Химические средства борьбы с лучевыми повреждениями
Потребность в химических методах защиты от действия ядерных излучений вызвана тем, что самая совершенная физическая защита не в состоянии полностью оградить живой организм от разрушительного действия радиации. Ни свинец, ни бетон полностью не могут поглотить электромагнитные ядерные излучения, такие, как гамма- и рентгеновские лучи. Физическая защита может лишь ослабить их поток, вызвать его рассеивание. Для значительного ослабления потока гамма-лучей нередко приходится создавать многометровые стены. Но такая защита не всегда возможна и удобна.
С трудом поглощаются и также требуют для своего ослабления тяжелой и громоздкой физической защиты потоки нейтронов. Отличительная особенность биологического действия нейтронов - их способность вызывать наведенную радиоактивность в тех веществах (в том числе и в тканях организма), которые стоят на их пути. Поэтому даже ничтожный по мощности поток нейтронов, ослабленный защитой, способен вызвать серьезные длительные последствия в организме.
Наконец, необычайно сложна задача физической защиты от космического излучения. Лишь тысячекилометровая толща земной атмосферы способна задержать и поглотить первичные космические лучи, обладающие громадной энергией. Но каждая частица космического излучения рождает целый ливень вторичных частиц, достигающих поверхности Земли. Трудно даже представить, какой толщины и веса должна быть оболочка космического корабля, чтобы полностью защитить космонавтов от лучевой опасности во время длительных полетов. А между тем каждый лишний килограмм массы космического корабля - это лишние тонны ракетного топлива, сотни килограммов массы каждой ступени ракеты, выводящей корабль на его траекторию.
Нельзя не учитывать также, что наладить совершенную физическую защиту во всех случаях, когда человек сталкивается с источниками ионизирующей радиации, необычайно трудно. В лабораторных и производственных условиях чрезвычайно сложно, почти невозможно рассчитать потребную защиту на все случаи жизни и на годы вперед. А ведь создание массивной физической защиты - дело не только дорогое и трудоемкое, но и длительное. И уж вовсе невозможно обеспечить физическими методами индивидуальную защиту людей, вынужденных работать в зоне действия ядерных излучений или подвергающихся многократному интенсивному местному облучению с лечебной целью, например при лучевой терапии злокачественных новообразований. Поэтому во всех случаях, когда физическая защита невозможна или дает недостаточный эффект, целесообразно использовать химические методы защиты, значительно менее громоздкие и более гибкие. Наконец, можно рассчитывать на ослабление радиационных повреждений при введении химических препаратов и после облучения, чего, разумеется, нельзя достичь с помощью физической защиты.
Каким же образом химические соединения, вводимые искусственно извне, могут оказать влияние на размер лучевых поражений, на тяжесть лучевой болезни, вызванной последующим облучением? Как, вообще, могла появиться мысль об ослаблении лучевой травмы с помощью химических средств?
Первые идеи о возможности химической защиты возникли из наблюдений и экспериментов, касающихся радиочувствительности различных организмов. Чем объяснить, что один организм погибает под влиянием дозы облучения в 500 - 600 р, а другой превосходно себя чувствует после 100 тыс. р? Насекомые, называемые наездниками, после облучения 180 тыс. р чувствуют себя даже лучше и живут дольше, чем без облучения. А бактерии Pseudomonas, по сообщению американских ученых, отлично размножаются в воде, окружающей ядерный реактор, где доза за 8 часов составляет 10 млн. р.
Несомненно, что чувствительность разных организмов к радиации зависит от многих причин. Более сложные высокоразвитые организмы, располагающие сложными системами регуляции жизненных функций, выходят из строя под влиянием таких малых доз излучения, которые еще не убивают отдельных клеток, а лишь нарушают координацию их работы. Однако на очень большом исследовательском материале, охватывающем представителей всех классов и типов животного царства, не было обнаружено прямой зависимости между сложностью организации и радиочувствительностью. Выяснилось, что в каждой группе животных есть виды более и менее чувствительные. Это натолкнуло ученых на мысль о том, что, быть может, устойчивость некоторых организмов связана с особыми химическими веществами, присутствующими в тканях и препятствующими действию радиации.
Каким же образом химические вещества могут вмешаться в биологический эффект радиации и ослабить его? Чтобы ответить на этот вопрос, нужно обратиться к тем разделам книги, в которых было рассказано о сложнейших физических, химических и биохимических процессах, протекающих в живом организме после его облучения. Очевидно, защитные вещества могут действовать только тогда, когда они вмешиваются в реакции радиационного последействия, ослабляя или прерывая их.
Чем глубже познаем мы закономерности течения этих реакций, их последовательность, чем лучше изучим механизмы усиления первичного радиобиологического эффекта, тем целеустремленнее будут поиски защитных препаратов и тем скорее будет достигнут желанный успех. История успехов и неудач ученых-радиобиологов убедительно показывает, что каждый новый шаг в действительном познании механизмов лучевого поражения знаменуется почти немедленно открытием новых противолучевых средств.
Обширная область современной радиобиологии, изучающая методы химической защиты от действия излучений, ведет свою недолгую историю с 1949 г., когда ею были достигнуты первые реальные успехи. В этом же году американский химик Г. Баррон установил, что продукты, образующиеся во время облучения (радиолиза) воды, уменьшают активность ряда ферментных белков, содержащих сульфогидрильные (- SH) группы. Постепенно природа этих активных продуктов была выяснена, и оказалось, что сульфогидрильные группы особенно легко окисляются свободными водными радикалами и перекисями. Если для ферментативной активности белков необходимы эти группы, их окисление, естественно, сказывается на активности.
Тогда Баррону пришла счастливая мысль: нельзя ли с помощью веществ, восстанавливающих сульфогидрильные группы, восстановить и активность ферментов, утративших ее под влиянием облучения. Для "ремонта" окисленных - SH-групп белков логичнее всего было применить такие вещества, которые сами содержат неокис-ленные сульфогидрильные группы и могут подставлять их на место разрушенных свободными радикалами групп белков. Примененная Барроном аминокислота цистеин, содержащая в своей молекуле SH-группу и встречающаяся в живых клетках в свободном виде и в составе белков, действительно восстанавливала активность серу-содержащих ферментов (так называемых тиоловых ферментов), выделенных из организма и растворенных в воде.
