#i_001.png

 

Глава 1

К читателю

Перед вами книга о генетике, науке о наследственности и изменчивости, о ее целях и проблемах, победах и неудачах, поисках и открытиях. Оговорюсь сразу: в этом рассказе безусловное предпочтение будет отдано наследственности человека — предмету моего научного интереса. Любой рассказ о науке невозможен без рассказа о людях, просто работавших в ней или составивших ее славу и гордость. Личность ученого, его талант, социальная и гражданская позиция занимали в развитии генетики, может быть, больше, чем в других науках, особое место.

Генетика — одна из главных теоретических основ селекции, и потому ее прогресс способствует повышению плодородия полей, продуктивности животноводства, а в целом успешному разрешению продовольственной проблемы. С генетикой связаны также надежды в борьбе за здоровье человека, главным образом за счет ранней диагностики, профилактики и эффективного лечения наследственных болезней.

Генетические исследования особенно притягательны для ученого тем, что одновременно широки по своим размахам и чрезвычайно глубоки по направленности, ибо включают в себя великое множество процессов и явлений; от первичных химических трансформаций в нуклеиновых кислотах до генетических механизмов взаимодействия биологических сообществ.

Творческий почерк исследователя-генетика в чем-то похож на почерк любого ученого из области естественных наук. Он должен оригинально подходить к изучаемой проблеме, уметь обобщать и сопоставлять факты, приходить к неординарным, единственно правильным выводам, планировать изящные эксперименты и филигранно осуществлять их. Однако генетикам в гораздо большей степени, чем другим биологам и медикам, необходимы элементы абстрактного мышления и широкий диапазон знаний в смежных, а иногда и несмежных научных областях.

В объективном естественнонаучном познании общебиологических процессов живой природы генетика сосредоточила свое внимание на изучении первичных свойств организмов, сделавших возможной саму эволюцию жизни на Земле, — наследственности и изменчивости.

Развиваясь от эмпирических наблюдений к обобщениям, на основе которых каждый раз строились новые гипотезы, проверявшиеся экспериментами и снова рождавшие еще более глубокие обобщения, генетика не раз и не два открывала за кажущейся сложностью уникальную по своей гениальности простоту, а явная простота, пройдя свой строгий «досмотр», представала вдруг в необычайно сложном свете.

Своим рождением генетика в прямом смысле слова обязана прогрессу биологии. Ведь ее первоисточники — это наблюдения человека за домашними животными, это первые ботанические опыты. Со временем генетика взяла за основу экспериментальное скрещивание, а когда такого подхода стало недостаточно, то она привлекла для своего развития математические, физические, химические и другие методы. Это привело к тому, что в ее недрах родились со временем основы неизвестной прежде науки — молекулярной биологии.

Впрочем, весьма расплывчатое понятие «со временем» ассоциируется с вполне конкретным и очень значительным событием в биологии XX века — созданием модели пространственной структуры ДНК (знаменитой «двойной спирали» дезоксирибонуклеиновой кислоты). Именно это открытие лауреатов Нобелевской премии Джеймса Уотсона и Френсиса Крика дало ученым ответ сразу на две сокровенные загадки природы: каким образом в молекуле ДНК записана генетическая информация и как она передается по наследству. Тайнопись наследственности оказалась, как все в природе, до предела простой: ДНК как хранительница наследственной информации оказалась всего лишь определенной комбинацией четырех нуклеотидов: аденина (А), гуанина (Г), тимина (Т), цитозина (Ц).

Открытие двухспиральной структуры ДНК стимулировало реализацию весьма заманчивой идеи понимания принципов биологического кодирования. Разумеется, для этого оказались необходимы объединенные усилия собственных «полпредов», да и представителей не только биологической науки, особенно с 50-х годов, когда стала все более и более ясна необходимость применения физических, химических, математических методов для анализа явлений в животном организме.

Так или иначе, а жажда вечного познания заставляла исследователей идти все дальше, чтобы открывать все новое и новое. Что же влекло к генетическим проблемам самые выдающиеся умы нашего столетия?

Думаю, что в первую очередь процесс научного познания. И прежде всего потому, что он не знает ни временных ограничений, ни государственных границ, ни национальных или религиозных различий. К тому же, как известно, ученые никогда не останавливаются на достигнутом. Это удивительное свойство одни считают врожденным даром, другие — приобретенным качеством.

Что же касается конкретно генетики, то немаловажное стимулирующее значение в ее развитии имело решение практических задач. Возможность понять и использовать для многочисленных нужд устройство и работу гена, заставить его трудиться над практическими проблемами означало бы и решение многих глобальных проблем, стоящих перед современным человечеством. Той же продовольственной, например. В общем, перспективы открывались удивительные и совсем не иллюзорные. Кроме того, рассекречивание тайн наследственности давало возможность по-новому оценить и уже ранее достигнутое, но не полностью понятное.

Взять хотя бы возможность предвидения нужных свойств в селекции сельскохозяйственных животных и растений: яйценосности у птицы, цвета шкурки у пушных зверей, формирования короткостебельности у злаков (дабы «кормить» не соломину, а тяжелый колос), засухо- и морозоустойчивости, числа зерен в колосе и т. д. Селекционер, прежде трудившийся над теми же самыми проблемами нередко целую жизнь, получил наконец уникальную возможность осуществить свои мечты в считанные годы. Недаром, оценивая эти удивительные перспективы, наш выдающийся ученый Н. И. Вавилов сказал: «Научная работа в генетике и смежных с нею областях имеет в настоящее время одну особенность, делающую ее привлекательной для исследователя, это — исключительно ясная, конкретная постановка проблем…» Эта привлекательность по тем же причинам сохраняется и сегодня.

В книге, которую вы держите сейчас в руках, написано об одном из самых сокровенных таинств природы — наследственности и изменчивости. Речь пойдет о материальных носителях наследственности — хромосомах и генах. Тех самых генах и хромосомах, о которых в любом современном учебнике по биологии говорится, что именно через них передается наследственность. Однако должно было миновать целое столетие, прежде чем тайное стало явным, а наследственность стала бы изучаться на молекулярном, клеточном, организменном и популяционном уровнях.

