Тысячелетия неэффективного лечения были возможны и потому, что каждое лекарство находило своих пациентов. Причин, по которым мы верим в полезность бесполезных средств, несколько. Мы уже говорили, что лечение может предшествовать естественному выздоровлению и в этом случае нетрудно решить, что мы поправились благодаря лекарству. Еще одна причина заключается в удивительной способности мозга достраивать ощущения с учетом наших ожиданий. Благодаря ей пациенты могут испытать облегчение в силу самого факта лечения, даже если это была замаскированная под лекарство пустышка.

Успешные врачи всегда знали, что ожидание улучшения – само по себе важный инструмент ремесла. И, как любой инструмент, его можно использовать и во зло, и во благо. Им пользуются многочисленные шарлатаны, с его помощью совершались самые отчаянные мошенничества. Но с его помощью медицинская профессия могла хотя бы иногда претендовать на полезность и просуществовать, эволюционируя и учась, до наших дней.

 

Чудо магнетизма

Легенда гласит, что в 1780 году, препарируя лягушку, итальянец Луиджи Гальвани одновременно прикоснулся к ее мышцам стальным скальпелем и медным крюком-держателем. К изумлению Гальвани, лапка мертвого животного дернулась. Причиной был электрический ток, возникший в созданной инструментами гальванической паре: именно он заставил мышцы сокращаться. Гальвани назвал открытое явление животным электричеством. Началась эпоха биоэлектромагнетизма.

Идея об электричестве как движущей силе всего живого быстро захватила умы современников Гальвани. Время этому благоприятствовало: модные слова “электричество” и “магнетизм” открывали любые двери и кошельки. В том числе и кошельки пациентов.

Самым ярким проявлением всеобщего увлечения были эксперименты с человеческими трупами, которые проводил шотландец Эндрю Юр. Он утверждал, что электрическая стимуляция диафрагмального нерва сможет не только вызывать движение конечностей недавно умерших, но и возвращать их к жизни. Вот как он описывает публичный эксперимент по “оживлению” тела недавно казненного убийцы:

Каждую мышцу тела всколыхнули конвульсивные движения, напоминающие сильное дрожание от холода. Когда я переместил второй электрод от бедра к пятке, до этого согнутая в колене нога распрямилась с такой силой, что чуть не отбросила одного из ассистентов, пытавшихся ее удержать… Затем каждый мускул его лица включился в ужасающую игру гримас страдания, гнева, ужаса, отчаяния и жутких ухмылок… На этом этапе ужас и отвращение заставили некоторых зрителей уйти, а один джентльмен упал в обморок.

Пока Юр проводил бесплатные публичные эксперименты, нашлись те, кто увидел в модной теме большие перспективы для медицинского бизнеса. В 1796 году американский врач Элиша Перкинс изобрел и запатентовал устройство, которое назвал вытягивателями. Оно представляло собой два прута, медный и стальной, с одним заостренным концом, по 3 дюйма каждый. Перкинс утверждал, что его изобретение лечит боль, воспаление, подагру, ревматизм, плевриты и почти любое другое заболевание. Применять их было несложно: заостренными концами некоторое время определенным образом надавливали на больную часть тела. Перкинс продавал свои приборы по двадцать пять долларов за пару, что в перерасчете на покупательную способность доллара в наше время составило бы около пятисот долларов США.

Несмотря на высокую цену, вытягиватели были невероятно популярны. Перкинс обладал незаурядным маркетинговым талантом – он придумал рекламные приемы, которыми и сейчас охотно пользуются продавцы альтернативных медицинских средств. Вероятно, он одним из первых позиционировал свой метод не как часть медицинской практики, а как альтернативу ей. Вместе с вытягивателями покупатель получал подробные инструкции по самостоятельному лечению себя и своих близких на дому. Если учесть, что за пятьсот долларов вы не просто получали очередное лекарство, а сами превращались во врача, сумма уже не кажется сильно завышенной. Полностью заменив собой дорогие визиты докторов, вытягиватели гарантированно себя окупали. Например, в Англии, где они стоили пять гиней (и четыре во время распродажи), стандартный визит врача стоил гинею. Один из поклонников Перкинса, доктор Фуллер, так объяснял прохладное отношение большинства врачей к вытягивателям:

Было бы необыкновенным проявлением добродетели и гуманности со стороны врача, чей заработок зависит от продажи лекарств или от получения гинеи за выписанный рецепт, сказать своему пациенту: “Лучше купите для своей семьи вытягиватели: они будут лечить вас, и не нужно будет оплачивать мои визиты и подвергаться опасностям, связанным с обычной медициной”. По вполне понятным причинам не стоит ждать, что медики когда-либо будут их рекомендовать. Вытягивателям стоит рассчитывать на поддержку лишь тех представителей профессии, кто склонен к благотворительности, или тех, кто уже отошел от дел, не практикует и у кого не осталось интересов иных, чем помощь страждущим.

Продавцы чудо-снадобий до сих пор любят объяснять критику со стороны ортодоксальной медицины тем, что та просто боится исчезнуть за ненадобностью. Если вы слышите что-то похожее, это тревожный звонок: скорее всего, вы имеете дело с очередным Перкинсом. Впрочем, не будем забегать вперед.

Перкинс активно использовал для продвижения вытягивателей известных и влиятельных людей. Он приглашал тех, кого мы сейчас назвали бы лидерами мнений, на сеансы демонстрации необыкновенных свойств своего изобретения, а по окончании собирал у тех из них, кого удалось впечатлить, рекомендательные письма. Издавались и распространялись памфлеты с описанием случаев исцеления, щедро сдобренные цитатами известных и высокопоставленных пациентов или свидетелей. По совету и с помощью друзей Перкинс смог организовать показательную демонстрацию даже в Конгрессе США. Это добавило ему немало сторонников среди конгрессменов и других известных людей. Первый президент США Джордж Вашингтон был настолько впечатлен, что приобрел пару вытягивателей для себя и своей семьи. Впоследствии этот факт обязательно упоминался во всех рекламных брошюрах и книгах.

Любопытна рассказанная сыном Перкинса история создания вытягивателей. Оперируя пациента, Элиша Перкинс заметил, что прикосновение металлического инструмента к мышце больного вызывает ее подергивание. Вероятно, как и в эксперименте Гальвани, стальной скальпель соприкоснулся с инструментом из другого металла и создал гальваническую пару. Заинтересовавшийся животным электричеством Перкинс стал обращать внимание на то, что иногда его пациенты испытывали облегчение от прикосновения металлического (а какого же еще!) инструмента еще до завершения процедуры. Например, могли сказать, что боль утихла сразу после того, как Перкинс разрезал скальпелем десну, хотя больной зуб еще не был удален.

Перкинс объяснил эти наблюдения лечебным влиянием металлов и стал подбирать для будущих вытягивателей оптимальные форму и материал, остановившись, как мы знаем, на паре прутов из стали и меди. Сейчас уже невозможно установить, насколько правдива эта история и был ли Перкинс сознательным шарлатаном. Возможно, как и многие создатели чудесных средств, он искренне верил в эффективность своего изобретения.

Появление вытягивателей вызвало противоречивую реакцию среди врачей. Медицинское общество Коннектикута объявило Перкинса жуликом и изгнало из своих рядов. Но некоторые коллеги поверили ему, активно поддерживали и продвигали его устройство. Оно имело коммерческий успех не только в США, но и в ряде европейских стран. Сын Перкинса Бенджамин отправился за океан, чтобы открыть отделение семейного бизнеса в Лондоне, и за несколько лет сколотил огромное состояние. Бенджамин не стал ограничиваться продажей изобретения отца состоятельным людям. Он организовал в Лондоне успешную кампанию по сбору пожертвований на открытие клиники для бедных. Понятно, что лечить в ней предполагалось только вытягивателями. Известнейший меценат лорд Риверс стал президентом клиники, в честь ее открытия был устроен пышный ужин, на котором читали посвященные вытягивателям стихи.

Действительно, в отличие от многих предшественников и современников семья Перкинсов не пыталась объяснить свой метод какой-либо теорией. Упомянув в самых общих словах электричество и “животный магнетизм”, они предпочитали не углубляться в детали. Будучи современными во всех отношениях, в свете растущего влияния эмпирицизма они настаивали на том, что доказательства эффективности вытягивателей основаны исключительно на опыте их применения. Какая разница, как они работают, если работают?!

В одной из своих рекламных книг Перкинс-младший писал:

Предвижу, что сторонник умозрительной физиологии уже готовится узнать у первооткрывателя Металлического Лечения его теоретическое обоснование и спросить, как все эти эффекты были произведены? На это я могу ответить, что теория еще не опубликована. Любимый принцип доктора П. состоит в том, что разумный врач должен оставить усыпанный цветами путь рассуждений ради более трудного пути экспериментов и строить свои теории, насколько это возможно, на твердой основе фактов. Эти факты он должен устанавливать, опираясь на свидетельства своего восприятия, сопровождаемые критичными и беспристрастными наблюдениями – только они могут определить ошибку или подтвердить правду.

Джеймс Линд и Фрэнсис Бэкон подписались бы под каждым словом. Но чтобы сохранять “критичность и беспристрастность”, мало провести какой-то эксперимент. Эксперимент должен быть поставлен так, чтобы исключить влияние на исход иных, чем изучаемый метод лечения, факторов. И вскоре такой эксперимент последовал.

После успеха вытягивателей Перкинс-старший заинтересовался инфекционными заболеваниями. Он принялся экспериментировать с антисептиками, которые сначала применял для лечения дизентерии, а затем решил опробовать против желтой лихорадки. Приехав в самый разгар эпидемии в Нью-Йорк, Перкинс дал в прессе объявление о том, что готов лечить на дому всех желающих без исключения. Через четыре недели интенсивной работы он погиб. В 1799 году, задолго до появления микробиологии, Перкинс не мог знать, что прием антисептиков внутрь бесполезен против поражающего печень вируса желтой лихорадки. Отдадим Элише Перкинсу должное: он остался в истории изобретателем одной из самых разрекламированных медицинских пустышек, но погиб, рискуя собой в поисках лечения смертельного заболевания. В истории медицины не так много черного и белого.

 

Эксперимент Джона Хайгарта

Незадолго до гибели Перкинса-старшего вытягиватели были проверены в нескольких экспериментах. Автор самого известного из них – выдающийся британский врач Джон Хайгарт. Хайгарт известен своим вкладом в профилактику инфекционных заболеваний. Когда микроскопические возбудители еще не были открыты и заразность инфекционных болезней не была очевидна, он убедительно показал, что изоляция больных снижает заболеваемость и, как следствие, смертность. Хайгарт сделал большой вклад в снижение детской смертности от оспы. После внедрения в городе Честер предложенных им мер профилактики она снизилась вдвое. Подход Хайгарта заключался в применении недавно изобретенной вакцинации в сочетании с несколькими простыми правилами: он требовал изолировать больных, минимизировать контакт с ними или предметами, через которые может передаться инфекция, а также велел докторам мыть руки после визитов к пациентам. Эти простые меры спасли жизни сотен детей.

В 1798 году Хайгарт перебрался из Честера в Бат. Обнаружив, что жители города повально увлечены вытягивателями, Хайгарт писал в письме своему другу:

Вытягиватели приобрели в Бате такую высокую репутацию, даже среди людей с положением и пониманием, что пора уже врачу обратить на них внимание. Давай подвергнем их достоинства объективному изучению, чтобы поддержать их славу, если на то будут основания, или изменить общественное мнение, если их популярность основана на заблуждении. Такой эксперимент должен быть подготовлен самым правильным образом и выполнен без предубеждения. Мы изготовим пару фальшивых вытягивателей, которые будут выглядеть в точности как настоящие. Этот секрет не будем выдавать никому: ни пациентам, ни кому-то еще. Давай беспристрастно проверим эффективность настоящих и подделок… Симптомы болезни и эффекты фальшивых и настоящих вытягивателей должны быть описаны корректно и полно словами самих пациентов.

Фальшивые вытягиватели были изготовлены из выкрашенного под металл дерева, что исключало какой бы то ни было электромагнетизм. Результаты впечатляли: настоящие вытягиватели улучшили состояние большинства пациентов. Вот только фальшивые оказались столь же эффективны. Четверо из пяти испытали значительное облегчение после применения и тех и других.

Седьмого января 1799 года мы применили деревянные вытягиватели. Все пациенты, кроме одного, заверили, что боль прошла, при этом самочувствие троих значительно улучшилось. Один почувствовал тепло в колене и смог ходить гораздо лучше, что с большим удовольствием нам и продемонстрировал. Самочувствие другого улучшилось на девять часов, пока он не лег в кровать, после чего боль вернулась. Еще один в течение двух часов испытывал покалывающее ощущение. Деревянные вытягиватели применялись так, чтобы прикосновение к коже было очень слабым. Вот какова сила воображения!

Хайгарт отправил по паре деревянных подделок и письмо с описанием эксперимента своим знакомым врачам в Великобритании и США. Он подчеркнул, что эксперимент не удается, если проводить его без “должной торжественности” и не предварять рассказом о том, какое замечательное улучшение ожидает больного. Коллеги Хайгарта получили такие же результаты. Некоторые из них пошли еще дальше, с неизменно отличным эффектом заменяя вытягиватели кусками кости, парой карандашей или курительных трубок. “Должная торжественность” и обещание улучшения помогали больным с болями разной природы и даже с частичным параличом и недержанием мочи.

 

Эффект плацебо

Невероятный успех вытягивателей Перкинса и эксперимент Джона Хайгарта еще раз наглядно показали то, что и раньше замечали проницательные врачи: пациент может испытывать облегчение, даже получая имитацию лечения. Это явление называют эффектом плацебо.

Термином плацебо врачи называют все, что выглядит и воспринимается пациентом как медицинское вмешательство, хотя на самом деле им не является. Как, например, деревянные вытягиватели, которые с торжественным видом применяли Хайгарт и его коллеги. Или оригинальные металлические, эффект которых не отличался от эффекта поддельных. Сейчас плацебо используют в основном в клинических испытаниях, чтобы скрыть от пациентов контрольной группы, что они не получают лечения. Такие испытания называются плацебо-контролируемыми, и в следующих главах мы будем говорить о них подробнее.

Если плацебо – не что иное, как пустышка и имитация лекарства, почему тогда наступает улучшение? Надо признать, что название для этого явления выбрано не самое удачное. Вокруг эффекта плацебо немало путаницы и споров, и основная их причина – терминологическая. Дело в том, что эффект плацебо вызывает вовсе не плацебо.

Эффект плацебо – исключительно психологический и вызван ожиданием улучшения. Именно оно помогало пациентам Перкинса и Хайгарта, а не два металлических или деревянных прута. Рекламные памфлеты, отзывы знаменитостей, “должная торжественность”, громкие обещания и, не в последнюю очередь, немаленькая цена, а вовсе не форма и материал, – вот те факторы, что обеспечивали результат применения вытягивателей.

Большая часть истории медицины – история двух лекарств: естественного выздоровления и эффекта плацебо. Вплоть до XIX века на этих столпах держалось почти все медицинское ремесло. Пустышки сменяли друг друга, следуя эволюции наших представлений. Изгнание злых духов сменялось жертвоприношением богам, молитва и пост – восстановлением баланса жидкостей тела, на смену прочистке засоров и расщелачиванию приходил целительный электромагнетизм, а место всемогущих витаминов занимали квантовые поля препаратов сверхвысокого разведения. “Спешите пользоваться новыми лекарствами, пока они еще действуют”, – писал французский врач Арман Труссо.

Было бы ошибкой считать, что эффект плацебо проявляется только при использовании заведомо неэффективных средств. Он – часть любого медицинского вмешательства. Хорошо известно, что скрытое введение морфина – когда пациент не знает, что в его внутривенную систему добавлен этот сильный анальгетик, – менее эффективно, чем когда пациенту известно, что он получил мощное болеутоляющее. Таким образом, эффект морфина складывается из собственного, химического действия препарата и эффекта плацебо, вызванного ожиданием обезболивания. Эту психологическую составляющую удалось замерить – она оказалась вполне сопоставимой с “настоящей”.

Ожидания пациентов могут зависеть от самых разных вещей. Проведено немало исследований, которые показали, что на силу эффекта плацебо может влиять, например, цвет таблеток. Вполне ожидаемо зеленые и синие таблетки дали больший успокаивающий эффект, а красные и оранжевые – стимулирующий. Обезболивающий эффект красных таблеток превысил эффект белых и синих. В этих экспериментах сравнивали пустышки разного цвета, а не реальные препараты. Другое исследование дает основания предположить, что эффект плацебо тем сильнее, чем выше его цена. Еще одно – что, как и во времена Элиши Перкинса, лечению способствует не только высокая цена, но и хорошая реклама: брендированное плацебо лечило головную боль лучше, чем безымянное.

Сам лечебный ритуал – общение с врачом, процесс лечения – тоже формирует ожидания пациента. Исследования показали, что у более внимательного, заботливого и готового провести с пациентом больше времени врача результаты несколько лучше. Значимо и то, как лечат пациента. Инвазивные процедуры – иглоукалывание или хирургия – воспринимаются как более эффективные, чем лекарства. А плацебо-эффективность последних зависит, в свою очередь, от формы приема: внутримышечные инъекции жидкого плацебо обезболивают лучше, чем таблетки, а внутривенные инъекции – лучше, чем внутримышечные.

Важно еще раз подчеркнуть, что дело не в цвете таблеток и заботливости врача как таковых, а в том, что у пациентов они ассоциируются с более высокими или более низкими ожиданиями от лечения. И если в другой культуре стимулирующим цветом будет считаться синий, синие таблетки будут более эффективными плацебо-стимуляторами, чем красные.

Таким образом, под эффектом плацебо можно понимать влияние всех факторов, кроме непосредственного эффекта лекарств или медицинских процедур. Используемый некоторыми исследователями термин контекстно-обусловленное воздействие намного точнее отражает суть явления, но в силу сложившейся традиции мы будем продолжать называть его “эффектом плацебо”.

 

А существует ли он вообще?

Современный научный интерес к эффекту плацебо возник благодаря американскому анестезиологу Генри Бичеру. Во время Второй мировой войны Бичер служил военным врачом и время от времени сталкивался с нехваткой морфина для обезболивания. От безысходности Бичер заменял инъекции морфина уколами физраствора, который не имеет никакого обезболивающего действия, и говорил раненым, что это анальгетик. Некоторые пациенты после укола утверждали, что им стало лучше.

