Что мы подразумеваем под словом трансгенерационный?

Если ребенок появляется на свет через естественные родовые пути, его микробиом похож на материнский. Они не идентичны (в связи с тем, что во время родов ребенок получает воздействие и других бактерий, не только материнских), но очень близки друг другу по видовому составу. Это означает, что у ребенка, рожденного вагинально, кишечник заселен теми же видами бактерий, что живут в кишечнике его матери. Или, другими словами, такой ребенок имеет сходные с матерью бактериальные «отпечатки».

Это важный трансгенерационный аспект микобиома человека: бактерии передаются от одного поколения к другому, а затем к следующему и далее. Доктор Домингез Белло называет это наследством по материнской линии.

Если женщина передает свои микробы дочери, рожая ее через естественные родовые пути, то дочь, в свою очередь (если и она будет рожать вагинально), передаст их своим детям. Таким образом, если все женщины рода рожают естественным путем, то новые поколения получают те же бактерии, что жили у их прародительниц по материнской линии вплоть до самых корней семейного древа. Ключом к этому фантастическому процессу наследования служит то, что каждый ребенок проходит по родовому каналу своей матери и взаимодействует с ее влагалищными бактериями, а также контактирует с материнскими фекалиями и заселяет свой кишечник микробами из материнского желудочно-кишечного тракта. Доктор Дитерт рассказывает: «Нам известно, что кишечник малыша во всех деталях отражает материнский кишечник. Микробы передаются от матери следующему поколению, как хромосомы».

 

Что происходит с микробиомом детей, рожденных при помощи кесарева сечения?

В связи с тем, что во время кесарева сечения ребенка извлекают из матки через разрез в брюшной стенке, у него очень мало шансов взаимодействовать с влагалищными и кишечными микробами матери. В случае планового кесарева сечения шансы младенца получить микробиом матери стремятся к нулю (см. стр. 87). Кишечник новорожденного заселяют бактерии из окружающей среды операционной, и он начинает жизнь с набором микробов, отличным от материнского. Другими словами, у матери и ребенка получаются разные бактериальные «отпечатки», и микробная цепь поколений оказывается разорванной.

Даже если девочка, рожденная оперативно, сама в будущем родит через естественные родовые пути, в кишечнике ее детей не будут обитать те же виды бактерий, что жили у прародительниц.

Если некоторые из этих недостающих бактерий окажутся ключевыми видами, описанными Мартином Блейзером (см. стр. 41), их отсутствие скажется на всех последующих поколениях. Это означает, что, если ребенок не получит их каким-либо другим способом, будущие поколения окажутся более уязвимыми перед определенными заболеваниями. Поэтому кесарево сечение хотя бы у одного члена семьи может иметь серьезные последствия для здоровья будущих поколений.

 

Что бы мы изменили, если бы могли повернуть время вспять?

Будучи родителями ребенка, рожденного при помощи кесарева сечения (пусть даже экстренного), мы переживаем, что микробиом нашей дочери отличается от микробиома ее матери, бабушки, прабабушки и так далее. Возможно, с медицинской точки зрения, тогда ничего нельзя было сделать по-другому. Но если бы мы тогда знали о посеве микробиома и его важности для здоровья ребенка, мы бы предприняли определенные шаги в тот критически важный момент появления на свет нашей дочери. Если бы только мы знали тогда, что контакт кожа к коже в первые минуты жизни возможен даже в операционной! Если бы только мы знали, что даже несколько глотков искусственной смеси могут повлиять на правильность микробного созревания, если бы знали о технике тампонного посева доктора Домингез Белло, способной частично восстановить микробиом детей, рожденных кесаревым сечением.

По очевидным причинам в родах первостепенным вопросом является вопрос сохранения жизни матери и ребенка. Кто готов утверждать, что в нашей чрезвычайной ситуации мы вспомнили бы о своем плане посева кишечного микробиома с помощью материнских влагалищных и кишечных бактерий? Но будь у нас тогда те знания, которыми мы обладаем теперь, мы бы сделали все возможное, чтобы заселить кишечник нашей дочери именно микробами из организма ее матери.

Если бы микробиом Тони был исследован во время беременности, и не было бы сомнений в безопасности ее влагалищных бактерий, даже если бы у нас под рукой не оказалось бы стерильной марли, мы бы провели для нашей дочери самостоятельный посев микробиома прямо на операционном столе после завершения операции. Под самостоятельным посевом мы имеем в виду, что собрали бы некоторое количество влагалищных выделений Тони и нанесли бы их на лицо и тело малышки, как только она была бы извлечена из матки. Возможно, мы обработали бы ее также небольшим количеством маминого кишечного содержимого. Сделали бы мы все это, если бы знали тогда то, что знаем сейчас? Вполне вероятно.