Открытие Баррона было немедленно использовано в опытах на животных. Американцы Г. Патт и Е. Кронкайт значительно уменьшили гибель облученных мышей, вводя им перед облучением цистеин и глютатион (вещество, которое содержит сульфгидрильные группы и входит в состав нормальных клеток и тканей). Под влиянием первых обнадеживающих результатов, полученных этими исследователями, в разных странах мира многие ученые начали работать в этой области. Были испытаны тысячи серусодержащих соединений, и многие из них проявили противолучевое действие. Правда, защитный эффект всех этих веществ был непостоянным и наблюдался только в опытах на мелких животных (мышах, крысах). А некоторым ученым вообще не удалось повторить опыты своих коллег.
Новый серьезный шаг вперед был сделан в 1951 - 1952 гг., когда бельгийский радиобиолог 3. Бак для защиты мышей от действия облучения применил цистеамин - вещество, содержащее сульфогидрильную группу и очень близкое к цистеину. Цистеамин отличается от цистеина отсутствием кислотной (карбоксильной) группы:
Вводя мышам цистеамин непосредственно перед облучением, Бак предотвратил гибель всех мышей, облученных абсолютно смертельной дозой радиации (700 р).
Опыт Бака повторили ученые разных стран с неизменным успехом. В последующие годы противолучевое действие цистеамина изучалось очень широко и подробно (наряду с изучением других веществ, содержащих серу). Было установлено, что цистеамин защищает от облучения не только мышей, но собак и обезьян. С помощью внутривенного введения различных солей цистеамина удалось значительно ослабить лучевые реакции у больных, подвергавшихся рентгенотерапии и другим видам лучевого лечения. Таким образом, молодая отрасль науки, только что родившаяся на свет, одержала первые серьезные победы. В последующие годы было доказано, что продукт окисления цистеамина-дисульфид цистамин (он образуется, если от двух SH-групп отнять атомы водорода, за счет появления связи между атомами серы: - S - S -) не менее активен, а амино-этилизотиуроний (сокращенно АЭТ) даже превосходит цистеамин. Оба этих препарата дают более продолжительный (до 1 - 2 часов) защитный эффект, могут вводиться через рот и применяться в клинических условиях для ослабления побочных реакций у больных при лучевой терапии злокачественных опухолей.
Нужно учесть, что теоретические представления, которые легли в основу известных опытов Баррона и послужили толчком к испытанию противолучевых свойств сульфгидрильных соединений, в последующие годы претерпели серьезные изменения. Прежде всего оказалось, что те самые тиоловые ферменты, которые Баррон облучал в пробирках, совершенно иначе ведут себя в организме. Под влиянием даже смертельных доз радиации их активность не снижается. Наоборот, в ряде случаев в результате облучения наблюдалось увеличение их активности. Этот факт никак не вяжется с концепцией Баррона.
Однако защитное действие содержащих серу соединений было открыто. Пришлось срочно подводить под старую крышу новые стены, подыскивать новое объяснение фактам, обнаруженным на базе старой, ошибочной концепции. Теперь большинство ученых полагают, что механизм защитного действия соединений типа цистеина и цистеамина сводится к перехвату активных радикалов "на подходе" к белкам и другим биополимерным структурам. Благодаря сульфогидрильным группам эти вещества легко реагируют с любыми окислительными агентами. Окисляясь сами, они при этом обезвреживают, инактивируют свободные радикалы и перекиси, уменьшая их разрушительное действие на биополимерные структуры клетки.
Норвежские исследователи Элдьярн и Пиль предложили новую и оригинальную гипотезу защитного действия тиоловых соединений. Им удалось показать, что при введении в организм эти соединения вступают в связь с белками, а именно с их сульфогидрильными группами, образуя смешанные дисульфиды:
Сульфогидрильные группы белков, вступившие в такую временную связь, не боятся окисляющего действия свободных радикалов. Многие ученые в своих исследованиях подтвердили эту гипотезу. Так, советским радиобиологам В. Г. Яковлеву и Ф. Ю. Рачинскому с помощью меченого цистеамина (содержащего радиоактивную серу) удалось получить прямые доказательства образования смешанных дисульфидов белков и цистеамина.
Однако противолучевые вещества, содержащие - SH-группы, в опытах вне организма дают защиту полимеров, не содержащих серы, в том числе и нуклеиновых кислот; по-видимому, они защищают ДНК и в условиях организма. Это их действие нельзя объяснить с помощью теории образования смешанных дисульфидов.
В последние годы Бак и Александер выдвинули новые теоретические представления, позволяющие лучше понять механизм защитного действия тиоловых препаратов. Придавая особенно важное значение собственным биохимическим реакциям клеток организма на воздействие радиации, ученые пришли к выводу, что образование смешанных дисульфидов между введенным защитным препаратом и клеточными белками действительно имеет место, но это лишь первый шаг в механизме защиты. Вступив в соединение с белками клеток, защитные препараты оказывают сильное влияние на внутриклеточные процессы, вызывая набухание митохондрий, повышение проницаемости их мембран. Часть ферментов и более просто устроенных веществ выходит из митохондрий в протоплазму клетки и оказывает сильное влияние на все процессы ее жизнедеятельности.
Введение защитного вещества вызывает, таким образом, своего рода "биохимический шок" клетки, серьезную перестройку ее внутренней организации. Весь комплекс изменений или во всяком случае их часть таковы, что существенно повышают сопротивляемость клетки действию радиации, ее устойчивость в условиях облучения. Одно из проявлений "биохимического шока", имеющее, быть может, наиболее важное значение в механизме защиты, - увеличение в клетке количества свободных - SH-групп. Исследования советского радиобиолога Э. Я. Граевского и его сотрудников показали, что увеличение внутриклеточного уровня тиоловых групп происходит лишь частично (не более чем на 25 - 35%) за счет накопления . введенного извне радиозащитного вещества. Главное значение имеет мобилизация собственных ресурсов клетки. Освобождающиеся в клетке в процессе "биохимического шока" сульфогидрильные группы обладают высокой химической реактивностью, и именно они, очевидно, дают эффект защиты, перехватывая и обезвреживая водные радикалы на подходе к белкам и нуклеиновым кислотам.