По возвращении с фронта Бичер не утратил интереса к этому феномену и в 1955 году опубликовал статью “Могущественное плацебо”. В ней он проанализировал результаты пятнадцати плацебо-контролируемых исследований и пришел к выводу, что хотя в среднем улучшение в экспериментальных группах было выражено больше, в получавших плацебо контрольных группах тоже наблюдалось некоторое улучшение. Бичер приписал его эффекту плацебо. Большая часть отобранных Бичером экспериментов касалась боли, но были среди них и исследования кашля и простуды.

Статья вызвала интерес к эффекту плацебо и моду на него. Из-за нее сложилось ошибочное представление, будто он влияет практически на любые заболевания и является чем-то вроде мобилизации внутренних ресурсов организма, помогающей излечиться от самых разных болезней. Однако Бичер допустил серьезную ошибку, называя эффектом плацебо разницу в состоянии пациентов до того, как им давали плацебо, и после. Такой подход не позволял отделить вызванные пустышкой ожидания от естественного выздоровления. Корректнее было бы сравнить группу, где пациенты получали плацебо и думали, что их лечат, и группу, где пациенты оставались нелечеными.

Такие исследования тоже проводились, и самое авторитетное из них было опубликовано в 2001 году датскими исследователями Петером Гётцше и Асбьёрном Хробьяртссоном. Они обнаружили, что разница между такими группами есть, но только в случае субъективных симптомов – то есть таких симптомов, которые мы никак не можем измерить извне и о которых знаем только со слов пациента, например боли, тошноты и страха. Получается, никакого чуда мобилизации внутренних ресурсов и самоизлечения от любой болезни при приеме плацебо не происходит.

Результаты следующей версии исследования, опубликованной теми же авторами в 2010 году, были похожи, но Хробьяртссон и Гётцше добавили к прежним выводам пару фраз, которые на некоторое время толкнули маятник в противоположную сторону, создав новую моду – утверждать, что никакого эффекта плацебо не существует. Во-первых, датчане назвали субъективные симптомы не важными. Это неожиданное заявление: вряд ли кто-то из страдающих от сильной боли пациентов согласится, что субъективный характер симптомов делает их несущественными.

Второе дополнение поднимает любопытную проблему. Исследователи указали на то, что мы не можем отделить реальное уменьшение боли от ответов “из вежливости”. Считается, что пациенты могут чувствовать такую же боль, как и раньше, но им кажется невежливым отрицательно ответить на вопрос врача, помогло ли лечение. Действительно, поскольку мы знаем об изменениях субъективных симптомов пациентов только с их слов, отделить одно от другого в ходе контролируемых клинических экспериментов очень сложно. Но есть достаточно данных из исследований других типов, показывающих, что как минимум часть эффекта плацебо обусловлена реальным изменением самочувствия.

Например, это удалось показать при помощи экспериментов с системами контролируемой пациентом анальгезии. Подключенный к такой системе пациент сам дозирует подаваемое через внутривенную систему обезболивающее, поэтому мы узнаем об интенсивности его болевых ощущений по количеству израсходованного анальгетика, не задавая вопросов. Кроме того, данные функциональной томографии демонстрируют, что активность связанных с обработкой боли участков мозга изменяется в соответствии с тем, что говорит о своих ощущениях пациент. При некоторых состояниях проявления эффекта плацебо поддаются и объективной оценке. Одно из них – сопровождающаяся двигательными нарушениями болезнь Паркинсона. В исследовании 2016 года с помощью эффекта плацебо удалось изменить видимые и измеряемые проявления некоторых ее симптомов.

Пока данных за то, что изменения субъективных ощущений пациента под влиянием эффекта плацебо реальны, больше, чем за то, что мы имеем дело исключительно с социально ожидаемыми ответами. К тому же первое объяснение полностью укладывается в современные представления о том, как работает наш мозг.

 

Как мы чувствуем боль

Боль возникла в процессе эволюции для того, чтобы мы избегали травм. Благодаря ей мы отдергиваем руку от раскаленной сковородки и избегаем более серьезного ожога, а после травмы бережем пострадавшую часть тела, способствуя заживлению раны. Боль помогает нам выжить. У людей с редким генетическим заболеванием, проявляющимся врожденной нечувствительностью к боли, продолжительность жизни намного меньше, и они часто погибают в детстве. Но далеко не любая боль полезна. Назойливая головная боль или хроническая боль в спине мешают работать, отдыхать, радоваться жизни, не давая при этом никакой полезной информации и не играя защитной роли. Увы, просто выключить такую бесполезную боль за ненадобностью не получится. Сильная хроническая боль может быть невероятно мучительной – настолько, что порой побуждает покончить жизнь самоубийством.

Боль схожа с такими видами восприятия, как зрение, вкус и слух: она тоже возникает под влиянием внешнего стимула в окончаниях нервных клеток, рецепторах, и передается по чувствительным нервным волокнам в головной мозг, где мы ее осознаем. Переживание боли очень индивидуально: вызываемая одинаковым воздействием боль будет по-разному ощущаться разными людьми. И даже ощущения одного человека могут отличаться от раза к разу, поскольку ноцицепция, то есть восприятие боли – результат сложного процесса, на который влияет сразу несколько факторов.

Болевые рецепторы, или, как их еще называют, ноцицепторы, представляют собой окончания нервных клеток. Они расположены в коже, мышцах и некоторых внутренних органах. От остальных рецепторов ноцицепторы отличаются тем, что реагируют только на стимулы угрожающей интенсивности – простое прикосновение или нажатие не вызовет боли. Представьте, что вы неосторожно схватили слишком горячую металлическую кружку. Сила теплового воздействия превысит пороговую и вызовет реакцию расположенных в коже ноцицепторов. Они тут же отправят в центральную нервную систему электрический импульс, который уже через 0,03 секунды достигнет заднего рога спинного мозга.

Там произойдут две вещи. Во-первых, замкнется рефлекторная дуга: сигнал будет передан моторному нейрону, выходящему из переднего рога спинного мозга, вернется к мышцам руки и вызовет их сокращение. Задача этой мгновенной неосознанной реакции – защитить вас от дальнейшего повреждения, как можно быстрее увести находящуюся в опасности руку из зоны поражения. Вы выроните кружку еще до того, как осознаете, что произошло.

Во-вторых, болевой импульс будет передан вторичным нейронам. Их функция – доставить сигнал по спинному мозгу вверх – к отделу головного мозга, называемому таламусом. Таламус – ретрансляторная станция мозга, он обрабатывает чувствительную и двигательную информацию, соединяя разные участки центральной нервной системы. Из таламуса болевой сигнал поступит в кору, где произойдет осознание боли, а также в создающую эмоции лимбическую систему и в систему вознаграждения, отвечающую за мотивацию и обучение. Роль этих систем – скорректировать наше будущее поведение так, чтобы избегать повторения неприятного опыта. А также сделать все возможное для устранения последствий поражения.

Долгое время считалось, что боль зависит только от интенсивности посылаемого рецепторами сигнала: чем сильнее травма, тем больше ноцицепторов активируется и тем интенсивнее они сигнализируют о повреждении в мозг. Но это представление изменили два важных открытия.

Во-первых, оказалось, что боль состоит из двух относительно независимых друг от друга компонентов. Первый – чувствительный. Это непосредственно само болевое ощущение – понимание, где, как и насколько сильно у вас болит. Второй – эмоциональный, вызванное болью страдание. Такое разделение может показаться неожиданным: мы привыкли считать, что боль – это и есть страдание. Но это не совсем так, при определенных условиях человек может испытывать боль без дискомфорта. Например, это происходит при некоторых врожденных заболеваниях, опухолях и травмах мозга определенной локализации.

У этого разделения есть анатомический субстрат: чувствительный компонент боли идет через боковые отделы таламуса в соматосенсорную кору, отвечающую за осязание. А эмоциональный – через центральную часть таламуса в переднюю поясную кору, работающую с эмоциями. Важно понимать, что именно эмоциональный, а не чувствительный компонент определяет, насколько легко мы переносим боль.

В 50-е годы XX века эту анатомическую особенность пытались использовать, делая пациентам с сильной неизлечимой болью операцию лоботомии. Хирург вводил инструмент через глазницу и разрушал связь между таламусом и передней поясной корой. Прооперированные по-прежнему ощущали боль, но не испытывали сопряженного с ней страдания. Боль становилась им безразлична – правда, в силу повреждения передней поясной коры безразлична становилась не только она. Серьезные побочные эффекты, приводящие к изменениям личности, вынудили прекратить эту практику. Лоботомию перенесла, в числе прочих, Эвита Перон – жена аргентинского диктатора Хуана Перона (известная благодаря мюзиклу Эндрю Ллойда Уэббера “Эвита”), страдавшая от мучительной боли.

Боль не обязательно неразрывно связана со страданием не только у больных редкими заболеваниями, но и у здоровых людей. Накапливая опыт, мы в течение всей жизни учимся интерпретировать боль и реагировать на нее. В 60-е годы XX века была проведена серия экспериментов на собаках, выращенных в условиях сенсорной депривации. Впервые столкнувшись с болью, выросшие без этого ощущения животные не умели на нее реагировать: не пытались уклониться или предотвратить повторение. А в экспериментах, поставленных физиологом Иваном Павловым, собак кормили сразу после того, как экспериментатор наносил им порез на определенном участке кожи. После многократного повторения этого сочетания боли и еды, подопытные животные начали реагировать на боль как на пищевой стимул: при очередном порезе у них выделялась слюна, они не пугались и не пытались избежать травмы. Смысл боли для них изменился.

Второе открытие показало, что интенсивность боли зависит не только от масштаба повреждения. Довольно давно известен механизм, временно подавляющий боль при сильной травме, – стресс-индуцированная анальгезия. Генри Бичер описывал, как иногда после серьезных ранений солдаты какое-то непродолжительное время почти не испытывали боли, хотя, судя по характеру травмы, она должна была быть ужасающей. Подобные описания можно найти и в воспоминаниях других врачей, работавших на поле боя или на месте катастроф. Стресс-индуцированная анальгезия есть у большинства млекопитающих, и ее эволюционная роль вполне ясна: она дает шанс убежать от напавшего хищника или отразить нападение.

В середине 70-х годов XX века выяснилось, что похожий эффект можно вызвать электростимуляцией участка головного мозга, называемого центральным серым веществом. Эффект оказался настолько сильным, что в этом состоянии крыс удавалось оперировать без дополнительной анестезии: они не выказывали беспокойства и, судя по всему, не испытывали дискомфорта. Электростимуляция центрального серого вещества активирует нервные пути, которые спускаются к задним рогам спинного мозга, где подавляют передачу болевого сигнала от ноцицепторов к мозгу.

Самые яркие иллюстрации того, насколько сложны механизмы боли, неизбежно трагичны. 11 июня 1963 года на оживленный перекресток недалеко от президентского дворца в Сайгоне вышла процессия буддистских монахов. Их ждали приглашенные журналисты, которых, впрочем, было немного: к этому времени протесты буддистов против политики президента Южного Вьетнама Нго Динь Зьема уже успели всем надоесть. Зьем принадлежал к католическому меньшинству и после прихода к власти урезал права представителей других религиозных общин. Выдвигаемые буддистами требования игнорировались, а их демонстрации разгоняли с применением силы. Президент Зьем обвинял протестующих в том, что они агенты внешнего врага – коммунистического Северного Вьетнама, а значит, с ними не может быть компромисса. Никто не верил, что очередная демонстрация буддистов может что-то изменить. Никто не мог и подумать, что она запустит процесс, который приведет к падению режима Зьема.

Из сопровождавшего процессию автомобиля вышли трое монахов. Один положил на землю принесенную с собой подушку, другой, самый старший из них, сел на нее в позу лотоса и начал медитировать, после чего третий облил его бензином из канистры и поднес спичку. За несколько минут 66-летний Тхить Куанг Дык сгорел заживо. Вплоть до момента смерти он сохранял абсолютное спокойствие и не издал ни звука. Присутствовавший при самосожжении американский журналист Дэвид Халберстам записал:

Его тело медленно засыхало и сморщивалось, голова темнела и обугливалась. В воздухе ощущался запах горящей человеческой плоти, люди горят на удивление быстро. За своей спиной я слышал рыдания вьетнамцев, которых собиралось все больше. Я был слишком шокирован, чтобы плакать, слишком растерян, чтобы что-то записывать или задавать вопросы, слишком ошарашен, чтобы думать… Пока он горел, он не пошевелил ни одним мускулом, не издал абсолютно ни одного звука, его самообладание составляло разительный контраст с воплями людей вокруг.

Самопожертвование Тхить Куанг Дыка потрясло мир. Президент Кеннеди сказал о фотографии охваченного пламенем монаха, что “ни одно фото из новостей еще не вызывало в мире столько эмоций, как это”. Запущенная цепочка событий лишила президента Зьема поддержки союзников, что через несколько месяцев привело к военному перевороту, в ходе которого он потерял власть и погиб.

Мы не знаем, какие именно нейрофизиологические процессы позволили монаху перенести невероятно мучительную для большинства людей боль. Вероятно, медитация как эффективная техника управления вниманием может регулировать болевые ощущения. Это косвенно подтверждается тем, что после многомесячной ежедневной практики у медитирующих снижается реакция таламуса и передней поясной коры на болевые стимулы. Меняется только эмоциональный компонент боли, но мы уже знаем, что именно он определяет, насколько боль мучительна.

☛ Внимание – важная психическая функция, которая обеспечивает фильтрацию поступающей информации, выделяя важную и отсекая ту, что не играет в данный момент большой роли. Это позволяет расставлять приоритеты и рационально использовать ограниченные ресурсы нашего тела: мозг не может обрабатывать сразу всю поступающую информацию, а тело – реагировать на все стимулы одновременно. В зависимости от потенциальной опасности источника боли внимание повышает или понижает приоритет болевого сигнала. А это влияет на то, в какой степени он проходит через бутылочное горлышко восприятия. И жизненный опыт, и исследования в лабораторных условиях подтверждают, что отвлечение внимания уменьшает боль, а концентрация внимания на боли – усиливает ее.

В эту модель хорошо вписывается и тот факт, что боль усиливается повышенной тревожностью. Будучи эмоциональным проявлением негативных ожиданий, тревожность направляет внимание на их причину и повышает приоритет болевого сигнала. Мы поговорим о влиянии тревожности на боль чуть подробнее, когда будем обсуждать обратную сторону эффекта плацебо – эффект ноцебо.

 

Как сопутствующая информация влияет на болевые ощущения

Информация, которую мы осознаем, может заметно отличаться от той, что изначально поступила в наш мозг. Головной мозг достраивает полученную информацию, заполняя лакуны и устраняя неопределенность. Это происходит и со зрительными образами, и с прочитанным текстом, и с воспринятой на слух речью, и с ощущением положения тела в пространстве. Благодаря этому обработка происходит быстрее и, как правило, дает более точный результат. Чтобы достроить информацию, мы используем любые доступные подсказки и ключи. И процесс этот тем интенсивнее, чем неопределеннее полученная информация, то есть чем больше разных способов ее интерпретировать.

Один из самых наглядных и изученных примеров – обработка информации о вкусе еды и напитков. Известно, что на вкусовые ощущения влияют бренд, упаковка и размещенные на ней сведения о составе пищи. Именно поэтому профессиональные дегустации вина проводят вслепую: это помогает устранить влияние ожиданий, вызванных указанными на этикетке брендом, сортом винограда и годом урожая. Попробуйте поэкспериментировать над кем-нибудь из считающих себя винными экспертами друзей. Вы увидите, что при тестировании вслепую не каждый ценитель вин сможет отличить Château Pétrus 1961 года от недорогого итальянского из соседнего универмага. Эффект будет еще ярче, если вы тайком перельете недорогое вино в бутылку из-под дорогого и известного бренда.

Боль даже больше, чем другие ощущения, подвержена такому влиянию. Особенно наглядно это показал любопытный эксперимент, в котором участников приучили к определенной связи между силой боли и нейтральным сигналом. Добровольцы получали вызывающий боль тепловой стимул, при этом он был слабым, если перед этим загоралась зеленая лампочка, и сильным, если красная. На следующем этапе они, сами того не зная, подвергались болевому воздействию средней интенсивности вне зависимости от того, какая лампочка, зеленая или красная, загоралась перед этим. Испытуемые по-прежнему описывали боль, возникшую после зеленой лампочки, как слабую, а после красной лампочки – как сильную. В условиях болевого сигнала незнакомой интенсивности мозг использовал для формирования ощущения те подсказки, что были в его распоряжении.

Можно предположить, что на втором этапе варьировались только ответы экспериментатору, а ощущения испытуемых соответствовали интенсивности болевого стимула, то есть были одинаковыми. Но функциональная томография показала более выраженную активацию связанных с болью участков мозга в тех случаях, когда горела красная лампочка. Это дает основания предполагать, что разница в ответах отражала разницу в ощущениях. Интересно, что подсказки, полученные от других людей, влияли не меньше, чем собственный опыт. В одном из вариантов эксперимента испытуемые наблюдали на первом этапе подсадных уток, которые изображали сильную боль после красной лампочки и слабую – после зеленой. Интерпретация болевого ощущения незнакомой интенсивности на следующем этапе тоже зависела от цвета лампочки.

С учетом принципов обработки мозгом входящей информации эффект плацебо перестает быть чем-то удивительным. Мозг дополняет получаемые от тела сигналы в зависимости от ожиданий, продиктованных в том числе и представлениями об эффективности того или иного лечения. Если мы ожидаем от лекарства облегчения, то можем ощутить, как неприятные ощущения или нежелательные эмоции отступают.

В ходе клинического эксперимента участников разделили на две группы: одну лечили иглоукалыванием, а другую – с помощью плацебо-имитации, создающей лишь иллюзию прокола кожи иголкой. Перед экспериментом участников предупредили, что они могут получить как настоящее иглоукалывание, так и подделку, но не будут знать, в какой группе окажутся. По окончании процедуры у них поинтересовались, было это, по их мнению, настоящее иглоукалывание или подделка, а затем попросили оценить обезболивающий эффект. Снижение боли в обеих группах было одинаковым. Но и в той и в другой те, кто верил, что подвергся настоящему иглоукалыванию, сообщили о большем улучшении, чем те, кто думал, что попал в группу плацебо.

