1. Влияние аконитов и их алкалоидов на сердечно-сосудистую систему

Еще первые исследователи аконита (A. Störk, 1762, Turnbull, 1834, С. Schroff, 1857 и др.) отмечали изменение пульса у человека и животных после приема аконитовых препаратов, а гомеопат С. Ганеманн (S. Hahnemann, 1811) и его последователи наблюдали усиление сердечной деятельности с полным, твердым и учащенным пульсом, повышение кровяного давления. Шнеллер (Schneller, 1846), затем Шнеллер и Флехнер (Schneller, Flechner, 1847), испытавшие аконит на себе, сообщают, что токсические дозы его вызывают сильные боли в области сердца и ускоряют пульс. Первым экспериментатором, изучавшим аконитовые препараты на сердце, является русский фармаколог В. И. Дыбковский (1861). По его данным, «аконитин не может быть причислен к числу специфически действующих сердечных ядов».

В дальнейшем влияние аконитина и других аконитовых препаратов на сердце и сосуды изучалось многими исследователями (Д. Ахшарумов, 1866; А. Повержо, 1866; Duquesnele, 1873: Boehm u. Wartmann, 1872; Boehm u. Ewers, 1873 и др.).

Левин (Lewin, 1875) отмечал кратковременное замедление ритма сердца, затем учащение, аритмию и остановку его в диастоле под влиянием аконитина. Причем непосредственное электрическое раздражение остановившегося сердца иногда вызывало сокращение. Он предполагал, что остановка сердца зависит не от поражения продолговатого мозга, а от раздражения и паралича окончаний блуждающих нервов и от паралича мускулатуры сердца. В его опытах своевременно предпринятое искусственное дыхание удлиняло срок жизни отравленного животного, а иногда и спасало от смерти. Гиулини (Giulini, 1876) установил пять стадий действия аконитина на сердце теплокровных животных при подкожном его введении и, основываясь на данных физиологии своего времени, пытался объяснить их.

По Рингеру (Ringer, 1876), аконитин ослабляет деятельность сердца, действует на желудочки сильнее, чем на предсердия. Рингер обнаружил также антагонизм между атропином и аконитином в действии на функциональную деятельность сердца. Остановленное аконитином изолированное сердце начинало сокращаться при пропускании атропина. Анреп (1881) визуально наблюдал за работой обнаженных сердец лягушек, отравленных различными дозами аконитина. По его данным, в малых дозах алкалоид останавливал сердце через 12 часов, а в больших — через 35 минут после введения в лимфатический мешок животного. Перед остановкой сердца отмечалось урежение его частоты, нарушение ритма и синхронности сокращений предсердий с желудочком. Предсердия останавливались в фазе диастолы, а желудочек — в фазе систолы.

Пытаясь выяснить механизм действия аконитина на кровяное давление, В. Анреп ставил в свое время оригинальные опыты: у кролика на одной стороне шеи перерезался симпатический нерв и головной конец его контактировался с электродом. Оба уха кролика неподвижно фиксировались и при помощи лупы и миллиметровой шкалы измерялся диаметр средней ушной артерии. Затем подкожно вводился аконитин. Под действием алкалоида наступало сужение просвета сосуда иннервируемого неповрежденным симпатическим нервом, оно по времени совпадало с повышением кровяного давления, то же время сосуды уха на стороне перерезанного симпатического нерва не изменяли свой диаметр. Раздражение головного конца перерезанного нерва электрическим током постоянной силы всякий раз вызывало отчетливое сужение просвета среднеушной артерии На основании этого автор заключил, что аконитин влияет непосредственно на сосудодвигательный центр, а не на периферическое окончание сосудодвигательных нервов или мускулатуру сосудов. «Деятельное состояние симпатического нерва на всем протяжении опыта свидетельствует о том, что аконитин не угнетает его» (Anrep, 1887).

Для доказательства того, что аконитин угнетает сосудодвигательный центр, В. Анреп проводил серию опытов с перерезкой седалищного нерва и последующим раздражены электрическим током его центрального конца.

Раздражение нерва в начале опыта всегда вызывало значительное повышение кровяного давления, затем, по мере углубления действия аконитина, этот эффект уменьшался вплоть до исчезновения. Из этого он делал вывод, что изменения в состоянии кровяного давления при отравлении аконитином зависят главным образом от его влияния на сосудодвигательный центр. Аконитин, как он говорит, сперва кратковременно возбуждает сосудодвигательный центр, затем значительно угнетает его и, наконец, парализует.

По П. Вагнеру (Р. Wagner, 1887), при отравлении аконитином учащение ритма сердца связано с парализующим его действием на нреганглионарные окончания парасимпатического нерва.

Фюнер (Füner, 1911) пишет, что алкалоид действует главным образом на проводящую систему сердца и на окончания его экстракарднальных нервов, а сама сердечная мышца мало чувствительна к нему. По его данным, характерным изменением в деятельности сердца является появление групповых аритмий типа би- или тригеминий, а также перистальтизма. Этот феномен Бранд (1930) предложил использовать в качестве биологического метода стандартизации аконитовых препаратов и обнаружения аконитина в исследуемых материалах. Однако К. Д. Саргин (1938) отрицает специфичность этой методики для аконитина, так как сердце лягушки сравнительно легко реагирует перистальтическими сокращениями на многие другие вещества.

Такахаси (Takahashi, 1953), в противоположность утверждению Фюнера, в опытах на автоматически сокращающихся полосках желудочка сердца лягушки показал, что эти, лишенные нервов, ткани чувствительны к аконитину, причем внутренние полоски ускоряют ритм и уменьшают амплитуду сокращений при концентрациях аконитина 1 200000, тогда как наружные полоски проявляют подобную реакцию только при концентрации алкалоида 10—5.

А. Крема (А. Crema, 1957), посвятив свои исследования вопросу о возможности использования сердца лягушки для диагностики аконитового отравления, пришел к убеждению что ввиду значительного разброса результатов при малых дозах аконитина (менее 0,75—0,5 мкг/мл) этот метод ненадежный, так как алкалоид в данном случае действует как на мышечные волокна, так и на иннервацию сердца. Более надежным методом для количественного определения аконитина он считает воздействие испытуемого вещества на изолированную верхушку сердца лягушки.

К. Гартунг (С. Hartung, 1912) на изолированных сердцах лягушек показал, что аконитин еще в концентрации 10—6 вызывает расстройство сердечной деятельности, причем, как и Фюнер, он объяснил эти явления действием аконитина на проводящую систему и экстракардиальные нервные окончания.

Мецей и Штауб (Mezey u. Staub, 1936) также отмечали повышение возбудимости мышцы сердца лягушки при воздействии аконитина. Причем сердечная мышца, по их данным на редкие раздражения не реагировала, тогда как на частые раздражения отвечала сокращениями различной интенсивности.

По Экерфорсу (Ekcrfors, 1928), аконитин действует на сердце замедляюще, уменьшая число ударов, понижает кровяное давление, вызывает аритмию пульса и «перикардиальный страх». Это происходит, по его мнению, вследствие блуждающего действия алкалоида на парасимпатические нервные окончания и мышцы.

Разноречивость приведенных данных можно объясним пользованием в экспериментах различных препаратов, в различных дозах и концентрациях и, наконец, примитивностью их методик. Более серьезные работы но изучению аконитного воздействия начинают появляться после внедрения методики электрокардиографии (ЭКГ). Пионером в этом вопросе можно считать Д. Шерфа. Он впервые в 1929 г применил методику ЭКГ для выяснения механизма действия аконитина на сердце (Scherf, 1929). По его данным, в начальной стадии действия аконитина наблюдается длительное угнетение предсердий и замедление ритма, но с сохранением зубца Р в пределах нормы. При дальнейшем отравлении алкалоидом синусный узел терял свое ведущее значение в ритме сердечных сокращений и уступал место атриовентрикулярному, вследствие чего наблюдалась диссоциация между синусным атриовентрикулярным ритмами. Это явление автор объяснил раздражением окончаний блуждающего нерва, так как диссоциация ритмов снимается и предупреждается атропинизацией. И наоборот, они еще сильнее проявляются при электрическом раздражении блуждающего нерва или внутривенном введении ацетилхолина и хлористого калия. Электрическое раздражение симпатических нервов сердца или внутривенное введение хлористого кальция уменьшает нарушение ритма и отодвигает время наступления синусо-атриовентрикулярной диссоциации. При дальнейшем развитии отравления окончания блуждающего нерва в сердце парализуются. В силу и обстоятельств и вследствие возбуждения гетеротопных узлов проводящей системы сердца, учащаются его сокращения и нарушается ритм. В конце концов сердце останавливается в результате паралича всех его нервных элементов при сохранении сократительной способности мышцы. К подобным заключениям пришли и другие ученые (Е. Hueber u. D. I 1938; Н. Geilenkirchen, 1941).

В более поздних исследованиях Д. Шерф (Scherf 1946, 1958) вводя слабые растворы аконитина непосредственно в стенку предсердий сердца собаки, наблюдал наступление продолжительной ритмичной тахикардии предсердия. Раздражение периферических концов перерезанных вагусов на фоне аконитиновой тахикардии приводило к сильному учащению сокращений. Зажатие верхушки предсердия куда был введен раствор аконитина приводило к немедленному исчезновению тахикардии п возвращению синусных ритмов. Удаление зажима вызвало быстрое возвращение тахикардии, а раздражение вагуса на фоне зажима приводило к полной остановке сердца. Охлаждение места инъекции аконитина также вызывало исчезновение тахикардии. С. В. Аничков (1932) продемонстрировал повышение чувствительности желудочков сердца и усиление нарушения ритма сердечных сокращений к аконитину при охлаждении синусного узла.

Об изменении чувствительности изолированного сердца под влиянием крепких растворов аконитина на малые дозы ареколина сообщал А. И. Кузнецов (1949).

Исследования А. М. Уэдд, С. М. Тенни (А. М. Wedd, S. М. Tenney. 1953) также посвящены механизму действия аконитина на сердце. По их данным, аконитин увеличивает скорость спонтанных сокращений предсердия и вызывает появление сокращений отрезков желудочка. Действие это не зависит от электрической возбудимости сердечной мышцы в покое.

Японские ученые Танака (1953) и Сакаи (1953) установили, что аконитин оказывает возбуждающее действие на рефлексы сердца и стимулирующее действие на синус.

З. И. Веденеева (1955), вводя крысам и кроликам токсические дозы аконитина, вызывала у них нарушение сердечной деятельности, которое записывалось на электрокардиограмме. При этом, как правило, вначале отмечалось замедление синусного и появление узлового ритма. Одновременно появлялись одиночные желудочковые экстрасистолы, быстро переходящие в желудочковую бигеминию, иногда регистрировались также и другие типы аллоритмии. В начальной стадии отравления или при затухании нередко наблюдалось нарушение предсердно-желудочковой проводимости, выражавшееся в частичных или полных атриовентрикулярных блоках. Обсуждая результаты своих опытов, З. И. Веденеева полагает что аконитин резко угнетает деятельность синусового узла, в то время как деятельность нижележащих узлов — триовентрикулярного и желудочковых — не только не угнетается, но значительно повышается. Характерной особенностью аконитина она считает его способность резко усиливать возбудимость сердца, вследствие чего возникают многочисленные очаги возбуждения и появляются политопная экстрасистолня, неправильный желудочный ритм и трепетание желудочков.

Т. Соллманн (Т. Sollmann, 1957) в своем руководстве по фармакологии известное место отводит токсикологии аконита, приводятся данные ЭКГ отравленных людей с характерной аритмией политопного происхождения и повышения чувствительности сердца в эксперименте к ионам калия на фоне аконитина.

Изучая влияние новых антигистаминов на сердечно-сосудистые рефлексы, японский исследователь Тюва Сиро (19  ) в качестве фармакологического теста в числе других применял и мерковский аконитин. Представляет интерес изменение функциональной деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной систем под влиянием различных малых доз алкалоида. Так, при внутривенном введении наркотизированным кроликам аконитина гидрохлорида в дозах 3—5 мкг/кг возникло 30—40-минутное изменение давления крови, замедление темпа сердца. Эти изменения были более отчетливыми и продолжительными после инъекции аконитина в дозе 10 мкг/кг. После двухсторонней перерезки нервов синуса аконитиновое действие на функции изучаемых систем организма проявилось менее сильно, тогда как двухсторонняя ваготомия усиливала аконитиновый эффект. В другой серии опытов, автор нанося слабые растворы аконитина на наружную поверхность двух синусов, наблюдал постепенное повышение давления артериальной крови.

Изучаемые антигистамины — рестамин, анергин, анахистин, а также анестетик прокаин оказывали ингибирующее влияние на аконитиновое возбуждение деятельности сердечнно-судистой и дыхательной систем как при предварительном введении в организм, так и на фоне действия алкалоида. На основании своих экспериментов автор делает вывод о том, что аконитин возбуждает как рефлексы сердца, так и рефлексы каротидного синуса, а изучаемые антигистамины и местный анестетик прокаин ингибируют рефлексы, вызываемые аконитином.

К. Реймон и сотр. (Cl. Reymon et etc., 1959) у отравленного аконитином человека сняли ЭКГ, где установили поток вентрикулярных полиморфных экстрасистол с тахикардией, вписывающейся в основу синусного стимула. Для объяснения причин этой аритмии авторы на основании литературных данных отмечают что «действие аконитина на сердце действительно имеет место и через блуждающий нерв и непосредственно на уровне миокарда».

Для разрешения вопроса о том, на какие элементы сердца действует аконитин, И. Джелноски и Б. К. Байрон (JeInosky u. В. С. Byron, 1960) поставили специальные опыты на изолированных предсердиях кролика, регистрируя их электрические потенциалы и изометрические сокращения на четырех-канальном электронном аппарате. Ими установлены три фазы действия аконитина на предсердия: 1 — ускорение спонтанного ритма сокращения предсердия, 2 — угнетение ритма, несоответствие между возникновением действия потенциалов в каждом предсердии и его сокращением, вариации в амплитудах сокращений, 3 — отсутствие электрических возбуждений и сократительной способности в предсердиях.