Думаю, что в наши дни трудно, а может быть, даже и невозможно отыскать в научном мире человека, рискнувшего бы отрицать увлекательность познания генов и хромосом, изучения их функции. И можно только вообразить, во сколько раз сложнее этот путь оказался при изучении наследственности человека. Ведь человек не мог стать предметом экспериментального манипулирования. К тому же он всегда представлял собой результат биологической и социальной эволюций, взаимодействие которых особенно сложно и загадочно. Да и понимание сути биологической природы человека — задача нелегкая. И только прогресс генетики человека позволяет оценивать его эволюционные связи как биологического вида с другими видами приматов и млекопитающих в терминах молекулярного и хромосомного соответствия его «прародителям».

Одновременно новые методы позволили заняться и «инвентаризацией» наследственных признаков в отдельных семьях и в больших популяциях. И хотя один из величайших авторитетов рода людского Лев Николаевич Толстой сказал как-то, что все счастливые семьи похожи друг на друга, а каждая несчастливая семья несчастлива по-своему, посмею все же не согласиться с ним до конца.

Спору нет, с социальной точки зрения это так. А с биологической? Исходя из многообразия наследственных признаков, счастье всех счастливых семей столь же разнообразно, отлично друг от друга, как и несчастье несчастных. Такова, увы, жизненная аксиома. С точки зрения генетики несчастливыми семьями считаются те, в которых есть дети с наследственными болезнями. В чем же причины многообразия наследственных признаков человека и почему в некоторых семьях рождаются больные дети?

Причины — в наследственности, одном из фундаментальных свойств жизни. И я постараюсь как можно понятнее рассказать здесь о принципах передачи признаков, отразив наиболее волнующие и сложные вопросы наследственного здоровья людей, то есть те самые вопросы, от которых в конечном счете и зависит счастье или несчастье каждой семьи, каждого человека.

Но для этого необходимо прежде всего познакомиться с причинами и механизмами возникновения наследственных заболеваний, которые поставляет «беспорядочная» наследственная изменчивость, происходящая в живой природе на протяжении всей эволюции.

Думаю, что вам небезынтересно будет узнать одну удивительную особенность о природе человека. С генетической точки зрения не существует принципиальной разницы между нормальной наследственной изменчивостью и наследственными болезнями. К этому пониманию пришли не сразу. Еще в прошлом столетии родилась концепция «вырождающихся семей». Речь шла о семьях, в которых наследственные болезни встречались в нескольких поколениях. Она еще имела права гражданства до 30-х годов XX века. Первым против этой порочной идеи, отнимавшей у людей будущее, выступил основатель клинической генетики в СССР Сергей Николаевич Давиденков. Врач, ученый, гуманист, он подверг научно обоснованной критике само утверждение о вырождении таких семей. Хочу подчеркнуть, что свою концепцию С. Н. Давиденков отстаивал именно в те времена, когда в фашистской Германии целый ряд генетиков и антропологов (некоторые с мировой известностью) «обосновывали» расовую гигиену, доказывая необходимость генетического очищения человечества, подводя научный фундамент под гитлеровскую политику геноцида применительно к неарийским расам.

Тому, кто посвятил себя генетике, не только приходится непрерывно работать в лабораториях, библиотеках, клиниках, на опытных полях, сражаться за нее (как это выпало на долю Н. И. Вавилова), отстаивать свои позиции и многое другое, но одновременно они должны и популяризировать основные положения своей науки. Причем аудитории могут оказаться самыми разными — и по составу, и по подготовленности к восприятию материала, и, разумеется, по возрасту. Мне, например, вспоминается случай, когда пришлось рассказать популярно о наследственности всего для… одного человека. Случилось это в Соединенных Штатах Америки, куда я был командирован Советским комитетом «Врачи за предотвращение ядерной войны». Наши американские коллеги, дабы мы лучше «вжились» в «американский образ жизни», расселили нас не в гостиницах, а в американских семьях.

Так вот, в той семье, где довелось мне прожить несколько дней, была 14-летняя девочка. Узнав, что я генетик, она спросила меня: «А почему я не похожа на маму? Почему у меня не мамины волосы?» И тогда мне пришлось рассказать ей не только о том, как передаются признаки по наследству, но и как они развиваются на основе взаимодействия наследственности и среды, о многоступенчатой системе реализации действия генов, и, наконец, об их неравнозначности, чем и объясняется тот факт, что некоторые дети больше похожи на одного из родителей, другие — меньше. По одним признакам они сходны с ними, по другим — нет.

И вот что удивительно: каждый раз, когда приходится объяснять кому-то этот вроде бы тысячекратно знакомый материал, вновь и вновь увлекаешься им сам. Да и как остаться равнодушным, говоря о том, как передаются признаки по наследству, как прослеживаются признаки в семье (этот метод называется у генетиков генеалогическим), какое чудо природы — идентичные, то есть одинаковые, близнецы (существует даже близнецовый метод изучения наследственности человека), какие различия наблюдаются в наследственности разных людей, этнических групп, рас (популяционно-статистический метод). И хотя все эти методы родились еще в конце прошлого столетия, они и в наши дни исправно служат генетике человека, которая пополнилась цитогенетическими, биохимическими, молекулярно-генетическими методами.

Что же дает человечеству то разнообразие, за которое «ответственна» перед природой наследственность? Представьте, как скучно и неинтересно было, если бы все мы физически и психически оказались как две капли воды похожими друг на друга. Миру нужны не только гении, такие, как Моцарт, Пушкин, Леонардо да Винчи, но и те, кто их самозабвенно слушает, читает, смотрит. Искусство гениев пробуждает в каждом человеке его творческие силы. И тогда создаются летательные аппараты, новые материалы, изумительные по красоте цветы, талантливые фильмы, спектакли.

Центральным вопросом для понимания наследственного многообразия людей, проявляющегося в физических и психических особенностях каждого человека, является вопрос о взаимодействии генов в развитии организма. Чтобы понять его до конца, необходимо дальнейшее изучение и самих генов (здесь прогресс во многом уже достигнут), и механизмов их функционирования в зависимости от условий. Ведь унаследованная от родителей индивидуальная биологическая программа реализуется в конкретной, также индивидуальной для каждого человека среде. Но «среда» в данном случае — это не только воздух, вода, пища, но и социальное окружение. Все это в совокупности и обусловливает индивидуальность, неповторимость личности.