Таким образом, единственное условие для возникновения эффекта плацебо – наши позитивные ожидания. Они могут опираться на опыт, обещания врача или полученную от других людей информацию. Интересно, что обезболивающий эффект плацебо усиливается, если до того пациенту несколько раз вводили настоящий анальгетик. Этот феномен можно объяснять и тем, что опыт успешной анальгезии повышает ожидания от следующего приема лекарства, и тем, что тело в некотором смысле учится обезболиванию.

В этом случае об эффекте плацебо допустимо рассуждать в терминах возникновения условного рефлекса. Условный рефлекс – это формирование реакции на стимул, который изначально был нейтральным, но перестал быть таким из-за того, что мозг связал его с врожденным безусловным рефлексом. Например, выделение слюны от запаха и вида еды – безусловный рефлекс. Если, как в знаменитом эксперименте Павлова, многократно сопровождать прием пищи звонком, возникнет условный рефлекс – слюна будет выделяться при звуках звонка, изначально нейтрального стимула.

Когда речь идет о людях, этот процесс чаще называют ассоциативным научением, подчеркивая, что, в отличие от животных, у нас это не бессознательный автоматизм. Однако вопреки тому, чему нас учили в школе, и у животных условные рефлексы тоже возникают при участии высших отделов головного мозга, связанных с когнитивными процессами. Их можно рассматривать как изменение смысла ранее нейтрального стимула.

☛ Один из распространенных аргументов против психологического характера эффекта плацебо состоит в том, что его наблюдают даже у животных и грудных детей. Логика здесь такова, что животные и маленькие дети неразумны, не могут понимать, что их лечат, а значит, не могут ожидать улучшения. Из этого делается вывод, что эффект плацебо работает каким-то иным, волшебным образом.

На самом деле эти наблюдения никак не противоречат современному пониманию механизмов эффекта плацебо. Еще Павлов описал, как после нескольких инъекций морфина у собак развивались морфиноподобные реакции, когда их снова помещали в ту же обстановку. И если нам комфортнее считать, что животные и маленькие дети не способны сознательно ждать улучшения, эффект плацебо в их случае может быть полностью описан в терминах формирования условных рефлексов.

Однако в первую очередь нужно помнить о том, что эффект плацебо у маленьких детей и животных – это изменение субъективных симптомов у тех, с кем мы даже не можем поговорить. И все сообщения о нем вызваны исключительно тем, как наблюдатели (родители, хозяин животного) интерпретировали изменение поведения пациента. Такая интерпретация может быть глубоко ошибочной. Во-первых, на нее может повлиять то, что наблюдатель всегда знает, что пациент получил плацебо, и ждет признаков улучшения [69] . Во-вторых, без контролируемых экспериментов мы не можем быть уверены, что не приняли за эффект плацебо естественное выздоровление.

 

Нейромедиаторы плацебо-обезболивания

Эффект плацебо, вызванный предварительным приемом разных обезболивающих, может формироваться при участии разных нейромедиаторов – веществ, обеспечивающих передачу сигнала между нервными клетками. За ним скрывается не один, а несколько разных механизмов, отражающих общие принципы работы нервной системы, но реализуемых разными путями.

Через несколько лет после экспериментов со стимуляцией у лабораторных грызунов центрального серого вещества были обнаружены основные нейромедиаторы этого феномена. Ими оказались эндорфины, энкефалины и еще ряд веществ, получивших название эндогенных опиоидов. Их молекулы имеют участки, схожие с участками молекулы растительного опиоида морфина, благодаря чему все эти вещества могут связываться с опиоидными рецепторами, вызывая обезболивание. И кратковременное стресс-индуцированное обезболивание, и более длительное, возникающие в ответ на почти любую боль, связаны с активацией центрального серого вещества и происходят с участием эндогенных опиоидов.

Предположение, что эндогенные опиоиды участвуют в реализации плацебо-обезболивания, впервые прозвучало в 1978 году. На эту мысль навело то, что эффект плацебо блокируется налоксоном – веществом, подавляющим действие опиоидов. Впоследствии гипотеза подвергалась критике, но в конце 90-х роль эндорфинов была подтверждена: удалось, во-первых, показать увеличение их содержания в спинномозговой жидкости на фоне эффекта плацебо, во-вторых, усилить эффект плацебо с помощью проглумида (который блокирует холецистокинин, который в свою очередь блокирует эндорфины). Также удалось заблокировать эффект плацебо, стимулируя рецепторы к холецистокинину.

Другое дело, что опиоидный путь – не единственный. Если давать пациенту неопиоидный анальгетик кеторолак, то последующий эффект плацебо не блокируется налоксоном, а значит, не связан с эндогенными опиоидами. Зато он блокируется римонабантом, подавляющим действием эндогенных каннабиноидов. К последним относят анандомид, 2-AG и другие вещества, химически близкие растительным каннабиноидам, которые содержатся, например, в конопле. И эндогенные, и растительные каннабиноиды активируют рецепторы каннабиноидной системы головного мозга, регулирующей многие важные функции, такие как аппетит, память и настроение. Эндоканнабиноиды влияют на боль на уровне структур мозга, отвечающих за ее эмоциональный компонент.

В странах, где разрешено медицинское использование конопли и препаратов из нее, на них возлагают большие надежды. В частности, в Канаде недавно вышел на рынок экстракт одного из видов конопли Cannabis sativa, который предлагается использовать для лечения невропатической боли, трудно поддающейся терапии.

 

Какие еще известны плацебо-эффекты

Как уже обсуждалось, клинические эксперименты продемонстрировали эффект плацебо только для субъективных симптомов – боли, тошноты, фобий. С учетом того, что он собой представляет, это вполне ожидаемо.

Отдельно надо выделить отмеченный Гётцше и Хробьяртссоном эффект плацебо при астме. Вывод основан на исследованиях низкого качества, но пока полностью исключать такой эффект нельзя. Он может возникать по механизму условных рефлексов. Еще в конце XIX века были описаны случаи, когда у людей с аллергией на определенные цветы реакция возникала в присутствии убедительно выглядевших искусственных цветов. Задокументировано много примеров аллергических реакций, спровоцированных имитацией аллергена. Прием пустышки под видом раздражающего дыхательные пути вещества вызывал у больных астмой увеличение сопротивления дыхательных путей и затруднение дыхания. Имитация облегчающего дыхание вещества дает обратный эффект.

Помимо этого, существует ряд любопытных физиологических феноменов, которые не сопровождаются улучшением состояния больного, но похожи по своему механизму на эффект плацебо и помогают лучше понять работу организма. Например, удавалось формировать у крыс условные рефлексы, приводящие к выбросу в кровь инсулина, кортизола и соматотропного гормона. Однако данные о возможности таких реакций у человека отсутствуют. Зато удалось воспроизвести в экспериментах на людях результаты исследований физиолога Константина Быкова, ученика Павлова. Тот делал лабораторным собакам и добровольцам внутривенные инъекции нитроглицерина, которые сопровождал звуками рожка. После нескольких повторений звук рожка сам по себе вызывал реакцию, похожую на ту, что возникает после приема нитроглицерина, например учащенное сердцебиение.

 

Мистер Хайд – эффект ноцебо

Не стоит воспринимать эффект плацебо как безопасное психологическое обезболивающее, всегда улучшающее наше состояние. Как и в знаменитом романе Стивенсона “Странная история доктора Джекила и мистера Хайда”, у приятного и располагающего к себе доктора есть демонический двойник. Вызванное негативными ожиданиями ухудшение самочувствия называют эффектом ноцебо. В силу этических ограничений эффект ноцебо изучен меньше, чем эффект плацебо. Однако мы знаем достаточно, чтобы утверждать: негативные ожидания могут менять субъективные симптомы в худшую сторону.

Так, частота побочных эффектов лекарств гораздо выше, когда пациенты о них предупреждены. Обзор 109 плацебо-контролируемых исследований показал, что почти каждый пятый участник эксперимента, получавший пустышку, сообщил об отрицательных побочных эффектах. Самым частым была головная боль. Встречались сонливость, тошнота, слабость и головокружение. Заметно влияние негативных ожиданий на эрекцию. При приеме бета-блокаторов пациенты, знавшие о возможной эректильной дисфункции, сообщали о ней в два раза чаще. А в ходе другого исследования по лечению доброкачественной гиперплазии простаты финастеридом – в три раза чаще, чем те, кого не предупреждали о возможных проблемах.

Как и эффект плацебо, эффект ноцебо может быть спровоцирован социальным влиянием. Вспомните эксперименты с разноцветными лампочками: наблюдение за подсадными утками приучило добровольцев ощущать не только меньше боли, когда горела зеленая лампочка, но и больше, когда горела красная. Иногда ожидание проблем со здоровьем может охватывать сразу много людей и вызывать так называемые психические эпидемии.

Самые ранние упоминания о них относятся к Средним векам. Между XI и XVII веком Европу регулярно накрывали эпидемии массовых танцев. Самая знаменитая из них – тарантизм, многочасовые приступы безумных плясок, которые могли сопровождаться болями, тошнотой и головокружением. Считалось, что тарантизм возникает после укуса ядовитого паука, после прикосновения к пауку или другому укушенному. Впрочем, тот факт, что больные тарантизмом не признавали никакого лечения, кроме музыки, побудил некоторых исследователей предположить, что танцевальные эпидемии могли быть просто удобным предлогом для того, чтобы предаваться буйному веселью, на время забыв о работе и других обязанностях.

Массовые психические эпидемии XX–XXI века обычно связаны с воображаемым отравлением или воздействием несуществующих токсинов, инфекции или радиации. Симптомы, как правило, похожи: это головная боль, головокружение, тошнота и боли в животе. Так, появление сотовых телефонов вызвало во многих странах волну обращения к врачам по поводу головной боли после их использования. Было даже проведено исследование: сравнили частоту головных болей у тех, кто сидел рядом с настоящим работающим сотовым телефоном, и у тех, рядом с кем размещали плацебо-телефон, неработающий муляж. Головная боль возникала в обеих группах с одинаковой частотой.

Часто психические эпидемии спровоцированы резонансными, широко обсуждаемыми в средствах массовой информации событиями. В 2001 году в США после террористических атак с использованием спор сибирской язвы более 2300 человек обратились к врачам, сочтя себя жертвами биологического оружия. После атак буддистской секты “Аум Сенрикё”, распылившей отравляющий газ в токийском метро, тоже случилось несколько вспышек психических эпидемий из-за странных запахов в общественных местах. Во время войны в Заливе израильтяне серьезно опасались химической атаки со стороны Ирака. После того как первые иракские ракеты упали на территорию Израиля, 4500 человек обратились к врачам по поводу химического отравления, при этом ни один случай не подтвердился. За несколько лет до этого около тысячи ложных отравлений почти одновременно случились в Палестине. Они были спровоцированы прошедшим среди палестинцев слухом, что Израиль планирует применить химическое оружие.

Крупные эпизоды недавних психических эпидемий были связаны со страхом перед воображаемыми последствиями вакцинации. В 1989 году после прививки столбнячно-дифтерийной вакциной 122 иорданских школьника попали в больницу с характерными признаками психогенной эпидемии. Расследование показало, что события развивались следующим образом. В день вакцинации один из школьников, больной еще с вечера предыдущего дня, потерял сознание на глазах у одноклассников. Незадолго перед этим другой мальчик упал, рассек губу и был отправлен в медпункт. Видевшие это дети связали оба события с проведенной утром вакцинацией, и через полчаса уже 20 учеников сообщили о плохом самочувствии. Вскоре об этом говорила вся школа. Встревоженные родители привлекли средства массовой информации, о событиях рассказали на местном телевидении, благодаря чему к концу второго дня признаки опасного заболевания нашли у себя уже более 800 учеников. Все госпитализированные оказались здоровыми, тщательная проверка партии вакцины не выявила никаких проблем с качеством.

Эффект ноцебо – такое же следствие проводимой мозгом коррекции ощущений с помощью дополнительной информации, как и эффект плацебо. Только вызван он отрицательными ожиданиями. Не удивительно, что эта ручка крутится в обе стороны.

Эффект ноцебо четко связан с повышенной тревожностью. Прием успокоительных препаратов, например бензодиазепинов, его блокирует. Так же действует проглумид, блокирующий холецистокинин, который в свою очередь подавляет эндорфины. При этом собственного болеутоляющего эффекта у бензодиазепинов и проглумида нет.

В то время как бензодиазепины устраняют и тревожность, и эффект ноцебо, проглумид действует только на последний. Это может говорить о том, что тревожность стимулирует выброс холецистокинина, подавляющего эндогенные опиоиды. А проглумид снимает этот блок.

На пути изучения этого феномена встают естественные этические ограничения. В клинических испытаниях на больных пациентах экспериментальное усиление боли недопустимо. И даже в лабораторных условиях у здоровых добровольцев изучение эффекта ноцебо предполагает, что мы искусственно вызываем у участников эксперимента стресс, повышенную тревожность, причиняя им вред.

Однако существующего понимания того, что ожидания могут значительно влиять на интерпретацию пациентами симптомов, уже достаточно, чтобы врачи учитывали это в практике. Не менее важно помнить об этом в клинических экспериментах, где неодинаковые ожидания в сравниваемых группах могут перевернуть результат с ног на голову.

 

Роль плацебо в клинических экспериментах

Контролируемый эксперимент требует, чтобы группы отличались только лечением. Однако если одна группа явно получает лекарство, а вторая не получает ничего, ожидания пациентов в них будут разными. Это приведет к разнонаправленным эффектам плацебо и ноцебо и может стимулировать чрезмерно оптимистичные ответы из вежливости. По окончании эксперимента мы рискуем сделать ошибочный вывод, что разница в группах вызвана лечением.

Чтобы очистить эффект изучаемого лекарства от эффекта плацебо, мы должны уравновесить ожидания в группах. И единственный возможный способ это сделать – обмануть пациентов. Если никто из них не знает, что именно он получает, лекарство или пустышку, ожидания в группах будут одинаковыми, а значит, и наблюдаемую разницу в самочувствии можно отнести на счет медицинского вмешательства.

Такой намеренный обман пациента называют ослеплением. Именно эта роль отведена плацебо в современных клинических испытаниях. Именно это проделал Джон Хайгарт, когда сравнивал металлические вытягиватели не с отсутствием лечения, а с крашеными деревянными. Исследование с использованием ослепления называется слепым.

Чтобы плацебо хорошо справлялось со своей задачей, оно не должно ничем отличаться от лечения, эффективность которого мы изучаем. В клинических испытаниях лекарств обычно применяют таблетку лактозы, изготовленную так, чтобы ее нельзя было отличить от проверяемого лекарства ни на вид, ни на вкус. Если лекарство вводится инъекционно, то используют нейтральный физиологический раствор, при необходимости подкрашенный. Красители при этом должны быть нейтральными, без собственного биологического действия, способного исказить результат сравнения групп.

Если у проверяемого лекарства есть побочные эффекты, которых нет у пустышки, это может стать для пациента подсказкой. В таких случаях применяют активное плацебо, содержащее вещества, которые не влияют на исход лечения, но вызывают похожие побочные эффекты. Впервые этот прием был использован в 1964 году: чтобы скопировать побочные эффекты фенотиазина, в пустышку добавляли небольшие дозы фенобарбитала и атропина.

В клинических испытаниях, оценивающих действенность хирургического вмешательства, используют псевдооперации. Попавших в контрольную группу пациентов погружают в наркоз, делают им разрез и зашивают, не совершая больше никаких хирургических манипуляций. Полная имитация операции нужна в этом случае не только для эффективного ослепления, но и чтобы исключить воздействие на течение болезни неспецифических факторов – хирургической раны или наркоза. Благодаря слепым клиническим экспериментам удалось показать абсолютную бесполезность нескольких очень популярных операций. Например, трансплантация дофамин-продуцирующих клеток в головной мозг пациентов с болезнью Паркинсона оказалась не только неэффективной, но и потенциально опасной.

При проверке физиотерапевтических приборов в качестве плацебо обычно используют не включенный в розетку аппарат. Такое сравнение показало, что ультразвуковая терапия при остром растяжении лодыжки не работает. В психотерапии в качестве плацебо используют беседу пациента с психотерапевтом на нейтральные темы. Хотя такое решение спорно: создание идеального плацебо в психотерапии в принципе труднодостижимо.

 

История ослепления

Ослепление как способ отделить реальные феномены от плодов воображения впервые было применено за полтора десятка лет до эксперимента Хайгарта. Случилось это во Франции, во времена повального увлечения месмеризмом.

Антон Франц Месмер, давший этому феномену свое имя, родился в Германии в 1734 году. Получив медицинское образование и защитив диссертацию на тему “Влияние планет на человеческое тело”, он работал в Вене обычным, вполне преуспевающим врачом – до тех пор пока увлечение электричеством не изменило его жизнь раз и навсегда. В 1774 году Месмер принялся пробовать на своих пациентах различные электромагнитные методы собственного изобретения. Например, давал принять внутрь порошок железа, а затем водил по телу больного магнитами. Пациенты красочно описывали свои ощущения, что укрепляло Месмера в убеждении: человеческие тела работают благодаря животному магнетизму, подобному текущей по телу невидимой жидкости.

Это вещество, распределенное по всей природе, – механизм, посредством которого оказывают взаимное влияние друг на друга небесные тела, Земля и живые существа… Живые тела чувствительны к эффектам этой субстанции, поскольку она проникает в нервы и немедленно на них влияет. Свойства человеческого тела похожи на свойства магнита с противоположными полюсами. Действие и сила животного магнетизма могут передаваться между телами, одушевленными и неодушевленными. Это действие возможно на большом расстоянии, без всякого посредничества; оно усиливается, когда отражается зеркалами, распространяется и нарастает под влиянием звуков; эта сила может накапливаться, концентрироваться и транспортироваться.

Месмер считал, что все заболевания суть одно и вызвано оно засорами, нарушающими естественный ток животного магнетизма в теле. Опять та же древняя магическая идея, не так ли? Соответственно, любой недуг можно вылечить, восстановив движение этой энергии. Выздоровление наступит после кризиса, который проходит с конвульсиями, потерей сознания, сомнамбулическим трансом или сном.

