, амиглютамид и др.).
Феминизирующие опухоли коры надпочечников
Опухоли надпочечников, вырабатывающие эстрогены, встречаются редко, чаще у детей. Однако 40–50% общего количества феминизирующих опухолей встречаются у взрослых мужчин, тогда как у женщин такие опухоли не описаны, что, видимо, связано с трудностью диагностики повышенной феминизации организма.
Клиническая картина
Наиболее частым симптомом заболевания является гинекомастия, наблюдаемая в 98% случаев. Гинекомастия встречается как у мальчиков, так и у мужчин. Кроме того, развивается атрофия яичек, снижаются либидо и потенция, уменьшается рост бороды и усов, однако размеры полового члена и предстательной железы не изменяются. Часто наблюдается олигоспермия. У некоторых больных появляется пигментация ареол молочных желез и даже секреция из них при надавливании на область соска. Редко, но может встречаться артериальная гипертензия.
У мальчиков единственным признаком являются гинекомастия и преждевременное созревание костной ткани. Размер полового члена и яичек соответствует возрасту.
Феминизирующая опухоль коры надпочечников у девочек сопровождается клинической картиной преждевременного полового созревания: увеличение молочных желез и наружных половых органов, оволосение на лобке, ускорение роста организма, преждевременное созревание костей скелета, влагалищные кро-вотечения.
Диагноз
Экскреция эстрогенов с мочой повышена у всех больных и соотношение эстрона, эстрадиола и эстриола такое же, как у здоровых взрослых женщин. Содержание гонадотропинов в крови и выделение их с мочой снижены. У некоторых больных может быть повышено выделение 17-КС и дегидроэпиандростерона. При пробе с дексаметазоном изменения экскреции 17-КС не наблюдается.
Дифференциальная диагностика проводится с синдромом Клайнфелтера, для которого также характерна гинекомастия. Наличие полового хроматина в большинстве клеток слизистой оболочки полости рта, патологического кариотипа (обычно 47 XXУ), высокое содержание гонадотропинов в крови и повышенная экскреция их с мочой являются главными критериями, позволяющими правильно поставить диагноз синдрома Клайнфелтера.
Гинекомастия встречается при тиреотоксикозе и заболеваниях печени, в случае приема некоторых лекарственных препаратов (резерпин, наперстянка, мепробамат).
Умеренная преходящая гинекомастия встречается в пубертатном периоде, не требует лечения и проходит спонтанно.
При преждевременном идиопатическом половом созревании у девочек выделение 17-КС с мочой в норме, а содержание гонадотропинов и выделение их с мочой повышено.
Лечение
Хирургическое. В послеоперационном периоде уменьшается гинекомастия, восстанавливается либидо и сперматогенез. Для профилактики возможной острой недостаточности надпочечников удаление феминизирующих опухолей, как и андростером, проводится на фоне глюкокортикоидной терапии. У взрослых мужчин удаленные опухоли, как правило, злокачественные, что обусловливает возможность появления метастазов в различные сроки после операции.
Врожденная гиперплазия коры надпочечников
Врожденная гиперплазия коры надпочечников, которая раньше называлась адреногенитальным синдромом, является клиническим синдромом или симптомокомплексом, развитие которого связано с нарушением секреции кортикостероидов вследствие врожденного дефекта ферментов, ответственных за биосинтез этих гормонов. Сниженное образование кортизола приводит к повышению секреции АКТГ с последующим развитием гиперплазии коркового слоя коры надпочечников. Для синдрома врожденной гиперплазии коры надпочечников характерна триада: низкий уровень кортизола и высокое содержание АКТГ в крови, двусторонняя гиперплазия надпочечников. Типичным для этой патологии является интактность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Врожденная гиперплазия коры надпочечников является следствием нарушения активности ферментов, осуществляющих биосинтез стероидов. Эти ферменты контролируют гормоны не только в надпочечниках, но и в половых железах, поэтому при данной патологии имеется также нарушение секреции половых гормонов.
Врожденная гиперплазия коры надпочечников встречается не столь редко и составляет от 1:5000 до 1:67 000. Исследования показали наличие аутосомно-рецессивного пути наследования.
Недостаточность 21-гидроксилазы встречается наиболее часто из ферментных нарушений коры надпочечников.
При недостаточности 21-гидроксилазы блокируется конверсия 17-гидроксипрогестерона в 11-деоксикортизол, приводя к снижению образования кортизола и накоплению предшественников кортизола, которые в сетчатом слое коры надпочечников в повышенных количествах конвертируются в надпочечниковые андрогены. Клинически недостаточность 21-гидроксилазы протекает в основном в виде двух форм: вирильной и сольтеряющей. Разберем одну из этих форм, вирильную.