Важную роль в механизме лучевого поражения играет растворенный в жидкостях организма кислопотт. Некоторые ученые высказали предположение, что тио-ловые защитные вещества связывают не только окислительные радикалы, но и кислород, уменьшая тем самым "кислородный эффект" облучения. Если цистеин связывает кислород и тем самым оказывает защитное действие, увеличение давления кислорода во вдыхаемом воздухе должно уменьшить его защитный эффект. И действительно, с помощью кислорода под давлением удалось снять противолучевое действие цистеина. Кислород под давлением, кстати говоря, совершенно самостоятельно вызывает повреждения, очень сходные с лучевыми.
Прямое определение кислорода в тканях живого организма осуществили в очень интересных и тщательно поставленных опытах советские ученые Э. Я. Граевский и М. М. Константинова. Они установили, что введение цистеамина и других сульфогидрильных соединений не оказывает достоверного влияния на уровень кислорода. Следовательно, в живом организме процессы происходят намного сложнее, чем это представляется некоторым ученым на основании модельных опытов в пробирке или даже экспериментов на мышах.
Однако мысль о возможности снижения глубины лучевых поражений путем уменьшения концентрации кислорода в клетках, вопреки первым неудачам, оказалась плодотворной. Снизить уровень кислорода в тканях - вызвать тканевую гипоксию - можно легче всего путем уменьшения количества кислорода во вдыхаемом воздухе. Такой опыт удобно осуществить на микроорганизмах, которые длительное время могут существовать в бескислородных условиях. Эти опыты, поставленные американским радиобиологом А. Холлендером и учеными других стран на бактериях (кишечной палочке и др.), водорослях, грибках, дали отличный результат. При одной и той же дозе облучения гибель микроорганизмов и задержка их деления были тем меньше, чем ниже концентрация кислорода в окружающей их среде.
В опытах на млекопитающих воспроизвести такие условия невозможно. Но все же снижение количества кислорода во вдыхаемом воздухе (до 5 - 7%) на 40 - 70% уменьшает гибель мышей, облученных летальными дозами радиации.
При понижении температуры тела животного (гипотермии) снижается интенсивность обменных процессов, в том числе окислительных процессов, связанных с поступлением кислорода в ткани и клетки. Установлено, что и гипотермия значительно уменьшает вредное действие радиации. Более того, оказалось, что животные (сурки, хомяки, суслики и др.), находящиеся в состоянии зимней спячки, без видимого вреда переносят такие дозы радиации, которые для них абсолютно смертельны в активном состоянии. Симптомы лучевой болезни у облученных животных проявлялись только после пробуждения от зимней спячки, когда с момента облучения прошло две-три недели. Эти исследования убедительно доказывают участие кислорода в механизме разрушительного действия радиации и перспективность методов защиты организма от облучения путем удаления кислорода из тканей или недопущения его в клетки.
Очень интересный опыт поставили сухумские ученые Л. Ф. Семенов, Б. А. Лапин и др. Они облучили обезьян в состоянии так называемой клинической смерти гамма-лучами радиоактивного кобальта в дозе, значительно превышающей смертельную. Обычно обезьяны после такого облучения погибали через несколько часов или суток. Но в состоянии клинической смерти, когда не бьется сердце, не работают легкие, кровь не доставляет клеткам тела свежие запасы кислорода, а температура тела падает, та же доза радиации не оказала заметного влияния на обезьян. Применив после облучения переливание теплой крови, насыщенной кислородом, согревание и другие мероприятия, ученые оживляли обезьян, и они оставались в живых, как будто и не подвергались облучению сверхсмертельной дозой радиации. Очевидно недостаток кислорода и снижение температуры тела настолько замедлили развитие реакции лучевого последействия, затормозили процессы усиления радиационного поражения, что оживленный организм без труда справился с ними.
Для достижения противолучевого эффекта снижают напряжение кислорода в органах подопытных животных путем введения в организм перед облучением различных химических веществ - антиокислителей. Было доказано, что введение веществ, нарушающих транспорт кислорода гемоглобином крови и тем самым концентрацию кислорода в тканях, оказывает защитное действие. Такие вещества, как нитрит натрия, метиленовая синька, превращают гемоглобин крови в метгемоглобин - вещество, не способное слабо и обратимо связывать кислород в легких, а затем отдавать его в капиллярах внутренних органов. Введение в организм метгемоглобинообразователей ослабляет тяжесть лучевой болезни.
Даже такой сильный яд, как синильная кислота и ее соли, в известных дозах оказывает противолучевое действие. Связывая ионы железа, меди и других металлов, входящие в состав активных центров дыхательных ферментов, цианиды, азиды, нитрилы и т. п. также оказывают антиокислительное действие, играющее существенную роль в механизме защитного эффекта. Окись углерода (угарный газ) проявляет противолучевое действие благодаря двум механизмам: образует довольно прочное соединение с гемоглобином крови (карбоксиге-моглобин) и связывает тканевые окислительные ферменты.
Наконец, существует довольно большая группа противолучевых средств, так называемые биогенные амины, которые существенно снижают вредное действие излучения, затрудняя доставку кислорода по сосудам к радиочувствительным органам. Эти содержащие аминогруппу вещества являются нормальными компонентами тканей млекопитающих и выполняют в организме очень ответственные функции гормонов, медиаторов (передатчиков нервного возбуждения), регуляторов обменных процессов. Таковы гормон мозгового вещества надпочечников адреналин, медиаторы норадреналин и ацетилхолин, сосудисто-активные вещества, серотонин и гистамин.
Один из них (адреналин, норадреналин, серотонин и их производные) дают противолучевой эффект, вызывая длительное и сильное сужение сосудов, снабжающих кровью костный мозг, селезенку и другие радиочувствительные органы, вследствие чего поступление кислорода и уровень его в них резко падают; это и дает защиту. Другие (ацетилхолин и гистамин), наоборот, расширяют сосуды внутренних органов, что приводит к резкому замедлению и даже остановке кровотока и в конечном счете дает тот же результат, что применение адреналина: тканевую гипоксию и увеличение устойчивости к облучению.