Авторы заключают, что аритмия, вызванная аконитином в предсердиях, связана со стимуляцией синусового узла и не соответствием в возникновении импульсов. Угнетающее действие алкалоида на проводящие системы доказывается отсутствием соотношения 1 . 1 между действием потенциалов и устойчивостью электрической активности ткани.

Таким образом, эти авторы объясняют отмеченное З. И. Веденеевой и другими исследователями угнетение синусового узла не прямым угнетающим действием на него аконитина, а несовпадением реакции стимуляции с возникновением импульсов в нем.

Японские исследователи (К. Matsuda, Т. Hoshi a. S. Kameyama, 1959) испытывали влияние аконитина на вентрикулярной мышце собаки при помощи интрацеллюларного микроэлектрометода. Они установили, что алкалоид вызывает эктопическую спонтанную и повторную деятельность клетки сердечной мышцы. Для клеток, обеспечивающих автоматизм в работе сердца, аконитиновый эффект выражается в форме чрезвычайно быстрой тахикардии, трепетания и фибрилляции. На основании этого они предполагают причастность воздействия аконитина к механизму воспроизводства спонтанной деятельности клетки мышц естественного автоматизма сердца. Авторы также подтвердили справедливость опытов Т. Гэйэ-Альон и Д. Киви (Th. Gayet-Hallion et D. Quivy, 1953) в отношении того, что ионы кальция и магния препятствуют возникновению аконитиновой аритмии.

Т. Тиба (1961) сообщает, что в механизме возникновения аконитиновой мерцательной аритмии участвуют не только гетеротопные, но и нормальные синусовые импульсы. Последние в сочетании с гетеротопными импульсами создают необычные формы сердечного ритма, способствующие мерцанию.

По Л. В. Олеандрову, Б. А. Никольскому и Л. Д. Петкевич (1947), кровяное давление в начале отравления аконитином повышается. Это происходит, как утверждают авторы от непосредственного воздействия яда на диффузное нервное сплетение Леонтовнча в сосудах.

В поисках средств, снимающих аконитнновую аритмию сердца, Ж. Трипо (J Tripod, 1951) заметил положительное влияние прокаииа на отравленное аконитином изолированное сердце теплокровных.

Шарлье и сотр. (1951) считают лучшим противоаритмическим средством при аконитнновой аритмии дилаитин. Д. Шерф, С. Блюмепфельд, Д. Тапер и Ильдиз Мутар (D. Scherf, С. Blumcnfeld, D. Taner, Yildis Muhtar, 1960) испытали дилаитин на собаках, у которых была вызвана аконитиновая аритмия путем наложения на предсердие алкалоида. При этом они установили купирующее или предотвращающее действие делаитина. Э. И. Гендельштейн и Я. И. Хаджай (1961) в опытах на крысах выявили купирующее действие алкалоида аймалнна на аконитиновую аритмию. В. Юркович, З. Белобрадек, В. Гроссман (1961) изучали действие новокаина на кроликах, предварительно вводив им 0,05 мл водного раствора аконитина под эпикард верхушки сердца. Примерно в 30% опытов отмечено исчезновение аконитниновой тахикардии после введения новокаина.

Эффективных же противоядий при аконитовых отравлениях пока нет. Более или менее положительные результаты получаются при использовании давно известного антидота атропина, который во многих руководствах по токсикотерапии и гомеопатии рекомендуется как противоядное средство при отравлении аконитиновымн препаратами.

Г. Френч (G. French, 1958) описывает случай выздоровления отравившегося аконитином мужчины после лечения атропином (1 мг) и метедрином (60 мг).

Работы, посвященные изучению влияния других аконитиновых алкалоидов на сердечно-сосудистую систему, немногочисленны. Это объясняется вообще малой изученностью различных видов аконита и их алкалоидов со сравнительных фармакологических и токсикологических позиций.

К. М. Коваленков (1949), выясняя механизм действия алкалоидов аконита таласского на сердечно-сосудистую систему различными методами, установил, что в физиологически концентрациях они действуют на сердце стимулирующе, повышая его сократительную способность. Автор объясняет это непосредственным влиянием алкалоидов на нервно-мышечный аппарат сердца и, возможно, атропиноподобным влиянием веществ на его холинергическую субстанцию, так как после длительного пропускания эффективных концентраций испытуемых алкалоидов сердце не реагирует на ацетилхолин и на раздражение блуждающего нерва. Объясняя причины остановки сердца под влиянием больших концентраций алкалоидов возбуждением холинергических субстанций, автор, нам кажется, противоречит общеизвестным физиологическим законам. Получается, что малые дозы испытуемых алкалоидов парализуют, а большие дозы возбуждают холинергическую субстанцию. Одни лишь такие опыты автора, где после длительного пропускания малых концентраций алкалоидов сердце не реагировало на ацетилхолин и раздражение блуждающего нерва, а остановленное большими дозами алкалоидов сердце приводилось в движение атропином, еще не является достаточным доказательством для подобного суждения о механизме действия веществ.

По утверждению К. М. Коваленкова, непосредственное действие этих алкалоидов на сердце во многом напоминает действие сердечных гликозидов. От их токсических доз изолированное сердце лягушки останавливается, принимая грибовидную форму (диастола предсердий, систола желудочков) Алкалоиды аконита таласского, по его мнению, в физиологических концентрациях не изменяют просвет как периферических, так и коронарных сосудов, только в сравнительно крепких концентрациях наблюдается небольшое расширение сосудов изолированного уха кролика.

Наблюдающееся кратковременное и незначительное падение кровяного давления при внутривенном введении талатизамина, таллтизидина и изоталатизидина,как указывает автор, зависит, главным образом, от непосредственного влияния алкалоидов на хеморецепторы синокаротидной и других рефлексогенных сосудистых зон, так как денервация первой, атропинизация животного и перерезка его блуждающих нервов полностью устраняют гипотензивное действие алкалоидов. Денервация дуги аорты оказывает такое же влияние, но полностью не снимает гипотензивный эффект испытуемых веществ. Афферентной частью этого рефлекторного механизма, как он полагает, является синусный нерв Геринга и нерв-депрессор аорты Циона, а эфферентной частью — блуждающий нерв.

Обездвиживающие дозы (100—200 мг/кг) алкалоидов, кроме начального кратковременного понижения кровяного давления, вызывают также постепенно развивающуюся незначительную гипотензию. Последняя, по мнению автора, является следствием уменьшения мышечного тонуса и в связи с этим увеличения депонирования крови в сосудах мышц, однако автор не отрицает возможность непосредственного влияния этих веществ на сосудистый центр.

Испытанные Ш. Жангозиным (1953) препараты аконита лесного стимулируют работу сердца, увеличивая амплитуду систолы и повышая его минутный объем. Кровяное давление вначале повышается, но вскоре приходит к исходному значению. Под влиянием этих препаратов просвет сосудов расширяется. Однако эти данные без критических замечании принимать нельзя, так как автор не работал с чистыми веществами (алкалоидами) растения, а вводил внутривенно отвар настой или экстракт, которые содержат много балластных веществ извращающих реакцию организма.

В. В. Аракелова (1962) отрицает стимулирующее действие препаратов аконита лесного, в том числе его алкалоида рина, на сердце. И поэтому, возражая Ш. Жангозину не рекомендует клиницистам применять препараты аконита лесного при миокардитах.

Ремон-Аме (Raymond-Hamet, 1954, 1960) посвятил ряд исследований аконитам разнолистному и светлому, где установил гипертензивное влияние настоя аконита разнолистного и алкалоида люцидускулнна на кровеносные сосуды. Это влияние автор объясняет возбуждающим действием алкалоида на симпатическую нервную систему.

Г. С. Сидорова (1963), изучая механизм действия отвара аконита противоядного на артериальное кровяное давление установила его гипертензивное действие. Оно связано по ее мнению, с сужением сосудов, усилением работы сердца и возбуждением адренореактивных систем.

В последние годы нами проведена большая работа по исследованию токсикодинамики и расшифровке механизма смертельных отравлений животных аконитовыми алкалоидами, а также продолжается изучение фармакологии свойств биологически активных веществ различных видов аконитов и их индивидуальных алкалоидов. Результаты этих исследований внесли много нового в теорию изучения аконита и начинают внедряться в медицинскую и ветеринарную практику. Ниже приводим данные экспериментов по изучению влияния аконитовых алкалоидов в различных дозах на сердечно-сосудистую систему животных.

Опыты ставились на 72 кроликах обоего пола с живим весом от 1250 до 3535 г. Испытывались токсические и смертельные дозы аконитина и сумм алкалоидов аконита джунгарского, каракольского, киргизского, дубравного и таласского.

Методика исследования. Животных наркотизировали мединалом в дозах 300—350 мг/кг (отдельные опыты проводились и без наркоза) затем ставились острые опыты с одновременной регистрацией дыхания и артериального давления на кимографе по общепринятой в физиологии и фармакологии методике.

Рис. 12. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении СААД в дозе 1 мг/кг. Обозначение кривых сверху вниз: дыхания, артериального давления, отметка введения препарата. Арабские цифры по ординате уровень давления в мм ртутного столба, по абсциссе время в минутах. Римские цифры номера стандартного отведения биотоков сердца.

Рис. 13. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении СААК в дозе 0,25 мг/кг. Обозначения те же. что и на рис. 12.

Рис. 14. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении СААН в дозе 1 мг/кг. Обозначения те же. что и на рис. 12.

Рис, 15. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении аконитина бромгидрата в дозе 0,1 мг/кг. Обозначения те же. что и на рис. 12.

Во всех случаях у подопытных животных параллельно снималась электрокардиограмма в I и II стандартных отведениях на двухканальном чернильнопишущем электрокардиографе (модель 047) при скорости протяжки бумажной ленты 50 мм/сек. В каждом опыте устанавливался вольтаж до введения препарата и в конце опыта.

Препараты аконита и другие химические вещества вводились в заднюю вену уха кролика.

В опытах, где требовалось искусственное дыхание, выключалась Мареевская система и к трахеальной канюле присоединялась трубка от электрического аппарата для искусственного дыхания с заданным ритмом и определенным объемом воздуха. В опытах с ваготомией, после снятия кимо- и электрокардиограммы в исходном состоянии, производилась двухсторонняя перерезка блуждающих нервов при тщательном отпрепарировании от симпатических волокон на уровне второго шейного позвонка.

Запись на представленных кимограммах производилась сверху вниз в следующем порядке: дыхание, артериальное давление, отметка времени с интервалом 4 секунды, отметка введения препарата (цифры по линии отметки введения указывают дозу препарата и время в минутах после введения вещества). Линия, обозначающая отметки времени, соответствует нулевому уровню артериального давления.

Под кимограммами помещены электрокардиограммы тех же опытов. В начале и конце их указана величина амплитуды в милливольтах. Римскими цифрами (I и II) обозначены стандартные отведения, а арабскими — время в минутах после введения препарата (рис. 12—15).

Результаты исследования. Суммы алкалоидов аконита джунгарского (СААД), каракольского (СААК), киргизского (СААН) и аконитин в смертельных дозах вызывали во всех 12 опытах однотипные изменение кривых.

Артериальное давление от массивных доз сразу поднималось, амплитуда пульсовой волны увеличивалась. Однако повышение было кратковременным и скоро оно снова снизилось. Снижение сопровождалось появлением остроконечных волн третьего порядка. При введении минимальных и средних смертельных доз препаратов вначале отмечалось кратковременное падение артериального давления, а затем скачкообразное повышение. Дальнейшее изменение характера кривых зависело от природы алкалоидов. Под влиянием аконитина, СААД, СААК наблюдалось критическое падение уровня артериального давления (рис. 12, 13. 15), тогда как при воздев вин СААН снижение его уровня происходило постепенно (рис. 14). Во всех опытах оно сопровождалось частыми скачками повышения, причем вершины последующих скачков, к правило, не достигали предыдущих.

Резко изменилась и электрическая активность сердца. В минимальных смертельных дозах препаратов вслед за их введением наступало урежение ритма в 1,5—2 раза против исходного. Спустя 5—10 минут появлялись аритмичные сокращения с высоким вольтажем, но скоро вообще исчезала характерная кривая желудочкового комплекса QRS. На месте ее возникали волны, типичные для полной атриовентрикулярной блокады, мерцания желудочков. Моменту мерцания желудков соответствовало неуклонное падение артериального давления до нуля (рисунки 13, 14, 15). Алкалоиды в средних и максимально смертельных дозах уже в первые минуты действия вызывали блокаду сердца — мерцание желудочков, уширение основания зубца R. Спустя 2—5 минут вольтаж электрической активности желудочков, снижаясь, опускался до нуля (рисунки 12, 13) Следует, однако отметить, что даже после наступления клинической смерти в сердечной мышце все еще обнаруживались биотоки.

Кривые на рисунках 12—15 показывают идентичность токсикодинамики препаратов СААД, СААК, СААН и аконитина на сердечно-сосудистую систему. Только в зависимости от дозы и активности препаратов в одних случаях смерть наступала очень быстро (в течение 1,5—3 минут), в других — медленнее (от 13 минут до 1 часа и больше). И здесь обнаруживалась та же закономерность в отношении разной активности различных видов аконитов. Самым активным оказался алкалоид аконитин, затем последовательно в порядке снижении активности — СААК, СААД и СААН.

Совершенно иная картина наблюдалась после введения сумм алкалоидов аконитов таласского (СААТ) и дубравного (СААДб) в шести острых опытах. Под влиянием этих препаратов в дозе 10 мг/кг у животных в момент введения резко падало артериальное давление, но уже в течение первой минуты поднималось до исходных величин. Заметно увеличивалась и амплитуда его осцилляции. Дальнейшего снижения давления не отмечалось, не было существенных изменений и в ЭКГ за исключением незначительного урежения ритма сердца (рис. 16).

Следует отметить усиление токсичности этих алкалоидов под влиянием наркотиков. Смерть у наркотизированных мединалом животных наступала после внутривенного введения препаратов в дозе 25 мг/кг (рис. 17), тогда как у ненаркотизированных указанная доза не вызывала смертельного отравления (см. рисунки 37, 38).

Рис, 16. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении СААТ в дозе 10 мг/кг. Обозначения те же. что и на рис. 12.

Рис, 17. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении СААТ в дозе 25 мг/кг. Обозначения те же. что и на рис. 12.