Вскоре Месмер уверовал, что он сам – сильнейший источник животного магнетизма, и магнитами пользоваться перестал. Зато разработал устройство, которое, как он утверждал, концентрировало в себе его животный магнетизм и позволяло лечить более десятка пациентов за раз. Месмер называл его баком (франц. baquet). Бак представлял собой металлический бочонок, к которому были прикреплены восемь подвижных металлических прутьев. Пациенты рассаживались вокруг него так, чтобы прутья упирались в больные части тела, и держались за руки, чтобы замкнуть электрическую цепь. При необходимости можно было посадить вокруг еще один ряд пациентов, которые, положив руки на плечи сидящих около бака, тоже становились частью цепи.

В помещении, где принимал Месмер, царила особая атмосфера: потолок и занавеси были расписаны астрологическими знаками, свет падал хорошо продуманным образом, раздавались потусторонние звуки стеклянной гармоники. Изредка слышались вскрикивания – особо впечатлительные пациенты бились в конвульсиях и падали в обморок. Ассистенты уносили потерявших сознание или уснувших людей в специально отведенную комнату. Сложных пациентов, на которых бак не действовал, Месмер лечил сам. Он выходил к ним в плаще из лиловой ткани, садился напротив, зажимал колени пациенток (а это были в основном женщины) между своими и водил по их телу пальцами, ища полюса маленьких магнитиков, из которых складывался большой магнит человеческого организма. Месмер избегал прикасаться к макушке, через которую пациенты получают магнитную жидкость от звезд, и к подошвам, через которые тело связано с магнитными силами земли, концентрируя свои усилия на верхней части грудной клетки, что породило слухи о сексуальном характере животного магнетизма.

Месмер охотно подстраивался под потребности пациента и предоставлял тем, кто хотел лечиться на дому, портативные баки, но рекомендовал по возможности приходить и на общие процедуры: вид впадающих в транс и бьющихся в судорогах людей был важной частью лечения. В хорошую погоду Месмер устраивал сеансы во дворе, заряжая деревья и затем привязывая к ним пациентов веревками, по которым струилось лечебное электричество.

Скандал, последовавший за лечением одной из пациенток, вынудил Месмера покинуть Вену. Сначала он отправился в Швейцарию, а затем перебрался в Париж, где его лечение пользовалось не меньшим спросом. Во Франции у него появилось множество последователей, зарабатывавших на жизнь таким же образом. Месмер стремился получить научное подтверждение своего метода и дважды обращался в Академию наук с просьбой устроить проверку. Предложение Месмера было вполне прогрессивным для своего времени, он предлагал провести контролируемый эксперимент, разделив пациентов на две группы, и лечить одну традиционными методами, а другую – с помощью животного магнетизма.

Вскоре проверка состоялась, однако не на условиях Месмерах. Сам король Людовик XVI назначил комиссию, состоявшую из членов Академии наук и Медицинской академии. Ее возглавил ученый и полномочный представитель Соединенных Штатов во Франции, один из основателей своего государства Бенджамин Франклин. Перед комиссией стояла задача выявить, работает ли месмеризм благодаря какой-либо “реальной силе”. Вот как она была сформулирована в отчете:

Задачей членов комиссии было ограничить себя вопросами исключительно физики, а именно немедленными воздействиями этой жидкости на живое тело, исключив из эффектов влияние любых иллюзий.

С марта по июнь 1784 года комиссия провела серию экспериментов, но не совсем так, как предложил Месмер. Пациентов ослепили, причем не с помощью плацебо, а почти буквально: им надевали на глаза повязки. Первый эксперимент прошел в доме Бенджамина Франклина. Нескольким женщинам, которых сами месмеристы отобрали как “подходящих испытуемых”, завязали глаза и спрашивали, в какую часть их тела в данный момент направлена лечебная энергия. Комиссия пришла к следующему выводу:

Когда женщина имела возможность видеть процедуру, она указывала, что испытывает ощущения в точности в том месте, куда та была направлена; когда она не могла видеть, то указывала на случайные места, иногда очень удаленные от тех, на которые воздействовали магнетизмом. Естественным образом мы заключили, что эти ощущения были плодом воображения.

В другой серии экспериментов испытуемым сообщили, что прямо сейчас из соседней комнаты, сквозь закрывающую дверь бумажную ширму на них воздействует месмерист. Услышав это, они испытали весь набор уместных в такой ситуации ощущений, хотя в соседней комнате никого не было. В следующий раз месмерист там был и, хотя он пытался влиять на пациенток, те ничего не почувствовали, поскольку не знали о происходящем за ширмой.

В очередном эксперименте отобранного месмеристом 21-летнего юношу отвели к пяти деревьям в саду Франклина, одно из которых предварительно зарядили. Раньше этот молодой человек всегда терял сознание, прикасаясь к заряженным деревьям. И сейчас его тоже пришлось выносить из сада на руках – правда, на этот раз он упал в обморок, обняв не то дерево. Еще в одном эксперименте, проведенном в доме знаменитого химика Антуана Лавуазье, тоже члена комиссии, пациентка испытала воздействие при контакте с обычной водой, после того как ее ввели в заблуждение, сказав, что вода заряжена. Когда же ей дали предварительно заряженную воду, сказав, что вода обычная, та сообщила, что, к сожалению, ничего не чувствует. Комиссия пришла к закономерному выводу, что никакого животного магнетизма не существует и все эффекты вызваны воображением, прикосновениями месмеристов и симуляцией. Когда заключение комиссии стало общеизвестным, Месмеру пришлось покинуть Париж.

Но популярность месмеризма снизилась лишь ненадолго. XIX век неоднократно видел его возвращение: называемый теперь просто магнетизмом, он встречался и в практике некоторых врачей – как способ заработка или привлечения к себе внимания. Публичные театрализованные представления, в которых магнетист излечивал людей, вводил их в транс и заставлял биться в конвульсиях, были долгое время широко распространены по всей Европе.

“Способности” магнетистов включали угадывание карт таро, чтение мыслей на расстоянии и другие удивительные навыки. Слепое тестирование стало основным оружием выступавших против них скептиков и даже превратилось в салонное развлечение. Особенно много усилий к разоблачению магнетизма и гипнотизма приложил шотландский хирург Джеймс Брейд. Вот что он написал об этом в одной из книг.

[Говорят, что] “словесные споры – самый бессмысленный способ устанавливать физические истины. Это занимает столько времени. Эксперимент, вероятно, отнял бы несколько часов; споры же о возможностях и вероятностях длятся годами”. Но я уже проводил такие эксперименты и получил отрицательный результат!

Почти у всех пациентов, которых я испытывал (а многие из них никогда не подвергались гипнозу или месмеризму), по мере медленного перемещения магнита от их запястья к кончикам пальцев появлялись различные ощущения: изменения температуры, покалывания, скрючивания, спастического подергивания мускулов, обездвиженности пальцев, или руки, или и того и другого. По мере обратного движения магнита симптомы обычно снова менялись в соответствии с этой внушенной последовательностью. Более того, любая идея о том, чего следует ожидать, существовавшая в сознании до эксперимента или прозвучавшая в процессе, немедленно становилась реальностью. Эти же пациенты, после того как их просили смотреть в сторону или закрывали руку экраном так, чтобы они не видели, что с ней происходит, описывали такие же феномены. Хотя на самом деле в этот момент с ними ничего не делали, лишь смотрели на них и записывали то, что они говорят.

Вы можете попробовать воспроизвести этот эксперимент на своих знакомых. Магнетизм уже давно утратил флер загадочной энергии, связывающей все живое и неживое, но если вы протестируете достаточное количество людей и обладаете должным артистизмом, кто-нибудь да сообщит о необычных ощущениях. Не забудьте объяснить, что это очень сильный магнит, намекнуть, какими могут быть ощущения, и сохранять абсолютную серьезность.

Найти подопытного для следующего эксперимента будет куда сложнее, тут понадобится исключительно внушаемая персона.

Даму 56 лет, бывшую в молодости сомнамбулой [78] , но сейчас пребывающую в полном здравии и абсолютном бодрствовании, проводили в темную комнату и попросили смотреть на полюса мощного подковообразного магнита. После длительной попытки что-то разглядеть она заявила, что ровным счетом ничего не видит. Однако я попросил ее смотреть внимательнее и объяснил, что она увидит выходящий из них огонь. Вскоре дама заявила, что видит сыпящиеся искры, похожие на те, что она видела в рабочей модели вулкана Везувий, которую показывали в каком-то городском саду. Ничего не сказав ей, я тихо закрыл крышку сундука, где лежал магнит. Но она продолжала видеть то же, что и раньше. Тогда я поинтересовался, видит ли она что-нибудь в противоположном конце комнаты (где не было ничего, кроме голых стен), и она описала разнообразные оттенки бриллиантового блеска и всполохи огня… Через две недели после того, как я убрал магнит, дама еще раз по собственной инициативе посетила эту комнату. Одного ее вида оказалось достаточно, чтобы снова увидеть те же всполохи и свечение.

Слепой эксперимент был принят на вооружение и сторонниками магнетизма. В частности, команда француза Жан-Мартена Шарко, которого считают одним из основателей клинической неврологии и который очень увлекался гипнозом и прочими психическими чудесами, тоже проводила слепые эксперименты. Они либо прятали магниты под одеждой, либо делали вид, что что-то прячут, а испытуемые должны были угадать, есть под одеждой магнит или нет. Однако и в этот раз скептики все испортили. Невролог Ипполит Бернгейм потребовал более строгих условий эксперимента: перестать разговаривать и сделать так, чтобы подопытный и магнетист не видели друг друга, – после чего чудеса закончились.

Слепые эксперименты, направленные на разоблачение гипнотизма и прочих чудес, часто предавались широкой огласке. Они становились предметом обсуждения, приучая и обывателей к тому, что только так можно отделить реальные феномены от игры воображения. Наконец на исходе XIX века потенциал метода признали и врачи: в 1889 году был поставлен первый слепой клинический эксперимент.

Поводом послужила статья французского физиолога Шарля Броун-Секара, опубликованная в журнале The Lancet. В ней сообщалось о невероятном эффекте подкожных инъекций экстракта из яичек псов и морских свинок, которые 72-летний Броун-Секар испытал на самом себе.

После первой подкожной инъекции, и еще больше после двух последующих, во мне произошли радикальные изменения… Я как минимум вернул всю силу, какой обладал много лет назад… При измерении динамометром за неделю до эксперимента и в течение месяца после его начала мои конечности показали ощутимое увеличение силы… Облегчение дефекации было более значительным, чем изменение любой другой функции… Что касается способности к интеллектуальному труду, которая значительно снизилась в последние годы, возвращение к моему прошлому состоянию было очень заметным.

В эксперименте Броун-Секара отсутствовала контрольная группа. Но этот недостаток исправил доктор Варио, который ввел трем мужчинам экстракт яичек, а еще двум – выглядящий так же физиологический раствор. Эксперимент Варио дал положительный результат: получившие экстракт пациенты сообщили об улучшении, в то время как получившие плацебо не почувствовали разницы. Однако сейчас мы знаем, что экстракты Варио и Броун-Секара не могли производить те улучшения, которые описали авторы экспериментов. В следующих главах мы продолжим говорить о том, какие условия, помимо ослепления, должны быть выполнены, чтобы результат эксперимента был надежен, а также о том, почему из содержащегося в яичках мужского полового гормона тестостерона не получилось эликсира вечной молодости.

А пока эти публикации произвели двоякий эффект. С одной стороны, они вызвали интерес к поиску гормонов внутренней секреции, что стимулировало развитие эндокринологии и привело впоследствии к созданию заместительной гормональной терапии, спасшей множество жизней. С другой – спровоцировали появление органотерапии, неэффективных и потенциально вредных попыток лечить различные болезни путем введения экстрактов сначала эндокринных органов, таких как гипофиз, яички, надпочечники, а затем и всех остальных, включая спинной мозг, печень и селезенку.

Вскоре на смену экстрактам пришла пересадка органов. Первая успешная попытка пересадить человеческое яичко была сделана в 1912 году и привела, со слов хирурга, к восстановлению утраченной сексуальной функции. За этой операцией последовали другие попытки пересадить железы людей, а также, в связи с постоянной нехваткой человеческого материала, и животных.

Как любое остромодное лечение, органотерапия исцеляла абсолютно все болезни, включая туберкулез, анемию, паралич, гангрену и рак. По милости Броун-Секара ее применяли и как эликсир вечной молодости. Особенно знаменитым на этом поприще стал Серж Воронов, французский хирург российского происхождения, которого современники называли не иначе, как “тот самый знаменитый доктор, пересаживающий обезьяньи железы миллионерам”. Воронов трансплантировал своим пациентам фрагменты щитовидной железы и яичек и утверждал, что получает исключительные результаты: улучшение памяти, работоспособности, столь желаемое мужчинами усиление сексуального влечения и даже отказ от очков. Отголоски славы Воронова нашли отражение в романе Булгакова “Собачье сердце”: целью проведенной профессором Преображенским операции был как раз поиск способа “омоложения организма у людей”, просто не все пошло по плану.

Впоследствии было доказано, что операции Воронова не давали почти ничего из заявленных эффектов за исключением, возможно, некоторого повышения либидо. Однако к тому времени, как об этом стало известно, Воронов уже прооперировал несколько сотен людей, невероятно разбогател и имел собственную обезьянью ферму на итальянской Ривьере. Тестостерон не улучшает состояние тех пожилых людей, у кого уровень этого гормона соответствует возрастной норме. Сейчас его назначают только в случае убедительно подтвержденного недостатка мужского полового гормона, когда его содержание достоверно ниже нормы для данного возраста и сопровождается определенными жалобами. Но это не помешало тестостерону еще неоднократно претендовать на роль эликсира юности.

 

Зачем еще нужно ослепление

Итак, плацебо обманывает пациентов, выравнивая их ожидания, что помогает уравновесить психические эффекты в сравниваемых группах. Решает ли ослепление в клинических испытаниях еще какие-то проблемы?

Пациент – не самый надежный источник. Помимо эффектов плацебо и ноцебо, а также проявлений богатой фантазии, с которыми столкнулась комиссия Бенджамина Франклина, пациенты могут искажать информацию о своем самочувствии из вежливости или симпатии к врачам. Интервью с участниками клинических испытаний показали, что между ними и врачами могут складываться доверительные отношения, которые побуждают пациентов приукрасить улучшение своего состояния. В конце концов, как не сделать приятное человеку, который искренне заботится о твоем здоровье и, вероятно, очень переживает за успех эксперимента. Вот как описала свои чувства одна из участниц клинического исследования акупунктуры.

И тут у меня в голове возникла мысль: “Господи, а что, если они обнаружат, что это не эффективно?..” Это страшно. И мне стало жаль акупунктуристку, ведь это сделало бы бессмысленным все, чем она занимается. И это будет очень тяжело для нее. Я бы на ее месте ужасно расстроилась.

Понимая, что участвуют в эксперименте, пациенты начинают чувствовать себя частью важного процесса и даже могут испытывать чувство ответственности за успех. Ведь любой из нас предпочтет быть частью важного открытия, а не чего-то закончившегося полной неудачей. Как в такой ситуации немного не помочь врачам?

Пациенты могут искажать информацию о субъективных симптомах и по другим причинам. Например, преувеличивать их тяжесть на этапе отбора, чтобы наверняка попасть в исследование. Без контрольной группы и ослепления мы можем решить, что состояние пациентов улучшилось благодаря лечению, тогда как на самом деле они просто изначально не были настолько больны. Особенно сложно оценить, насколько адекватно описывают свои симптомы пациенты с невротическими или психотическими расстройствами. Понять, что они на самом деле чувствуют, иногда просто невозможно. К неточному описанию симптомов пациента могут подтолкнуть и сами исследователи. Если опросники для оценки изменения самочувствия построены так, что содержат множество вариантов ответа, описывающих улучшение, и лишь один описывающий ухудшение, это побуждает пациентов чаще выбирать один из положительных ответов.

Ослепление помогает предотвратить не только излишне оптимистичные результаты в экспериментальной группе, но и слишком негативные в контрольной. Если пациенты знают, что не получают лечения, эффект ноцебо может ухудшить их самочувствие. Либо они могут осознанно преувеличивать симптомы в надежде быть переведенными в группу, которой дают лекарство. Эффект ноцебо может проявиться и в экспериментальной группе. В отсутствие ослепления возможны ситуации, когда из-за воображаемых побочных эффектов состояние пациентов будет оценено ниже, чем в контрольной, и лекарство будет ошибочно признано опасным.

Еще одна роль, которую плацебо выполняет в клинических экспериментах, – предотвращение оттока пациентов из контрольной группы. Зная, что их точно не лечат, пациенты могут разбежаться или втайне от врача начать лечиться другими препаратами. В результате мы будем сравнивать изучаемое лекарство не с пустышкой, а с другим лекарством. И самое страшное: не зная, с чем именно его сравниваем, мы будем обречены на ошибочные выводы.

Впрочем, ослепление решает только часть проблемы. Есть еще один фактор, вносящий куда более серьезные искажения в результаты клинических исследований. И это – сам экспериментатор.

 

Двойное ослепление

Весной 1943 года Британская империя жила войной. Борьба велась на нескольких фронтах: завершалась военная кампания в Северной Африке, союзники готовились к высадке в Италии, бои шли в воздухе и на море. Не менее важную битву вели британские военные врачи. И речь не о борьбе с бактериологическим оружием и даже не о новых способах лечения ран. Они искали способ победить опаснейшего врага, сковывающего не меньше сил, чем подводные лодки Кригсмарине, и выводящего из строя не меньше солдат, чем бомбы и шрапнель.

Этим врагом было ОРЗ, острое респираторное заболевание (еще его называют ОРВИ, острой респираторной вирусной инфекцией, или в просторечии простудой). Его вызывают несколько разных возбудителей, самый распространенный из них – риновирусы. Вирусная природа заболевания была установлена только в середине 50-х годов XX века, когда появились микроскопы достаточно мощные, чтобы разглядеть этих мельчайших из известных нам живых существ.

Мы все хорошо знаем симптомы простуды: насморк, заложенный нос, слезящиеся глаза, больное горло, кашель, чихание, головная боль, иногда повышенная температура. Легко представить, какой серьезной проблемой была простуда в военные годы. Насколько хороши в бою постоянно чихающий пилот истребительной авиации, зенитчик со слезящимися глазами, кашляющий разведчик? Развешанные на заводах плакаты предупреждали:

Цена простуды и гриппа

Подумайте вот о чем.