Выброс в кровь биогенных аминов - нормальная реакция организма на облучение, сопровождает также введение в организм наиболее эффективных радиозащитных препаратов (цистеамина, АЭТ, мексамина, а также нитрита натрия), обусловливая в некоторой степени их противолучевую эффективность. Применение биогенных аминов можно рассматривать как удачную попытку усиления собственных защитных сил организма.
Интересно, что биогенные амины, будучи антагонистами в своем физиологическом действии, в то же время усиливают противолучевой эффект друг друга. Л.Ф.Семенов установил, что комбинация адреналина с его физиологическим антагонистом - ацетилхолином - дает значительно более высокую защиту, чем применение каждого из препаратов в отдельности. Нам удалось выяснить один из механизмов этого взаимодействия: адреналин временно блокирует активность фермента (хо-линэстеразы), разрушающего ацетилхолин. Поэтому ацетилхолин, введенный в организм вместе с адреналином, дольше сохраняется и дает более сильный эффект.
Некоторый защитный эффект удается получить даже в том случае, если искусственно ограничить кровоснабжение отдельных участков тела, например путем наложения жгута на конечности или хвост мышей, крыс и т. п. Участки костного мозга в костях таких конечностей лучше переносят облучение и облегчают выздоровление облученного животного.
Таким образом, в результате многочисленных исследований открыта и изучена большая группа защитных противолучевых средств. Значит ли это, что задача химической защиты животных организмов от действия радиации решена?
К сожалению, этого сказать пока нельзя. Известные науке и подробно изученные противолучевые препараты в подавляющем большинстве обладают серьезными недостатками. Прежде всего, их защитное действие кратковременно: лишь при введении препаратов за 5 - 30 мин., максимум за 1 - 2 часа до облучения, удается эффективно уменьшить размер лучевых поражений. Ясно, что во всех тех случаях, когда момент лучевого воздействия заранее неизвестен (в полевых условиях, при авариях и т. п.) либо когда облучение продолжительно (при космических полетах) или многократно (лучевая терапия опухолей), такие защитные препараты практического значения не имеют.
Большинство сульфогидрильных препаратов легко окисляется, теряя свою эффективность. Поэтому срок их хранения ограничен. Все эти соединения не оказывают никакого влияния на размер лучевых поражений или даже осложняют их течение, если ввести их после облучения, даже через 20 - 30 секунд.
Далее, большинство защитных препаратов, таких как цистеамин, цистамин, АЭТ, цистафос, мексамин и др., в опытах на животных проявляют противолучевую активность, будучи введены в максимально переносимых, субтоксических дозах. Казалось бы, чем меньше доза облучения, тем меньше должна быть и доза защитного препарата. Но эксперименты на животных убедительно показали, что независимо от дозы радиации для получения защитного эффекта цистеамин нужно вводить в максимально переносимой дозе. А это значит, что самая небольшая погрешность в расчете потребного количества препарата или веса защищаемого организма может привести к передозировке и тяжелым последствиям для организма. Если учесть индивидуальные различия в реакции организма на введение лекарственных препаратов, то станет ясно, что применять в широких масштабах описанные защитные средства нельзя.
При введении людям препаратов, содержащих тиоловые и аминные группы, их дозировку (в расчете на килограмм веса тела) приходится уменьшать в десятки раз по сравнению с опытами на животных. Тем не менее при применении цистафоса, АЭТ и других препаратов нередко наблюдаются побочные реакции - тошнота, рвота, колебания артериального давления и т. п. Очевидно, при таком уменьшении дозировки препарата (повторяем, вынужденном уменьшении) действие на организм и механизм защиты будут совершенно иными, чем в опыте на животных. Более того, необходимо еще доказать, что в такой малой дозе препарат вообще оказывает противолучевое действие. А в клинических условиях доказать защитный эффект химического препарата применительно к человеку очень непросто. Во всяком случае методы, применяемые в опытах на мышах, собаках и даже обезьянах, для этой цели не подходят: ведь невозможно на людях определить сравнительную выживаемость после смертельной дозы облучения при защите исследуемым препаратом и без нее. А новых, специально "человеческих" методов пока еще никто не предложил.
Итак, высокая токсичность, кратковременность защитного эффекта, неэффективность при длительном, фракционированном и местном облучении (наиболее типичном для условий лучевого лечения опухолей), отсутствие методов учета защитного эффекта при облучении людей - все эти факторы крайне ограничивают возможности противолучевой химической защиты. К ним можно еще добавить, что применять защитный препарат в условиях лучевой терапии опухолей имеет смысл только в том случае, если твердо установлено, что этот препарат защищает от облучения здоровые ткани и не защищает (или даже делает более чувствительными к облучению) клетки опухоли. В эксперименте данные такого рода получены, но так ли это при защите людей - пока точно неизвестно. Таким образом, приходится сделать вывод, что, несмотря на немалые успехи, полученные при защите от облучения подопытных лабораторных животных, в целом проблема противолучевой химической защиты еще далека от разрешения.
Каковы же современные представления о механизмах противолучевого защитного эффекта и вытекающие из них основные направления поисков и экспериментальных исследований? .Перечислим прежде всего те защитные механизмы, о которых шла речь выше. Это перехват образующихся при облучении активных радикалов, защита сульфогидридных групп белков путем образования смешанных дисульфидов, увеличение уровня сульфо-гидрильных групп в клетках в результате "биохимического шока", создание тканевой гипоксии путем блокады поступления или транспорта кислорода, а также путем снижения уровня окислительных процессов в тканях (с помощью гипотермии или связывания ионов металлов с переменной валентностью, катализирующих перенос кислорода в ходе окислительных процессов). Благодаря новейшим достижениям науки намечаются новые перспективные направления вмешательства в течение процессов лучевого поражения с целью их ослабления.
Несколько лет назад английские исследователи Александер и Чарлсби высказали предположение, что некоторые защитные вещества могут, образуя временные соединения с биополимерами, отводить от них часть поглощенной и мигрирующей по макромолекуле энергии радиации. Тем самым была обоснована принципиальная возможность ослабления с помощью химических веществ не только косвенного, но и прямого действия радиации.