У наркотизированных животных под влиянием 25 мг/кг сумм алкалоидов аконитов таласского и дубравного артериальное давление вначале реагирует по такому же типу, что и у ненаркотизированных, только амплитуда осцилляции более высокая, характерная для вагус-пульса. Однако, если не предпринимались меры по искусственному поддержанию дыхания, то вскоре начиналось постепенное понижение уровня артериального давления с одновременным уменьшением амплитуды осцилляции и через 5—10 минут оно опускалось к нулевой линии.

Характер изменения ЭКГ под влиянием алкалоидов аконита таласского и дубравного у наркотизированных животных тоже существенно отличался. В (первую минуту отмечалось замедление ритма, уменьшение вольтажа, уширение основания зубца R, исчезновение зубца Р и наличие желудочковой экстрасистолии. В дальнейшем ритм восстанавливался, но вольтаж резко уменьшался. На рис. 17 видно обратное направление зубца R на 10-й минуте, но ритм сохранился. Биотоки в сердце исчезали только через 15 минут после введения препарата, тогда как дыхание прекращалось еще в первую минуту, а артериальное давление опускалось до нуля на 6-и минуте введения.

Для анализа токсикодинамики ядовитых алкалоидов аконита джунгарского, каракольского, киргизского и аконитина ставились серии специальных опытов.

Применение искусственного дыхания в 10 опытах показало благоприятное влияние его на течение аконитового отравления. Минимально смертельные дозы препаратов на фоне искусственного дыхания уже не вызывали смерть животных (ср. рисунки 14 и 18) При этом артериальное давление не претерпевало существенных изменений, отмечалось лишь незначительное его снижение к концу первого часа опыта. Видимых отклонений в ЭКГ, за исключением урежения ритма не было.

Искусственное дыхание продлевало жизнь животным, отравленным массивными смертельными дозами алкалоидов. Если без применения искусственного дыхания препараты вызывали смерть животных в течение 1,5—3 минут то при его применении те же массивные дозы препаратов смогли убить животных только спустя 30—60 минут, а в некоторых опытах смерть не наступала даже через час—полтора (ср. рисунки 13, 15, с 19, 20).

Рис. 18. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении СААН . Искусственное дыхание.

Рис. 19. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении аконитина бромгидрата в дозе 0,2 мг/кг. Искусственное дыхание.

Рис. 20. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении мг/кг. Искусственное дыхание.

10 опытов было посвящено выяснению роли блуждающих нервов в первопричинах смерти животных от аконитов. Двухсторонняя ваготомия так же, как и искусственное дыхание, продлевала жизнь отравленным животным. От минимально смертельных доз препаратов ваготомированные животные не погибали в течение 45—60 минут. Дыхание активизировалось за счет углубления вдохов и выдохов, отмечалось также некоторое учащение его ритма. Артериальное давление либо заметно не менялось, либо начинался медленный его подъем на 20—30 мм выше исходного уровня, который держался 4-5 минут. Затем давление постепенно падало, возвращаясь к исходным величинам через 20—30 минут В случаях, когда в момент введения аконитина и других аконитиновых алкалоидов не изменялся уровень артериального давления, в дальнейшем отмечалось постепенное снижение его по сравнению с исходным на 20—30 мм в течение 20—30 минут, затем давление снова поднималось. Существенных изменений не обнаруживалось и в ЭКГ, лишь незначительно замедлялся ритм сердечных сокращений (рис. 21).

Рис. 21. Кимо- и электрокардиограмма кролика, подвергнутого двухсторонней ваготомии. Внутривенно введено мг/кг .

Массивные дозы алкалоидов, несмотря на перерезку блуждающих нервов, вскоре приводили животных к смерти. Картина изменения кривых дыхания в данных опытах была сходной с таковой без ваготомии.

Своеобразно изменялось артериальное давление. В первую минуту введения препаратов после нескольких больших осцилляций оно резко опускалось до нуля, спустя 10—15 секунд снова очень поднималось, но тут же падало. После трех—четырех таких скачков писчик манометра вычерчивал отвесную линию к нулевой черте, больше давление не поднималось.

В ЭКГ происходили изменения, типичные для аконитового отравления. Вслед за введением ядов отмечалась блокада атриовентрикулярного узла, мерцание желудочков. Через 5—10 минут потенциал снижался (рис. 22).

Рис. 22. Кимо- и электрокардиограмма кролика, подвергнутого двухсторонней ваготомии. Внутривенно введено 0,2 мг/кг аконитина бромгидрата.

В четырех опытах выяснялось влияние цитизина на животных, отравленных аконитовыми алкалоидами. В двух случаях 20 мкг/кг цитизина вводилось вместе с минимально смертельными дозами аконитовых ядов, а в последних двух опытах указанные дозы цитизина вводились на фоне аконитового отравления. Цитизин как при совместном введении с ядом, так и при введении на фоне отравления аконитовыми ядами не препятствовал наступлению смерти. В данных случаях он не стимулировал дыхания и не восстанавливал его, если оно прекращалось (рис. 23). Характер изменения кривых дыхания, артериального давления и ЭКГ в данных опытах совпа дал с таковым опытов без применения дыхательного аналептика. Применение искусственного дыхания и в этом случае приводило к продлению жизни отравленных животных (рис. 24).

Рис. 23. Кимо- и электрокардиограмма кролика. Внутривенно 0,2 мг/кг аконитина бромгидрата, а через 2 минуты 20 мкг/кг цитизина.

Рис. 24. Кимо- и электрокардиограмма кролика, получившего внутривенно смесь СААН (1 мг/кг ) с цитозином на фоне искуственного дыхания.

Однако, как видно из рис. 24, артериальное давление плавно снижалось на значительную величину по сравнению с исходной (на 60—80 мм). Существенные изменения наблюдались и  ЭКГ. Резко замедлялся ритм сердца, но повышался вольтаж. На 5-й минуте появлялась характерная для атриовентрикулярной блокады политопная экстрасистолия желудочков. На 20-й и 30-й минутах через 3—4 желудочковых экстрасистолы появлялось одно нормальное сокращение. На 60-й минуте уже одно нормальное сокращение сердца чередовалось с одной желудочковой экстрасистолой и на 90-й минуте опыта видно исчезновение аритмии. Полностью восстанавливалась проводимость атриовентрикулярного узла. Однако ритм сердца был замедлен в два раза по сравнению с исход ной величиной, что, вероятно, связано с возбуждением синусного узла под влиянием вагуса. Из этого видно, что цитизин несколько повышает токсичность аконитовых ядов, особенно сильно влияя на работу сердца (ср. рисунки 24 и 18). Опыты (всего три) с применением лобелина на фоне отравления животного аконитином имели такие же результаты, что и с цитизином.

Три опыта было поставлено по испытанию антагонистического действия суммы алкалоидов аконита дубравного (СЛАДб) на течение отравления ядовитыми аконитами. Эти опыты не подтвердили литературные данные о том, что атизиновые алкалоиды из растений секции Anthora обладают противоядными свойствами при отравлении животных ядовитыми аконитами, хотя, по Г. М. Сидоровой (1963), аконит противоядный вызывал явный антитоксический эффект при отравлении животных настойкой аконита каракольского.

Рис. 25. Кимо- и электрокардиограмма кролика, получившего внутривенно 1 мг/кг СААК, а через 3 минуты 5 мг/кг СААДб.

Введение животным СААДб на фоне отравления смертельными дозами аконитина и СААК не изменяло характера гемодинамики отравления и не предотвращало наступления быстрой гибели (рис. 25).

Три опыта с применением секуринина тоже не подтвердили его антагонистического свойства (рис. 26).

Рис. 26. Кимо- и электрокардиограмма кролика, получившего внутривенно 0,1 мг/кг аконитина бромгидрата, а через 3 минуты 3 мг/кг секуринина.

Испытание в шести опытах адреналина и камфары при отравлении аконитином тоже не дало положительных результатов. Хотя адреналин каждый раз поднимал опускавшееся артериальное давление, это действие было непродолжительно. Последняя порция адреналина, введенная животным незадолго до наступления клинической смерти, уже не приводила к повышению артериального давления и не возбуждала биотоков в сердце (рис. 27) Под давлением камфары отмечалась ритмичная тахикардия и повышение потенциала в предсердно-желудочковых мышцах. Однако благоприятное действие камфары на сердце продолжалось недолго. Через 5—7 минут на ЭКГ снова появлялась характерная аконитиновая кривая с аритмией и атриовентрикулярной блокадой.

Рис. 27 Кимо- и электрокардиограмма кролика, отравленного внутривенным введением 0,1 мг/кг аконитина бромгидрата, через 2—10 минут — 0,047 мг/кг адреналина бромгидрата, через 5 минут 10 мг/кг камфары, Обозначения те же, что и па ряс. 12.

В пяти опытах изучено влияние аминазина в транквилизирующих дозах на течение аконитового отравления. Внутривенное введение аминазина в дозе 1 мг/кг животным, предварительно получившим токсическую дозу аконитина, приводило их к быстрой гибели. Вслед за введением транквилизатора сразу прекращалось дыхание, немного позже круто опускалась к нулевой линии кривая артериального давления. Аминазин не изменял и типичную для токсических доз аконитина ЭКГ (рис. 28).

Рис. 28. Кимо- и электрокардиограмма кролика, отравленного внутривенным введением 0,1 мг/кг аконитина бромгидрата, через 5 минут 1 мг/кг аминазина.

Четыре опыта было посвящено влиянию предварительной атропинизации животных на течение аконитового отравления.

Предварительное внутривенное введение атропина сульфата в дозах 4—40 мг/кг предотвращало наступление гибели животных от минимально смертельных доз аконитина. На фоне атропина аконитин в указанной дозе не только не останавливал дыхания, но даже стимулировал его. Дыхание усиливалось за счет глубины вдохов при незначительном уменьшении частоты. Артериальное давление не изменялось и амплитуда осцилляций приблизительно оставалась в пределах исходных величин. Не было отмечено существенных изменений и на ЭКГ Введение атропина несколько повышало электрический потенциал желудочков сердца. Особенно заметно это было во втором стандартном отведении. Такой высокий вольтаж сохранялся на всем протяжении опыта и после введения аконитина (рис. 29).

Рис. 29. Кимо- и электрокардиограмма кролика, предварительно получившего внутривенно 40 мг/кг атропина сульфата, а через 10 минут 0,1 мг/кг аконитина бромгидрата.

Введение массивных доз аконитина на фоне атропина тоже не вызывало быстрой смерти, как это имело место без атропина. В данных опытах аконитин в момент введения кратковременно (до двух минут) прекращал дыхание. Затем снова появлялось глубокое и аритмичное дыхание с различными паузами.

Следует отметить резкий подъем артериального давления и периоды апное. Как только появлялось несколько вдохов давление снова опускалось. Дальнейшее развитие патогенеза отравления приводило к неуклонному снижению уровня артериального давления несмотря на отдельные взлеты, связанные с прекращением дыхания. Борьба за жизнь в этих опытах продолжалась в течение 1—1,5 часа, т. е. в 20—30 раз дольше, чем без атропина. На ЭКГ отмечались заметные изменения уже в первую минуту после введения аконитина. Он выражались в некотором увеличении вольтажа и незначительном урежении ритма сердца. Такой тип изменений оставался еще в течение 5—8 минут. Спустя 10—15 минут наблюдалось резкое увеличение вольтажа в обоих отведениях при одновременном затруднении электропроводимости желудочков. Явление брадикардин отмечалось через 35—50 минут, однако ритм сердца не был нарушен. Также сохранялась проводимость атриовентрикулярного узла. Только незадолго до смерти животного на ЭКГ появлялись аритмичные желудочковые волны на фоне атриовентрикулярной блокады (рис. 30).

Рис. 30. Кимо- и электрокардиограмма кролика, предварительно получившего внутривенно 4 мг/кг атропина сульфата, а через 5 минут 0,2 мг/кг аконитина бромгмдрата.

В опытах с предварительной двухсторонней ваготомией атропин еще сильнее препятствовал развитию аконитового токсикоза. Несмотря на то, что животным вводилась явно смертельная доза аконитина через разные интервалы (5 и 10 минут) после атропина, дыхание не останавливалось, а наоборот, несколько усиливалось за счет глубины вдохов. Такая стимуляция продолжалась 20—30 минут. Исходный уровни артериального давления и его амплитуда осцилляций тоже существенно не изменялись. Не удалось обнаружить каких-либо отклонений на ЭКГ На всем протяжении опытов (40—75 минут) ЭКГ оставалась почти такой же, как до введения аконитина (рисунки 31, 32).

Рис. 31. Кимо- и электрокардиограмма ваготомированного кролика при внутривенном введении 4 мг/кг атропина сульфата.

Рис. 32. Кимо- и электрокардиограмма ваготомированного кролика при внутривенном введении 4 мг/кг атропина сульфата, а через 5 минут 0,2 мг/кг аконитина бромгидрата.

Шесть опытов поставлено для выяснения антидотного свойства атропина на фоне аконитинового отравления, т. е. атропин вводился после аконитина.

Смертельные дозы аконитина вызывали типичные выше описанные изменения функциональной деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Атропин в терапевтических дозах, введенный на фоне аконитинового снижения артериального давления, предотвращал наступление смерти у отравленных животных.

На рис. 33 отчетливо видно антагонистическое действие атропина при смертельном отравлении животных аконитином. Уже в момент введения антагониста восстанавливалось дыхание. Через 7—10 минут темп его ритма доходил до исходных величин, а амплитуда вдохов и выдохов стала намного выше. В дальнейшем (за 20—30 минут) полностью восстанавливался ритм дыхания, тогда как его глубина еще долго (в течение 2—2,5 часа) превосходила глубину дыхания в исходном состояния.

Рис. 33. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении 0,1 мг/кг аконитина бромгидрида, а через 5 минут 4 мг/кг атропина сульфата.

На артериальное давление атропин оказывал двухфазное действие: а) если под влиянием аконитина уровень артериального давления еще не успел опуститься ниже 20 мм ртутного столба, он вызывал резкий подъем последнего. После этого в течение 3—5 минут давление оставалось на высоком уровне без особо резких скачков, присущих возбуждению блуждающих нервов, б) на 5—10-е минуты действия атропина появлялись знакомые нам «аконитиновые скачки», т. е. капе будто исчезал атропиновый эффект. Однако спустя 5—7 минут «аконитовый феномен» безвозвратно исчезал и на кимограмме появлялись кривые с умеренными осцилляциями.