Мы хотели бы уточнить, что не рекомендуем кому-либо самостоятельно проводить подобную процедуру. Помимо прочего, как мы уже писали, исследования метода тампонного посева доктора Домингез Белло все еще продолжаются. Однако как родители, знающие, что каждая женщина имеет право определять обстоятельства рождения своего ребенка, и это право закреплено в законе (по крайней мере в Европе) [79], мы бы взяли на себя всю ответственность за будущее здоровье своего ребенка и подписали бы все необходимые бумаги для больницы.

Это чувство – «если бы мы только знали тогда» – стало для нас движущей силой. Оно зажгло нас на съемки фильмов и написание этой книги, чтобы привлечь внимание к вопросу о микробиоме ребенка. Нами движет стремление поделиться информацией с другими родителями, врачами и акушерками, чтобы они могли изучить все доступные данные по этой теме, особенно, если беременной женщине требуется кесарево сечение или если родители рассматривают возможность элективного кесарева сечения без медицинской необходимости. Что правильно для нас, может оказаться неправильным для других родителей. Нет общего правильного и неправильного выбора, есть лишь выбор, правильный для определенных людей в конкретных обстоятельствах (и сделанный на основании доступной для них актуальной информации). Для нас важно, чтобы все родители имели доступ к полному объему информации и поддержку при принятии ими решения, основанного на информированности.

 

Что такое эпигенетика?

До сих пор мы говорили о прямой передаче микробов следующим поколениям по материнской линии. Эпигенетика – это область знания, где понятие наследования усложняется. Сейчас мы собираемся обсудить еще один микроэффект, также происходящий во время родов.

Упрощая, можно сказать, что эпигенетика изучает включение и выключение генов, определяющих нашу внешность и черты характера, тенденции нашего поведения, предпочтения и неприятия, нашу предрасположенность к определенным генетическим заболеваниям и все остальные аспекты нашей человеческой индивидуальности. Мы наследуем гены от наших родителей. По данным сайта Музея науки Великобритании, человек рождается с 24 000 генов: «Это немного больше, чем у шимпанзе или мыши, но ничего выдающегося» [80].

Более того, на протяжении жизни наши 24 000 генов не изменяются. Мы рождаемся с тем же самым набором генов, с которым умираем. Так же неизменна структура наших генов. С другой стороны, экспрессия генов может меняться на протяжении жизни.

Представьте себе, что каждый человек рождается с тысячей световых выключателей внутри, которые или включены, или выключены. Какие-то факторы могут много раз послужить триггерами для активации одних выключателей и выключения других. Именно это происходит с генами: огромный воображаемый эпигенетический перст включает или выключает гены, множество генов за один раз. Ученые говорят, что, когда ген включается, происходит его экспрессия. Если включение не произошло – это означает, что не произошло экспрессии гена.

Так что же заставляет гены включаться и выключаться? Факторы окружающей среды, такие как воздействия химических загрязнителей, изменения в питании и образе жизни, даже изменения температуры и другие внешние стрессоры (об этом говорится в документе, опубликованном в журнале Nature Review Genetics) «в действительности имеют долгосрочное влияние на развитие, обмен веществ и здоровье, иногда даже у представителей следующих поколений» [81].

Когда речь идет о том, что у кого-то есть генетическая предрасположенность к чему-то, подразумевается, что этот человек унаследовал потенциально проявляющуюся особенность от своих кровных родственников (например, предрасположенность к определенному генетическому заболеванию или особенностям поведения), но это вовсе не означает, что у этого человека обязательно произойдет экспрессия этого конкретного гена. Вероятность экспрессии зависит от того, будет ли человек взаимодействовать с триггерами, которые включают этот ген. Область воздействия триггеров и есть сфера интересов эпигенетики.

Жаклин Тейлор, доцент Йельского университета и заместитель декана факультета этнокультурного разнообразия, объясняет эпигенетические механизмы следующим образом: «Нам известно, что многие заболевания передаются по наследству от родителей детям. Если у одного из родителей есть факторы риска для какого-то заболевания, у ребенка также могут присутствовать эти факторы риска в зависимости от того, какие именно гены были унаследованы от этого родителя. С точки зрения эпигенетики мы рассматриваем не изменения в этом конкретном гене, а изменения над геномом, которые могут запустить экспрессию гена по другому сценарию».