Вирильная форма синдрома связана с частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. Как правило, при этом наблюдается компенсация функции коры надпочечников в результате повышения секреции АКТГ, т. е. уровень кортизола в крови снижен незначительно или определяется на нижней границе нормы. Повышенная секреция АКТГ, однако, приводит к значительному образованию андрогенов, прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, которые угнетают сользадерживающую активность альдостерона на уровне канальцев почек. Повышение уровня ренина в плазме приводит к компенсаторному усилению секреции альдостерона. Таким образом, компенсаторные механизмы (усиление секреции АКТГ), посредством которых осуществляется нормализация секреции кортизола и альдостерона, приводят к избыточному образованию андростендиона. Содержание андростендиона в крови значительно повышено, и хотя этот стероид обладает незначительной биологической активностью, однако на периферии он конвертируется в тестостерон, который и ответственен за развитие вирилизации.
Клиническая картина
Вирильная форма синдрома обусловлена повышенной секрецией андрогенов, и у плода женского пола избыток приводит к маскулинизации наружных половых органов (увеличение клитора, изменение половых губ вплоть до закрытия входа во влагалище). Наружные гениталии в этих случаях приобретают вид мужских половых органов: мошонка без яичек и гипоспадия. Внутренние половые органы остаются женскими: яичники, матка с придатками. У плодов мужского пола недостаточность 21-гидроксилазы приводит к небольшим изменениям: незначительное увеличение наружных половых органов, полового члена и пигментация мошонки.
В постнатальном периоде продолжающаяся избыточная секреция андрогенов усиливает явления вирилизации. Появляются преждевременное оволосение на лобке, в подмышечных впадинах, на лице, туловище, акне. У некоторых мальчиков значительно увеличивается половой член и возникают эрекции. Отмечается ускорение роста и окостенения костей скелета, развития мышечной системы. Вначале больные обгоняют в росте своих сверстников, а в дальнейшем, в связи с преждевременным закрытием зон роста, отстают. У девочек также прогрессируют явления вирилизации, телосложение – по мужскому типу.
В пубертатный период менструации не наступают, так как повышенное количество андрогенов, секретируемых надпочечниками по принципу “обратной связи”, тормозит образование и выделение гонадотропинов, которое в нормальных условиях в этот период увеличивается. У мальчиков по этой же причине угнетается развитие яичек, и они остаются маленькими. Однако в некоторых случаях вирильного синдрома частично сохраняется функция половых желез, и у девочек могут наблюдаться менструации, как правило, скудные и нерегулярные, а у мальчиков – явления сперматогенеза.
Диагностика
Диагностика вирильной формы синдрома недостаточности 21-гидроксилазы основывается на данных клинической картины, определения экскреции с мочой 17-КС (суммарных и по фракциям) и прегнантриола, уровня андрогенов и 17-гидроксипрогестерона в плазме. Лабораторные исследования позволяют выявить повышение экскреции 11-окси-17-кетостероидов, а также андро- стерона, этиохоланолона, увеличение содержания в крови андростендиона и снижение уровня тестостерона. Экскреция прегнантриола с мочой резко повышена. Концентрация 17-гидроксипро-гестерона в плазме крови также увеличена, тогда как содержание кортизола в крови и экскреции 17-ОКС – на нижних границах нормы. В ответ на стимуляцию АКТГ (синактен или кортросин) отмечается резкое увеличение уровня 17-гидроксипрогестерона. Этот тест используется как скрининг-тест для выявления “стертых”, неклассических форм синдрома. Уровень ренина в плазме и скорость секреции альдостерона повышены.
Лечение
До применения кортикостероидов больные, как правило, при резко выраженной форме заболевания умирали в первые годы жизни при явлениях надпочечниковой недостаточности. Синтез кортикостероидов и их применение изменили судьбу этих больных. Основным видом лечения является прием кортизола или его аналогов (кортизон, преднизолон). Начальные дозы кортикостероидов должны быть в 2 раза выше физиологических, и после нормализации лабораторных показателей (17-КС и пре-гнантриол) дозы постепенно снижают до минимальных, при которых указанные выше показатели остаются в пределах нормы.
Новорожденные с острым надпочечниковым кризом требуют немедленной обильной гидратации с коррекцией уровня элек-тролитов в крови и введением гидрокортизона натрий сукцината или натрий фосфата в дозе 1,5–2 мг/кг внутривенно, а затем и через рот. Для детей в возрасте до 2 лет начальные дозы составляют 30 мг кортизола (7,5 мг преднизолона), в возрасте 2 и 6 лет – соответственно 50 и 100 мг, для взрослых – 100 мг кортизола в сутки (20 мг преднизолона).
Некоторые авторы рекомендуют начинать лечение с небольших доз кортикостероидов, постепенно увеличивая их, добиваясь нормализации выделения 17-КС и прегнантриола.
Чем раньше начата терапия глюкокортикоидами, тем лучше результаты лечения. Снижение секреции АКТГ под влиянием приема глюкокортикоидов приводит к уменьшению образования андрогенов, нормализации их секреции и прекращению вирилизации организма. При различных стрессовых ситуациях (инфекция, операция, травмы и др.) дозу глюкокортикоидов необходимо увеличивать.