Во всех случаях, когда введением атропина удавалось добиться быстрого подъема артериального давления, на протяжении 2—3 часов опыта не отмечалось гибели подопытных животных. Как правило, спустя 1,5—2 часа уровень артериального давления, а нередко и его амплитуда осцилляций приходили к исходным величинам.

Не менее интересными были изменения и в ЭКГ. Сразу же после введения аконитина на ней появлялась характерная аконитовая эксграсистолическая аритмия, которая в скором времени, вследствие блокады атриовентрикулярного узла, приводила желудочки в трепетание. Быстро падал и электрический потенциал, резко поднявшийся в первые минуты действия аконитина.

Введение атропина не приводило к быстрому изменению деятельности сердца. Еще долго (до 1,5—2 часов) продолжалась аконитиновая аритмия с политопными экстрасисголиями желудочков. Отдельные нормальные сокращения сердца появлялись только через 50—60 минут после начала действия атропина. В отличие от отравления без атропина в данных случаях электрический потенциал сердца после введения ан тагониста резко повышался и в таком состоянии оставался до полного восстановления нормальных QRS комплексов. Потенциал был сравнительно высок у предсердий и после восстановления проводимости атриовентрикулярного узла (ср. рисунки 15 и 33).

Сердце смертельно отравленного животного стало сокращаться нормально через 2—2,5 часа после введения атропина. Ритм его был приблизительно в полтора—два раза реже исходного (рис. 33).

Завершая описание результатов опытов по испытанию антитоксического действия атропина, необходимо отметить, что он не всегда гарантирует жизнь отравленным животным. В двух случаях из шести опытов атропин, введенный в момент приближения уровня артериального давления к нулевой линии не в состоянии был спасти животных от гибели. Они погибали, оставив на кривых характерные аконитиновые изменения.

После опубликования нашей монографии (Алдашев, 1961) появился ряд сообщений, среди которых имеются серьезные экспериментальные данные, дополняющие наши сведения в области фармакологии и токсикологии аконитов. Т. С. Сидорова (1963), вызывая экспериментальное отравление у кроликов 10%-ной настойкой аконита каракольского. наблюдала такие же изменения на ЭКГ, как и в наших опытах: первоначальную брадикардию, затем желудочковую экстрасистолию и пароксизмальную тахикардию, трепетание желудочков. Артериалыюе давление после кратковременного падения в момент введения резко повышалось, но в случаях смертельны отравления вскоре опускалось до нулевой линии. Такие же изменения на ЭКГ подопытных животных под влиянием токсических доз галенового препарата клубней аконита каракольского отмечал В. В. Ряховский (1968).

Все исследователи отмечают, что аконитин и его содержащие аконитовые препараты в токсических дозах постоями вызывают аритмию сердца, поэтому в последние 10—15 лет аконитин в лабораторных исследованиях применяется для вызова экспериментальной аритмии сердца. Однако в вопросах генезиса этой аритмии единого мнения нет.

Патогенез аконитиновой реакции сердечно-сосудистой системы у отравленных животных в свое время нами был представлен следующим образом.

Снижение артериального давления в момент введения ядов, вероятно, связано с раздражением барорецепторов синокаротидных клубочков. Поскольку в дальнейшем повышение давления всегда совпадает с возбуждением дыхания и повышением электрического потенциала в сердце, происходит непосредственное возбуждение как дыхательного, так и сосудодвигательного центров, вследствие чего суживаются просветы сосудов и повышается кинетика сократительной способности сердечных мышц. Подтверждением этого может служив, следующий факт. Высокий уровень артериального давления непродолжителен и держится до тех пор, пока на ЭКГ не появятся кривые аритмии. С их появлением амплитуда осцилляций артериального давления меняется. При этом нормально ритмы желудочков совпадают с резким повышением, а экстрасистолические сокращения — с падением давления.

Ваготомирование и атропинизация снимают нервные влияния на сердце, а поэтому от минимально смертельных доз алкалоидов автоматизм его не нарушается, что обеспечивает животному сохранение жизни.

Ядовитые алкалоиды аконита в массивных дозах уже в момент введения действуют на сердце губительно, вызывая блокаду как синусного, так и атриовентрикулярного узлов. В то же время мышечные волокна сердца сильно возбуждаются (Takahashi, 1953; А. М. Wedd, S. М. Tenney, 1953; З. И. Веденеева, I. Volnovsky, В. С. Byron, 1960; К. Matsuda, Т. Hoshi, S. Kameyama, 1960), в результате появляются хаотические сокращения мышц всех его отделов. В скором времени на ЭКГ регистрируются только потенциалы политопной желудочковой экстрасистолии.

Сохранение биотоков в сердечной мышце еще продолжительное время после наступления клинической смерти у животного свидетельствует о повышении спонтанной активности мышечных волокон, тогда как проводимость нервных волокон и узлов была угнетена еще в начале действия яда. Исходя из этого, можно предположить, что «точка приложения» аконитина в сердце расположена ближе к холинергическим нервным окончаниям, чем к холинореактивным структурам сердечных мышц. Поэтому атропин вызывает заметный антитоксический эффект при аконитовом отравлении.

Механизм аконитиновой аритмии сердца и гипертензии сосудов, на наш взгляд, убедительно расшифрован многочисленными экспериментами индийского ученого Б. В. Теланг и его сотрудников (В. V Telang and ..., 1975) Они доказали, что в условиях хронического закрепления канюли Коллинза в мозговые желудочки кошек при введении аконитина внутри мозговых желудочков постоянно наступает аритмия сердца и повышается артериальное давление, причем для этого требуется аконитина в 10 раз меньше, чем его дозы, вызывающей такой же эффект при внутривенном введении. Они установили также место, ведающее аконитиновой аритмией; оно оказалось дном четвертого мозгового желудочка. Обрабатывая, мозговые желудочки различными веществами, блокирующн ми центральные альфаадренорецепторы (феноксибензамин) и бетаадренорецепторы (пропранолол и прокталол), а также резерпином, истощающим центральные катехоламины, эти авторы показали, что аконитиновая аритмия сердца связана с возбуждением центральных адренорецепторов.

За последние 10—15 лет заметно расширились исследования других алкалоидов аконитов. В нашей лаборатории с участием С. В. Муксиновой с 1964 г. изучаются фармако-токсикологические свойства алкалоида лаппаконитина, который в слабых концентрациях (1 : 50 млн.) усиливал деятельность изолированного сердца лягушки за счет систолической амплитуды и незначительного учащения его темпов, суживал просвет сосудов изолированного уха кролика. Адреналин усиливал кардиотоническнй эффект лаппаконитнна. Он, вероятно обладает адренергическим действием на сердечно-сосудистую систему (А. А. Алдашев, С. В. Муксинова, 1968). В острых опытах на кроликах С. В. Муксинова (1970) испытывала лаппаконитин внутривенно в дозах 0,1, 0,2; 0,3; 0,4 мг/кг. При этом наблюдалось начальное резкое снижение артериального давления, что связано с инъекцией препарата, затем давление поднималось сравнительно быстро, но уровень его до исходного не доходил. С повышением дозы препарата становилось более заметным, продолжительным и снижение уровня давления. Соответственно увеличивалась и амплитуда пульсовых волн. У ваготомированных животных артериальное давление повышалось под влиянием лаппаконитина на 10—20% процентов уровня, который имелся до ваготомии, а размеры пульсовых волн увеличились на 40—45%. На основании этих опытов С. В. Муксинова подтверждает наше предположение об адреномиметическом свойстве препарата. В дальнейших своих исследованиях С. В. Муксинова выявила антиаритмическое действие лаппаконитина в вышеуказанных дозах у животных со спонтанной и экспериментальной аконитиновой аритмией. В ее опытах лаппаконитин, вызывая брадикардию, в то же время повышал потенциалы биотоков сердца, особенно QRS. Урежение сердечного темпа наступало за счет интервала ТР, при чем препарат сам даже в дозах, вызывающих урежение или остановку дыхания, не провоцировал аритмию сердца. Его антиаритмический эффект был тем надежнее, чем скорее он вводился животным, отравленным аконитином.

X. У. Алиев, М. Б. Султанов (1971), исследовавшие влияние талатизамина, гетератизина, лаппаконитина и его аминоспирта лаппаконина на сердечно-сосудистую систему, как и С. В. Муксинова, устанавливали снижение артериального давления с дозы 0,2 мг/кг. Однако, как они отмечают, с дозы 1,0—1,5 мг/кг лаппаконитин вызывает нарушение ритма сердечных сокращений, длящееся более 15—45 минут. В дозе 2—3 мг/кг аритмия усиливается, и животные через 10—20 минут погибают Другие алкалоиды (талатизамин, гетератизнн и лаппаконин) в дозах 3—5 мг/кг вызывали понижение артериального давления кратковременно и незначительно (5—10%) а в дозах 10—15 мг/кг — на 20—30% с продолжительностью 5—10 минут и при дозах 20—40 мг/кг давление снижалось на 30—60% в течение 15—30 минут. По их данным, изученные алкалоиды обладают ганглиоблокирующим свойством.

А. Бейшембаев (1970), изучавший под руководством автора данной работы фармакологические свойства алкалоида неморниа из аконита лесного (A. nemorum М. Pop.), выяснил относительно малую токсичность его, он указывает, что алкалоид в разведениях 1·10—6—1·10—4 увеличивает амплитуды сердечных сокращений на 3—10%, существенно не изменяя его темп. В концентрации 1·10—3 он оказывает угнетающее действие на деятельность изолированного сердца лягушки. Испытывая неморин в сочетаниях с известными фармакологическими тестами (ареколин, атропин, адреналин), А. Бейшембаев отмечает адреномиметическое его действие на сердце и сосуды изолированного уха. Неморин в дозах 5, 10, 20 и 30 мг/кг медленно снижает артериальное давление, замедляет темп сердца за счет удлинения отрезка ТР, повышает вольтаж зубца R. На фоне адреналина немориновый эффект на сердечную деятельность повышается. Атропин не извращает брадикарднческий эффект неморина. Продолжительность ареколинового эффекта на артериальное давление и сердечные циклы под влиянием неморина укорачивается. Двусторонняя ваготомия не влияет на характерное действие неморина.

Алкалоид зонгорин и его диацетильное производное (диацетилзонгорин), являющиеся главными алкалоидами атизиновой структуры, полученные ташкентскими химиками М. С. Юнусовым и Н. Е. Нежевенко из аконитов, произрастающих в Киргизии, были подвергнуты тщательным фармакологическим исследованиям Ф. Н. Джахангировым (1974). По его данным, в опытах на интактных кроликах внутривенное введение зонгорина и диацетилзонгорина в дозах 10—20 мг/кг вызывает кратковременное (5—10 минут) урежение темпа сердца, увеличение амплитуды зубца Т, резко уменьшает реакцию артериального давления на цитизин, прекращает сокращение третьего века на электростимуляцию шейного симпатического нерва, предотвращает гипотензивный эффект, вызываемый раздражением блуждающего нерва, но адреналиновый и норадреналиновый эффект на артериальное давление незначительно повышает. На основании этих данных он делает вывод, что гипотензивное действие зонгорина связано с его ганглиоблокирующим свойством.

Таким образом, можно заключить, что алкалоиды типа аконитина обладают высокой биологической активностью и дозах, измеряемых в миллиграммах, оказывают токсическое действие на животных. Наряду с другими характерны признаками отравления выступает аритмия сердца, зависящая от центральных адренореактивных структур головного мозга от блокады синусного и атриовентрикулярного узлов, а также политопного хоатического возбуждения сердечных мышц.

Алкалоиды атизинового типа малотоксичны для животных, они вызывают умеренное падение уровня артериального давления, урежение темпа сердца, при этом его электрическая активность повышается, но никогда, даже в случаях остановки дыхания, они не вызывают аритмию сердца.

Судя по фармако- и токсикодинамике аконитовых алкалоидов, первопричиной смерти отравленных животных нельзя признать остановку сердца, хотя и наступают серьезные его расстройства.

 

2. Влияние аконитов и их препаратов на дыхание

Все исследователи аконита, начиная с Маттиолуса (Matthiolus, 1626), отмечают резкое изменение дыхания при отравлении аконитом. Большинство авторов (V С. Praag, 1854; Liegeois et Hottot, 1861; Hahn, 1863; Д. Ахшарумов, 1866; В. Дернкер, 1866; Швальбе и Томе, 1910; Fühner, 1911; П. Н. Лукьянов, 1936; X. Ш. Альмеев, 1949, И. А. Гусынин 1955; С. В. Баженов, 1958 и др.) первопричину смерти отравленных животных видят в основном в остановке дыхания. Однако специальных работ, посвященных механизму действии аконитовых алкалоидов на дыхание, сравнительно немного. В. Анреп (1881), изучая влияние неочищенного аконитина на дыхательную функцию животного, отмечал его учащение от малых доз алкалоида. При больших дозах аконитина, как указывает он, после короткого периода учащения, наступает резкое замедление дыхательных движений и поэтому в дыхательный процесс вовлекается вся дополнительная мускулатура. Перерезка обоих блуждающих нервов на высоте развитии диспноетических явлений немедленно восстанавливает нормальнын тип и частоту дыхания почти до исходного состояния, тогда как атропинизация не устраняет эти явления.

По мнению Анрепа, изменение дыхательных функций зависит от непосредственного действия аконитина на дыхательный центр. Причина смерти животных, отравленных алкалоидом, по автору, двоякая. В минимально смертельных дозах яд вызывает прежде всего паралич дыхания, а в средних и максимальных дозах — паралич сердца, так как в первых случаях ему удавалось продлить, иногда и спасти жизнь отравленного животного применением искусственного дыхания, а при отравлении большими дозами алкалоида эти меры не имели никаких успехов.

Н. Фюнер (N. Fühner, 1911), Р. Бем (R. Boehm, 1920), Д. Шерф (D. Scherf, 1929) считают, что аконитин действует на дыхательный центр непосредственно или рефлекторно. При этом афферентной частью дуги рефлекса является блуждающий нерв, чувствительные волокна которого иннервируют легкие.