Часто, характеризуя особенности генетики и ее место среди других наук, говорят, что в биологии она занимает центральное место. Преувеличения в подобной оценке, на мой взгляд, нет. Дело в том, что именно генетика выступает в роли своеобразного переводчика с «языка» всех наук о живом. Это ответственное лидерство принадлежит ей в современном естествознании по праву, потому что благодаря своим концепциям и методам она дает надежные и рациональные объяснения, позволяющие осмыслить и слить воедино самые разнообразные биологические явления. А поскольку к их числу относятся и болезни человека, генетика по праву становится одним из краеугольных камней фундамента современной медицины. Особенно важен обширный ее раздел — медицинская генетика, которая изучает роль наследственности в патологии человека. Глубина проникновения генетики в медицину обусловливает ее тесный контакт почти со всеми направлениями клинической медицины, особенно с педиатрией, акушерством, неврологией, психиатрией.

Вряд ли стоит объяснять, как остро современное здравоохранение нуждается в эффективных методах профилактики, диагностики и лечения наследственных болезней. Речь здесь идет о мутациях (изменениях), накопившихся в популяциях человека в результате эволюции и о возникающих вновь уже в наши дни.

Наследственные аномалии прослеживаются на протяжении многих поколений и даже веков. Так, в костях, найденных при раскопках, обнаруживают наследственные аномалии, сходные с теми, что наблюдаются и у современного человека. К их числу, например, относится сращение костей пальцев, передававшееся у потомков знаменитого английского полководца Джона Тальбота на протяжении 14 поколений. А высокая частота тяжелейшего заболевания печени — порфирии — среди белого населения Южно-Африканской Республики оказалась связанной с тем, что первые переселенцы из Европы (400 лет назад) страдали именно им.

Есть аналогичные примеры и у нас в стране. Так, исследовав кровь нескольких десятков тысяч жителей Азербайджана, Средней Азии, врачи и генетики обнаружили в этом регионе гораздо более высокую частоту наследственной анемии (малокровия) по сравнению с населением России. О чем же говорят данные факты?

В первую очередь о том, как важно знать механизмы распространения случайно возникших мутаций. И потому их изучение является предметом многочисленных исследований, осуществляемых объединенными усилиями врачей и генетиков.

Здесь, вероятно, стоит сказать, что интерес к наследственным болезням стал особенно возрастать по мере развития медицины и здравоохранения. Успешная борьба с тяжелыми инфекционными заболеваниями, ликвидация эпидемий и тех недугов, которые обусловливались социальными причинами (например, туберкулез, сыпной тиф), выдвинула наконец проблему изучения наследственных болезней на одно из первых мест.

Стоит обратить внимание читателя на следующий факт, с которым ему наверняка приходилось встречаться в жизни. Если речь заходит о распространенной болезни, от которой страдают многие, то от медицины тотчас требуют принятия самых незамедлительных мер по борьбе с нею. Возьмите, к примеру, время от времени прокатывающиеся по планете эпидемии гриппа. К сожалению, к наследственным заболеваниям отношение совсем иное. Для многих работников здравоохранения они всего лишь болезни «вообще», весьма редкие и чуть ли не экзотические. Но в семье, где такая болезнь олицетворяет собой несчастье, к ней относятся по-иному. Здесь она — конкретная причина несчастья. И для врачей, пытающихся помочь своим пациентам, она тоже — конкретная. С ней необходимо бороться. Так что, не боясь показаться банальным, рискну повторить вывод, который усвоил во время учебы в медицинском институте: любые достижения науки должны быть направлены на предотвращение болезней или, где это еще невозможно, — на уменьшение человеческих страданий. Даже в том случае, если речь идет о судьбе одного-единственного больного человека.

Так как же и чем конкретно может помочь генетика людям, страдающим наследственными болезнями?

Как вы узнаете из этой книги, очень многим. Прежде всего она способна предупредить большой «груз» этих болезней. Здесь просто незаменимы и медико-генетические советы при планировании деторождения, и ранняя дородовая диагностика, и хирургическая коррекция, и диетотерапия, и еще многое, многое другое.

Сегодня возникновение и развитие наследственных болезней в главном уже не представляет секрета, поскольку известен весь их путь — от первичного продукта гена до формирования патологического признака. Значит, надо научиться делать на каком-то этапе данного пути соответствующую коррекцию, чтобы исправить унаследованную ошибку природы. Разумеется, это несколько труднее, чем пластическая операция по исправлению формы носа или дефекта губы. Но тем человек и велик, что для него практически не существует невозможного.

Уже сегодня детей с врожденной патологией оперируют сразу после рождения. Разрабатываются методы внутриутробного лечения, в том числе хирургического. Более того, уже предпринимаются попытки введения синтезированных генов в клетки человека.

И все это для того, чтобы сделать каждого из нас счастливым, отвести беду обреченности. И не надо думать, что, борясь с наследственными заболеваниями, мы исправляем несправедливость, проявленную природой только сегодня. Нет, это и забота о будущем. А человечество должно торопиться в своей заботе о нем. Ведь уже налицо, и все отчетливее и ярче проявляют себя не встречавшиеся ранее в его истории явления.

Первое из них — глобальная миграция населения, за которой, соответственно, следуют смешанные браки. Прежде во все времена существовали так называемые территориальные, национальные, классовые, религиозные и прочие ограничения для заключения браков. Ведь человечество веками существовало в виде племен, родов, изолированных деревень, маленьких княжеств. И всего лишь за какие-то 100–200 лет (а особенно в последние несколько десятилетий) произошло резкое изменение брачной структуры. Словно невидимый миру смерч разбросал, смел все существовавшие прежде запреты и табу на воссоединение двух людей. А что мы знаем о возможных последствиях такой широкой миграции? Очень немного.

Второе глобальное явление, имеющее непосредственное отношение к обсуждаемой здесь теме, — резкое возрастание численности населения Земли (с одновременным уменьшением количества детей в семье). Так что, если в прежние времена естественный отбор в разных семьях проявлялся по-разному из-за наследственной отягощенности (разное количество беременностей, родов, выживших детей), то теперь все семьи «сравнялись», имея одного-двух детей.