В среднем каждый работник теряет два рабочих дня в год.

10 миллионов людей заняты в производстве для нужд фронта.

Это значит 20 миллионов потерянных дней каждый год.

Это работа 500000 людей в течение года.

Если бы треть мужчин и женщин, потерявших эти дни, делала танки, треть – бомбардировщики, а треть – ружья, то за это время они могли бы сделать:

3500 танков;

1000 бомбардировщиков;

1000000 ружей.

Вот цена для наших фронтовых усилий. Мы можем помочь уменьшить эту цену. Внесите ваш вклад в предотвращение распространения инфекции – остановите микробов носовым платком, когда кашляете или чихаете.

В 1943 году появилась надежда, что эффективное средство борьбы с врагом будет найдено. Незадолго до того против некоторых инфекций был успешно применен пенициллин, полученный из плесневого грибка Penicillium chrysogenum. Открытие подтолкнуло к экспериментам с другими выделенными из разных плесневых грибков веществами.

Вскоре одна из работавших в этом направлении групп военных медиков сообщила медицинскому журналу The Lancet о результатах успешно проведенного на флоте испытания свойств патулина – вещества, полученного из родственного грибка Penicillium patulum. Исследователи сообщили, что провели контролируемый слепой клинический эксперимент на больных простудой моряках и обнаружили, что скорость выздоровления в группе, получающей патулин, выше, чем в контрольной группе. Из 95 пациентов 45 были сочтены выздоровевшими в течение двух суток. Информация о еще неопубликованной статье просочилась в прессу, которая тут же запестрела броскими заголовками: “Более эффективен, чем пенициллин!”, “Поможет ли патулин нашим парням сражаться лучше?”

Пробная партия патулина досталась армейским врачам. Испытания поручили 26-летнему капитану Джеймсу Мэриону Стэнсфилду. Его эксперимент отличался от флотского одним важным нюансом. Стэнсфилд сразу обратил внимание, что объективно оценить, кто из пациентов выздоровел, а кто нет, не так просто. Симптомы простуды не выключаются одномоментно, они сходят на нет постепенно. С какого, например, момента считать исчезнувшим насморк? Во время флотского эксперимента врач, заполняя анкету, принимал решение по своему усмотрению. Поэтому нельзя было полностью исключить, что огромное желание флотских врачей получить положительный результат повлияло, пусть и неосознанно, на их оценку симптомов.

Стэнсфилд решил, что в его экспериментах будут ослеплены не только пациенты, но и врачи. В каждом из серии клинических испытаний он передавал врачам два флакона, один помеченный как “раствор А”, другой как “раствор В”. Врачи отчитывались о результатах лечения тем и другим, не зная, который содержал патулин, а в котором не было ничего, кроме буферного раствора. Таким образом, влияние врача на оценку состояния пациента было полностью исключено. Когда эксперименты Стэнсфилда завершились, их результат разительно отличался от полученного на флоте: пациенты в обеих группах выздоравливали с одинаковой скоростью.

Имея на руках противоречивые результаты флотского и армейского исследований, под давлением прессы и общественности Совет по медицинским исследованиям Великобритании собрал комиссию. Перед ней поставили задачу провести крупномасштабные испытания патулина, призванные раз и навсегда ответить на вопрос о его эффективности при простуде. Комиссию возглавили профессор Гарольд Гимсворт и доктор Филип д’Арси Харт. Через объявления в газетах они собрали около полутора тысяч простуженных добровольцев. Уже одно это было непросто: чтобы охватить как можно больше разбросанных по стране людей, исследование организовали в одиннадцати фабриках, двух школах и трех почтовых конторах. И даже добраться до незнакомого места добровольцам и специалистам бывало затруднительно: на случай вторжения нацистов некоторые железнодорожные станции были переименованы, чтобы сбить врага с толку.

Комиссия решила не только значительно увеличить количество участников, но и запутать врачей еще больше: теперь в исследовании сравнивали четыре группы, две из которых получали патулин, а две плацебо. Исследователи по-прежнему использовали помеченные буквами флаконы. Таким образом, ни пациенты, ни врачи не знали, кто какое лечение получает. Все время, пока шло исследование, не прекращалось давление со стороны прессы и государственных органов. В комиссию постоянно поступали запросы, каковы результаты и не пора ли готовить промышленность к массовому производству патулина. В июне 1944 года исследование наконец завершилось. Заключение гласило: “Данных, подтверждающих эффективность патулина при простуде, не получено”.

Эксперимент позволил предотвратить бессмысленную трату столь важных для фронта ресурсов на массовое производство неэффективного препарата. Деньги, не потраченные на ненужный патулин, израсходовали на другие цели, в том числе на необходимые лекарства. Патулиновое исследование повлияло на представление о том, каким должен быть хороший клинический эксперимент. Если раньше сравнительные исследования без ослепления были нормой, теперь профессионалы начали говорить о двойном ослеплении как о непременном условии.

Патулиновый эксперимент стал удивительным примером того, как множество людей – ученые, правительство, финансирующие исследование организации, производители вещества и пациенты-добровольцы, – вместе работая над достижением общей цели, смогли за очень короткое по нынешним меркам время найти ответ на важный вопрос. И выделившие патулин биохимики, и команды флотских и армейских врачей, и все те, кто участвовал в клиническом испытании, работали вместе, забыв про конкуренцию и личные амбиции. Наверное, это стало возможным потому, что война сплотила людей и как никогда мотивировала их к работе над общей целью во имя победы. Увы, в мирное время иногда побеждают другие мотивы.

Использованное в ходе патулиновых экспериментов ослепление и пациентов, и врачей получило название двойного слепого метода. Хотя он считается обязательной составляющей качественного клинического испытания, его применение не всегда возможно: например, в случае хирургического или психотерапевтического вмешательства врач всегда знает, в какой группе оказался пациент. В таких случаях необходимо разделение ролей лечащего врача и того, кто оценивает результаты лечения. Того, кто оценивает состояние пациентов, в отличие от хирурга и психотерапевта, всегда можно ослепить. Ситуацию, когда ослеплены не только врач и пациент, но и другие участники эксперимента, например тот, кто анализирует данные, иногда называют тройным ослеплением. Но поскольку существует множество возможных вариантов и техник ослепления, последняя редакция Стандарта информирования о результатах исследований CONSORT-2010 рекомендует отказаться от употребления таких терминов и заменить их подробным описанием, кто конкретно и как был ослеплен.

В отсутствие двойного ослепления искажения могут быть значительными: в среднем такие исследования преувеличивают эффективность лекарств на 15–20%. Вопреки (а может, именно благодаря) этому двойное ослепление применяют лишь в половине клинических испытаний, где оно технически возможно. И даже в тех случаях, когда оно применяется, публикации часто не содержат описания, как именно это было сделано.

Отсутствие двойного ослепления ставит под угрозу беспристрастность оценки субъективных симптомов больных. Их оценивают на основе опросников, и, если опросник заполняет врач, его ожидания могут серьезно влиять на ответы. В первом патулиновом исследовании, проведенном на флоте и давшем ошибочный результат, врачи задавали пациентам наводящие вопросы до тех пор, пока ответ их полностью не устраивал. Вот как это описано в последовавшей за экспериментом публикации:

Как и следовало ожидать, некоторое количество людей, как получавших лечение, так и входящих в контрольную группу, решили, что они излечены, и, когда их спрашивали о самочувствии, утверждали, что симптомы болезни полностью исчезли. Более подробные расспросы в таких случаях демонстрировали, что хотя их самочувствие улучшилось, они по-прежнему страдали от незначительных выделений из носа, заложенности по утрам и т. д. Только те, кто после дополнительных вопросов и осмотра не обнаруживал никаких симптомов, засчитывались как излеченные.

Очевидно, что при таком подходе к оценке симптомов только от настойчивости врача зависит, окажется пациент здоровым или больным. Если бы исследователи ограничились письменным опросом, оценка была бы объективнее и разница между группами могла быть устранена.

И в наши дни, несмотря на все разнообразие измерительных приборов, часть данных о состоянии пациента по-прежнему собирается на глаз, на слух и на ощупь. Для таких симптомов, как хрипы в легких, покраснение или припухлость, напряженность мышц, дрожание конечностей, сухость кожи и многих других, исключить влияние врача и добиться от всех врачей одинаковой оценки невозможно. Неизбежная в таких случаях субъективность выражается еще сильнее, когда врач оценивает психическое состояние пациента: его речь, эмоции и поведение.

Человек никогда не станет беспристрастной диагностической машиной: ожидания врача всегда влияют на его выводы. В 1934 году в Нью-Йорке была отобрана тысяча одиннадцатилетних школьников, которых последовательно показали двум группам врачей. Каждая группа считала, что они единственные, кто осматривает детей. Врачи первой порекомендовали удалить миндалины у 45% из тех, у кого они не были удалены. Вторая – у 46% из тех, кого первая группа сочла здоровыми. Таким образом, из 389 человек с не удаленными миндалинами либо одна, либо обе группы педиатров отправили на операцию 273 ребенка. 116 школьников, чьи миндалины не были удалены до начала эксперимента и которых обе группы врачей признали здоровыми, показали еще одной группе специалистов. Уже догадываетесь, каким был результат? Третья группа направила 44% на операцию. Ожидания педиатров, привыкших, что они находят показания к операции у определенной, привычной доли обследуемых, повлияли на интерпретацию увиденного больше, чем реальное состояние миндалин. Кстати, позднее столь частое удаление миндалин перестали считать оправданным, и сейчас в США через эту операцию проходит не более 1% детей.

Приборные исследования тоже не гарантируют объективности. Представление, что их результаты можно всегда однозначно интерпретировать и разница в выводах вызвана только тем, что один врач опытнее другого, глубоко ошибочно. Везде, где в оценке результатов участвует человек, субъективность неизбежна. В первую очередь это касается таких методов исследования, как рентгеновские снимки, УЗИ, КТ, МРТ, гистологические исследования. Разные врачи будут делать разные выводы из одного и того же снимка, и это не значит, что один хуже другого. Более того, один и тот же врач может по-разному интерпретировать тот же снимок, если оценивает его более одного раза.

В 2005 году были опубликованы результаты проведенного в Самаре исследования. 101 врач, в том числе рентгенологи и специалисты по заболеваниям дыхательных путей, просматривал 50 высококачественных рентгеновских снимков легких: 37 снимков пациентов с подтвержденными другими методами легочными заболеваниями, включая туберкулез, и 13 снимков здоровых людей. Снимки показывали по очереди, не сопровождая какими-либо комментариями. Иногда через несколько дней врачу без предупреждения показывали снимок, который он уже оценивал раньше. Уровень согласия между специалистами оказался невысок: во многих случаях они давали прямо противоположные заключения. Это расхождение мало зависело от опыта врача и касалось снимков как больных, так и здоровых людей. Более того, одни и те же врачи в разные дни делали противоположные выводы по одним и тем же снимкам.

Таким образом, ослепление того, кто оценивает состояние пациента, исключает осознанное или неосознанное завышение результатов в экспериментальной и занижение в контрольной группе. Помимо этого не ослепленный врач может:

• дать пациенту понять, в какой группе тот находится (последствия мы обсудили в предыдущей главе);

• влиять на результаты, назначая разное дополнительное лечение пациентам в разных группах;

• избирательно удалять из исследования самых тяжелых или, наоборот, самых здоровых пациентов, завышая средний результат экспериментальной группы или занижая результат контрольной.

Субъективные искажения проявляются ярче там, где для описания симптомов используются слова. В силу многозначности и неопределенности человеческого языка они могут быть интерпретированы по-разному. Хотя ослепление не устраняет этих искажений, оно помогает равномерно распределить их между сравниваемыми группами. Однако широкий круг медицинских проблем в принципе не может быть решен, если у нас нет способа избавиться от многозначности. Пусть и не сразу, но медицина осознала это и начала учиться говорить на новом, более точном языке – языке чисел.

 

Измерения

Одной из причин прорыва в понимании окружающего мира в XVI–XVIII веке, когда были заложены основы современных химии, физики и астрономии, стал переход от теоретических спекуляций к практическим экспериментам и измерениям. Место словесных баталий схоластов постепенно занимал точный язык математики. Яркий пример того, как союз с ней менял науку, – судьба флогистона. Корни этой идеи можно обнаружить в теориях алхимика Иоганна Бехера. В конце XVII века он описал свое видение устройства мира, взяв за основу древнегреческую концепцию элементов, но предложив вместо четырех греческих субстанций три своих. Одна из них, по мысли Бехера, отвечала за процесс горения. Его последователь Георг Шталь назвал ее флогистоном.

Шталь утверждал, что флогистон содержится во всех горючих субстанциях, а процесс горения – не что иное, как выход флогистона из горящего предмета в окружающий воздух. Например, дерево, по его мнению, состояло из флогистона и угля и распадалось на них, когда горело. Быстрое прекращение горения в замкнутом пространстве Шталь объяснял тем, что воздух может поглотить лишь ограниченное количество флогистона, быстро насыщается в замкнутом пространстве и дальнейшее выделение флогистона становится невозможным. Эта теория оставалась основной концепцией горения более ста лет. Почти никого не смущало, что ее сторонники не предъявляют никаких доказательств. Внутренней непротиворечивости идеи было достаточно, чтобы ее преподавали в университетах как нечто само собой разумеющееся.

Флогистон утратил свои позиции только благодаря сопровождавшимся измерениями экспериментам. Взвешивание горючих металлов, таких как натрий, калий и магний, показало, что их вес после горения увеличивается, а не уменьшается. Поэтому разумнее было предположить, что, горя, они поглощают, а не выделяют некоторое вещество. Однако флогистон был готов сражаться до последнего живого сторонника, и в качестве встречного аргумента прозвучала идея, что у флогистона отрицательный вес. Тех, кто отстаивал теорию, не смущал даже тот факт, что ни одного объекта с отрицательным весом никто еще не видел. Последний гвоздь в крышку гроба забил Антуан Лавуазье, тот самый химик, в чьем доме комиссия под руководством Бенджамина Франклина проводила экспериментальную проверку месмеризма. Путем опытов в закрытых сосудах Лавуазье показал, что для горения требуется имеющий определенную массу газ.

Переход на язык чисел позволил добиться значимых успехов в физике, астрономии и механике, но медицина оставалась от этой числовой революции в стороне. Врачи не спешили использовать математику. Конечно, всегда были отдельные исключения. Например, Эрасистрату, помимо создания приборов для измерения пульса и объема дыхания, приписывают и любопытные эксперименты с птицами. Он переставал их кормить, а затем измерял и фиксировал их вес, а также вес выделяемых ими экскрементов. Поскольку суммарная потеря веса была больше, чем вес птичьего помета, Эрасистрат абсолютно верно предположил существование неких “невидимых эманаций”. Он бы не смог прийти к этой опережающей время гипотезе без помощи математики, полагаясь лишь на чувства и размышления.

Увы, интерес александрийцев к измерениям постигла та же судьба, что и анатомические вскрытия. Причины были те же: невозможность извлечь из измерений практическую пользу и отсутствие в интеллектуальной культуре того времени идеи, что числа имеют большую ценность, чем философские рассуждения. Только к XVII веку начали звучать голоса считавших, что для прогресса медицине необходимо перенять опыт других областей знания. Итальянский врач Джоржо Бальиви в 1696 году призывал врачей следовать примеру астрономов.

Астрономы разработали множество систем, описывающих небеса: птолемееву, коперникову, геогелиоцентрическую, полугеогелиоцентрическую – и все они противоречат друг другу. Но в том, что касается предсказания положения небесных тел, их мнения нисколько не расходятся… ведь какую бы особенную Теорию Звезд ни придумал очередной астроном, она будет опираться на те же наблюдения и измерения, что у остальных.

Благодаря измерениям и экспериментам были опровергнуты старые представления о кровеносной системе. Гален утверждал, что кровь образуется из пищи в печени, откуда разносится по всему телу и поглощается им, то есть каждая пульсация сердца гонит по телу новую кровь. Ошибка была исправлена в XVII веке британским врачом Уильямом Гарвеем. Несложные расчеты показали, что Гален никак не может быть прав. Гарвей определил, что сердце за один раз может пропустить через себя не более восьмидесяти миллилитров крови. За полчаса оно сокращается более двух тысяч раз. Если считать, что вся выталкиваемая сердцем кровь создается заново, то за полчаса организм должен произвести из пищи не менее 100 литров жидкости. Очевидно, что такому количеству крови неоткуда взяться. Более того, в теле содержится примерно 4 литра крови, куда же тогда девается остальная? Единственное возможное объяснение заключалось в том, что ограниченный, относительно небольшой объем крови циркулирует по замкнутой системе. Благодаря расчетам Гарвей пришел к правильным выводам задолго до того, как замкнутость кровеносной системы была подтверждена анатомически.

Гарвей провел сотни экспериментов на животных и исправил множество старых ошибок. Так, Гален считал, что активная фаза сердца – фаза расширения, когда кровь всасывается в правый желудочек. Гарвей же, сделав на бьющемся сердце надрез, наблюдал, как одновременно с сокращениями кровь толчками выбрасывается и из сердца, и из надрезов на артериях – значит, сердце работает как насос, который, сокращаясь, выталкивает кровь в сосуды. Ранее считалось, что между левым и правым желудочками сердца существует отверстие. Но Гарвей закачал воду в идущие к сердцу вены и наблюдал за ее движением, определив таким образом, что правый и левый желудочек соединены только через легочной круг кровообращения.

Некоторые давние заблуждения были исправлены при помощи совсем простых экспериментов. Гален утверждал, что вены несут кровь от сердца. Накладывая на конечности давящие повязки, Гарвей показал, что артерии перестают пульсировать ниже повязки и сохраняют пульсацию выше ее. Когда он немного ослаблял повязку, кровь поступала в конечность через артерии, которые расположены глубже, но не могла покинуть ее через поверхностно расположенные вены, по-прежнему сжатые повязкой. Было видно, как рука опухает и наполняется кровью, а значит, кровь движется по артериям от сердца к периферии, а по венам к сердцу. Ничто не мешало Галену провести этот опыт. Вероятно, ему даже не приходило в голову, что он должен как-то подтвердить свою теорию. Понадобилось полторы тысячи лет, чтобы числовой метод и эксперименты стали принимать всерьез, а вес авторитетов ослабел.