По В. В. Закусову (1939), при внутривенном введении аконитина наступает очень сильное урежение дыхания в течение длительного времени, но после перерезки блуждающих нервов или их легочных ветвей явление урежения дыхания не наблюдается. Применяя оригинальную методику изоляции легких, он доказал, что аконитиновое урежение дыхания зависит от раздражения окончаний афферентных волокон блуждающих нервов в легких.

Д. Б. Лейкнн (1948) при внутривенном введении галеновых препаратов клубней аконита джунгарского собакам наблюдал кратковременное апное, а затем одиночные глубокие вдохи с различными интервалами. Перерезка блуждающих нервов не изменила дыхательную реакцию, вызванную аконитиновыми препаратами. На основании этого он полагает что алкалоиды (вернее, галеновые препараты) аконита джунгарского действуют не только на блуждающий нерв, но и непосредственно на дыхательный центр.

В опытах Т. Сиро одним из постоянных и характерных признаков действия аконитина в малых дозах являлось сокращение частоты дыхания и увеличение его амплитуды.

В наших многочисленных экспериментах по выяснению роли аконитов в этиологии пастбищных токсикозов овец одним из постоянных клинических признаков действия изучаемых аконитовых препаратов было заметное изменение дыхательной функции подопытных животных. В опытах со скармливанием клубней аконитов джунгарского и каракольского уже в наибольших переносимых и наименьших токсических дозах у подопытных животных изменялся тип дыхания, оно становилось глубоким, темп несколько замедлялся. С увеличением дозы клубней дыхание резко замедлялось, становилось аритмичным, вдохи глубокие, животные дышали открытым ртом, вдохи осуществлялись принудительным участием брюшных мышц, сопровождались стонами и хрипом. Эксперименты с пероральным и парентеральным введениями индивидуальных аконитовых алкалоидов и их природных комплексов, также подтверждали серьезное изменение функциональной длительности дыхательной системы. При скармливании еще и токсических, деятельных доз аконитов прежде всего изменялся тип дыхания; оно становилось глубоким, с продолжительными вдохами и выдохами; увеличивалась диспноетическая пауза. При скармливании токсических доз дыхание резкое и аритмичное, вдохи сопровождались стонами. У овец в стадии максимального развития всех клинических симптомов появлялся чайнстоксовский тип дыхания и своеобразное, характерное только для аконитовых отравлений, биинспираторное дыхание, после двух прерывистых вдохов — 15—20-секундная пауза и протяжный, выдавливаемый выдох, сопровождаемый сильными стонами, животные вынуждены дышать открытым ртом. При аускультации области легких слышны влажные хрипы. Такое типичное изменение функции внешнего дыхания, отмеченное нами у всех отравленных аконитами овец и может служить одним из специфических симптомов при дифференциальной диагностике. Немаловажным дополнением к нему является и наступление смерти от остановки дыхания. Анализ ближайших причин смерти от аконитового отравлення показал, что внутривенное введение смертельных доз сумм аконитиносодержащих алкалоидов, а также отдельно аконитина приводит к прекращению дыхания еще в момент введения. В тех случаях, когда животным вводились массивные смертельные дозы препаратов, дыхание не возобновлялось, а при минимальных и средних смертельных дозах после различной продолжительности апное появлялось глубокое, аритмичное дыхание с сильно выраженным вдохом (рисунки 12, 13, 14, 15, 23) Однако через 1,5—5 минут дыхание снова прекращалось, либо становилось поверхностным. Только в отдельных опытах в момент приближения уровня артериального давления к нулевой линии отмечались единичные выдохи без активных вдохов (рис. 14), что, вероятно, связано не с актом дыхания, а с толчками икотно-рвотных движений. Двухсторонняя ваготомия продлевала жизнь отравленных животных. У них дыхание активизировалось за счет углубления вдохов и выдохов. Однако после введения массивных смертельных доз алкалоидов смерть наступала вскоре. При этом характер изменения кривых дыхания был сходным с таковым без ваготомии. Остановленное смертельными дозами аконитовых препаратов дыхание не восстанавливалось введением известных дыхательных аналтептиков: цитизина (см. рис. 23) и лобелина, вслед за прекращением дыхания неминуемо останавливалось сердце. Но применение искусственного дыхания в таких опытах всегда продлевало жизнь отравленных животных (см. рис. 24). Аминазин ускорял остановку дыхания (см. рис. 28), в то же время предварительное введение атропина устраняло аконитиновую угрозу смерти. У таких животных, получивших затем смертельную дозу (0,1 мг/кг) аконитина, усиливалось дыхание за счет значительного увеличения глубины вдохов при несущественном уменьшении его частоты (см. рис. 29). Даже от массивных смертельных доз аконитина на фоне атропина не наступало быстрой смерти. В момент введения аконитина кратковременно прекращалось дыхание, но спустя 1—2 минуты оно снова появлялось с глубокими аритмичными амплитудами вдохов и выдохов. Противоаконитиновый эффект атропина усиливался у ваготомированных животных. Несмотря на то, что таким животным вводилась явно смертельная доза аконитина через разные интервалы (5 и 10 минут) после атропина, дыхание не останавливалось, а наоборот, несколько усиливалось за счет глубины вдохов. Такая стимуляция продолжалась 20—30 минут.

Атропин способен восстановить даже остановленное аконитином дыхание. Из рис. 33 видно, как атропин восстановил дыхание, остановленное аконитином и через 7—10 минут темп его дошел до исходных величин, а амплитуда вдохов и выдохов стала намного выше их. В дальнейшем (за 20—30 минут) частота дыхания стабилизировалась на том же уровне, а амплитуда его в течение 2,5 часов колебалась, однако всегда оставалась в 2—3 раза выше исходных величин.

Алкалоиды атизинового типа, являясь малотоксичными, тем не менее существенно влияют на функцию дыхания. По данным К. М. Коваленкова (1949), талатизамин, талатизидин в нетоксических дозах вызывают усиление дыхания, а в больших — резкое замедление и остановку. Ш. Жангозин (1953) отмечал увеличение амплитуды дыхательных движений у подопытных животных сразу же после внутривенного введения галеновых препаратов аконита лесного, в котором содержатся только атизиновые алкалоиды.

В наших опытах (Алдашев, 1964) от сумм алкалоидов аконитов таласского (СААТ) и дубравного (СААДб) в дозе 10 мг/кг после кратковременного уменьшения дыхательного объема наступало явное его увеличение за счет выдохов и особенно за счет вдохов. Ритм при этом незначительно замедлялся. Высокий уровень дыхания держался довольно долго (30—45 минут), опускаясь до исходных величин только концу первого часа опыта (см. рис. 16).

В момент введения сумм алкалоидов СААТ и СААДб в дозе 25 мг/кг у животных, находящихся под мединаловым наркозом, усиливалось дыхание, затем, равномерно ослабевая, оно к концу введения прекращалось. Вторичного возобновления дыхания в данных опытах не наступало.

Обзор литературы по фармако-токсикологнческим исследованиям других алкалоидов аконитового растения тоже свидетельствует о их влиянии на дыхательные функции животных.

С. В. Муксинова (1970) установила ясно выраженную стимуляцию дыхания у кроликов под влиянием лаппаконитна дозах 0,1—0,4 мг/кг, при этом характерным было учащение темпа, тогда как глубина изменялась кратковременно и не постоянно. У ваготомированных животных препарат резко увеличивал глубину (в 2—2,5 раза) но замедлял темп (в 2—3 раза) дыхания. На основании этих опытов автор предполагает, что лаппаконитнн оказывает возбуждающее действие на дыхательный центр не только рефлекторно, но и непосредственно. X. У Алиев, М. Б. Султанов (1971) при внутривенном введении мышам лаппаконитина в дозах 7—10 мг/кг заметили первоначальное учащение дыхания, с последующим урежением его. Оно становилось глубоким и затрудненным. У кошек 0,5—1 мг/кг лаппаконитина внутривенно вызывает урежение и затруднение дыхания, в дозе 3 мг/кг животные погибают от первичной остановки дыхания. Ф. Н. Джахангиров (1974) отмечает кратковременное учащение дыхания у кошек находящихся под уретановым наркозом, при внутривенном введении зонгорина и диацетилзонгорина в дозах 15—20 мг/кг.

Обсуждение результатов. Эксперименты, проведенные автором, и ряд литературных источников говорят об изменении дыхательной функции животного под влиянием аконитов и их алкалоидов. Среди них алкалоиды типа аконитина даже очень малых дозах оказывают влияние на дыхание, при этом еще не наступает аритмия сердца, а незначительная передозировка ведет к серьезному нарушению функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группа алкалоидов атизинового типа, стимулируя дыхание, не нарушает функциональной деятельности сердечно-сосудистой системы.

Обе группы алкалоидов в терапевтических дозах стимулируют дыхание. Стимуляция идет за счет увеличения его объема, при этом ритм дыхания существенно не изменяется или имеет тенденцию к замедлению. В токсических и смертельных дозах действие алкалоидов аконитиновой группы резко отличается от действия атизиновой.

Под влиянием минимально смертельных доз аконитина и его содержащих сумм алкалоидов отмечается четырехфазное изменение дыхательной функции: а) кратковременная (10—60 секунд) остановка дыхания вслед за введением препарата, причем она происходит после полного выдоха перед началом очередного вдоха, б) кратковременное (10—60 секунд) усиление дыхания за счет глубоких вдохов и выдохов, причем в большинстве случаев амплитуда каждого последующего вдоха меньше предыдущего; в) редкое, аритмичное дыхание различной продолжительности и г) прекращение дыхания за 1—3 минуты до наступления клинической смерти. Однако последняя фаза не обязательна для всех случаев. В некоторых опытах имели место несколько одиночных дыхательных движений и в тот момент, когда кривая уровня артериального давления уже достигала нулевой линии.

В опытах В. Анрепа (1881) тоже отмечались примерно такие же изменения. Однако он не разделял их на фазы.

Изменение дыхательной, функции, по-видимому, объясняется как рефлекторным (Закусов, 1938), так и непосредственным действием аконитина и ему подобных алкалоидов на дыхательный центр (Анреп, 1881, Fühner, 1911; Scherif, 1929 и др.).

По мнению автора настоящих исследований, наступление первоначального апное объясняется тормозящим действием алкалоидов в токсических дозах на холинореактивные рецепторы синокаротидных клубочков и окончаний афферентных волокон блуждающих нервов в легких, что согласуется с данными опытов, в которых применение цитизина и лобелина на фоне аконитинового отравления не восстанавливало остановившегося дыхания. А названные дыхательные аналептики, как известно, способны восстанавливать дыхание только рефлекторно, возбуждая дыхательный центр через посредство этих клубочков (Heymans и др., 1931, Аничков, 1935). Вторая фаза обусловлена непосредственным возбуждением дыхательного центра высокой концентрацией углекислоты, накопившейся в крови в период апное и, возможно, первоначальным возбуждающим действием алкалоидов на него в малых токсических дозах. По мере развития токсических процессов яды сильнее и продолжительнее раздражают рецепторы в легких. Возникшие здесь импульсы аконитинового раздражения, направляясь по афферентным волокнам, находящимся в составе ствола блуждающих нервов, поступают в ядро одиночного пучка (nucleus fasciculi solitarii) продолговатого мозга, где локализован и «автоматический» дыхательный центр (Ройтбак, 1959) Последний, как было доказано В. В. Закусовым (1938), отвечает на эти ноцинептивные раздражения рефлекторным торможением. Результаты реакции дыхательны центра сказываются на дыхательной функции в виде урежения и аритмии вдохов (третья фаза), нередко заканчивающиеся полной остановкой дыхания (четвертая фаза).

Аконитиносодержащие алкалоиды в массивных смертельных дозах не только рефлекторно, но, вероятно, и непосредственно угнетают дыхательный центр.

Таков представление механизма токсических действий алкалоидов группы аконитина на дыхательную систему согласуются с результатами наших экспериментов.

Установлено, что искусственное дыхание, предварительна ваготомия (а в опытах В. Анрепа перерезка нервов также после отравления) и предварительная атропинизация во всех случаях отравления минимально смертельными дозами алкалоидов спасали животных от гибели.

Объясняя причины этих явлений, легче понять сущность вышеизложенного механизма.

Искусственное дыхание, обеспечивая нормальное поступление воздуха в легкие, способствует ритмичному раздражению рецепторов в них. Согласно теории М. В. Сергиевской (1959), автоматизм дыхательного процесса осуществляется рефлекторной стимуляцией дыхательного центра этими рецепторами.

Следовательно, при отравлении животных минимально смертельными дозами алкалоидов искусственное дыхание устраняет рефлекторное тормозящее влияние последних с легочных рецепторов на дыхательный центр. Обеспеченный нормальными импульсами возбуждения из периферических рецептивных зон, дыхательный центр, возможно, становится менее податливым к прямому угнетающему действию ядов.

При объяснении механизма токсического действия аконитина нельзя не учитывать также его курареподобные свойства. В наших опытах по изучению токсичности растений и их препаратов мы отмечали расслабление тонуса скелетной мускулатуры отравленных животных. Опыты с искусственным дыханием и атропинизацией не исключают, а наоборот служат доказательством того, что в механизме аконитина имеет мест его курареподобное действие на скелетную мускулатуру. Это логично, так как в составе сложных алкалоидов типа аконитина имеются атизины, обладающие явно курареподобным действием.

Легко понять также роль ваготомии при аконитовом отравлении.

Перерезая блуждающие нервы отравленных животных, мы прерываем путь ноцицептивным импульсам, идущим из легочных рецепторов в дыхательный центр. Последний к аконитовым алкалоидам менее чувствителен, чем его легочные рецепторы, что было доказано и другими экспериментаторами (В. Анреп, Н. Fühner, L. Boehm, D Scherif, В. В. Закусов и др.) Поэтому он под влиянием химических раздражителей СО2 и О2 продолжает функционировать.

Антагонистическое действие атропина связано с его возбуждающим действием на дыхательный центр (Шадурский, 1959). Поэтому он более эффективен, чем лобелии и цитизин. Однако при его запоздалом применении результаты менее эффективны, так как к этому времени патогенез аконитинового токсикоза, бурно развиваясь, приводит к угнетению центральной нервной системы. Повышение антитоксического эффекта атропина на фоне ваготомии еще раз доказывает прямое стимулирующее влияние препарата на дыхательный центр.