К этой точке зрения близка гипотеза советского ученого Г. Е. Фрадкина. Согласно гипотезе, значительная доля разрушительного эффекта радиации связана с излучением возбужденными атомами и молекулами организма, подвергшегося действию ионизирующей радиации, коротковолновых ультрафиолетовых лучей. Вводя в организм перед облучением некоторые вещества, поглощающие ультрафиолетовые лучи, Фрадкин получил определенный защитный эффект.
Наконец, весьма перспективны методы временной задержки, блокады синтеза и распада таких важнейших биологических структур, как белки и нуклеиновые кислоты, а также блокады клеточных делений, митозов. Такого рода воздействия защищают от разрушительного действия облучения самые радиочувствительные этапы и процессы биологических превращений биополимеров и развития клеток, повышая общую устойчивость организма к ядерным излучениям.
Большой размах и объем поисков новых противолучевых средств в разных странах, а также уже достигнутые в этом направлении успехи внушают надежду на разрешение в скором будущем важнейшей проблемы химической защиты организма от действия ядерных излучений. Решение этой задачи имеет жизненно важное значение для целого ряда областей техники, медицины, практической жизни, а также для научных экспериментов, от исследований дальнего космоса до проблем термоядерной энергетики.
Особенности защиты при облучении нейтронами, протонами и другими частицами
Потоки частиц высоких энергий (электронов, протонов, нейтронов, альфа-частиц и более тяжелых многозарядных ионов) при взаимодействии с молекулами вещества вызывают в нем главным образом ионизацию и возбуждение, т. е. те же основные процессы, что и рентгеновские и гамма-лучи - излучения электромагнитной природы. Во всех случах в роли основных факторов ионизации выступают вторичные электроны или ядра отдачи, расходующие энергию первичной ионизирующей частицы на ионизацию и возбуждение молекул вещества. Таким образом, все виды ядерных излучений оказывают на вещество, в том числе и на живое, принципиально одинаковое воздействие. Очевидно, и последующие процессы, развивающиеся в облученном объекте, будут сохранять сходство, а значит, и противолучевые мероприятий в главном должны быть аналогичны или во всяком случае сходны.
Однако такие физические различия, как различия в массе ионизирующих частиц, их энергии, скорости движения, линейной потере энергии и т. п., могут иметь решающее значение для последующего биологического эффекта и, следовательно, эффективности радиозащитного действия химических препаратов. В отличие от рентгеновских и гамма-лучей, распространяющихся всегда со скоростью света и обладающих поэтому более или менее стабильной и относительно небольшой (0,5 - 2 пары ионов на 1 мк пробега в веществе) линейной потерей энергии, потоки частиц могут обладать очень различной энергией и скоростью. Соответственно изменяется и плотность вызываемой ими ионизации на единицу пути пробега часгицы, различным бывает и биологический эффект. Известное значение имеют также размеры и масса ионизирующей частицы.
При относительно низких энергиях и скоростях частицы вызывают большое количество ионизаций по траектории полета, сравнительно быстро расходуют запас энергии и не проникают глубоко в облучаемую ткань. Классический пример - альфа-частицы, возникающие при радиоактивном распаде урана, тория, радия и т. п. Образуя 5 - 6 тыс. пар ионов на 1 км пути, они не проникают в глубь тела более чем на доли миллиметра. С увеличением энергии и скорости полета частицы быстро растет ее проникающая способность; одновременно снижается линейная потеря энергии. Когда скорость ионизирующих частиц приближается к скорости света, линейная плотность ионизации оказывается приблизительно того порядка, что и при гамма-облучении.
Соответственно изменяется и биологический эффект излучения. Советскими исследователями установлено, что поток протонов с энергией 660 Мэв, двигающихся с очень большой скоростью, по линейным потерям энергии и биологическому эффекту мало отличается от гамма-излучения. Относительная биологическая эффективность этого излучения по различным биологическим показателям составляет 0,6 - 1,0.
Применение средств химической защиты в этом случае оказалось приблизительно столь же эффективным, как и при облучении соответствующей дозой рентгеновских или гамма-лучей. Значительно ослабляют эффект протонного облучения цистеин, цистеамин, цистамин, АЭТ, понижение кислорода во вдыхаемом воздухе (гипоксия) и т. п.
При уменьшении энергии потока протонов возрастают линейные потери энергии и относительная биологическая эффективность. По существу то же наблюдается и при облучении нейтронами, альфа-частицами и более тяжелыми ядрами. Частицы, обладающие большой линейной плотностью ионизации и относительной биологической эффективностью 10 - 20, вызывают внутри облученной клетки значительно более грубые и серьезные повреждения, чем кванты электромагнитного излучения. На долю ядра, хромосом, отдельных молекул нуклеиновых кислот и белков приходится относительно гораздо больше ионизации и соответствующие повреждения бывают грубыми и значительно хуже поддаются восстановлению. Например, под влиянием плотно ионизирующих излучений гораздо больше случаев не восстанавливающихся разрывов обеих нитей в молекуле ДНК, чем при попадании гамма-квантов; соответственно выше доля необратимого поражения.
Наконец, особенность биологического эффекта плотно ионизирующих излучений - снижение доли поражения, зависящей от кислородного эффекта. Кислород препятствует взаимной нейтрализации (рекомбинации) возникших в результате облучения радикалов органических соединений и воды, способствует возникновению более долгоживущих радикалов и перекисей, что при гамма-рентгеновском облучении примерно втрое увеличивает поражение. Если в пределах одной молекулы биополимера возникает не одна, а несколько ионизации (это возможно лишь при действии плотноионизирующих излучений), сразу возникают грубые поломки, разрывы, и присутствие кислорода особого значения уже не имеет.
Так как действие радиозащитных препаратов направлено преимущественно против зависимой от кислорода части поражения, в условиях облучения организма потоками альфа-частиц, нейтронов, а также протонов относительно низких энергий, эффективность тиоловых препаратов (цистамина, цистеина, АЭТ и т. п.) оказыается значительно пониженной, а гипоксия, нитрит натрия, адреналин, серотонин либо совсем не дают эффекта, либо он незначителен. Очевидно, хорошо изученные, ставшие традиционными средства химической защиты мало применимы при лучевых поражениях, вызванных быстрыми нейтронами, альфа-частицами и т. п. Это подчеркивает необходимость активных поисков новых средств химической защиты, изыскания и изучения новых механизмов противолучевого эффекта, так как только в этом случае можно рассчитывать на положительный эффект при попытках вмешательства в течение лучевого поражения.