И наконец, третье — необычайно быстрая смена условий окружающей среды. Прежде всего ее загрязнение. Например, в некоторых городах СССР выбрасывается в воздух более двух тонн вредных веществ на одного человека в год. Не повредит ли современная экология наследственности человека? Не изучив данной проблемы, нельзя устранить и потенциальную угрозу здоровью будущих поколений. Да, научно-технический прогресс изменяет среду. Сегодня об этом известно всем. Остановить его не в силах ни одно, даже самое мощное государство в мире. О данном факте надо помнить, проектируя химические предприятия, атомные станции. Помнить и заранее думать о безопасности человека и его будущих поколений.

Неудивительно, что генетика человека уже сейчас относится к наукам, достижения которых должны подвергаться прежде всего анализу и с моральной точки зрения. Она давно знакома с нравственными подходами к решению своих проблем. Ведь евгеника — наука об улучшении природы человека — родилась в ее недрах. К сожалению, «улучшение» осуществлялось зачастую в виде насильственной стерилизации и других весьма негуманных методов.

Между тем генетика должна служить благу человечества. Не случайно XIV Международный генетический конгресс (Москва, 1978 г.) проходил под девизом «Генетика и благосостояние человечества». И это не только главный мотив данной книги, но и предмет раздумий и активных действий для всех, кто работает в генетике. Общими усилиями должны быть созданы подходы к такой системе охраны наследственного здоровья, в которой соблюдение интересов общества не попирало бы индивидуальные права личности, а забота о здоровье человеческого рода в целом совпадала бы с заботой о здоровье каждого.

Вот почему перед теми, кто решил сегодня посвятить себя служению генетике, стоят необозримо бóльшие задачи, чем перед прошлыми поколениями ученых. Общий смысл их заключается в том, чтобы сохранить все уникальное многообразие свойств человека, сделавшего его Человеком разумным. Здесь придется решать проблемы не только высоконаучные, но и социальные. А они могут возникать неожиданно, отчего их острота, разумеется, не становится меньше.

Вот какая проблема возникла, например, в связи с успехами генной инженерии или рекомбинантной ДНК в начале 70-х годов. Об истоках ее Джеймс Уотсон написал так: «Когда я был мальчишкой в Чикаго, ученый представлял собой плохо оплачиваемого и не от мира сего мечтателя, умного или даже гениального, но не способного сообщить публике что-нибудь более значимое, чем школьные истины. Потом появились Оппенгеймер и атомная бомба, и физики стали важными персонами, без которых ни мы, ни генералы теперь жить не можем. Другое дело — биологи. Никто не думал, что они могут представлять для кого-нибудь угрозу: да они скорее вырастят полезный гибридный злак или в один прекрасный день вылечат рак… И вдруг говорят, что ДНК, материал, составляющий наши гены, может всех нас уничтожить и что мы, биологи, имеем теперь свою собственную дьявольскую бомбу…»

Но почему, собственно, возникло это опасение? Как родилась сама мысль о возможности и, главное, о последствиях создания «генетической» бомбы?

Почвой для нее послужили несколько событий, происшедших независимо друг от друга в различных лабораториях и научных центрах США. Коротко их содержание можно изложить следующим образом. Летом 1971 года один из сотрудников лаборатории, руководимой Дж. Уотсоном, Р. Поллак узнает о том, что в другой лаборатории П. Берг планирует эксперимент по встраиванию ДНК онкогенного вируса в наследственный аппарат (геном) кишечной палочки. Эта информация чрезвычайно встревожила Р. Поллака, поскольку сам он вместе с сотрудниками коллектива лаборатории Дж. Уотсона занимался изучением вирусов, вызывающих рак у животных. Но кишечная палочка — это безобидная флора, которая постоянно присутствует в кишечнике животных и человека. Не приведет ли опасный эксперимент, задуманный П. Бергом, к тому, что «джинн выйдет из сосуда»? Ведь измененная кишечная палочка с опасным геном может поселиться в кишечнике человека. Ученый немедленно излагает свое опасение коллеге. П. Берг откладывает запланированные опыты.

Не будем далее описывать все детали обсуждения на двух специальных конференциях проблемы предотвращения биологической опасности работ по генной инженерии. Действительно, вскоре были сконструированы бактерии с чужеродным геном. Тогда-то (в 1974 г.) ведущие генетики многих стран (в том числе СССР) приняли решение о мерах предосторожности работы с рекомбинантными молекулами ДНК. Решение на первых порах, может быть, кое-кому казалось излишне ограничивающим возможности работы с ДНК. Но социальная ответственность генетиков диктовала им свои требования, и они исходили из того, что «возможная переоценка биоопасности предпочтительнее, чем ее недооценка». И я, как врач и генетик, всегда разделял данную точку зрения. Достижения генетики должны служить благу человечества, а не подвергать опасности само его существование.

К вышесказанному хотелось бы добавить, что генетики, когда это было необходимо, выступали с высоких гражданских позиций в оценке тех или иных явлений общественной жизни. Так, на VI Международном генетическом конгрессе в 1939 году они приняли манифест против расовой дискриминации. Это было как раз в то время, когда Гитлер уже приступил к осуществлению геноцида. А спустя более чем 40 лет, в 1983 году, на Международной конференции по мутагенам окружающей среды в Токио ученые разных стран, в том числе США, подписывают обращение за прекращение гонки ядерных вооружений, подписывают в тот период, когда она достигает невероятного ускорения. И я тоже удостоился чести подписать этот документ.

Но гражданская позиция ученого должна проявляться не только в том, чтобы не допустить, предотвратить неправильное использование генетических открытий, но и в том, чтобы как можно активнее содействовать своевременной реализации ее достижений в сельском хозяйстве, медицине, микробиологической промышленности.

Вот, пожалуй, и все, что хотелось бы сказать читателям в этом предисловии. А теперь — в путь. Нас ждут на страницах этой книги загадки, тайны, захватывающие дух перспективы науки, имя которой — генетика.

 

Глава 2

Прикосновение к тайне

Приходилось ли вам хоть однажды задумываться над тем, как многообразен и прекрасен мир, окружающий нас? Сколь неповторим в нем каждый кустик, каждый цветок, каждое животное — одним словом, все то, что на языке науки именуется формами жизни? Но если мысль эта хотя бы раз вас посетила, то за ней должна была непременно последовать и другая: откуда и как появилось все это разнообразие, что, наконец, явилось основой многомиллионного сообщества животных, растений, микроорганизмов?