Секуринин не смог стимулировать угнетенное аконитином дыхание, вероятно, потому, что возбуждает центральную нервную систему по типу стрихнина, но в отличие от него «секуринин ранее и более резко оказывает влияние на нижние отделы сегментарного аппарата спинного мозга» (Турова и Алешкина, 1962) Следовательно, этот препарат, имея иную «точку приложения», чем аконитин, не может служить эффективным фармакологическим антагонистом последнего.

Судя по результатам экспериментов, аминазин, вероятно, несколько ускоряет наступление смерти отравленного аконитином животного. Каждый раз после его введения дыхание сразу резко замедлялось, либо совсем прекращалось и смерть наступала через 1—5 минут.. Аминазин, как известно, относится к транквилизирующим средствам, угнетающе действующим на ретикулярную формацию (Шадурский, 1959; Берлин, 1960; Фруентсе, 1961; Вальдман, 1963 и др.) головного мозга. В результате возбуждения интраламинарной системы таламуса (Gangloff, Monnier, 1957, Gerber, 1961) наступает сильное аминазиновое угнетение. Значит в данном случае аминазин вызывал остановку дыхания вследствие его парализующего действия на дыхательный центр, который до этого был угнетен аконитином.

Алкалоиды аконитов дубравного и таласского в деятельных дозах возбуждают дыхательный центр. Природа этой реакции нами не анализировалась, а литературные данные (Коваленков, 1949, Жангозин, 1953) противоречивы.

Судя по потенцирующему влиянию наркотиков на эти алкалоиды, надо полагать, что алкалоиды оказывают непосредственное действие на дыхательный центр, хотя К. М. Коваленков отрицает это по отношению к алкалоидам аконита таласского. Однако мы не опровергаем его мнений относительно курареподобного действия последних. Механизм влияния алкалоидов аконита таласского на дыхательную функцию животного он видит несколько иным, чем механизм влияния аконитина. По его данным, талатизамин, талатизидин и изоталатизидин не влияют непосредственно на дыхательный центр. Наблюдающееся незначительное усиление дыхания от и больших доз и его паралич от больших доз алкалоидов автор объясняет их парализующим действием на мионевральные субстанции всей мускулатуры, в том числе и дыхательной.

 

3. Влияние аконитов и их препаратов на нервную систему

Препараты аконита оказывают заметное влияние на нервную систему организма. Это свойство, как один из постоянных клинических факторов, отмечено всеми клиницистами и экспериментаторами (Matthiolus, 1626; A. Störk, 1762; S. Halnimmann, 1811; Hecker, 1814; Pereira, 1841; Schneller, 1840; Headland, 1852; Gourbeyre, 1855; Schroff, 1857; Clarus, 1860; Duckworth, 1861; Hahn, 1863; Giulini, 1876; Mahenzie, 1878; Ringer, 1880; Fuchs, 1909; Гранникова, 1956 и др.) Однако специальных исследований по выяснению механизма нейронного действия аконитовых алкалоидов имеется немного.

Еще Турнбулл (Turnbull, 1834) отмечал анестезирующее, свойство аконитина при нанесении его на слизистую оболочку языка. Поэтому он рекомендовал алкалоид как отличное болеутоляющее средство. А. И. Бабухин (1961), изучая действие «аконитина Мерка» на нервную систему, пришел к выводу, что алкалоид в малых дозах (1/8 и 1/6 грана) парализует окончания двигательных нервов. Паралич спинного мозга, по его мнению, наступает позже паралича двигательных нервов без предварительного возбуждения. Возбуждаемость мышц сохраняется еще длительное время. В этом отношении, как заявляет Бабухин, аконитин действует сходно с кураре, отличаясь от последнего тем, что вызывает быстрый паралич спинного мозга и крупных нервных стволов.

По данным Д. Д. Ахшарумова (1866), аконитин не оказывает непосредственного действия на спинной мозг, он также не изменяет функциональную деятельность симпатических волокон и чувствительных нервных окончаний, но оказывает заметное парализующее действие на двигательные и парасимпатические нервные волокна. При этом мышечная ткань сохраняет свою возбудимость.

Р. Бэм и В. Эверс (R. Boehm u. V. Ewers, 1873) установили особенности действия псевдоаконитина на нервную систему животных. По их данным, алкалоид в первую очередь действует на центральную нервную систему, а затем на периферические нервные стволы и их окончания. Наблюдаемый паралич отравленных животных наступает вследствие первичного угнетения спинного мозга, а двигательные нервы поражаются только под влиянием больших доз алкалоида. Возбудимость мышц, как и при аконитине, длительное время сохраняется.

В опытах Греан и Дюкнель (Grehand et Duquesnele, 1873) на нервно-мышечном препарате лягушки отмечалось также сходство действия аконитина с кураре. Суть остановки дыхания животного Гиулини (Giulini, 1876) видит в парализующем действии аконитина на грудобрюшной нерв, в частности n. phrenicus.

Попытки анализировать механизм влияния аконитина на нервную систему были сделаны в свое время В. Анрепом (1881) По его утверждению, аконитин видимого влияния на головной мозг не оказывает. Такое же мнение было высказано до него Д. Д. Ахшарумовым (1866) Наблюдаемые симптомы извращения мозгового, процесса (головокружение, обморок, притупленное сознание и т. д.). Анреп объясняет нарушением кровообращения и дыхания, которые при этом имеют место. Спинной мозг под влиянием алкалоида вначале возбуждается, а затем парализуется. Паралич в нем, по Анрепу как и по Бэм и Эверс, наступает раньше, чем в периферических двигательных и чувствительных нервах. П. Вагнером (Р. Wagner, 1887) было установлено быстрое наступление паралитического состояния преганглионарных волокон парасимпатического нерва под влиянием аконитина, тогда как постганглионарные окончания сначала возбуждались, а затем парализовались. В. В. Пашутин (1895) утверждал, что аконитин главное действие оказывает на продолговатый мозг.

Немецкий журнал (Chemishe zentral Zeitschrift, 1942) сообщает, что при внутрицеребральном введении аконитина в инфундибулярную область кролика понижается температура тела животного. Такое действие алкалоида, как сказано в нем, связано с раздражением холодового центра, расположенного в промежуточном мозге в соседстве с парасимпатически ми центрами.

Группа авторов (О. Eichler, F Hertle, I. Sieib, 1957) не наблюдали изменения порога болевой чувствительности у кроликов от применения аконитина.

С. В. Аничков, З. И. Веденеева, И. С. Заводская (1961) для выяснения участия рефлексов с интероцепторов при резорбтивном действии аконитина проводили серию опытов на морских свинках. Показателем аконитина служила «икота» характерная реакция животных на резорбтивное действие алкалоида. По их мнению, икота проявляется вследствие возбуждения клеток узловатых ганглиев блуждающего нерва. К такому же утверждению пришли Л. Л. Гречишкин, В. Е. Рыженков (1963), применяя методику введения фармакологических препаратов в различные отделы головного мозга, разработанную С. В. Аничковым и его школой в 1961 г (Гречншкин, 1963). Однако Ю. Г. Бобков (1964), выясняя роль узловатых ганглиев блуждающего нерва в рвотном рефлексе на аконитин и вератрин, пришел к выводу, что «узловатые ганглии блуждающего нерва нельзя считать рецепторным полем и рвотном действии аконитина...», что здесь происходит резонанс нормальных физиологических импульсов, поступающих по нерву.

Атизиновые алкалоиды из аконита таласского, по мнению К. М. Коваленкова (1949), непосредственно не влияют на центральную нервную систему. К ним мало чувствительна и периферическая адренергическая структура. Как полагает Коваленков, к малым дозам алкалоидов этого типа малочувствительна также и холинергическая структура, но при больших дозах она отвечает двуфазной реакцией: вначале — возбуждением, затем — угнетением. Стволы двигательных и чувствительных нервов, а также окончания последних алкалоиды не поражают, на мионевральные же синапсы двигательных нервов, подобно кураре, оказывают парализующее действие. Скелетные мышцы не теряют своей возбудимости. Механизм такого явления он объясняет не уменьшением продукции ацетилхолина в мионевральных синапсах, а активизацией холинестеразы. Следует отметить, что в опытах К. М. Коваленкова все исследованные алкалоиды аконита таласского (талатизамин, талатизидин и изоталатизидин) действовали сходно и в одном направлении.

Как видно из приведенного, К. М. Коваленков своими исследованиями в основном подтверждает данные А. И. Бабухина, Д. Ахшарумова, Греан и Дюкнеля, относящиеся к аконитину. Но разница заключается в том, что аконитин очень ядовит; наряду с курареподобным действием на нервную систему он смертельно разрушает деятельность и других систем, тогда как атизиновые алкалоиды аконита таласского практически не ядовиты и уже в дозах, не влияющих на сердечно-сосудистую и дыхательную системы, оказывают ясновыраженное курареподобное действие на мионевральный аппарат. Ш. Жангозин (1953) предполагает, что усиление дыхательной функции животного под влиянием препаратов аконита лесного связано с их возбуждающим влиянием на дыхательный центр.

Как видно из изложенного, во всех исследованиях, посвященных фармакологии и токсикологии аконитовых препаратов, о нейротропиости алкалоидов судят, главным образом, по косвенным данным, на основании клинических симптомов отравленных животных или острых и хронических экспериментов, с нанесением различной травмы организму Между тем, современные нейрофармакологические методы позволяют объективно анализировать характер функциональных изменений во всех анатомо гистологических структурах организма, в том числе и в центральной нервной системе. К ним относятся методы условных рефлексов и электроэнцефалографии (ЭЭГ).

В своих фармако-токсикологических исследованиях аконитовых алкалоидов с целью выявления их влияния на центральную нервную систему нами были использованы эти методы. С их помощью удалось установить ряд новых данных о характере изменения функциональной деятельности головного мозга животных под действием различных доз изучаемых препаратов. Впоследствии другими исследователями было подтверждено многое из этих результатов и получило дальнейшее развитие в свете последних достижений биологической науки.

Результаты наших исследований в этом направлении не потеряли своей актуальности и поэтому мы считаем нужным их осветить.

Опыты с применением методики условных рефлексов

Цель, которую мы преследовали при постановке данной серии опытов, — обнаружение наиболее ранних стадий тех сдвигов в высшей нервной деятельности животных, которые возникают под влиянием малых доз алкалоида аконитиновой группы. Знание их необходимо в расшифровке первопричин смерти при отравлении ядами аконитов, потому что первичная фармакологическая, как и токсикологическая, реакция в организме разыгрывается в тех тканях, которые сильнее всего восприимчивы к данному химическому реагенту. Поэтому выясняя роль головного мозга в патогенезе аконитовою токсикоза, мы в качестве объективного метода, позволяющего уловить его отдаленные предвестники в целом организме избрали методику условных рефлексов, так как «...метод условных... рефлексов дает такой ясный ответ, которого... никаким другим исследованием не удалось бы получить» (Павлов цит. по изд. 1951).

В качестве представителя был взят лаппаконитин. Его токсикодинамика сходна с таковой аконитина, но по ядовитости, как уже известно из предыдущих опытов, он намного уступает аконитину Это обеспечивало безопасность в применении его в различных нарастающих дозах.

Методика. Подопытными животными были лабораторные крысы-самцы, отобранные в трехмесячном возрасте. Условные рефлексы вырабатывались у 6 крыс по методу Л. И. Котляревского. В качестве условных пищевых раздражителей использовались электрический звонок и зеленый свет. На зуммер вырабатывался дифференцировочный тормозной рефлекс. Величина положительных условных и натуральных рефлексов измерялась уровнем водного столба в U-образной трубке, соединенной с резиновым баллончиком. Двнжение дверцы кормушки передавалось резиновому баллончику, который приводил в колебание жидкость, заключенную в указанной трубке. Продолжительность условного сигнала равнялась 10 секундам. Сигналы положительного пищевого рефлекса подкреплялись дачей хлебных шариков.

В 176 опытах испытывались водные растворы хлоргидрата лаппаконитина перорально в дозах 0,5 мг/кг (шесть раз), 1 мг/кг (семь раз), 5 мг/кг (три раза). После дачи препарата через 30 минут, 3 часа, 6 часов, 24 часа и ежедневно в течении последующих 6 дней у крыс проверялась условнорефлекторная деятельность по описанной методике.

Результаты исследований. Лаппаконитин в дозе 0,5 мг/кг, оказывал заметное влияние на крыс. Уже через 30 минут после пероралыюго введения алкалоида отмечалось уменьшена величины условного рефлекса (ВУР) как на сильный (звонок), гак и на слабый (свет) раздражители. Максимум снижения ВУР падал на 3-й и 6-й час опыта, некоторые животные на 6-м часу опыта на свет не реагировали. Через 24—48 часов ВУР возвращалась к исходному уровню, причем на слабый раздражитель (свет) она заметно увеличивалась и в некоторых опытах продолжала оставаться высокой в течение последующих 2—5 дней.

После кратковременного укорочения латентный период (ЛП) удлинялся. Особенно заметным он становился при слабом раздражителе, превосходя в некоторых опытах его исходный уровень в полтора—три раза, тогда как на сильный сигнал резкого увеличения ЛП не отмечалось. Наблюдалось растормаживание дифференцировочного тормозного рефлекса (ТР) на зуммер, однако он восстанавливался на следующий день, прочно оставаясь и в последующие дни. Изменения условнорефлекторных показателей на положительные сигналы, вызванные лаппаконитином, регистрировались и в течение последующих 3—6 дней опыта.

Под влиянием 1 мг/кг алкалоида у животных отмечалось кратковременное (30 минут) увеличение ВУР, затем она резко уменьшалась, постепенно приходя в норму только спустя 3—5 суток после дачи лаппаконитина.

Изменение ЛП происходило в том же направлении, на 30-н минуте опыта отмечалось либо его укорочение на все виды положительного сигнала, либо он оставался на уровне исходных величин. Затем ЛП резко увеличивался (1,5—2 раза) на протяжении всего первого дня. На следующий день уровень его приближался к исходному Но в дальнейшем в некоторые дни отмечались случаи отсутствия реакции на положительные сигналы (3—5 дней).