 

Инокуляция

Чтобы ломать традиции, нужна серьезная угроза. На эту роль годится война: проблемы армии, флота и тыла не раз в истории медицины становились причиной важной трансформации. Еще одна такая угроза – эпидемические заболевания. Именно их масштаб и драматичность последствий дали медицине стимул наконец заговорить на языке математики.

Первую попытку применить статистику – то есть сбор и анализ больших объемов числовых данных – для нужд медицины предпринял в XVII веке живший в Лондоне галантерейщик Джон Граунт. Этот незаурядный человек пытался создать систему раннего оповещения о вспышках бубонной чумы, для чего еженедельно собирал данные об умерших от этой болезни. Хотя система так и не была создана, Граунт сделал много других замечательных вещей: благодаря многолетнему сбору и анализу информации о рождениях, болезнях и смертях в Лондоне он впервые смог точно рассчитать население города. Он же первым обнаружил, что девочек рождается больше, чем мальчиков, и что среди пациентов врачей женщин в два раза больше, чем мужчин, хотя мужчины умирают намного раньше. Граунт описал, как возникают и распространяются вспышки инфекций, а также опроверг поверье, что эпидемии чумы связаны с воцарением на престоле новых королей. Работу Граунта оценили по достоинству: он был принят в члены Королевского общества при поддержке самого короля. Британская монархия хорошо осознавала, что осведомленность о жизни подданных не только мощный инструмент управления страной, но и способ поднять престиж власти.

Однако болезнью, по-настоящему сделавшей статистику частью медицины, стала не чума, а оспа. Это заболевание убивало людей еще за много тысяч лет до нашей эры. Вероятно, вызывающие его вирусы Variola major и Variola minor – результат мутации изначально безвредного для человека вируса грызунов. Возбудитель оспы передается от больных здоровым воздушно-капельным путем или через прикосновение. Спустя 10–14 дней у больного начинается лихорадка, затем на коже лица, конечностей, груди и на слизистых появляется сыпь. Еще через несколько дней сыпь превращается в характерные пустулы, на месте которых у выживших навсегда остаются шрамы – оспины. Смерть наступает на второй неделе заболевания. Относительно безопасный вирус Variola minor убивал лишь каждого сотого заболевшего, Variola major вызывал более тяжелую форму болезни, которая в XX веке заканчивалась гибелью каждого третьего больного. В XVIII веке от нее умирало до 60% взрослых и до 90% детей.

Эпидемии оспы случались в Европе с античных времен. Прошедшая по Римской империи во II веке антонинова чума унесла жизни почти 7 миллионов человек и, судя по оставленным Галеном описаниям, была оспой. В XVIII веке только в Европе от оспы гибло 400 тысяч человек ежегодно. Треть выживших на всю жизнь оставались слепыми.

Оспу нельзя вылечить, но можно предотвратить. Издавна было известно, что перенесшие оспу не заболевают повторно: в Древней Греции ухаживать за больными приглашали тех, кто уже переболел. Не позднее X века в Китае стали проводить профилактическую процедуру, позже названную инокуляцией. Содержимым оспенных пустул пропитывали кусочек ткани и втирали в ноздри здорового человека, в других культурах – наносили на небольшие надрезы на коже больного. Прошедший эту процедуру неизбежно заболевал оспой, но болезнь обычно проходила в более легкой форме и реже заканчивалась гибелью: из ста инокулированных погибали один-два человека.

Независимо от Китая эта практика появилась и в других местах, например в Африке и в Индии, а к XVIII веку пришла и в Европу. Разница в выживаемости заболевших при инокуляции и при естественном заражении была столь разительной, что процедура очень быстро распространилась. Среди прошедших ее были российская императрица Екатерина II с сыном – будущим императором Павлом I, король Франции Людовик XVI с детьми, императрица Мария-Тереза Австрийская с детьми и внуками и король Пруссии Фридрих II, который за неимением детей подверг инокуляции всех солдат своей армии.

Двадцать второго апреля 1721 года в порту Бостона причалило британское военное судно “Сихорс”. На следующий день у одного из членов команды обнаружили признаки оспы. Все прибывшие были тут же отправлены под карантин, а над расположенным рядом с портом карантинным зданием взвился красный флаг с надписью “Господи, смилуйся над этим домом!”. Но было поздно. Через некоторое время симптомы оспы появились еще у девятерых членов команды, а затем смертельная болезнь начала стремительно распространяться по городу.

Как только по Бостону прокатился слух о начале эпидемии, влиятельный местный проповедник Коттон Мэзер, интересовавшийся медициной, разослал бостонским врачам письма с призывом начать немедленную инокуляцию всех желающих. Помимо европейского опыта он ссылался на рассказы своих темнокожих рабов о том, что в Западной Африке, откуда они родом, эта процедура широко применяется и считается очень эффективной. Мэзер писал, что уже сделал инокуляцию самому себе и своим близким, а именно “сыну, которому около шести, рабу тридцати шести и Джеки, которой два с половиной”.

Его призыв услышал только один человек – врач Забдиэль Бойлстон, который начал делать инокуляцию всем желающим и активно пропагандировать ее как способ увеличить свои шансы пережить эпидемию. Бойлстон был незаурядным человеком: впоследствии он вошел в историю не только благодаря этому эпизоду, но и потому, что первым провел в США серьезную хирургическую операцию и первым в мире удалил опухоль молочной железы.

Попытки Мэзера и Бойлстона остановить инфекцию столкнулись не просто с равнодушием горожан – неожиданно они встретили серьезное организованное сопротивление. Некоторые бостонские врачи организовали Общество врачей-антиинокуляторов. Они регулярно собирались в кофейнях, чтобы шумно обсуждать, насколько опасна инокуляция и безответственны действия тех, кто ее проводит. Аргументы были разнообразны: от несоответствия религиозным нормам до отсутствия научных доказательств эффективности.

С подачи Общества бостонские газеты публиковали направленные против инокуляции статьи, раздувая истерию и вовлекая в нее обывателей. К травле инокуляторов присоединился и юный Бенджамин Франклин, будущий президент США и член той самой королевской комиссии, которая проведет экспериментальную проверку месмеризма. Бенджамин и его старший брат Джеймс опубликовали в принадлежавшей последнему газете New England Courant антиинокуляторскую статью, настолько, по мнению суда, “переполненную вздором, невежеством, аморальностью, ложью и противоречиями”, что Джеймс был приговорен к четырем неделям тюрьмы. На пике антиинокуляционной кампании в окно преподобного Мэзера влетела бомба. Она попала в комнату его племянника, и лишь по счастливому стечению обстоятельств никто не пострадал: фитиль оказался бракованным, и взрыв не последовал. Прикрепленная к бомбе записка гласила: “Проклятый пес Коттон Мэзер! Инокулирую тебя вот этим! Получи свою оспу!”

Впрочем, некоторые аргументы противников инокуляции были справедливы. Мэзер и Бойлстон начали применять новый метод, действительно не имея убедительных подтверждений его полезности. Рассказы рабов и истории о применении в Европе вряд ли можно считать надежными доказательствами. Но в отличие от всех, кто применял инокуляцию ранее, Мэзер и Бойлстон вели подробнейшие записи. Они скрупулезно считали количество тех, кто прошел процедуру, и отслеживали их дальнейшую судьбу. К началу 1722 года у них было достаточно данных, чтобы утверждать: польза от инокуляции перевешивает вред.

Из тех, кто прошел инокуляцию, каждый пятидесятый заболел оспой и погиб. Мы можем сказать, что смертность в этой группе составила 2%. Смертностью называют отношение умерших в какой-либо группе к общему количеству людей в ней. Смертность среди тех, кто не прошел процедуру и заболел естественным путем, была 14,6%. Во время следующих вспышек Мэзер и Бойлстон продолжили свою работу и получили похожие результаты. Публикация конкретных цифр вместо эмоциональной ругани постепенно остудила негативно настроенных врачей и жителей города.

Но происходило это медленно: во время вспышки 1752 года в Бостоне инокулировали уже более двух тысяч жителей, но это по-прежнему был лишь каждый четвертый не имевший иммунитета и не покинувший Бостон. Во время эпидемии 1764 года инокуляцию прошли примерно 40%, а число заболевших естественным образом составило лишь 5%, что намного меньше 55%, зарегистрированных в 1721 году. Количество смертей от оспы по сравнению с эпидемией 1721 года снизилось почти в восемь раз.

 

Выжил бы сын Бенджамина Франклина, если бы прошел инокуляцию?

Со временем Бенджамин Франклин стал ярым сторонником инокуляции, но изменившие его отношение обстоятельства были трагичны. В своей автобиографии он написал:

В 1736 я потерял одного из моих сыновей, замечательному мальчику было четыре года, и его убила оспа, полученная естественным путем. Я долго горько сожалел и по-прежнему сожалею, что не заразил его оспой через инокуляцию. Я пишу об этом для родителей, которые отказываются от этой процедуры, понимая, что никогда не простят себе, если инокуляция убьет их дитя. Но мой пример показывает, что те же горе и сожаление возможны и в случае отказа, поэтому выбирать нужно то, что безопаснее.

Инокуляция не стала бы гарантией того, что сын Франклина обязательно останется жив. Он мог погибнуть и от нее, это происходило в 1–2% случаев. Тогда Франклин так же горько сожалел бы о решении инокулировать сына. Никто не мог знать наверняка, что случилось бы именно с этим мальчиком при том или ином выборе отца. Но, используя числовые данные, собранные Мэзером и Бойлстоном, можно было посчитать и сравнить шансы на выживание в каждом случае.

Идея, которая сейчас может казаться простой, для того времени была абсолютно контринтуитивна. Она состоит в том, что на основе данных о поведении некой группы людей в прошлом мы можем сделать статистические выводы о том, что случится с этой или другой похожей группой в будущем.

Вот как выглядит расчет выбора правильного решения во время эпидемии оспы в Бостоне начала XVIII века.

В 1721 году население Бостона составляло 10700 человек.

Инокуляцию сделали 286 бостонцев. Из них остались в живых 280, а 6 человек погибло.

5759 жителей не сделали инокуляцию и заболели естественным путем. 4915 из них выжили, 844 погибли.

4655 человека не заболели оспой, и, соответственно, все они остались живы. Если бы все они согласились на процедуру, кто-то из них бы погиб.

Проще всего представить последствия инокуляции в виде такого дерева.

Мы исходим из того, что смертность от оспы, вызванной инокуляцией, и от оспы, полученной естественным путем, остается примерно неизменной от одной вспышки к другой. Поэтому смертность во время первой вспышки соответствует нашим шансам остаться в живых или погибнуть во время следующей.

Конечно, во время первой вспышки оспы этих данных еще не было, и опереться, делая сложный выбор, было не на что. Но благодаря тому, что Мэзер и Бойлстон тщательно собирали сведения о погибших и выживших, уже во время следующей волны инфекции можно было принять правильное решение.

Смертность тех, кто сделал инокуляцию, составила 0,021, выживаемость – 0,979. В сумме шансы этих взаимоисключающих сценариев должны быть равны единице.

Среди тех, кто не делал инокуляцию и заболел оспой естественным путем, смертность была 0,147, а выживаемость 0,853. Доля оставшихся в живых среди тех, кто отказался от инокуляции, складывается из тех, кто не заболел оспой, и тех, кто заболел и выжил. Поэтому вероятность выжить при отказе будет равна 0,919.

Шансы выжить при разных решениях тоже нагляднее представить в виде дерева.

В случае инокуляции шансы выжить несколько выше и равны 0,979. Поэтому процедура была верным выбором, но разница в шансах остаться в живых была не так велика, как может показаться, если сравнивать смертность прошедших инокуляцию и тех, кто заболел оспой естественным путем. Это вызвано тем, что среди прошедших инокуляцию заболевают все, а среди непрошедших доля заболевших лишь 0,553.

Однако мы должны учесть несколько моментов. Во-первых, смертность от оспы в Бостоне была относительно невысока. Это могло быть связано как с высоким уровнем жизни, так и с относительно неагрессивным вариантом вируса-возбудителя. Чем выше смертность от оспы, тем более правильным решением становится инокуляция. Во-вторых, значение 0,553 для заболеваемости в случае отказа от инокуляции занижено, поскольку не учитывает, что эта эпидемия оспы была в Бостоне не первой и многие не заболели, потому что болели раньше и имели иммунитет. Поскольку решение об инокуляции нужно принимать только тем, у кого иммунитета нет, то бостонцев с иммунитетом надлежит исключить при подсчете доли не заболевших. У нас нет данных о том, сколько из 4655 не заболевших имели иммунитет. Но если мы предположим, что хотя бы половина, то шансы выжить, не имея иммунитета и не сделав инокуляцию, были еще меньше и составляли уже 0,896.

Получается, что инокуляция в любом случае была более безопасным выбором.

Ничего страшного, если вы не следили за расчетами. Гораздо важнее понять стоящую за ними идею, оказавшую колоссальное влияние на то, как проводятся медицинские исследования.

Идея заключается в том, что мы можем делать выводы обо всей популяции, то есть о группе объединенных общим признаком людей на основе наблюдения за относительно небольшой ее частью. Например, на основании наблюдений за прошедшими инокуляцию в Бостоне в 1721 году сделать прогноз относительно судьбы тех, кто пройдет инокуляцию во время следующих вспышек оспы как в Бостоне, так и в других городах. Мы считаем всех прошедших инокуляцию одной большой популяцией, у которой достаточно общего, чтобы распространять результаты наблюдения за одной ее частью на остальные. Тех, кто не имел иммунитета и отказался от инокуляции, мы рассматриваем как другую популяцию. Сравнивая смертность в этих двух популяциях, мы можем решить, к какой из них безопаснее принадлежать.

Популяционный подход позволяет сделать прогноз относительно группы людей, но не предсказывает судьбу отдельного человека. Мы знаем, что на тысячу прошедших инокуляцию выживало больше, чем на тысячу отказавшихся. Но ни у Бенджамина Франклина тогда, ни у нас сейчас нет и не может быть способа сказать, что случилось бы именно с его четырехлетним сыном. Как бы ни хотелось нам уметь точно предсказывать судьбу отдельного человека, невероятная сложность биологических систем, к которым относятся и наши тела, не позволяет строить модели, гарантированно предсказывающие будущее. Нам остается оперировать шансами, или вероятностями. Мы еще поговорим об этом в следующих главах.

Бурная дискуссия вокруг инокуляции постепенно приучила врачей к тому, что свою позицию можно и нужно доказывать с помощью чисел. Используя математические аргументы, инокуляцию защищали такие известные врачи, как Филип Пинель, Уильям Блэк, Томас Персиваль и уже знакомый нам по проверке вытягивателей Джон Хайгарт. Хотя большинство продолжало считать числовой метод абсолютно неуместным в медицине, некоторые стали понемногу применять простую арифметику. С ее помощью были оценены эффективность кровопускания при лихорадке, методы лечения психических болезней, связь между болезнями и погодой, а также проведен сравнительный анализ выживаемости при разных способах хирургического удаления почечных камней и при разных наборах показаний для ампутации конечности. Предсказуемо, эти методы нашли больше поддержки в армии и на флоте, чем в гражданской медицине.

Инокуляцию применяли до тех пор, пока британский врач Эдвард Дженнер не предложил намного более безопасный метод. Дженнер с 13 лет практиковался у местного хирурга. Легенда гласит, что именно там он услышал от пациентки-молочницы: “Я никогда не заболею оспой, потому что уже переболела коровьей; теперь мне не грозит страшное лицо в оспинах”. Работавшие со скотом деревенские жители всегда знали, что переболевшие коровьей оспой уже не болеют человеческой. Коровью оспу вызывает вирус, очень похожий на возбудителя оспы. При этом коровья оспа очень легко переносится, практически никогда не вызывает серьезных последствий и не передается другим людям воздушно-капельным путем. Возникающий затем иммунитет к коровьей оспе эффективно защищает и от человеческой.

Четырнадцатого мая 1796 года Дженнер взял материал из пустулы на руке болевшей коровьей оспой молочницы и ввел его в кожу не переболевшего оспой мальчика. Через полтора месяца он инокулировал мальчика человеческой оспой, и тот не заболел. В 1797 году Дженнер отправил в Королевское общество статью, в которой описал свой эксперимент. Новую методику Дженнер назвал вакцинацией (от лат. vaccinia – “коровья оспа”). Королевское общество отвергло статью и рекомендовало автору прекратить изыскания в этой области. Годом позже, проведя еще несколько экспериментов, Дженнер за свой счет опубликовал их результаты в небольшой брошюре. По сравнению с небезобидной инокуляцией вакцинация обладала огромными преимуществами: вакцинированный не заболевал оспой, не заражал ею других и не подвергался значительному риску смертельного исхода. Но новинка опять была принята в штыки: многие известные врачи выступили против, и когда Дженнер отправился в Лондон за добровольцами для продолжения экспериментов, он не смог найти ни одного человека.

Лишь на следующий год Дженнеру удалось заручиться поддержкой нескольких влиятельных врачей, которые стали активно продвигать новый метод. Это позволило провести масштабное исследование, подтвердившее предварительные выводы. Вакцинация стала распространяться по Англии и уже на следующий год достигла других европейских стран. К 1821 году, через сто лет после бостонской эпидемии, вакцинация от оспы стала обязательной в Норвегии, Швеции, Дании и Баварии, а в 1853 году – и в Соединенном Королевстве. Постепенно она полностью вытеснила опасную инокуляцию. Последняя была запрещена сначала в Великобритании, а затем и в других развитых странах.

К 50-м годам XX века был разработан метод массового производства противооспенной вакцины. К этому времени оспа уже была почти полностью истреблена в Европе и Северной Америке, но в развивающихся странах ситуация оставалась катастрофической – ежегодно от оспы погибало до двух миллионов людей.

В 1966 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) начала кампанию по полному искоренению оспы. Возможной ее сделал выдающийся советский вирусолог Виктор Жданов. Еще в 1958 году он предложил и обосновал эту программу и с тех пор без устали убеждал скептически настроенную ВОЗ в ее целесообразности и реалистичности. Благодаря объединенным усилиям многих стран, сотням тысяч доз вакцины, произведенных в США и СССР, а также скоординированным усилиям множества организаций и правительств команде под руководством эпидемиолога Дональда Хендерсона удалось сделать то, что еще недавно казалось невозможным. В 1977 году в Судане был зарегистрирован последний случай натуральной оспы. А 9 декабря 1979 года ВОЗ объявила, что болезнь окончательно уничтожена. Так оспа стала первым и пока единственным заболеванием человека, которое удалось полностью искоренить.