Сегодня ответ на данный вопрос ни для кого не составляет затруднений — это эволюция. Ей одной, и только ей, мы обязаны радостью созерцать столь разный, разный мир. Все явления осуществляются по своим законам, и эволюция — тоже. За открытие законов, по которым эволюция развивается, человечество благодарно целой плеяде выдающихся биологов, среди которых Ч. Дарвин занимает особое место.

Но вернемся вновь к неперестающему вот уже несколько тысячелетий поражать человечество многообразию живой природы. Вернемся, чтобы задать себе, казалось бы, весьма тривиальный вопрос: если эволюция столь разных организмов, приспособленных к существованию в разных условиях, оказалась возможной, не лежит ли в их основе какой-то общий принцип строения?

Да, лежит. Это клетка. Открытие клеточного строения организмов стало одним из самых крупных открытий XIX века в биологии.

Понимание сущности жизни невозможно без понимания элементарной единицы живых организмов — клетки. Именно в клеточном строении организмов выражается единство всего живого. Правда, истина эта только с высот современных знаний кажется прописной. Ее долгое время не понимали, не воспринимали даже самые выдающиеся умы. Согласитесь, сколь странно звучат сегодня слова гениального Льва Толстого (статья «О назначении науки и искусства»): «Ботаники нашли клеточку и в клеточках-то — протоплазму, а в протоплазме еще что-то, и в той штучке еще что-то. Знания эти, очевидно, долго не кончатся, потому что им, очевидно, и конца быть не может, и потому ученым некогда заняться тем, что нужно людям. И потому опять со времени египетской древности и еврейской, когда уже была выведена и пшеница, и чечевица, до нашего времени не прибавилось для пищи народа ни одного растения, кроме картофеля, и то приобретенного не наукой…».

Но пройдет совсем немного времени, и мир узнает, что именно изучение «клеточек», а в них еще каких-то «штучек» и явилось основой прогресса в биологии в XX веке.

Сколь полно оправдались эти надежды, нам с вами сегодня прекрасно известно. Вот она — клетка — таинственное начало всего живого на Земле: от простейшего организма, состоящего из единственной клетки, до самых высокоорганизованных и сложных. Разные по размеру и форме, все они построены по одному и тому же принципу.

Зарождение человека начинается со слияния мужской и женской зародышевых (половых) клеток — яйцеклетки и спермия.

Яйцеклетка человека была описана в 1827 году основателем эмбриологии академиком Карлом Бэром, прославившим русскую науку своими выдающимися открытиями. Она имеет округлую форму. Как и в каждой клетке, в ней четко определяются цитоплазма и ядро. Ее диаметр составляет 1/7 миллиметра (130–140 микрон). Вес ее — 0,0015 миллиграмма. В этом микроскопическом образовании содержится все, что мать передает по наследству своему будущему ребенку. Яйцеклетка защищена слоем клеток и так называемой (прозрачной) оболочкой. Сложное строение яйцеклетки особенно хорошо можно видеть под электронным микроскопом.

Сперматозоид — мужская зародышевая клетка — имеет вытянутую форму и значительно меньше по размеру, чем яйцеклетка. В нем различают головку (3–5 микрон длиной), среднюю часть (3–6 микрон) и хвост (30–50 микрон). По форме это не типичная клетка, но по существу — клетка, которая в процессе созревания освободилась от цитоплазмы и стала приспособленной к выполнению своих первоначальных функций — нахождению яйцеклетки и внедрению в нее, то есть к оплодотворению.

Впервые описание сперматозоида человека было сделано в 1667 году изобретателем микроскопа А. Левенгуком. Несмотря на то, что сперматозоид в 85 000 раз меньше яйцеклетки, по передаче наследственных свойств он практически равноценен ей.

Процесс созревания зародышевых клеток у мужчин и женщин неодинаков. У женщин ежемесячно (в среднем один раз в 28 дней) созревает одна яйцеклетка, причем половину этого срока яйцеклетка находится внутри яичника, в фолликуле, который после созревания лопается. И далее яйцеклетка продолжает развиваться (созревать) в яйцеводе, или фаллопиевой трубе. И так каждый лунный месяц. Эти процессы строго регулируются гормонами.

У мужчин образование семени происходит непрерывно. Образующееся семя накапливается в семенных пузырьках. Из нескольких миллионов сперматозоидов лишь немногие достигают яйцеклетки, а внутрь ее проникает только один. Процесс этот с физиологической точки зрения довольно сложный. Ведь сперматозоид должен растворить твердую оболочку яйцеклетки и проникнуть внутрь, чтобы содержащиеся в нем наследственные структуры объединились с таковыми яйцеклетки. При слиянии яйцеклетки и спермия одновременно срабатывает механизм «защиты», предохраняющий яйцеклетку от проникновения неограниченного количества спермиев.

Биология любого вида требует соблюдения принципа: на одну яйцеклетку — один сперматозоид, и не более. Оплодотворенная яйцеклетка должна «закрыть» возможность проникновения для других сперматозоидов после проникновения первого. Иначе нарушится генетическая целостность вида, его биологическая упорядоченность. Слияние зародышевых клеток обеспечивается сложными иммунологическими и ферментативными процессами. Но не будем на них останавливаться потому, что это больше область эмбриологии, а не генетики, хотя обе науки в этом вопросе очень близки друг к другу.

Длительное время о тонком строении зрелой яйцеклетки и, особенно о самом процессе оплодотворения судили на основании экспериментов на животных. Оставалось, однако, неясным — так ли это у человека?

И вот английский ученый Р. Эдвардс благодаря тончайшей технике и знанию физиологии воспроизводительной функции у человека поднял завесу над этим интимным процессом. Он не только получил живую яйцеклетку человека, но и осуществил искусственное оплодотворение в пробирке, обеспечил развитие зиготы (оплодотворенной яйцеклетки) на ранних стадиях до формирования зародышевого пузырька, а затем пересадил развивающийся материал в матку женщины. После вынашивания родился здоровый ребенок. Эта сенсация облетела весь мир: «Получен искусственный ребенок!» Конечно, он не искусственный, но факт сам по себе неординарный.