Нарушение ТР регистрировалось в течение 4—6 дней.

Натуральный рефлекс на вид хлебного шарика сохранял ся, его величина (ВНР) была выше исходной.

При введении животным лаппаконитина в дозе 5 мг/кг у них резко изменялась условнорефлекторная деятельность. У всех крыс надолго уменьшалась ВУР на положительные сигналы. В 3—6 часах опыта они после звонка или света дремали, но услышав стук хлебного шарика о кормушку, просыпались и, увидев пищу, доставали ее энергичным движением. ВНР как на сильный, так и на слабый раздражитель увеличивалась.

ЛП, как всегда, вначале либо укорачивался, либо сохранял исходную величину. Затем в 2—2,5 раза удлинялся, а через 24—48 часов животные не реагировали на сигналы положительных пищевых условных рефлексов. У одной крысы нарушение латентного периода в этом направлении началось еще на 3-м часе опыта, а через 24 часа восстановился, но за тем снова исчез на 2-е и 3-и сутки. Восстановление реакции животного на положительные пищевые сигналы началось лишь спустя 5 суток после дачи алкалоида. ТР нарушался на длительный срок (3—7 суток) В качестве примера приводим табл. 23 и рис. 34.

Таблица 24

Влияние лаппаконитина на условнорефлекторную деятельность крысы № 10 при пероральном введении алкалоида

Рис. 34. Влияние лаппаконитина на условнорефлекторную деятельность крысы 10. Диаграмма изображает изменение величины условного рефлекса (ВУР) латентного периода (ЛП) и тормозного рефлекса (ТР) за первые сутки опыта.

Опыты с применением методики электроэнцефалографии

По литературным данным, с помощью ЭЭГ можно судить о величине и характере основных процессов высшей нервной деятельности — возбуждении и торможении. По С. A. Чугунову (1952), ЭЭГ легко обнаруживает состояние возбуждения коры головного мозга. Характер колебаний электрического потенциала при возбуждениях в настоящее время можно считать установленным. Ему свойствен частый ритм довольно высокой амплитуды. Для тормозных процессов, наоборот характерно понижение потенциала в виде уменьшения амплитуды, появления медленных волн.

Спонтанная электрическая активность мозга свидетельствует о наличии постоянной межнейронной связи.

Принято различать в основном три типа ритмов электрических колебаний, характеризующих деятельность коры больших полушарий головного мозга животных и человека, основной альфаритм — колебания частотою 8—12 в секунду, медленные волны частотой ниже 7,5 в секунду и быстрые колебания или бета-ритм — свыше 15 колебаний в секунду (Милованов и С. А. Саркисов, 1941, С. И. Субботник и П. И. Шпильберг, 1948 и др). Наличие ритмичных колебаний в ЭЭГ их характер, взаимоотношение волн разных частот дает представление об определенном физиологическом состоянии данной области мозга (П. И. Шпильберг, 1947, В. В. Артемьев, 1948, 1951; И. С. Беритов, 1949; И. И. Лаптев, 1949; А. Б. Коган, 1949; Н. В. Голиков, 1950; М. Н. Ливанов, Г. А. Коранкова и др., 1951; Е. Б. Бабский, С. Н. Ефуни и В. А. Жмур, 1959; X. И. Сейфулла, 1958; Н. Е. Васильевская. 1959, Р. Ф. Макулькин, Н. Ф. Серков и др., 1959; И. М. Апнер, З. Н. Болотова и др., 1959; В. И. Думенко, 1959; Г. Т. Сахнулина, 1959; С. И. Субботник и П. И. Шпильберг, 1959 и др.). Изменение ЭЭГ под влиянием фармакологических веществ изучается в настоящее время многими исследователями (Н. В. Голиков, 1950; М. Т. Нанаева, 1952; С. Л. Чугунов, 1952; Л. М. Мицкис, 1953; М. В. Комендантова, 1959; А. Н. Бакурадзе и А. Д. Робакидзе, 1959; X. И. Сейфулла. 1958; О. Н. Воеводина и др., 1959; А. И. Брискин и И. П. Гордеева 1959; Р. Ю. Ильюченок и М. Д. Машковский, 1959; М. Н. Маслова, 1959; Д. Я. Гусейнов, 1964) Авторы показали различного рода изменения электрической активности головного мозга при введении в организм разных веществ, причем характер изменений зависит не только от химической природы вещества, но и от его дозы, а также от исходного функционального состояния нервных клеток. Например, бикарбонат натрия, соли кальция регулировали деятельность коры, уменьшая количества быстрых ритмов, если в исходном состоянии их было много, и увеличивая при малом количестве быстрых волн в исходном.

Таблица 25

Изменение частотной характеристики ЭЭГ кролика под влиянием 0,1 мг/кг аконитина

Из приведенного видно, что ЭЭГ как одна из более точных объективных методик все шире начинает применяться во всех областях фармакологических исследований. Однако нам не удалось встретить литературу о применении методики ЭЭГ при фармакологических и токсикологических исследованиях аконитовых препаратов.

Учитывая важность установления ближайших причин смерти животного при отравлениях ядами аконитов мы использовали методику ЭЭГ для получения прямых доказательств участия головного мозга в этом процессе.

Методика. Запись электроэнцефалограммы производилась восьмиканальным чернильнопишущим энцефалографом фирмы «Кайзер-П». В качестве электродов брались тонкие стальные иглы. Для изоляции от токов посторонних тканей (кожи и мышц) иглы покрывались бакелитовым лаком, затем кончик их очищался от него. Биотоки отводились униполярно и биполярно по методу Г. Т. Сахиулиной (1957). Унипулярные электроды вкалывались в черепные кости в области проекции правой лобной, правой затылочной, левой теменной долей, а биполярные — левой лобной доли. Индифферентный электрод вбивался в носовую кость.

Всего под опытом находилось 23 кролика, на которых испытывались аконитин, суммы алкалоидов аконита джунгарского (СААД). каракольского (СААК) и киргизского (СААН) в дозах 0,1—1,0 мг/кг, а суммы алкалоидов аконита таласского (СААТ) и дубравного (СААДб) в дозах 10—25 мг/кг.

Животное фиксировалось на станке спиной вверх и помещалось в изолированную от наводок темную камеру. После 15—20-минутной адаптации производились 2—3 записи биотоков с интервалами в 5 минут. Затем в ушную вену кролика вводилась соответствующая доза алкалоидов в разведениях 1 100, 1 1000 и 1 10000. Во избежание помех реакций, возникаемых вследствие уколов, выдерживался пятиминутный интервал между введением инъекционной иглы и вливанием препарата.

Биотоки мозга регистрировались в момент введения препаратов и на протяжении всего опыта с разными интервалами. Электроэнцефалограммы записывались при скорости движения бумажной ленты 15 или 30 мм в секунду.

Перед включением биотоков мозга всегда производилась калибровка тока. Она на всех отведениях приравнивалась к 100 микровольтам.

Электроэнцефалограммы расшифровывались как визуальным сравнением их различных отрезков, так и методом простого частотного анализа, а также учитывались общее число колебаний и их амплитуда.

Сущность метода простого частотного анализа сводится к подсчету длительности периода каждой волны в миллиметрах в отрезке ЭЭГ за 5 секунд и делению скорости бумажной ленты на эту величину Частное от этих делений показывает частоту волны в герцах.

Колебания чаще, чем 30 мм в секунду, подсчитывались в общем числе волн.

Всего было проанализировано 138 отрезков по 5 секунд каждый. Одновременно определялся вольтаж каждой волны в микровольтах. Он устанавливался на основании измерения амплитуды, частоты волны и показателя калибровки.

Результаты исследования. Опыты с применением методики ЭЭГ также подтвердили наличие двух родов реакции организма на аконитиновые алкалоиды. Алкалоид аконитин и препараты СААД, СААК, СААН, которые содержали в своем составе то или иное количество аконитина, вызывали резкое однотипное изменение биоэлектрической активности головного мозга. Оно наступало моментально уже в процессе внутривенного введения препаратов, а продолжительность зависела в конечном итоге, от количества аконитина.

Во всех опытах со смертельными дозами аконитина и аконитосодержащих сумм алкалоидов в течение первой минуты после введения препаратов сильно повышалась электрическая активность, увеличивалось общее количество волн за счет бета-ритмов (табл. 25), появлялись пик-волны и очень частые разряды.

Через 2—3 минуты после введения алкалоидов во всех отведениях резко уменьшалось общее количество волн, преимущественно за счет бета-ритмов с частотой в 30 герц. Уменьшение количества альфа-волн происходило главным образом за счет частоты в 10 герц. Сравнительно увеличивалось количество медленных волн. Оно особенно заметно было в затылочном и теменном отведениях. Появлялись сверхмедленные волны с частотой меньше одного герца. В большинстве опытов амплитуда всех волн резко уменьшалась (рисунки 35, 36). Деятельность сердца резко нарушалась. На электрокардиограмме — характерная аконитовая аритмия.

Под влиянием 0,1 мг/кг аконитина вначале резко повышалась электрическая активность мозга, увеличение количества волн происходило за счет высокочастотных потенциалов, отмечались частые вспышки разрядов. Однако спустя 3—6 минут наступало полное угнетение коры головного мозга. Суммы алкалоидов в более высоких смертельных дозах (0,25—0,5 мг/кг) еще интенсивнее действовали, подавляя электрическую активность мозга уже на 2—3 минуте отравления. Важно отметить, что в этот период, т. е. в период полного исчезновения биотоков в головном мозгу, ЭКГ показывала еще наличие биотоков в сердце. Они исчезали только спустя 9—15 минут после полного подавления биотоков в мозге (рисунки 35, 36).

Электрическая активность мозга под влиянием сумм алкалоидов аконита таласского (СААТ) и дубравного (СААДб) изменялась своеобразно и в примененных нами дозах (10—25 мг/кг) характеризовала в основном продолжительную стимуляцию. Одновременная регистрация ЭКГ показала небольшое замедление темпа сердечной деятельности и значительное повышение амплитуды биопотенциала его электрической активности на всем протяжении цикла (рисунки 37, 38).

Рис. 35. Электроэнцефалограмма кролика под влиянием внутривенно введенного 0,5 мг/кг СААД. Отведение электродов сверху вниз: правое лобное, правое затылочное, левое теменное, левое лобное латеральное, левое лобное медиальное, биполярное, ЭКГ и отметка времени. Отрезки: а — исходные, б — через 1 мин, в через 2 мин, г — через 3 мин, д — через 12 мин после введения препарата.

Рис. 36, Электроэнцефалограмма кролика при внутривенном введении 0,5 мг/кг СААК. Порядок отведения электродов тот же, что и на рис. 35. Отрезки: а исходные, в через 1 мин, д — через 3 мин после введения препарата.

Частотный анализ дал (табл. 26) незначительное увеличение общего количества волн за счет очень быстрых ритмов тогда как бета-волны в 30 и 15 герц либо оставались на уровне исходных величин, либо имели отклонения от них в ту или иную сторону. Вслед за введением препаратов кратковременно (в течение первых 10 минут) уменьшались, затем увеличивались медленные волны. Величина амплитуд различных волн находилась примерно в пределах исходных размеров.

Обсуждение результатов. Применение объективных методик позволило выяснить участие головного мозга в токсикологической реакции, разыгрывающейся в организме под влиянием аконитовых алкалоидов. Оказывается, лаппаконитин еще в малых дозах (0,5 мг/кг) способен вызвать изменения в высшей нервной деятельности. Он кратковременно стимулирует корковую деятельность, улучшает дифференциацию. Затем этот процесс сменяется торможением. С увеличением дозы препарата (1 мг/кг) усиливается и реакция организма. Однако эту реакцию без помощи методики условных рефлексов было бы трудно уловить обычными клиническими методами наблюдения. Алкалоид в дозе 5 мг/кг серьезно расстраивает высшую нервную деятельность. После кратковременного возбуждения, которое невозможно было уловить в опытах по определению токсичности алкалоида, он на длительный период вызывает угнетение, что подтверждает удлинение латентного периода и выпадение реакции на положительные сигналы в некоторых опытах. Эта реакция последействия лаппаконитина длится 3—5 суток.

С помощью методики ЭЭГ тоже удалось установить прямое участие головного мозга в патогенезе аконитинового токсикоза.

При введении токсических и смертельных доз алкалоидов типа аконитина в организм животного в центральной нервной системе повторяется та же реакция, что и под влиянием их малых доз, т. е. вначале возбуждение, а затем угнетение. По в данном случае реакция развивается настолько стремительно, что продолжительность этих стадий сокращается, особенно кратковременной становится первая стадия или стадия возбуждения. В наших опытах она длилась, в зависимости от дозы препаратов, от одной до десяти минут, а затем наступало угнетение. Причем ни в одном опыте со смертельным исходом на фоне угнетения не наблюдалось, вспышки возбуждений. Одновременная запись ЭЭГ и ЭКГ позволили установить появление аритмии в сердце еще в стадии возбуждения ЦНС.

Таблица 26

Изменение частотной характеристика ЭЭГ кролика под влиянием 25 мг/кг СААТ*

* СААТ — сумма алкалоидов аконита таласского.

ческой активности на всем протяжении цикла (рис. 37, 38).

Частотный анализ дал (табл. 26) незначительное увеличение общего количества волн за счет очень быстрых р тогда как бета-волны в 30 и 15 герц либо оставались на не исходных величин, либо имели отклонения от них в ту или иную сторону.

Рис. 37 Электроэнцефалограмма кролика при внутривенном введении 25 мг/кг СААТ. Порядок отведения электродов тот же, что и на рис. 35 Отрезки: а —исходные, г —через 10 мин, з —через 35 мин после введения препарата.

Рис. 38. Электроэнцефалограмма кролика. Внутривенное введение 25 мг/кг СААДб. Порядок отведения электродов тот же, что и на рис. 35. Отрезки: а —исходные, б —через 10 мин, е —через 30 мин, ж —через 45 мин после введения препарата.

В то время, как процессы, протекающие в головном мозге быстро менялись, т. е. стадия возбуждения очень скоро уступала место стадии угнетения, сердечная аритмия была стабильной, только изменялся ее характер, из тахисистолитической она переходила в брадисистолическую.