Как бороться с радиоактивными изотопами, попавшими внутрь организма
Если источник ионизирующей радиации проник внутрь организма, против него оказываются совершенно непригодными те методы борьбы, которые подробно рассмотрены выше и эффективны по отношению к внешнему облучению. Физическая защита от изотопов, попавших внутрь организма, невозможна. Наука не знает также и химических способов, с помощью которых можно было бы нейтрализовать изотопы, прекратить радиоактивный распад их ядер. Поэтому борьба против опасности внутреннего облучения организма строится на принципиально иных основах, чем защита от внешнего облучения. Наилучшие результаты, разумеется, дают те методы, которые предупреждают опасность поступления изотопов в организм или по крайней мере ее ослабляют.
Что же это за методы? Прежде всего важное значение имеют получение, хранение и работа с изотопами в условиях, исключающих возможность заражения ими. Для этого необходимо герметизировать источники излучения, использовать "механические руки" - дистанционные микроманипуляторы, которые помогают избежать соприкосновения с изотопом; хранить радиоактивные отходы атомной промышленности в специальных закрытых бетонированных хранилищах в условиях, обеспечивающих защиту почвы, воздуха, грунтовых вод от опасности радиоактивного загрязнения.
Однако все эти мероприятия не могут полностью предотвратить опасности радиоактивного заражения. Эта опасность реальна не только для работников атомной промышленности и научно-исследовательских радиоизотопных лабораторий, где не исключена возможность аварии, технической неисправности оборудования, ошибки управления и т. п. Радиоактивные изотопы необычайно широко используют в самых различных отраслях народного хозяйства: в геологоразведочных и геофизических исследованиях (так называемый нейтронный и гамма-каротаж); в металлургической, металлообрабатывающей, машиностроительной и других отраслях промышленности (в форме радиоактивных средств регулирования и контроля ряда производственных процессов); с целью гамма-дефектоскопии; для "холодной" стерилизации и пастеризации пищевых продуктов; для измерения массы, толщины, уровня материалов и т. п.
В перспективе следует ожидать еще большего расширения сферы применения радиоактивных изотопов. Следовательно, с каждым годом все больше людей будет соприкасаться с изотопами, г. е. будет увеличиваться опасность радиоактивного заражения людей в результате нарушения технических норм и правил, вследствие ошибок и аварий. А такие явления, как выпадение радиоактивных осадков при атомных испытаниях, вообще не поддаются контролю и оказывают влияние (пусть пока не ощутимое) на все человечество.
В 1959 г. вышла в свет книга известного американского ученого и писателя Ральфа Лэппа "Рейс "Счастливого дракона"", в которой подробно рассказано о судьбе японских рыбаков, ставших жертвами взрыва американской водородной бомбы в 1954 г. Описанный в ней факт, разумеется, исключителен, но разница между японскими рыбаками и миллионами людей, проживающих в сфере выпадения радиоактивных осадков, не качественная, а только количественная.
Что же можно сделать для уменьшения вредоносного действия изотопов, попавших внутрь живого организма? Обычные защитные препараты, применяемые при внешнем облучении, в данном случае малоэффективны, так как их кратковременное противолучевое действие не может оказать существенного влияния на размер поражений, вызываемых длительным внутренним облучением организма. Кроме того, особенностью действия большинства изотопов является преимущественное накопление в отдельных органах (и преимущественное их поражение). Противолучевой эффект может быть достигнут лишь в том случае, если защитный препарат тоже обладает свойством избирательного накопления в том же органе и действует также длительно, как изотоп. Такими препаратами наука пока не располагает.
Можно наметить два основных мероприятия, с помощью которых удастся ослабить вредное действие внутреннего облучения. Первое из этих мероприятий имеет в виду проникновение изотопов в организм через рот и исходит из того, что всасывание изотопов из пищеварительного аппарата в кровь представляет собой процесс, длящийся во времени. Если в этот промежуток времени в пищеварительный тракт зараженного организма ввести вещества, которые сами не всасываются, но зато способны задерживать находящиеся в кишечнике изотопы, то всасывание последних в кровь затруднится, и размер внутреннего облучения уменьшится. Для этой цели особенно пригодны высокомолекулярные индифферентные вещества - адсорбенты, в том числе некоторые ионообменные смолы. Эффективны и некоторые низкомолекулярные вещества (сернокислый барий и др.).
Этот путь особенно пригоден при заражении изотопами, сравнительно медленно всасывающимися из пищеварительного тракта и легко адсорбирующимися (радиоактивные изотопы церия, иттрия, циркония, рутения, прометия, а также радий, торий, плутоний).
Второе мероприятие можно осуществлять тогда, когда изотопы проникли в кровь и способны в связи с этим распределяться по различным внутренним органам, фиксироваться в некоторых из них. В этом случае весьма целесообразно применять вещества, которые ускоряют выведение из организма изотопа, т. е. вытесняют его или образуют с ним хорошо растворимые и легко выводимые из организма комплексы.
Веществами-комплексообразователями могут быть препараты относительно низкомолекулярные, хорошо всасывающиеся, легко растворимые в жидкостях организма. Они не должны вступать в химические реакции с веществами организма, т. е. быть "чуждыми" его обменным процессам, быстро образовывать прочные и хорошо растворимые комплексы с ионами изотопов и в таком виде свободно выводиться из организма с мочой или калом.
В качестве таких соединений наиболее пригодны по-лиаминокарбоновые кислоты, подробно изученные швейцарским ученым Г. Шварценбахом и получившие в литературе название клешневидных (хелатных) соединений, или комплексонов. Простейший представитель этой группы соединений - иминодиуксусная кислота, а наиболее широкое применение в качестве комплексона приобрела этилендиаминотетрауксусная кислота (ЭДТА):
Способностью образовывать комплексы обладают также и другие органические кислоты (щавелевая, лимонная), унитиол, пентацин, оксатиол и некоторые новые, менее токсичные и более эффективные препараты. Обширные исследования в направлении поисков более эффективных комплексных соединений и разработки методов ускорения выведения из организма радиоактивных изотопов ведутся сейчас во всем мире. В нашей стране известные в этой области достижения получены коллективами сотрудников, руководимыми А. А. Городецким и В. С. Балабухой.