Однако вернемся снова к зачатию: два ядра (яйцеклетки и сперматозоида) слились в одно. После этого оплодотворенная яйцеклетка, или зигота, начинает делиться.

Да, все начинается с деления единственной клетки — оплодотворенного яйца. Начинается с одной клетки, а завершается гигантским количеством. Знаете, сколько клеток в теле взрослого человека? Около пятисот триллионов, или 5 · 1014. Здесь и нервные, и мышечные, и соединительнотканные, и кроветворные, и многие-многие другие, в том числе так называемые зачатковые, из которых формируются половые клетки. Одни из них не утрачивают способности к делению всю жизнь (например, клетки костного мозга, выбрасывающие ежесекундно в кровяное русло до 10 тысяч эритроцитов), другие навсегда расстаются с ней, едва приобретают специализацию (например, нервные клетки).

Но по каким законам производится эта загадочная специализация? Кто отдает приказ о дифференцировке клеток, какой механизм при этом включается? Почему одни из них «строят» сердце, другие — легкие, третьи — конечности?

Точного ответа на эти жгучие вопросы наука все еще не имеет. И кто знает, может, среди тех, кто сегодня робко входит в науку, найдется тот, кто будет смело подыскивать ключи к кладовой природы, за семью замками хранящей тайны клетки. Что ж, успеха ему — незнакомому и желанному!

Правда, и возможности у современного молодого исследователя значительно расширились. Он располагает сегодня и разнообразными методами прижизненного наблюдения за клеткой, и электронно-микроскопическими методами, позволяющими анализировать структуры, увеличенные в сотни тысяч раз. А возьмите, к примеру, способы культивирования клеток. Искусственно варьируя условия, подбирая методы регистрации отдельных событий, можно удивительно глубоко проникнуть в организацию и функцию каждой клетки.

Любопытство, трансформирующееся с возрастом в одно из самых прекрасных и плодотворных свойств у человека — любознательность, заставляло взрослых людей часами просиживать у микроскопа, терпеливо наблюдая, пользуясь словами Л. Н. Толстого, «те самые штучки, а в них что-то еще». И будем справедливы: годы и труд многих поколений исследователей понадобились для того, чтобы все они обрели названия, а их функция в жизнедеятельности клетки стала бы понятной. Вспомним-ка стандартную фразу: «Клетка состоит из ядра и цитоплазмы», хорошо известную нам по школьным урокам.

Рождение ее связано с XIX веком. В последней четверти прошлого века интерес к изучению ядра сильно возрос. В. Флемминг обнаружил в нем темно окрашивающиеся структуры. Ученый дал им имя «хроматин» (от греч. «хрома» — окраска). Описание этого уникального открытия относится к 1879 году. А всего лишь два года спустя другой ученый, Е. Захария, выявил, что хроматин ядра реагирует с кислотами и щелочами точно так же, как нуклеин, выделенный несколько ранее Ф. Мишером, тем самым Мишером, который открыл ДНК (о чем мы чуть позже поговорим подробнее). Отсюда Е. Захария делает вывод о том, что нуклеин и хроматин — одно и то же.

Вот как все переплетается в истории открытий!

На основе изучения хроматина в 80-х годах прошлого столетия сформировалось понятие о хромосомах. А о связи между ядром и наследственностью было известно уже к этому времени. Несколько ученых (среди которых наиболее ярким был О. Гертвиг) наблюдали проникновение спермия в яйцо и слияние их ядер. Нужно сказать, что хромосомы не спешили открывать исследователям своих тайн, постоянно загадывая им загадки.

В этот период (конец XIX века) интенсивно обсуждается и исследуется вопрос о клеточных механизмах передачи признаков из поколения в поколение. Здесь в первую очередь уместно упомянуть немецкого ученого Августа Вейсмана — профессора-зоолога Фрейбургского университета. Он эти механизмы изложил в своей книге «Зародышевая плазма. Теория наследственности». В труде ученый суммировал практически все аргументы в пользу того, что наследственное вещество локализуется в ядре, в его «хроматиновых гранулах». В этой теории были и логика, и доказательства (правда, немного), и противоречия. В своем первоначальном виде теория А. Вейсмана о зародышевой плазме была несовместима с менделевскими принципами расщепления признаков в потомстве.

Не будем останавливаться на недостатках. Даже с высоконаучных современных представлений о наследственности нельзя не признать таланта А. Вейсмана, предсказавшего принципиальные различия между половыми (зародышевыми) клетками и соматическими.

Наш дальнейший разговор о генетике невозможен, и вы сами убедитесь в этом, без термина «соматический». «Сома» в переводе с латинского означает «тело». Так что все клетки, из которых, как из кирпичей, построено наше тело, — соматические. Все они клетки-труженики, ибо всю жизнь возводят здание организма, время от времени обновляя его, заменяя старые, отжившие свое, на только что возникшие в итоге очередного деления.

Половые клетки выполняют только одну функцию — дать начало новому организму с набором наследственной информации от обоих родителей. И так от поколения к поколению до бесконечности.

Разница, как видите, между соматическими и половыми клетками принципиальная. Ее-то и выразил А. Вейсман. Его теория «непрерывности зародышевой плазмы» окончательно показала несостоятельность гипотезы пангенезиса Ч. Дарвина (как видите, и гении могут заблуждаться), согласно которой признаки и свойства родителей передаются потомству посредством мельчайших частиц (геммул), поступающих в половые клетки из всех других клеток организма.

Однако было бы ошибочно думать, что хромосомная теория наследственности получила в трудах А. Вейсмана свой завершенный вид. Еще многим и многим ученым предстоит поплутать в лабиринтах познания материальных основ наследственности. Безусловной его заслугой является то, что он отверг все попытки объяснения спонтанного возникновения наследственного вещества. Зародышевая плазма (или «идиоплазма», как ее называл сам А. Вейсман) явилась результатом долгого селективного эволюционного процесса.