Если вы родились после 1982 года, то на вашем плече нет характерного шрама от противооспенной прививки. Скорее всего, его не будет и у ваших детей и внуков. Хотелось бы верить, что эти шрамы – последнее напоминание о долгой и драматичной истории, развязка которой началась в тот день, когда преподобный Мэзер и доктор Бойлстон решили использовать числа для решения медицинской проблемы.

 

Часовщик играет в кости

К началу XIX века физики и астрономы стали уделять внимание факту, которому раньше не придавали большого значения: одни и те же измерения, например замеры координат небесных тел, никогда не давали в точности тот же результат. Сначала эти расхождения игнорировали, используя одно произвольно выбранное значение. Но постепенно стало понятно, что хотя приборы становятся точнее и разброс полученных значений уменьшается, он никогда не исчезает полностью. Примерно одновременно математики Карл Фридрих Гаусс в Германии и Пьер-Симон Лаплас во Франции попытались сформулировать, как, опираясь на результаты серии измерений, вычислить то одно истинное значение, которое скрывается за ними.

Гаусс и Лаплас обнаружили, что при достаточно большом количестве измерений их результаты распределяются в соответствии с тем, что сейчас мы называем нормальным (или Гауссовым) распределением. Если построить график, разместив по оси x значения измерений, а количество измерений, при которых получено такое значение, – по оси y, мы получим кривую, похожую на колокол: близкие к среднему значения будут встречаться чаще всего, а чем дальше значение от среднего, тем реже оно будет встречаться.

Нормальное распределение характерно для случайных процессов с результатом, складывающимся под влиянием многих независимых воздействий, каждое из которых вносит свой небольшой вклад. Нормальное распределение часто встречается в природе. Так распределены в популяции размеры живых организмов, отдельных органов, тканей, конечностей, некоторые психические и физиологические параметры, такие как коэффициент интеллекта.

Если у вас есть немного свободного времени и пять игральных кубиков, вы можете провести небольшой эксперимент – он поможет понять, почему и как это происходит. Возьмите листок бумаги и начертите оси координат. Ось х разметьте от пяти до тридцати. После каждого броска суммируйте значения выпавших сторон и добавляйте по одному делению по оси y над тем значением суммы, которое выпало. Поскольку средние значения сумм образуются бóльшим количеством комбинаций, а значит чаще, чем очень маленькие или очень большие, то средняя часть графика начнет заполняться намного быстрее.

Вам может понадобиться немало бросков перед тем, как вы увидите характерную кривую нормального распределения. Если у вас не так много времени, воспользуйтесь автоматическим сервисом, который делает то же самое – вы найдете его на сайте Academo.org. Отметьте галочкой опцию Roll automatically и наблюдайте, как по мере стремительного увеличения количества бросков ваш график все больше становится похож на колокол.

Гаусс первым использовал при расчете орбиты небесного тела представление о нормальном распределении результатов наблюдений. Рассчитав таким образом вероятности реального положения орбиты астероида Цереры, он смог достаточно точно предсказать движение небесного тела, исходя из очень небольшого количества данных. Так статистика и теория вероятностей стали постепенно вытеснять царивший в экспериментальной науке детерминизм.

Детерминизм исходит из того, что все события полностью предопределены вызвавшими их причинами. Возможно, так оно и есть, но на практике мы не можем предсказать исход многих процессов в силу их высокой сложности, то есть большого количества факторов, каждый из которых вносит свой вклад.

Теоретически мы можем заранее просчитать результат броска игральных кубиков, если построим точную модель траектории их движения с учетом скоростей, угловых скоростей, отклонения осей вращения, высоты броска, сопротивления воздуха и свойств поверхности, на которую они упадут. Но зачастую у нас нет возможности получить всю информацию, необходимую для построения детерминистической модели. Более того, минимальные изменения начальных данных (угла, силы, высоты) приведут к принципиальному изменению результата броска. Поэтому на практике такой подход неприменим. Зато мы можем оперировать вероятностями, которые определяем, исходя из того, как кубики вели себя в прошлом, и с их помощью предсказывать шансы на те или иные результаты в будущем.

Еще в большей степени это справедливо для биологических процессов, к которым относится и все происходящее в человеческом теле в норме и в болезни. Тело взрослого человека намного сложнее, чем бросок игральных кубиков. Оно состоит из сорока триллионов клеток, созданных наследственной программой, состоящей, в свою очередь, из трех миллиардов пар нуклеотидов. Ежесекундно в каждой клетке происходит более десяти миллионов химических реакций. Только работу синапсов, соединений между ста миллиардами нейронов, обеспечивает более ста разных нейромедиаторов, а количество всех химических соединений, участвующих в работе тела, исчисляется тысячами. Представление о теле как о несложном механизме, работу которого можно точно описать, а значит, легко исправить (как мы починили бы сломавшиеся часы), далеко от реальности. Такая сложность делает создание точной модели конкретного человеческого тела невыполнимой задачей.

Все достижения иммунологии и микробиологии не помогут предсказать с абсолютной точностью, заболеет ли человек после контакта с возбудителем инфекции. Несмотря на глубокое понимание физиологии и фармакологии, мы не сможем предугадать значение артериального давления конкретного пациента через час после введения лекарства с точностью хотя бы до десяти миллиметров ртутного столба. Лучшие генетики и биологи не дадут ответа на, казалось бы, относительно простой вопрос о точном будущем росте ребенка.

Но там, где детали сложного механизма от нас скрыты и точные предсказания невозможны, мы можем наблюдать за бросками кубиков. И, глядя на них, не только предсказывать вероятность того или иного результата, но и разглядеть связи между контактом с инфекцией и риском заболеть, лечением и шансами выздороветь, ростом родителей и вероятностью того или иного роста их детей.

Впервые статистическая связь двух параметров была продемонстрирована во второй половине XIX века английским ученым Фрэнсисом Гальтоном при попытке создать идеального человека.

 

На пути к сверхчеловеку

Не удивительно, что из всех известных миру научных проблем больше всего Фрэнсиса Гальтона интересовал вопрос наследственности. Он родился в 1822 году в семье, давшей Британии нескольких ученых и изобретателей, сам Чарльз Дарвин приходился ему двоюродным братом. С раннего детства Фрэнсис демонстрировал незаурядные способности: читал в два года, начал говорить на греческом и латыни к пяти, в шесть декламировал по памяти большие отрывки из Шекспира. В шестнадцать он ушел из школы, сочтя ее программу слишком узкой и неинтересной. По желанию родителей он поступил сначала в Лондонскую медицинскую школу, а затем учился в Кембридже математике, которую нашел более интересной, чем медицина.

Гальтон был полиматом – человеком, чей талант проявился сразу в нескольких областях. Он занимался метеорологией – ему принадлежит открытие антициклонов, психологией – Гальтон описал феномен синестезии, и криминалистикой – именно он продемонстрировал уникальность отпечатков пальцев, благодаря чему их начали использовать для идентификации личности. Кроме того, будучи неутомимым путешественником и членом Королевского географического общества, он дважды получал медали за картографические исследования Южной Африки.

Но главное увлечение Гальтона, идея, которой он был одержим в течение всей своей жизни, – улучшение людей. Гальтон хотел достичь этого тем же путем, каким в течение тысячелетий выводили новые породы домашних животных, – скрещивая людей, несущих нужные признаки. Конечно, речь не шла о принудительном скрещивании. Гальтон пропагандировал финансовую поддержку ранних браков между отпрысками семей с хорошей наследственностью и другие способы увеличить потомство у “правильных” семей.

Этим он положил начало евгенике – учению о применении селекции к человеку. На некоторое время она стала академической дисциплиной, преподавалась во многих университетах и получала солидное частное и государственное финансирование. Увы, относительно безобидные идеи Гальтона несли в себе разрушительное начало: через несколько десятков лет мир содрогнулся, узнав о евгенической программе нацистской Германии, стоившей жизни миллионам людей с “неправильной” наследственностью. Но во второй половине XIX века, задолго до Бухенвальда и Дахау, мысль об улучшении человечества путем отбора еще не казалась пугающей. Вызванный теорией эволюции и открытием законов наследования переворот в биологии воодушевлял и стимулировал использовать новое знание на благо человечества – или хотя бы отдельно взятой нации.

Для того чтобы лучше понимать принципы передачи признаков по наследству, Гальтон изучал связь между ростом взрослых детей и их родителей. Довольно быстро стало очевидно, что точно предсказать рост отдельного человека, опираясь на рост его родителей, невозможно. Никакие формулы не работали. Да и жизненный опыт подсказывал, что дети одних родителей, даже одного пола, растут очень по-разному. Значило ли это, что рост не относится к факторам, которые передаются по наследству?

Гальтон составил таблицу соотношения роста родителей и их детей. Вот как она выглядела. Цифры в таблице указывают, сколько людей в исследуемой Гальтоном группе из 928 человек имели указанный в верхней строке рост при указанном в левой колонке усредненном росте родителей.

Распределение роста участников исследования Гальтона, как и вообще всех взрослых людей, населяющих Землю, было близко к нормальному. Как уже говорилось выше, нормальное распределение характерно для параметров, являющихся суммой большого числа независимых воздействий. Рост – типичный пример, поскольку формируется под разнонаправленным влиянием многих генов, эпигенетических факторов, факторов среды, перенесенных травм и болезней.

Интересно, что, если мы построим графики, используя цифры внутри каждой строки, мы тоже увидим колоколообразные кривые: рост детей, родившихся у родителей определенного роста, тоже распределен нормально. Но вершины этих колоколов находятся в разных местах: наиболее вероятный рост ребенка тем выше, чем выше средний рост его родителей. Если связать эти вершины, мы получим близкую к прямой линию.

Получается, что хотя точное вычисление роста человека по росту его родителей невозможно, связь между этими значениями существует. И ее можно описать достаточно простым уравнением, применяемым для линейных графиков. А затем использовать это уравнение для того, чтобы на основе одного из параметров предсказать наиболее вероятное значение второго. Гальтон назвал такую статистическую взаимосвязь корреляцией (от англ. co-relation, “взаимосвязь”).

Сейчас статистическую связь вычисляют, например, в эпидемиологии. Если заболевание и определенные факторы риска коррелируют, то мы можем предположить, что этот фактор и является причиной болезни.

Но важно помнить, что статистическая связь не обязательно равна причинно-следственной. Оба коррелирующих параметра могут меняться под воздействием третьего фактора, называемого спутывающей переменной. Если мы исследуем два параметра – заболеваемость раком легких и наличие зажигалки в кармане – то наверняка обнаружим, что они взаимосвязаны: окажется, что люди с зажигалкой чаще болеют раком легких. Но это не значит, что рак легких вызывают зажигалки в кармане. Оба параметра будут зависеть от третьего – курения, который и является в этом примере спутывающей переменной.

А что насчет контролируемых клинических экспериментов? В них мы тоже имеем дело со сложными биологическими системами, а значит, исходы в каждой из групп не детерминированы и носят вероятностный характер. Значит, состояние пациентов в сравниваемых группах может меняться по-разному исключительно в силу случая. Как же тогда определить, случайна разница или вызвана действием лекарства?

 

Леди, пьющая чай

Прекрасным летним вечером 1919 года сотрудники Ротамстедской экспериментальной станции собрались в комнате отдыха. Было время традиционного для Англии вечернего чая – время отдохнуть и поговорить с коллегами о не связанных с работой пустяках. Новичок в компании, недавно принятый на работу молодой математик, вежливо наполнил чашку чаем, добавил в него молоко и протянул сидевшей рядом леди.

– Спасибо, Рональд, но я предпочитаю сначала наливать молоко и лишь потом добавлять чай, – сказала та.

– Вот ерунда, – удивился математик, которого звали Рональд Фишер, – уверен, что разницу почувствовать невозможно, что бы я ни налил первым, чай или молоко.

Но дама настаивала на своем. Конечно же, Рональд говорит глупости и она без труда определяет разницу на вкус. Спор быстро собрал вокруг пререкавшейся пары скучающих коллег, кто-то предложил поставить эксперимент, кто-то уже заключал пари.

Фишер задумался. Очевидно, что предстоит провести слепую дегустацию. Но перед началом эксперимента нужно решить несколько важных вопросов.

Во-первых, важно избежать ложноположительного результата – ситуации, когда правильные ответы дамы, вызванные простой случайностью, будут приняты за подтверждение ее способностей. Если мы совершим одну попытку и получим правильный ответ, это, конечно, не может служить доказательством: даже если она не различает последовательность приготовления чая на вкус, шансы на случайное угадывание достаточно велики, они равны ½. Пожалуй, мало будет и двух удачных попыток: хотя шансы уменьшатся вдвое и составят ¼, они по-прежнему значительны. Какое же минимальное количество попыток нужно для того, чтобы правильные ответы подтверждали способность леди? Три? Четыре? Пять? Еще больше?

Во-вторых, не менее важно избежать ложноотрицательного результата, то есть ситуации, когда вывод об отсутствии способности будет ошибочным. Угадывание не обязательно должно быть стопроцентным: одна ошибка не исключает того, что леди все равно справляется с задачей лучше, чем если бы давала случайные ответы. Какие же выводы делать, если неверным будет лишь один ответ из восьми? А если один из двенадцати?

И в-третьих, как и в любом контролируемом эксперименте, чашки должны отличаться только изучаемым параметром, и больше ничем. Значит, разной может быть только последовательность, в которой чай и молоко наливают в чашку. Любые различия в температуре, количестве молока, сахара, крепости чая, способные повлиять на результат, нужно исключить. Но ведь приготовить две абсолютно идентичные чашки чая все равно невозможно, и небольшие отличия неизбежны.

После некоторого размышления Фишер велел приготовить восемь чашек. В четыре из них налили сначала чай, а затем молоко. В остальные – наоборот. Это делалось в стороне, чтобы испытуемая не знала, что пробует. Чашки подносили одну за другой, в случайном порядке, и, после того как дама давала ответ, Фишер молча записывал результат. По свидетельствам очевидцев, дама дала правильный ответ в каждой из восьми попыток.

В 1935 году Рональд Фишер издал книгу “Дизайн эксперимента”, где привел в качестве примера эту давнюю историю. Фишера абсолютно не интересовала природа удивительной способности дамы. Он не назвал ни имен, ни места, где проводился эксперимент, – об этом мы знаем только со слов других участников. Все, что имело для него значение, – ответы на вопросы, которые он задавал себе перед чайным экспериментом.

Книга оказала огромное влияние на подход к проведению контролируемых экспериментов и оценке их результатов. Именно благодаря ей и другим работам Фишера статистика и теория вероятностей стали неотъемлемой частью исследований, в том числе и медицинских.

Объясняя чайный эксперимент, Фишер ввел представление о нулевой гипотезе. Нулевая гипотеза – это предположение, что между изучаемыми явлениями, в данном случае это порядок приготовления чая и ответы дамы, не существует связи, а в контролируемых экспериментах – что отличия между группами носят случайный характер. Она является гипотезой по умолчанию, и только если эксперимент опровергает ее, у нас появляются основания предполагать, что связь все-таки есть.

Для проверки нулевой гипотезы Фишер предложил использовать тест на статистическую значимость. Он определяет, какова вероятность получить наблюдаемые в ходе эксперимента значения при условии, что нулевая гипотеза верна. Эту вероятность называют p-значение (пи-значение) или просто p (пи). Фишер предложил считать, что нулевая теория может считаться опровергнутой, если p-значение меньше 0,05.

Фишер рассчитал, что если бы в эксперименте использовалось по три, а не по четыре чашки чая каждого типа, то случайное угадывание всех шести чашек происходило бы в одном случае из двадцати, то есть p как раз было бы равно 0,05, и выбранный критерий не выполнялся бы. Поэтому он предложил использовать минимум восемь чашек, по четыре каждого типа. Тогда при всех правильных ответах значение p равно одному к семидесяти, или 0,014 в десятичных дробях, что меньше выбранного порога. В таком случае результат признается статистически значимым.

Этот подход прочно закрепился в исследовательской практике, в том числе и в медицинских экспериментах. В контролируемых клинических испытаниях нулевая гипотеза гласит, что эффект у изучаемого метода отсутствует, а наблюдаемые различия исходов в сравниваемых группах случайны. В подавляющем большинстве работ вы увидите расчет значения p, и очень часто результат будет считаться статистически значимым, если значение p меньше 0,05.

Важно помнить, что упомянутый Фишером порог p = = 0,05 – условен и был предложен как условие джентльменского соглашения между учеными. Разница между убедительностью результатов с p = 0,04 и с p = 0,06, конечно, гораздо меньше, чем для результатов с p = 0,04 и p = 0,001, хотя первые находятся по разные стороны условной границы, а вторые – по одну. И Фишер, и другие математики подчеркивали, что критерий p < 0,05 недостаточно строг, не годится для медицинских исследований, и рекомендовали другие пороговые значения, 0,01 и 0,001, но исследователи ухватились за наименее строгое, а значит, проще всего достижимое.

Что касается исключения ложноотрицательного результата, Фишер отметил, что чем меньше размер эффекта, то есть чем слабее способность леди угадывать, в какой последовательности были налиты молоко и чай, тем больше чашек чая потребуется для того, чтобы ее выявить.

Для описания вероятности ложноотрицательного результата рассчитывают статистическую мощность эксперимента. Чем выше статистическая мощность, тем меньше вероятность того, что мы ошибочно подтвердили нулевую гипотезу. Статистическая мощность медицинского исследования возрастает с увеличением количества участвующих в нем пациентов. Хотя столь же распространенных, как p < 0,05, стандартов допустимой вероятности ложноотрицательного результата не существует, часто ориентируются на статистическую мощность не менее 0,80.

Таким образом, исследователи находятся между двумя возможными ошибками:

• ложноположительным результатом, когда мы ошибочно отвергаем нулевую гипотезу и думаем, что нашли эффект, хотя на самом деле его нет, – такие ошибки называют ошибками I типа, и они могут приводить к тому, что пациентов лечат бесполезными лекарствами и делают им бессмысленные операции;

• ложноотрицательным результатом, когда мы ошибочно подтверждаем нулевую гипотезу и не замечаем реально существующий эффект, – такие ошибки называют ошибками II типа, и они чреваты незамеченными полезными или вредными эффектами лекарства.