Эффективность тех или иных комплексных соединений в каждом отдельном случае во многом зависит от свойств радиоактивного изотопа. Особенно легко образуют растворимые комплексы многовалентные изотопы церия, циркония, прометия, иттрия, плутония и других, т. е. как раз те самые изотопы, которые плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и которые можно связать и вывести из организма еще до момента их всасывания в кровь. Таким образом, по отношению к этой группе долгоживущих радиоактивных изотопов уже существуют достаточно эффективные и надежные методы борьбы. К сожалению, этого пока нельзя сказать о наиболее опасных изотопах, таких как цезий - 137 и стронций - 90. Эти изотопы, образующиеся в значительном количестве в результате ядерных испытаний, вследствие близости к стабильным элементам - калию и кальцию, легко переходят в растительные и животные организмы. Обладая хорошей растворимостью, они очень быстро (в течение 30 - 60 мин.) всасываются в кровь. В связи с этим первый путь воздействия на них малоэффективен из-за краткости времени, в течение которого возможна адсорбция изотопов в пищеварительном тракте.
Поступивший в кровь цезий - 137, подобно калию и натрию, к которым он химически чрезвычайно близок, довольно равномерно распределяется по всему организму. В крови он, так же как и калий, сосредоточивается главным образом в эритроцитах, а из всех тканей тела в наибольшем количестве накапливается в мышечной ткани.
Стронций - 90, подобно кальцию, не образует в крови более или менее устойчивых соединений и довольно быстро, в течение первых четырех суток, фиксируется в депо кальция, т. е. в костях. Депонированный стронций с большим трудом и то лишь в незначительном количестве может быть прижизненно извлечен из костей и удален из организма. Поэтому все мероприятия, направленные на ускорение выведения из живого тела этого изотопа, должны проводиться в течение первых нескольких суток после его попадания в организм, пока стронций-90 еще не осел полностью в костях. Когда этот процесс завершается, современными методами почти ничего сделать не удается. Длительность процесса распада стронция-90 (период его полураспада равняется 27,7 года) обеспечивает внутреннее облучение организма до конца его жизни.
Сложность борьбы с опасностью внутреннего облучения этими изотопами состоит в том, что против стронция - 90 и цезия - 137 пока малоэффективны мероприятия не только первого, но и второго типа. Эти изотопы крайне неохотно образуют комплексные соединения. Для ускорения выведения этих изотопов предлагались другие методы. Так, Э. Б. Курляндская предложила вводить в организм в большом количестве стабильные нерадиоактивные изотопы цезия и стронция. Однако этот метод успеха не имел. Очевидно, радиоактивного изотопа в жидкостях организма бывает относительно мало по сравнению с возможными размерами его растворения. Однако в применении к другим изотопам этот метод дал хорошие результаты. Например, Т. И. Сиваченко установила, что введение фосфатов в виде инъекций, а также питание продуктами, богатыми фосфором (например, куриными яйцами), значительно ускоряет выведение из организма радиоактивного изотопа - фосфора - 32.
Гораздо лучшие результаты дает применение нагрузки калием при отравлении радиоактивным цезием. В опыте на мышах этот метод приводит к значительному ускорению выведения цезия; натрий, примененный с той же целью, дал значительно худшие результаты. В течение первых дней после попадания в организм стронция некоторый эффект дает кальциевая нагрузка. Э. 3. Рябовой удалось несколько ускорить выведение из организма цезия-137 с помощью таких комплексооб-разователей, как щавелевая и лимонная кислоты, а также глюконат кальция.
По данным А. Н. Марея и В. А. Книжникова, некоторые виды пищи и питьевая вода, обогащенные кальцием и фтором, достоверно препятствуют всасыванию в организм некоторых радиоактивных изотопов и уменьшают их поражающее действие.
Что же касается методов борьбы со стронцием-90, то до сегодняшнего дня наиболее эффективными остаются методы его адсорбции в пищеварительном тракте. Борьба со стронцием, всосавшимся в кровь и особенно с осевшим в костях, весьма трудна. Как показали многочисленные исследования, с помощью нагрузки стабильным стронцием и кальцием удается достичь лишь весьма незначительного эффекта.
Таким образом, знакомство с основными достижениями в области борьбы с вредным действием внутреннего облучения организма убеждает нас в том, что и в этой области защиты организма от действия ионизирующей радиации имеются значительные успехи. Большие исследования, ведущиеся в разных странах, внушают серьезные надежды на то, что проблема выведения из организма стронция - 90 в ближайшие годы получит более полное разрешение.
Лечение лучевой болезни
Выше были рассмотрены методы лекарственной (химической) защиты организма от внешнего и внутреннего облучения. Однако и в тех случаях, когда предотвратить лучевое поражение человека не удалось, ученью и врачи не бессильны перед лицом радиационной опасности. Лечение острой лучевой болезни строится с уче-том главных направлений поражающего действия радиации, основных клинических синдромов заболевания. Картина лучевой болезни характеризуется большим разнообразием клинических проявлений, повреждением различных систем организма, поэтому терапия острой (и хронической) лучевой болезни носит комплексный характер.
Комплексная терапия лучевой болезни в соответствии с клиническими синдромами заболевания включает мероприятия, направленные на стимуляцию кроветворения; на борьбу е геморрагическим и кишечным синдромами, на предупреждение опасности аутоинфекции и на ликвидацию развившихся инфекционных и септических очагов.
Весьма эффективное средство - введение в кровь облученного животного суспензии клеток здорового костного мозга. Попадая с током крови в опустошенные радиацией костномозговые пространства облученного организма, введенные клетки оседают там и, энергично делясь, начинают снабжать организм миллионами свежих клеток крови. Однако на пути широкого применения этого метода существует серьезное препятствие. Дело в том, что даже клетки организмов одного вида отличаются по своему составу настолько, что, введенные в другой организм, они не развиваются в нем, гибнут, вызывая иногда тяжелую шоковую реакцию. Тем более опасно вводить клетки костного мозга, взятые от животных другого биологического вида. Каким же образом обойти это препятствие?