В трудные для отечественной биологии лысенковские времена вейсманизм прочно окрестили реакционным учением. Медики моего поколения, изучавшие в вузах общую биологию в начале 50-х годов, прекрасно знают, что нам не приводилось даже элементарных объяснений гипотезы или теории А. Вейсмана о «зародышевой плазме», а учебники, где все это излагалось, были изъяты. Впрочем, считалось, что и хромосом-то вообще не существует. А если имя А. Вейсмана как-то и упоминалось, то лишь в недоброжелательном тоне или в ироническом смысле в связи с его опытами по обрезанию хвостов у мышей.

Что ж, ученый действительно ставил такие опыты, целью которых была проверка гипотезы о наследовании приобретенных признаков. С истинно немецкой педантичностью и скрупулезностью блестящего экспериментатора А. Вейсман обрезал хвосты у двадцати двух поколений мышей и предельно точно измерял их сам. Ни у одного потомка не обнаружено врожденного отсутствия или укорочения хвоста. Да, приобретенный признак — укорочение хвоста — мышами не наследовался.

Особенно активизировались работы по изучению наследственности в самом начале века. Так, цитоэмбриологические исследования выдающегося немецкого ученого Теодора Бовери, предоставившие науке убедительные доказательства индивидуальности и дифференциальной роли хромосом в процессах наследственной передачи и реализации признаков, стали истинным вкладом в биологию. Позднее, когда мир наконец-то «вспомнил» о выводах Г. Менделя, именно исследования Т. Бовери послужили их подтверждением. Произошло это выдающееся событие в 1902 году. А через год после опубликования работы Т. Бовери другой ученый (опять же цитолог — англичанин У. Сэттон) установил поистине сенсационный факт: менделевские закономерности наследования, признаков абсолютно точно соответствуют закономерностям «поведения» хромосом при оплодотворении и образовании половых клеток.

Буквально вслед, или, как говорят у нас на Руси, по пятам событий, потрясших основы естествознания, ученые разных стран начали независимо друг от друга сообщать в прессе о бесспорных доказательствах правоты гипотезы Сэттона — Бовери, объявивших хромосомы материальными носителями наследственных задатков, введенных в науку Г. Менделем еще в 1865 году.

Так, несколько абстрактно-математический гибридологический анализ наследственности, предложенный Грегором Менделем (о нем вы узнаете подробнее чуть позже), обрел вполне конкретный, осязаемый облик в клеточных структурах и процессах.

Основное назначение хромосом — передача точной информации от поколения к поколению. Это их удивительная способность, сформировавшаяся в процессе эволюции, как бы неразрывно связывает воедино на клеточном уровне вчера, сегодня и завтра, воссоздавая в новых организмах признаки и свойства ушедших. Не будем забывать: для того, чтобы понять, как именно осуществляется наследственность, понадобилась работа многих поколений ученых с их проницательностью, умением сравнивать, анализировать, сопоставлять изучаемые объекты, а подчас и смелостью, чтобы отстоять свои убеждения.

Генетика всегда была окружена тайной. Не сбросила она до конца своих загадочных одежд и поныне. По крайней мере перед большинством людей, знающих о ней приблизительно, понаслышке. Между тем вопросов, связанных непосредственно с генетикой, все еще не дающих многим покоя, предостаточно. Ну, например, такой: мальчик или девочка? Именно это нередко особенно волнует супругов. Кого же подарит им судьба: сына или дочку? Причем жена и муж в своих ожиданиях не всегда единодушны. Ну тут уж, как говорится, споры ни к чему, а решение столь жгучей проблемы, оказывается, следует целиком доверить Его Величеству Случаю. Родится девочка — прекрасно! Мальчик — великолепно!

Я близко знаю не одну и не две семьи, нескрываемое первоначальное огорчение которых по поводу пола появившегося на свет ребенка очень быстро исчезало. Со временем, как и положено, формировалась настоящая родительская любовь, а мысли о большей любви к ребенку другого пола у настоящих родителей никогда не бывает. Но мне известны и другие факты, когда, заждавшись сына (подумать только — пять девчонок подряд!) или не менее страстно желаемой дочки (в семье одни мальчики!), супруги каких только советов не наслушаются, полагая, что можно зачать ребенка определенного пола. Более образованные родители просят врача определить пол ребенка на ранних сроках беременности с тем, чтобы прервать ее, если будущий ребенок окажется нежелаемого пола.

— Все так, — вздыхал, как-то у меня в кабинете после отказа определить пол будущего ребенка у его жены один из обратившихся, — а я думал, вы мне поможете, ведь шесть дочек уже есть! Надо мной друзья смеются…

Но, может быть, медицина сегодня просто-напросто бессильна в установлении пола неродившегося ребенка? Ничего подобного! Уже на ранней стадии беременности пол плода диагностируется совершенно точно с помощью микроскопического анализа небольшого кусочка хориона (наружная зародышевая оболочка). Процедура взятия материала для исследования (ее называют биопсией) безвредна для вынашивания беременности и здоровья будущего ребенка.

— Все жена, — продолжал вслух сидящий у меня в кабинете мужчина.

— Почему же она? Пол ребенка зависит не от матери, а от отца, а уж если говорить точнее — от случая.

— ?!

Пришлось рассказать историю, которой охотно поделюсь и с читателями «Эврики».

В семье родителей моей мамы начало было щедрым на дочерей. Одна, вторая, третья, четвертая… Тяжело было жить, потому что на девочек в те времена (а это было до революции) не выделяли земельного надела.

— Батюшки, уж будет ли мальчик-то? — с надеждой вздыхали вокруг.

И он появился. А вслед за ним бабушка родила еще шестерых сыновей подряд. Это была большая и дружная семья: четыре дочки и семь сыновей! У моей же мамы пятеро сыновей, а она очень ждала дочку. Очень уж трудно было ей одной управляться с женскими делами в большой семье.

Конечно, случаи, аналогичные рассказанным здесь мною, весьма нечасты, поскольку в семьях, где детей не менее, а то и более трех, редко рождаются дети одного пола. Так что давайте лучше рассмотрим типичную для нашего времени семью, в которой, как правило, два ребенка. В таких семьях возможны три варианта сочетаний: две девочки, два мальчика, девочка и мальчик. Но количество семей каждого типа окажется одинаковым. Почему же некоторым родителям не «везет» в жизни, и они так и не дожидаются рождения ребенка страстно желаемого пола, а другие супруги оказываются в этом смысле гораздо счастливее?