Например, человек мог унаследовать мутацию гена, связанную с развитием определенного заболевания. Под мутацией мы подразумеваем, что есть изменения в последовательности ДНК, что приводит к отличию определенного гена у этого человека от генов у большинства других людей. Это не означает, что у этого человека в течение жизни обязательно разовьется данное заболевание, речь идет лишь о том, что человек больше предрасположен к этому, чем тот, у кого данной мутации нет. Но вероятность развития заболевания зависит от присутствия или отсутствия триггеров, включающих или выключающих генные мутации. Напомним, что триггеры в основном находятся в окружающей среде, вне организма человека. Нечто вокруг человека определяет, произойдет ли развитие заболевания [82].

Рассмотрим однояйцевых близнецов. У них идентичный геном, то есть их наборы из 24 000 генов абсолютно одинаковые. Однако один из близнецов в течение жизни может заболеть определенным неинфекционным заболеванием (например, депрессией, сахарным диабетом или раком груди), в то время как другой останется здоровым. По словам Тима Спектора, руководителя исследовательской группы по изучению близнецов в Королевском колледже в Лондоне, «в каждом случае мы обнаруживаем гены, которые включаются у одного из близнецов, но остаются выключенными у другого. Это часто определяет, разовьется ли у них то или иное заболевание» [83]. Так, провоцирующий фактор окружающей среды может включить ген сахарного диабета, депрессии или рака у одного близнеца, в то время как второй близнец, никогда не подвергавшийся воздействию этого фактора (или если данный триггер воздействовал на него по-другому), никогда не заболеет этими болезнями.

В экспериментах с мышами, являющимися носителями гена агути (ген, который делает мышей чрезвычайно чувствительными к эпигенетическим изменениям), идентичные близнецы с одинаковым набором генов могут иметь совершенно разный цвет шерсти и массу тела. Те из пар близнецов, у которых включили ген агути, вырастали желтыми и с ожирением, в то время как вторые из пар с выключенным геном агути имели коричневый цвет шерсти и нормальную массу тела. Доктор Дэвид М. Дж. Дуль и его коллеги из Стэндфордской школы медицины в США в 1994 году опубликовали исследование в журнале Nature Genetic, которое показало, что мыши могут быть «генетически идентичными, но эпигенетически разными» [84]. Нечто в окружающей среде желтых мышей с ожирением заставляло их ген агути включаться. Следущая статья в Nature Education, появившаяся в 2008 году, обсуждала более широкие аспекты этого исследования, в том числе то, какие факторы вешней среды могли выступать триггерами для включения гена агути. Одним из подозреваемых триггеров выступал бисфенол А, химическое вещество, встречающееся в предметах из пластика [85].

Как все это связано с деторождением? Дело в том, что в настоящий момент ученые изучают вопрос: может ли само появление человека на свет быть одним из факторов, включающих или выключающих определенные гены?

 

Что свидетельствует об эпигенетических изменениях во время родов?

Вероятно, пока ребенок развивается в безопасной среде материнской матки, определенные гены, связанные с внеутробной жизнью, находятся в выключенном состоянии. Затем, во время вагинальных родов, стресс и сдавление от прохождения по родовому каналу, в частности, тот момент, когда ребенок выдавливается из таза матери, могут оказаться важнейшими факторами внешней среды, которые включают гены, необходимые ребенку для здоровой жизни вне утробы. Коктейль гормонов, который выделяет женщина во время родов, а также гормоны стресса самого ребенка также могут стать триггерами для активации генов.

Схватки и потуги во время вагинальных родов могут оказаться сигналом, что после девяти долгих месяцев ожидания гены, связанные с внеутробной жизнью, срочно должны быть активированы. Можно предположить (однако требуется больше исследований), что гены, включаемые во время родов, могут быть связаны с иммунной системой или системой обмена веществ ребенка. В то же время гены, необходимые ребенку для жизни внутри матки, в момент родов выключаются. Это снова лишь предположение, но, возможно, что это гены, ответственные за связь с материнской иммунной и метаболической системой, или, например, гены, связанные с плацентой или пуповиной. Возможно, гены, отвечающие за получение кислорода и питательных веществ через пуповину, необходимо срочно выключить во время родов для обеспечения последующего здоровья ребенка в течение всей его жизни. Но пока это только предположение.

Члены Международной исследовательской группы по изучению эпигенетического влияния родов (EPIIC) наряду с другими исследователями в настоящее время разрабатывают гипотезу, что роды – это эпигенетическое событие [86, 87]. По словам одного из основателей EPIIC профессора Ханны Дален, «рождение, должно быть, – одно из самых драматических событий человеческой жизни. Нет ни одного другого процесса со столь точной настройкой, включающего такое количество гормонов и настолько основополагающего в превращении одного типа живого существа в другое, что невозможно рассматривать его, не учитывая при этом, что это действительно важное событие с точки зрения генетического формирования человека».