Некоторые зарубежные ученые предлагают такой способ. Пусть каждый человек, поступающий на работу, связанную с опасностью облучения, заблаговременно сдаст часть своего костного мозга в специальную лабораторию. Там костный мозг будет храниться неограниченно долго при температуре -70° С. В случае необходимости пострадавшему будет введен его собственный здоровый костный мозг и тем самым удастся избежать опасности осложнений. Этот метод может дать хорошие результаты, но он еще недостаточно изучен.
Есть еще один выход. Оказывается, в организме, подвергшемся действию больших доз радиации, иммунологическая реактивность настолько подавлена, что введение чужеродных клеток костного мозга даже от животных другого вида не вызывает никаких побочных реакций. Так, облученным смертельной дозой радиации мышам успешно вводилась суспензия клеток крысиного костного мозга. Но этот метод не абсолютно безопасен. Со временем, когда облученный организм выздоравливает, восстанавливается и его реактивность, тогда чужеродные клетки, прижившиеся в костном мозгу, вызывают более или менее сильную реакцию (в виде повышения температуры, озноба и т. п.).
Чем больше по своим генетическим и иммунологическим свойствам отличается пересаженная ткань от тканей реципиента (организма, которому произведена пересадка), тем быстрее развивается реакция вторичной несовместимости, тем тяжелее она протекает. Возможен и смертельный исход - уже не от лучевого поражения, а от реакции тканевой несовместимости - так называемой вторичной болезни, при которой наблюдаются атрофия и некрозы лимфатических узлов, лимфоидной ткани кишечника, поносы.
Свыше 10 лет назад во время аварии атомного реактора в Югославии смертельную дозу радиации (смешанного гамма-нейтронного облучения) получили шестеро югославских инженеров. Пострадавших доставили самолетом в Париж, в институт Кюри, и лечили всеми доступными средствами под наблюдением весьма квалифицированных специалистов, но состояние их непрерывно ухудшалось. Врачи решились (ввиду безнадежного положения) произвести впервые на людях пересадку костного мозга. Материал для пересадки был взят от ближайших родственников больных, наиболее близких в генетическом и иммунологическом отношениях, что и определило в конечном счете успех лечения. Один из облученных вскоре после пересадки скончался (опера-ил запоздала, и пересаженный костный мозг не успел оказать благотворного влияния). Остальные пятеро, несмотря на полученную смертельную дозу радиации, успешно перенесли лучевую болезнь и последующую реакцию несовместимости, практически выздоровели, работают по специальности, а двое из них имеют вполне здоровых детей, родившихся после аварии.
Разумеется, этот метод лечения не вполне безопасен. И все же, несмотря на эту очевидную опасность, метод пересадки клеток костного мозга весьма перспективен и скоре станет, вероятно, общепризнанным.
С целью замещения разрушенных радиацией клеток рови больным лучевой болезнью переливают кровь, лейкоцитную и тромбоцитную массу, иногда плазму. В легких случаях для стимуляции собственного кроветворения вводят витамины В12, В6, фолиевую кислоту, батиловый спирт, тезан, лейкоген, нуклеиновокислый натрий. Для борьбы с геморрагическим синдромом больным лучевой болезнью вводят серотонин, витамины С и Р, е-аминокапроновую кислоту, викасол (витамин К), хлористый кальций или глюконат кальция, тромбоцитную массу. В ранние сроки хорошие результаты дает обменное переливание крови (замена выпускаемой крови свежей), предложенное и примененное в клинической практике советскими учеными П. Д. Горизонтовым, Н. А. Куршаковым и др. Неплохие результаты дает введение плазмы крови и кровозаменителей: например, полученного В. А. Белицером в Институте биохимии АН УССР белкового кровезаменителя БК-8, полиглюкина, поливинилпирролидона, кровозаменителей Центрального института переливания крови и т. п., с помощью которых удается удалить и обезвредить часть ядовитых продуктов облучения, повысить реактивность организма. Наконец, важное место в комплексном лечении лучевой болезни занимает терапия антибиотиками. Аутоинфекция - один из самых постоянных синдромов лучевой болезни. С помощью антибиотиков удается предупредить проникновение микробов в кровь или устранить его, избежать появления инфекционных очагов и септических осложнений. Наилучшие результаты при лечении острой лучевой болезни дает сочетание пенициллина со трептомицином, а также бициллина (препарата пенициллина с длительным действием, вводимого один раз в течение трех-семи суток). Однако и другие антибиотики (тетрациклины, биомицин, хлорамфеникол) эффективны при лечении лучевой болезни.
Разработка методов и схем комплексного лечения острой лучевой болезни в значительной степени является достижением советской радиобиологии. Рациональные и эффективные схемы комплексного лечения этой болезни разработаны видным советским ученым профессором П. Д. Горизонтовым и его учениками, А. А. Багдасаровым, Н. А. Куршаковым и др. Эти схемы включают в качестве обязательных компонентов антибиотики, витамины и другие средства повышения устойчивости организма к вредным воздействиям, некоторые гормональные препараты, переливание крови, ее компонентов и заменителей, а также стимуляторов в определенных условиях и дозировках. Е. Е. Чеботарев получил неплохие результаты в опыте на собаках с помощью комплекса средств, включающего белковый кровозаменитель БК-8, витамин B12, батиловый спирт и антибиотик бициллин-3.
С целью замещения поврежденных структур и ускорения восстановления больным лучевой болезнью рекомендуется вводить достаточное количество легко усвояемых белков, витамины, а также некоторые исходные продукты синтеза нуклеиновых кислот: азотистые основания, нуклеотиды, гидролизаты нуклеиновых кислот, дрожжевые экстракты и т. п.
Таким образом, и в области лечения лучевой болезни имеются серьезные успехи.
Что же касается лечения хронической лучевой болезни, то, как было указано выше, в первом ее периоде отличный лечебный результат наблюдается при отдыхе и санаторно-курортном лечении. На более поздних этапах заболевания применяют те же средства стимуляции кроветворения, антигеморрагические и антибиотические средства, что и при острых лучевых поражениях. С целью повышения жизненного тонуса, реактивности и сопротивляемости организма лечение дополняется соответствующими стимуляторами нервной системы. Таковы современные методы лечения лучевой болезни.