Судя по тому, как быстро исчезают биотоки в головном мозгу при сохранении их в сердце, надо полагать, в наступлении смерти животного в первую очередь повинна центральная нервная система, а затем сердце.

Результаты опытов позволяют сделать следующие выводы.

1. Лаппаконитин в малых дозах (0,5—1 мг/кг) вначале вызывает непродолжительную (30 минут) стимуляцию процессов возбуждения в коре головного мозга, а затем — угнетение. С увеличением дозы алкалоида реакция организма животных усиливается, при этом более продолжительная стадия угнетения.

2. Аконитиносодержащие суммы алкалоидов в токсических и смертельных дозах вначале очень сильно повышают биоэлектрическую активность коры головного мозга, увеличивая количество быстрых волн, повышая их амплитуды.

3. При смертельных дозах алкалоидов после кратковременного возбуждения (1—3 минуты) наступает угнетение корковой деятельности головного мозга. Она характеризуй и уменьшением числа быстрых волн, амплитуды ритмов и последующим исчезновением биотоков во всех корковых ответвлениях.

4. Прекращение дыхания отравленного животного связано с угнетением деятельности центральной нервной системы.

5. После исчезновения биотоков в коре головного мозга, еще в течение 10—15 минут регистрируются различной величины потенциалы в сердечной мускулатуре.

6. Суммы алкалоидов аконита таласского и дубравного в дозах 10—25 мг/кг не вызывают существенных изменении величин биотоков головного мозга, оказывают легкое стимулирующее влияние на головной мозг, незначительно увеличивая в нем количество высокочастотных волн.

А. А. Алдашев (1966) после тщательного научного анализа фармако-токсикодинамики аконитовых препаратов пришел к выводу о том, что аконитовые алкалоиды — нейротропные яды. Сильно ядовитые алкалоиды в токсических дозах кратковременно возбуждают центральную и периферическую нервную систему, а затем быстро парализуют центральную нервную систему оставляя в деятельном состоянии вегетативную иннервацию. Смерть отравленных животных наступаю от паралича дыхательного центра.

Аконитовые алкалоиды атизиновой группы мало токсичны, центральную и вегетативную нервные системы они тонизируют продолжительное время, не вызывая угнетения и паралича. У насильственно отравленных животных смерть наступает от асфиксии, вызванной параличом дыхательных мышц.

По мнению С. В. Муксиновой (1970), действие лаппаконитина на артериальное давление и гладкую мускулатуру кишечника можно отнести к адреномиметическим. Результаты опытов А. Бейшембаева (1970, 1977) с алкалоидом неморином говорят о том, что препарат обладает подобным действием на симпатическую иннервацию организма. X. У. Алиев, М. Б. Султанов (1971) утверждают, что гетератизин, талатизамин и лаппаконин блокируют передачу импульсов в ганглиях вегетативной нервной системы. Причем усиление этого эффекта пропорционально дозе алкалоидов. Поэтому гипотензивное действие последних на артериальное давление авторы рассматривают как результат блокады верхнего шейного симпатического узла, тогда как адреналиновую и норадреналиновую гипертензию алкалоиды всегда усиливают. По их мнению, лаппаконитин в малых дозах (0,5—1 мг/кг) подобным действием не обладает.

Функциональное изменение сердечно-сосудистой и дыхательной систем под влиянием неморина, вероятно, связано с его избирательным действием на центральную нервную систему (Бейшембаев, Алдашев, 1977) Ближайшее химическое родство неморина с зонгорином наводит на мысль, не обладает ли он таким же адрено-серотонинопозитивным действием, как и зонгорин? Необходимо, проведение специальных исследований в этом направлении, так как ряд фармакологических свойств неморина выгодно отличается от других исследованных аконитовых алкалоидов. Если он по действию на центральную нервную систему окажется синергистом зонгорина, то арсенал медицинских препаратов пополнится еще одним антидепрессантом.

Ф. Н. Джахангиров (1974) наблюдал потенцирование интенсивности и длительности фенаминового возбуждения центральных адренергических структур под влиянием зонгорина и его диацетильного производного. Эти алкалоиды резко уменьшали резерпиновую гиподинамию крыс, устраняли бульбо-капниновую каталепсию и приводили к развитою резкого двигательного возбуждения; в малых дозах (10—25 мг/кг) противодействовали, а в больших (50—100 мг/кг) усиливали гипотермический и седативный эффект аминазина, в то же время почти не оказывали действия (дозы 10—25 мг/кг), либо только кратковременно укорачивали (дозы 50—100 мг/кг) длительность ареколинового гиперкинеза. Алкалоиды усиливали токсичность триптамина у мышей. На основании этих опытов автор приходит к выводу, что изучаемые им алкалоиды обладают центральным адрено- и серотонинопозитным действием, существенно не влияют на центральные холинолитические компоненты.

В опытах с вживленными электродами в различные зоны коры головного мозга, в ретикулярную формацию моста и и крышки, в заднемедиальное ядро таламуса и в хвостовое ядро мозга интактного кролика Ф. Н. Джахангнров установил, что оба алкалоида в дозах 5—10 мг/кг «вызывают четкую десинхронизацию биопотенциалов коры и подкорковых образований..., снижают пороги» электропроводимости ретикулярной формации среднего мозга, что свидетельствует об. улучшении процессов возбуждения в головном мозгу.

В. И. Дробот и Л. М. Вишняк (1974) сообщают о патологическом изменении интерференционной электромиограммы в икроножной мышце человека, перенесшего год—полтора назад отравление настойкой аконита. Однако у авторов нет прямых доказательств на отдаленное последействие нейротропного яда, они свое предположение строят на основе анамнеза Большая работа по выяснению внутрицентрального механизма аконитина недавно была проведена Б. В. Бетанг и др. (1975) Они, вводя аконитин и адренолитики (резерпин, тетрабеназин, 6-гидрокоидофамин, феноксибензамин, 1-пропронолол, практолол), в боковой желудочек головного мозга кошек, а в других сериях опытов используя еще двухсторонне ваготомированных и адренектомированных, а также миэлопотомированных (на уровне второго шейного позвонка) животных, убедительно показали, что при предварительной обработке мозгового желудочка адренолитиками введенный внутрижелудочно аконитин не вызывает характерную аритмию сердца и повышение давления. Такой же результат отсутствия аконитинового эффекта на ритм сердца и артериальное давление получается у животных с пересеченным спинным мозгом. Эти данные имеют много общего с данными Ф. Н. Джахангирова, хотя последний работал с алкалоидами атизиновой группы. Следовательно, можно с уверенностью сказать, что аконитовые алкалоиды, независимо от их химической группы, на центральную нервную систему действуют однотипно. Они возбуждают ее, стимулируя деятельность центральных адреномиметиков. Разница заключается в разной степени их активности. Алкалоиды группы аконитина проявляют свое действие еще в микродозах, тогда как атизиновые алкалоиды такой эффект могут вызвать только в сантидозах. Алкалоиды же гетератизиновой группы по своей активности на центральную нервную систему, судя по опытам на токсичность, должны располагаться между ними, несколько перемещаясь ближе к первой группе.

Обзор литературы и результаты собственных экспериментов позволяют утверждать, что в вопросах изучения механизма фармако- и токсикодинамики аконитовых алкалоидов одно из центральных мест занимает выяснение природы их действия на нервную систему В этой области особенно много сделано за последние 15—20 лет. В настоящее время продолжаются интенсивные исследования по раскрытию интимного механизма нейротропного действия аконитовых алкалоидов на молекулярном уровне.

Анализ литературных источников, посвященных аконитам и их алкалоидам, показывает, что исследования, характеризующие изменения биохимической и биофизической реакций организма под влиянием алкалоидов, крайне малочисленны.

Так, например, Адельгейм (Adelheim, 1869) писал, что аконитин можно обнаружить в крови и почти во всех органах трупа отравившегося животного, доказывал, что разложение трупа не имеет большого значения. Однако М. Д. Швайкова (1949), опровергая его утверждение, доказывает, что аконитин в организме быстро разрушается, а обнаруженный Адельгеймом в разложившемся трупе «аконитин» в действительности есть птомаины, дающие сходную с аконитином химическую реакцию.

Р. Бэм (Boehm, 1920) приводит данные в отношении влияния аконитина на уровень сахара в крови, который начинает повышаться только с появлением первых признаков, отравления и достигает 200% и более к исходному уровню. Однако автор не расшифровывает механизм аконитиновой гипергликемии.

Каш и У Дэнстан (Cash a. W. Dunstan, 1898) в опытах со взвесями растительных клеток доказали угнетающее действие аконитина на клеточное дыхание. При длительном введении алкалоида кроликам авторы обнаружили гипохромную анемию. Это явление они объяснили нарушением питания животных в результате воспалительного состояния желудочно-кишечного тракта, вызываемого аконитином. В то же время изменений со стороны белой крови ими отмечено не было.

Спиртовые настойки аконита джунгарского в токсических дозах (Лейкин, 1948) увеличивают количество эритроцитов и лимфоцитов, не оказывают влияния на гемоглобин, но снижают цветной показатель крови.

З. Беранкова и Ф. Шорм (1957) сообщают, что аномию средней концентрации стимулирует дыхание срезов и гомогенатов мозговой коры. Высокие же концентрации его после кратковременной стимуляции тормозят тканевое дыхание.

Г. Гёинг, Ф. Гюннемейер, К. Кюнст (Н. Göing, F. Hünnemeyer, К. Kühnst, 1957) установили, что под влиянием аконитина повышается внутриклеточное содержание калия, натрия и их хлоридов в сердечной мышце. Содержание воды в клетках уменьшается, а вне клеток увеличивается.

Л. А. Филимонова (1965), вводя перорально 1%-ный экстракт из клубней аконита Фишера в дозе 5 мг/кг кроликам с экспериментальным термическим ожогом ушных раковин, заметила противовоспалительное действие препарата. Он подавлял эксудативиые процессы, замедлял ускоренную ожоговую свертываемость крови, сокращал плазмопотерю и размеры гемолиза, усиливал лейкоцитарную реакцию и фагоцитарную активность псевдоэозинофилов крови. А. А. Петров (1968) изучил влияние настойки аконита (какого, он не приводит) на кровь и кроветворные органы у экспериментальных опухолевых животных. Им было установлено увеличение содержание гемоглобина, количества эритроцитов и лейкоцитов у крыс с перевитой саркомой-45. В лейкоцитарной формуле отмечено и увеличение процентного содержания лимфоцитов. Миелограмма, как утверждает автор, показывает истинное гемостимулирующее действие препарата, более выраженное на элементы лимфоцитарного ряда. Однако в другой своей работе он (Петров, 1970) не рекомендует применять препараты аконита из-за высокой токсичности и незначительного противоопухолевого эффекта.

А. М. Амираева (1972) проводила опыты на крысах с привитой саркомой-45 по изучению изменения веса и периферической крови у них под влиянием тио-тефа и настойки аконита (неизвестно какого?). По ее данным, у больных экспериментальной саркомой-45 животных, леченных настойкой аконита количество эритроцитов и процент гемоглобина существенна не изменяются, а число лейкоцитов резко увеличивается, причем на этом фоне относительное содержание лимфоцитов уменьшается. Вес животных, леченных аконитом и тио-тефом в конце опытов оказался меньше, чем у контрольных. Таким образом, автор не отмечает специфических противоопухолевых свойств аконита.

Таким образом, на основании изложенного в данной главе можно сделать следующие выводы.

1. В течение последних двух столетий ученые различных стран ведут интенсивные исследования фармакологических и токсикологических свойств аконитовых алкалоидов.

2. Химические исследования алкалоидов позволили фармакологам и токсикологам получить новые алкалоиды из аконитов и выявить их фармакологические и токсикологические свойства, расшифровать механизмы, лежащие в основе тех или иных функций органов, систем и целого организма под влиянием аконитовых алкалоидов.

3. Исследования аконитовых алкалоидов, проведенные в последние 20—25 лет, позволили получить не только положительные теоретические, но и практические (медицина и ветеринария) результаты в борьбе с аконитовыми отравлениями, а также в связи d внедрением ряда весьма ценных аконитовых препаратов в терапевтическую клинику.

4. Все аконитовые алкалоиды, независимо от степени их биологической активности, действуют в организме животных в первую очередь на центральную нервную систему возбуждающе. К ним очень чувствительны кора головного мозга и различные подкорковые образования, управляющие, функцией вегетативной иннервации. В механизме возбуждающего действия алкалоидов первостепенное значение имеет стимуляция ими центральных адренергических и серотонинергических структур. По степени биологической активности аконитовые алкалоиды можно разбить на три группы: очень активные, к которым относятся алкалоиды аконитинового типа строения, активные алкалоиды с гетератизиновой структурой и менее активные, имеющие в основном атизиновое строение.

5. Аконитовые алкалоиды по своему действию в токсических и смертельных дозах на дыхательную « сердечно-сосудистую системы разделяются на две группы: а) алкалоиды типа аконитина, которые еще в малых дозах резко изменяют функциональную деятельность как дыхательной, так и сердечно-сосудистой системы; б) алкалоиды атизинового типа, подавляющие главным образом дыхательную функцию, существенно не изменяя деятельность сердечно-сосудистой системы.

6. Алкалоиды аконитиновой группы в токсических дозах оказывают угнетающее действие на дыхательный центр рефлекторно и непосредственно.

7. Аконитинсодержащие препараты вызывают аритмию сердца, которая зависит от возбуждения гипоталамической области, блокады синусного, атриовентрикулярного и желудочкового узлов, а также от политопного хаотического возбуждения сердечных мышц.

8. Смерть животных от малых доз алкалоидов аконитиновой группы наступает в результате асфиксии на почве резкого нарушения дыхательной функции легких. Массивные дни вызывают остановку сердца.

9. Смерть животных под влиянием, больших доз алкалоидов атизиновой группы наступает от остановки дыхания.

10. Наркотики повышают токсичность атизиновых алкалоидов.

11. Искусственное дыхание, двусторонняя ваготомия и атропинизация предотвращают наступление смерти при отравлении животных минимально смертельными дозами препаратов.

12. Искусственное дыхание и атропин могут оказать хорошее терапевтическое действие в начале отравления аконитом в поздних периодах получение такого эффекта сомнительно.