 

Какое воздействие оказывает кесарево сечение на эпигенетику?

Как мы уже обсуждали, между операциями кесарева сечения, выполненными до и после начала родовой деятельности, существует большая разница. Если перед началом операции женщина успела войти в активную фазу родов, есть вероятность, что ребенок также успел пережить часть ощущений и выделить гормоны, связанные с естественными родами. Это, в свою очередь, могло запустить частично или даже полностью те эпигенетичекие механизмы, которые обычно происходят во время вагинальных родов. Если же операция проводится до начала активной фазы родов, ребенок не получает ни физического стресса от проталкивания через узкое пространство материнского таза, ни воздействия «гормонального коктейля», характерного для родов через естественные родовые пути. В этом случае ребенок может быть физически или психологически не готов к появлению на свет.

Представьте себе ситуацию, когда будильник будит вас утром в привычное для вас время в соответствии с установившимся режимом. Будильник подобен гормонам и стрессу, которые характерны для вагинальных родов: он так же готовит вас к полному дел дню, как гормоны в родах готовят ребенка к внеутробной жизни. Если случайно будильник не прозвонит, вы, возможно, продолжите спать. Когда же, наконец, проснетесь, скорее всего, вы будете чувствовать себя слегка обескураженным, может быть, даже ощутите некоторую панику. Последовательность этапов пробуждения в этом случае будет совсем не такой, как при пробуждении по будильнику. Начало дня (а возможно, и ход всего дня) будет происходить совсем по-другому. Точно так же рождение посредством планового кесарева сечения, без начала схваток, не готовит ребенка к тому, что пора приходить в этот мир. Напротив, неожиданная последовательность событий может вызвать у малыша смущение и стресс и полностью изменить последовательность включения и выключения генов, возможно, даже приводя к другому сценарию жизни.

Мы все еще находимся в самом начале изучения связи между вагинальными родами и эпигенетическими процессами, а также между кесаревым сечением и эпигенетикой. Однако кажется вполне вероятным, что оперативное родоразрешение вмешивается в некоторые эпигенетические механизмы. В результате определенные гены могут не включиться в нужное время, а другие могут не успеть вовремя выключиться. Это нарушение естественного процесса экспрессии генов во время родов может негативно сказаться на функционировании всего организма и потенциально нести в себе серьезные последствия для будущего здоровья человека.

 

О чем говорят исследования эпигенетики в родах?

В то время как существует целый ряд исследований, рассматривающих эпигенетические изменения во время беременности и в послеродовой период, долгосрочные исследования на широкой выборке, посвященные этим механизмам во время родов, пока крайне немногочисленны.

Доцент и заместитель декана факультета этнокультурного многообразия Йельского университета, член исследовательской группы EPIIC Жаклин Тэйлор считает, что есть очень простое объяснение отсутствия большого объема исследований: «На мой взгляд, эпигенетика пока – очень новая область исследований в рамках перинатального периода. Много внимания уделяется изучению взрослого населения; в моей лаборатории мы в данный момент рассматриваем эпигенеические изменения у детей в возрасте до трех лет. В то же время очевидно, что тот короткий промежуток времени, о котором мы говорим, от начала схваток до рождения, в настоящее время пока упускается из внимания».

На основании тех данных, которыми мы обладаем, по словам профессора Ханны Дален, «на сегодняшний день есть несколько исследований, в которых доказано, что во время кесарева сечения происходят генетические изменения. Есть данные, что во время оперативных родов не включаются те гены (или части генов), которые играют важную роль в функционировании иммунной системы».

Одна из недавних работ [88] рассматривает потенциальные эпигенетические изменения в стволовых клетках ребенка, связанные с кесаревым сечением. В заключении говорится, что «возможная интерпретация заключается в том, что способ рождения воздействует на эпигенетическое состояние кроветворных стволовых клеток новорожденного. То, что нам удалось обнаружить, может иметь серьезно влияние на здоровье в будущем».

Если типичные вмешательства в родовой процесс действительно вызывают эпигенетические изменения (и если эти изменения имеют связь с определенными состояниями здоровья в будущем), есть надежда, что ученым удастся выявить четкую связь между конкретными вмешательствами и определенными эпигенетическими изменениями. В таком случае в будущем станет возможным предотвращать или лечить связанные с вмешательствами в роды проблемы со здоровьем.