 

Рандомизация – неслучайная случайность

Ответ на третий вопрос чайного эксперимента тоже имел далеко идущие последствия. Напомню, что Фишер задумался о том, как исключить влияние небольших отличий, которые неизбежно возникнут в процессе подготовки к тесту. В медицинских исследованиях эта проблема еще значимее: найти две группы людей, одинаковых во всех отношениях, куда сложнее, чем приготовить две одинаковые чашки чая.

Сравнимость групп – основа и необходимое условие контролируемого исследования. Пациенты разные, и болезнь у них протекает по-разному. Если в одной группе средний возраст пациентов ниже или болезнь изначально протекает легче, чем в другой, то после лечения состояние пациентов может различаться, даже если лекарство не работает. Возникает риск приписать препарату несуществующий эффект.

☛ Сравнение изначально разных групп может привести к достаточно контринтуитивным последствиям. Так, в 1986 году были опубликованы результаты сравнения эффективности разных методов лечения почечных камней. Авторы пришли к выводу, что чрескожная нефролитотомия [107] эффективнее, чем открытая: в первом случае успешны были 83% (289 из 350) операций, а во втором – лишь 78% (273 из 350). Однако сравнение результатов удаления небольших (< 2 см) и больших (> 2 см) камней дало неожиданный результат. В обоих случаях открытая оказалась эффективнее. Для маленьких камней открытая была эффективна в 93% случаев против 87%. А для больших – в 73% случаев против 69%.

#img_12.png

Этот эффект называется парадоксом Симпсона, хотя никакого парадокса тут на самом деле нет. Причина в том, что удаление маленьких камней (суммарно 88% успешных операций) эффективнее, чем удаление больших (суммарно 72% успеха) при любом из методов. Пациентов распределяли между двумя видами лечения неравномерно: тем, у кого были маленькие камни, чаще назначали операцию с маленьким разрезом, а при больших – открытую. Поэтому среди тех, кого лечили чрескожной нефролитотомией, преобладали пациенты с маленькими камнями, а среди тех, кого лечили открытым методом, – с большими. Это и привело к иллюзии более высокой эффективности чрескожной нефролитотомии.

Устранить эту проблему можно, изначально создавая максимально похожие группы. Например, переместив часть пациентов из одной группы в другую или сразу набирая их так, чтобы все параметры, которые мы считаем важными, были распределены поровну. Можно исключить влияние пола, отбирая в обе группы только женщин. Или следить за тем, чтобы процент женщин в сравниваемых группах был примерно одинаков. Но предложенное Фишером решение намного изящнее и эффективнее. Его преимущество в том, что оно уравновешивает между группами даже факторы, о существовании которых мы не догадываемся.

Фишер впервые применил его, работая на той самой Ротамстедской экспериментальной станции, где проходило знаменитое чаепитие. Его пригласили в Ротамстед, чтобы разобраться с данными, накопленными за девяносто лет сельскохозяйственных экспериментов. Станция занималась сравнительным анализом урожайности сортов и эффективности органических удобрений. Эксперименты заключались в том, что каждый год сотрудники станции засевали поля разными сортами овощей и злаков и применяли разные смеси азотных и фосфатных солей, а когда приходило время урожая, взвешивали и записывали полученный результат. Результаты на разных полях сравнивали и между собой, и с тем, что было собрано на контрольном поле, которое не удобрялось.

Сотрудники станции понимали, что сравниваемые поля изначально отличаются. На одном почва могла быть питательнее, на другом – мог сказываться накопленный эффект примененных в предыдущие годы удобрений, третье могло получать больше влаги во время дождя, четвертое было лучше освещено, а на пятом было меньше насекомых-вредителей. Возникал неизбежный вопрос: если на втором поле собрали на 10% больше картофеля, чем на четвертом, можно ли считать, что дело в сорте картофеля или в удобрении, а не в особенностях поля? И не была бы разница такой же, если бы оба поля засеяли одним сортом и вообще не удобрили?

Для решения этой проблемы были придуманы индексы плодородности, которые высчитывали при помощи сложных формул, делая поправки на разные факторы. Однако каждая из сельскохозяйственных станций Великобритании выработала свои методы расчета и считала их единственно верными. К тому же сделать практические выводы из сложных вычислений было крайне непросто.

Изучив накопленные данные, Фишер предложил полностью изменить дизайн экспериментов. Он рассуждал так. Каждый квадратный фут земли отличается от остальных множеством параметров, которые невозможно точно измерить и учесть, как невозможно найти и два одинаковых поля. А значит, различия между сравниваемыми полями нужно каким-то образом уравновесить. Фишер предложил разбить все поля на множество маленьких участков и относить их к одной из групп эксперимента случайным образом. Например, решать, каким сортом картофеля будет засеян каждый из участков для сравнительного теста урожайности двух сортов картофеля, подбрасывая монетку. Результат будет выглядеть примерно так.

Плодородность разных частей поля может заметно отличаться. Но, поскольку мы сравниваем не две половины поля, а общий урожай на всех случайно разбросанных по полю участках, их плюсы и минусы достанутся каждому из двух сортов картофеля примерно поровну.

Чем больше количество участков, на которые мы делим поле, тем меньше различаются стартовые условия. При малом их количестве различия могут быть заметны, но даже в этом случае, объяснял Фишер, случайное распределение даст лучший результат, чем попытка сделать ручную поправку на множество факторов, в том числе неизвестных. Кроме того, случайное распределение создает математическую основу для дальнейших расчетов и позволяет определить размер возможной ошибки.

Метод случайного распределения по группам, названный рандомизацией (от англ. random – “случайный”), быстро прижился в сельском хозяйстве. Экспериментальные станции оценили его преимущества и охотно приняли на вооружение. Вскоре идеи Фишера пришли и в медицину.

 

Рандомизация в медицинских экспериментах

Сравнимость групп в медицинском эксперименте очень сильно зависит от способа, которым их создают. Худший из подходов – оставить распределение на усмотрение экспериментатора: это дает слишком много возможностей манипулировать результатами. Что мешает, например, отправить молодых пациентов в экспериментальную группу, а пожилых в контрольную? Это обеспечит и более быстрое выздоровление, и меньшую смертность в первой даже при абсолютно бесполезном лечении.

Когда группы создают таким образом, они часто отличаются по возрасту, полу, серьезности болезни и общему состоянию пациентов. Оценка эффективности лечения в подобных экспериментах завышена в среднем на 30–40%. Хотя исследователи могут быть напрямую заинтересованы в положительном результате и манипулировать составом групп осознанно, возможно и невольное влияние – скажем, если из сострадания к пациентам исследователь включает в экспериментальную группу тех, кому лечение нужнее, или тех, кому оно скорее поможет.

Сделать распределение пациентов не зависящим от экспериментатора пытались еще в XIX веке. Так, в 1809 году военный хирург Александр Гамильтон, проверяя эффективность кровопускания, поочередно принимал солдат сам или направлял к другим врачам, которые, в отличие от него, активно применяли этот метод. Примечательно, что смертность пациентов Гамильтона оказалась почти на порядок меньше, чем у его коллег.

Впоследствии экспериментаторы распределяли пациентов поочередно по списку, делили по первой букве имени, по месяцу или дате рождения. К началу XX века такой способ получил довольно широкое распространение и стал называться методом чередования. Хотя у него есть определенные преимущества – при достаточном количестве пациентов группы наверняка сравнимы, – по-настоящему надежен он лишь при условии, что врач строжайше придерживается процедуры.

Если же исследователь не является образцом кристальной честности или слишком сердоболен, метод чередования оставляет много возможностей влиять на состав групп. В первую очередь потому, что не все откликнувшиеся на предложение участвовать в эксперименте пациенты становятся в результате его участниками. Пациента сначала обследуют, чтобы подтвердить, что он соответствует критериям включения. Затем он беседует с врачом, который рассказывает об исследовании и возможных последствиях для здоровья, положительных и отрицательных. И лишь после этого, при условии согласия и самого пациента, и врача, пациент становится частью эксперимента. Если использовать метод чередования, врач всегда знает, в какой из групп окажется следующий участник. Ничто не мешает влиять на их состав, отказывая пациентам с более тяжелым течением болезни, чтобы включить в группу следующего, с более легким. Или повлиять в ходе беседы на готовность пациента принять участие. Единственный способ исключить подобные манипуляции – сделать распределение случайным и скрыть от исследователя его последовательность.

Первым рандомизированным клиническим испытанием (РКИ) с целенаправленным сокрытием последовательности распределения от врачей принято считать клиническое испытание стрептомицина в 1947 году. Оно было спланировано и проведено выдающимся эпидемиологом и статистиком Остином Брэдфордом Хиллом, входившим в состав созданной Советом по медицинским исследованиям Великобритании научной группы.

Открытие и начало массового производства пенициллина в 1941 году вызвало огромный интерес к изучению других природных антибиотиков. Полученный в 1944 году в США из актиномицетов стрептомицин оказался эффективен против устойчивого к пенициллину возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis, называемого также палочкой Коха.

Туберкулез – опаснейшее инфекционное заболевание. Еще в XIX веке в России, Европе и Америке на каждые 100 тысяч жителей от него ежегодно погибало 400 человек. Хотя болезнь убивала медленно и не вызывала явных эпидемических вспышек, из-за количества погибших и неотвратимости гибели ее называли белой чумой. Среди погибших от туберкулеза были Антон Чехов, Роберт Льюис Стивенсон, Вольтер, Фредерик Шопен, Эдвард Григ, Джордж Оруэлл и многие-многие другие.

Несмотря на отсутствие методов лечения и профилактики, с середины XIX века смертность от туберкулеза начала постепенно снижаться. Некоторые исследователи объясняют это постепенным улучшением качества жизни, другие – тем, что человечество начало приспосабливаться к болезни и развивать сопротивляемость палочке Коха. Но хотя к середине XX века заболеваемость и смертность снизились на порядок, туберкулез оставался смертельной и неизлечимой болезнью.

Результаты первых испытаний стрептомицина на больных туберкулезом морских свинках были положительными, первые проведенные в США эксперименты на людях тоже обнадеживали. Поэтому Великобритания закупила некоторое количество стрептомицина и запланировала собственную проверку. В созданный для этого комитет вошли Остин Брэдфорд Хилл и уже известный нам по исследованию патулина Филип д’Арси Харт.

Хилл спланировал эксперимент, опираясь на идеи Рональда Фишера. Главным новшеством была замена поочередного распределения пациентов на случайное. В теории метод чередования решил бы задачу создания сравнимых групп. Но за время работы Хилл уже неоднократно наблюдал, как исследователи слегка корректировали распределение пациентов по группам, пытаясь увеличить шансы эксперимента на успех. Клиническое испытание проходило одновременно в нескольких клиниках. Для распределения по группам использовали таблицы случайных чисел, при этом “информация о последовательности распределения не была известна ни кому-либо из исследователей, ни координатору и хранилась в запечатанных конвертах, на которых были указаны лишь название больницы и номер”. Поскольку Хилл не планировал оценивать субъективные симптомы, он счел ослепление пациентов излишним. Но рентгенологи, смотревшие снимки легких, и микробиологи, высевавшие возбудителя болезни из мокроты пациентов, были должным образом ослеплены.

Результаты первых месяцев давали надежду, что лекарство от туберкулеза найдено. Через два месяца после начала приема стрептомицина в группе было отмечено значительное улучшение по сравнению с контрольной. Однако в последующие месяцы ситуация изменилась: смертность в группах сравнялась, и микробиологи по-прежнему высеивали возбудителя туберкулеза из мокроты получавших стрептомицин пациентов. Так, всего через несколько лет после открытия антибиотиков медицина столкнулась с феноменом резистентности. Увы, стрептомицин не подходил для монотерапии: резистентность к нему возникала слишком быстро. Зато позже он показал хорошие результаты при приеме с пара-аминосалициловой кислотой (ПАСК): резистентность в этом случае возникала намного реже.

Главное, что продемонстрировало это исследование: рандомизацию с сокрытием распределения от исследователей можно и нужно применять в медицинских экспериментах. Постепенно она стала частью так называемого золотого стандарта, идеального дизайна клинического эксперимента – двойных слепых рандомизированных клинических испытаний.

Впрочем, происходящее на практике часто далеко от идеала. Еще в 90-х годах XX века проверка качества рандомизации показывала, что только в трети опубликованных исследований использован надежный метод создания случайной последовательности распределения. И только в четверти сообщалось, что были предприняты хоть какие-то меры по ее сокрытию.

При этом не любой метод сокрытия достаточно надежен. До недавнего времени самым распространенным способом было использование кодов в непрозрачных запечатанных конвертах. Код указывает, в какую группу должен попасть пациент. Порядок, в котором конверты складывают в стопку, заранее генерируют в компьютерных программах или берут из готовых таблиц случайных чисел. Предполагается, что конверты будут вскрывать строго по очереди. Только после того, как пациент дал согласие на участие в клиническом эксперименте и его данные зафиксировали, очередной конверт можно вскрыть. Однако этот метод уязвим. Экспериментаторы прилагают немалые усилия, чтобы узнать содержание конвертов до того, как пациентов включат в исследование. Вот несколько простых рецептов.

В конце 90-х годов прошлого века был исследован гипотензивный препарат “Каптоприл”. В испытании участвовали 10985 пациентов в более чем пятистах больницах Финляндии и Швеции. “Каптоприл” был первым из нового класса препаратов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), и на него возлагали очень большие надежды. В этом клиническом исследовании, названном Captopril Prevention Project (CAPPP), ингибитор АПФ впервые сравнивали с бета-адреноблокаторами, более старым классом гипотензивных препаратов.

Когда результаты опубликовали, некоторым специалистам бросилось в глаза, что группы отличались по росту, весу и исходным значениям систолического и диастолического давления. Конечно, отличия не были большими. Например, исходное артериальное давление отличалось на 2–3 мм рт. ст. Но шансы, что такая разница могла возникнуть случайным образом, были равны 1 к миллиону. Очевидно, процедура рандомизации с использованием запечатанных конвертов была нарушена. Расследование показало, что в некоторых клиниках исследователи вскрывали конверты еще до того, как очередной пациент был включен в испытание, а затем выбирали для каждого участника более, на их взгляд, подходящий код.

Если строгий контроль не позволяет вскрывать конверты заранее, приходится прибегать к помощи технологий: например, просвечивать конверты мощной лампой или обращаться за помощью к коллегам из радиологической лаборатории. Иногда конверты содержат не только код распределения, но и порядковый номер. В таких случаях незаметно изменить последовательность использования конвертов не получится. Однако если удалось выяснить последовательность, можно манипулировать очередностью приема пациентов, подгоняя ее под нужные группы. От этого не застрахуют ни порядковые номера, ни мешающая просвечиванию фольга. Самый отчаянный из зафиксированных способов узнать последовательность – ночное проникновение в кабинет ответственного сотрудника, чтобы порыться в его бумагах. Не самый высокоинтеллектуальный, но эффективный метод. К сожалению, все перечисленное выше – совсем не гипотетические способы манипулировать составом групп, а реально применявшиеся трюки.

Учитывая, как часто экспериментаторы применяют свои способности не для поиска научной истины, стоит подумать о еще одном уровне защиты. Например, зашифровать код распределения. Использование простых одинаковых кодов недостаточно надежно. Если вы использовали “А” для экспериментальной группы, а “В” – для контрольной, то чтобы вскрыть все распределение, достаточно знать, в какую группу попал один пациент. Этому препятствуют сложные уникальные коды. Лист, соотносящий каждый из кодов с конкретной группой, должен храниться в труднодоступном месте.

Лучшее из существующих сейчас решений – сервисы дистанционной рандомизации. Исследователь получает код для очередного пациента, связываясь с независимым сервисом по телефону или через интернет. Списки, соотносящие коды и группы, хранятся в рандомизационном центре и доступны только по окончании исследования либо в ситуациях, когда необходимо срочно выяснить, в какую группу попал пациент, – такая необходимость может возникнуть в случае опасного состояния, которое может оказаться побочным эффектом лечения.

Теоретически использование удаленных рандомизационных центров полностью лишает экспериментаторов возможности манипулировать составом групп. И пока практика подтверждает теорию. В ходе большого клинического испытания хирургической процедуры, которое проводили несколько не связанных между собой клиник, группы, получавшие лечение, оказались в среднем заметно моложе, чем плацебо-группы. Но разница наблюдалась только в тех клиниках, где использовали запечатанные конверты. У тех команд, которые применяли удаленную рандомизацию, возраст в группах не отличался. Впрочем, при большом желании подкуп рандомизационного центра решает и эту проблему.

☛ При соблюдении должных мер предосторожности рандомизация предотвращает предвзятость отбора. Однако всегда ли рандомизация справляется со второй задачей – созданием групп, схожих во всем, кроме лечения? Увы, даже после корректно проведенной рандомизации группы могут отличаться по важным показателям. Чем меньше пациентов мы рандомизируем, тем выше вероятность несхожести групп. В небольших исследованиях со 150–200 участниками это случается довольно часто. Чтобы избежать влияния этих различий на результат, после рандомизации группы сравнивают и при необходимости делают в ходе статистического анализа поправки. Отчет о клиническом исследовании обязательно должен включать информацию о том, насколько сравнимыми по важным параметрам получились группы в результате рандомизации.

Другой метод решения проблемы – стратифицированная рандомизация. Ее суть в том, что сначала участников клинического испытания делят на страты – подгруппы, отличающиеся по важному признаку, например тяжести течения болезни. А затем внутри каждой страты проводят обычную процедуру рандомизации. В результате в экспериментальной и контрольной группах гарантированно оказывается одинаковое количество больных с определенной тяжестью заболевания.

Итак, рандомизация помогает создать сравнимые группы и препятствует осознанной манипуляции их составом. Но у нее есть и третья, не менее важная роль: она обеспечивает справедливость клинического испытания. Благодаря рандомизации каждый из участников имеет равный шанс получить возможные преимущества лечения или избежать возможных побочных эффектов. Поскольку клинические испытания проводятя на людях, вопросы этики имеют первоочередную важность. И не всегда на них можно получить простой и очевидный ответ.