По словам профессора Жаклин Тейлор, «мы ожидаем выяснить – пока это лишь гипотеза, – что существуют изменения, происходящие в эпигеноме во время родов. Если мы окажемся правы и сможем идентифицировать эти изменения, это станет основой для улучшения исхода родов посредством персонализированных вмешательств». Она добавляет: «Я считаю, что для человечества важными последствиями этих открытий станет то, что мы научимся снижать риск развития распространенных хронических заболеваний, таких как бронхиальная астма, сахарный диабет и гипертензия».

 

Каковы трансгенерационные эффекты эпигенетических изменений во время родов?

Некоторые эпигенетические изменения носят временный характер, в то время как другие являются постоянными. Постоянные изменения вызывают особенную озабоченность, так как некоторые из них даже могут передаваться следующим поколениям. Это означает, что потенциально эпигенетические эффекты, связанные с рождением одного человека, могут оказать влияние на его потомков.

Другими словами, тенденция включать или выключать определенные гены может передаваться от поколения к поколению. Профессор Ханна Дален объясняет: «Эпигенетичекие механизмы, выключающие часть генов, могут быть переданы следующим поколениям. Это означает, что процесс появления на свет имеет потенциальную силу генетически перепрограммировать потомков».

Эпигенетические изменения в родах могут быть связаны с благоприятным развитием здоровья в будущем, например посредством включения «гена крепкого здоровья». С другой стороны, эти же процессы могут вызывать и проблемы со здоровьем, активируя у ребенка, к примеру, ген, ответственный за развитие определенного заболевания. Как бы то ни было, и положительные, и отрицательные эпигенетические изменения могут передаваться от поколения к поколению.

До настоящего времени основной объем исследований, посвященных трансгенерационному эффекту эпигенетических механизмов, был сосредоточен на изучении животных. Важно понимать, что не у всех видов животных эти процессы происходят одинаково. В частности, человек – это уникальный высокоразвитый вид, поэтому к исследованиям с участием животных следует относиться с осторожностью. В то же время все возрастающее число данных заставляет всерьез воспринимать гипотезу о том, что эпигенетические изменения воздействуют на следующие поколения людей. По словам профессора Ханны Дален, «известно, что если бабушка курила, у девочек в течение двух поколений после нее обнаруживаются изменения. Мы уверены, что эпигенетические изменения проявляются у будущих поколений людей».

Более того, некоторые из недавних исследований указывают на то, что эпигенетические изменения оказывают каскадный эффект и проявляют себя у представителей разных поколений одной семьи через сотни лет после первого проявления. Как говорит профессор Родни Дитерт, «воздействия, которые происходят во время беременности, влияют не только на потомков плода, но и на их детей и внуков. Есть данные, что и на этом эффект не заканчивается и передается дальше. То есть мы видим риск развития заболеваний в течение минимум ста лет».

Так, изменения, происходящие в эпигенетической сфере во время родов, могут оказывать влияние на состояние здоровья людей через сто лет, а может быть, и дольше. То, что случается в родах с конкретным ребенком сегодня, может определять состояние здоровья его праправнуков и даже прапраправнуков.

Предоставим заключительное слово об эпигенетике в родах доктору Жаклин Тэйлор: «Чем раньше нам удастся определить, какие именно эпигенетические изменения происходят, и есть ли действительно серьезные риски для здоровья в отдаленном будущем, тем раньше мы сможем внести существенный вклад в укрепление здоровья всего человечества». И требуется продолжать эти исследования.

Вот основные идеи, изложенные в этой главе:

1. Микробный профиль ребенка, рожденного через естественные родовые пути, напоминает микробный профиль его матери. В случае вагинальных родов женщина передает свой уникальный набор микроорганизмов следующему поколению.

2. Кесарево сечение потенциально разрывает цепь наследования по материнской линии: женщине, скорее всего, не удастся передать ребенку весь набор своих микроорганизмов. Это может означать, что ребенок не унаследует некоторые ключевые виды бактерий, помогающие защитить его от заболеваний.

3. Эпигенетика – наука, изучающая факторы среды, способные включать или выключать определенные гены. Включение или выключение определенных генов в организме человека зависит от внешних факторов.

4. Ученые предполагают, что физиологические процессы, происходящие во время вагинальных родов, могут сами по себе служить факторами, ответственными за экспрессию определенных генов и выключение других. Кесарево сечение представляет собой совершенно иной физиологический процесс, вероятно, активирующий и дезактивирующий другие гены. Это может иметь долгосрочные последствия для здоровья ребенка.

5. Эпигенетические изменения также имеют потенциал проявляться у многих поколений. Изменения, произошедшие во время рождения одного человека, могут оказывать влияние на его потомков.

Что такое эпигенетика