Конечно, можно удивиться, что генетик без затруднения может дать ответ на этот все еще жгучий и таинственный для большинства людей вопрос: мальчик или девочка? Он всем говорит: «Либо мальчик, либо девочка!» И это не шутка. Но почему все же столь неопределенно?

Как известно, новая жизнь начинается со слияния двух половых клеток — отцовской и материнской, имеющих наполовину уменьшенный набор хромосом. Ведь если при этом зигота получила бы от того и другого родителя всю наследственную информацию, то родился бы человек, отягощенный, по сравнению с каждым родителем, ее двойным грузом. Такой младенец обладал бы наследственной информацией вчетверо большей, чем каждый из его бабушек и дедушек. А в конечном счете затянись подобный «просчет» на несколько поколений — и мы увидели бы существо, состоящее из одной наследственной информации. Но… Подобного существа никто никогда не видел. Потому что природа, в случае роковой ошибки, решительно ее исправляет, просто-напросто обрекая такую особь на гибель, руководствуясь раз и навсегда ею же установленным правилом: количество наследственной информации остается одним и тем же из поколения в поколение.

Но если так, то она, вероятно, располагает каким-то хитрым механизмом, с одной стороны, уменьшающим количество наследственной информации, а с другой — неизменно сохраняющим ее качество. Конечно, очевидность подобного вывода видна нам лишь с высот сегодняшнего дня, с пьедестала достижений нескольких поколений генетиков. Такова уж закономерность всех великих открытий.

«Виновата» ли в этом какая-то система? Действительно, такая морфологическая система существует. Имя ей хромосомы. Те самые хромосомы, над открытием которых столь потрудились ученые. В них (хромосомах) в линейном порядке один за другим расположены гены — единицы наследственного материала, ответственные за формирование какого-либо элементарного признака. Но здесь, пожалуй, единообразие, предусмотренное природой во имя продолжения жизни, и заканчивается.

У каждого вида наследственность разная и хромосомы различные. Одинакова лишь их функция — точнейшее воспроизведение всех наследственных свойств и их полномочное представительство в последующих поколениях.

У человека 46 хромосом, а точнее — двадцать три пары хромосом. Именно пары. Один набор хромосом (23) ребенок получает от матери, другой (тоже 23) — от отца. Двадцать две хромосомы у мужчин и женщин одинаковы и по строению, и по расположенным в них генах, а вот двадцать третья пара — особенная. Эти две хромосомы различаются между собой, потому что они определяют, какого пола родится человек. Поэтому их и называют половыми и обозначают как X (икс) — и Y (игрек) — хромосомы.

Хромосомная детерминация пола у человека достаточно простая. Женщины имеют две X-хромосомы, мужчины — одну X- и одну Y-хромосому. Следовательно, у женщины при гаметогенезе (образование половых клеток) и уменьшении числа хромосом наполовину все яйцеклетки будут иметь только X-хромосому. У мужчин же в процессе образования гамет (половых клеток) возникают два типа спермиев: либо с X-, либо с Y-хромосомой. Отсюда легко понять, от каких половых клеток зависит пол ребенка. Все яйцеклетки по половой хромосоме одинаковые (с X-хромосомой), а спермии разные. Следовательно, если яйцеклетка будет оплодотворена спермием, несущим X-хромосому, то возникнет будущий организм с двумя X-хромосомами, то есть женского пола, а если оплодотворение произойдет Y-несущим спермием, то набор половых хромосом будет XY, то есть мужской.

Таким образом, любая зародышевая клетка женщины способна дать жизнь существу того и другого пола. Все зависит от того, с какой мужской клеткой она сольется. С той, что несет начало мужского пола (Y-хромосому), или с той, что хранит в себе истоки женского (X-хромосому). Количество тех и других спермиев примерно одинаковое. А каким спермием будет оплодотворена яйцеклетка, это зависит от случая. Вот почему в семьях с двумя детьми и больше возможны разные комбинации рождения детей по полу (два мальчика, мальчик и девочка, две девочки). Небольшое отклонение от 50-процентного соотношения рождаемых мальчиков и девочек выявляется, если рассматривать большие группы младенцев. На каждые сто новорожденных девочек в целом по стране рождается сто шесть — сто семь мальчиков. Почему так?

Точного ответа на этот вопрос наука еще не нашла. Это предмет интересного исследования, загадка для тех, кто собирается глубже проникнуть в лабиринты и тайны механизмов оплодотворения и внутриутробного развития человека.

Рассказав о том, что секрет предопределения пола имеет в своей основе генетические закономерности, я должен, по-видимому, сделать некоторые пояснения. Дело в том, что, говоря о физико-химических или цитологических основах наследственности в точных терминах, мы нередко забываем, что сами генетические закономерности были выявлены благодаря скрупулезному изучению статистических данных их проявления. Так, возвращаясь к количеству родившихся детей в семье моей бабушки — четырех девочек и семи мальчиков, — можно легко установить статистический характер случайного появления на свет сначала одних дочерей, а затем сыновей.

Такая ситуация ничем не отличается от случайности, возникающей при подбрасывании монет — удовольствия, которому, большинство из нас самозабвенно предавалось в детстве. Тайна чередования «орла» и «решки» казалась нам в те годы удивительно захватывающей. Но, не понимая, как, по какому принципу «орел» и «решка» чередуются между собой, мучительно ожидая после очередной неудачи, когда же выпадет долгожданное счастье в виде «орла», мы все же подмечали главную особенность этой немудреной игры — чем больше подбросов, тем больше вероятность получить то, чего хочешь.

Так что, проецируя выводы, сделанные нами в детстве после очередной игры в «орла» и «решку», на предмет сегодняшнего разговора, можно с уверенностью сказать: ситуация с подбрасыванием монеты и угадыванием, на какую сторону она упадет, аналогична проявлению основного генетического закона — о независимом распределении хромосом при образовании зародышевых клеток.

Если вдуматься, то станет очевидным, что именно этот закон стоит на страже продолжения жизни в той ее оптимальной форме, которая больше всего отвечает требованиям эволюции. Разумеется, ошибаться может даже природа. Но, к счастью, такая ошибка бывает разовой, всего лишь трагическим отклонением от нормы.

Видите, как красиво и аккуратно сейчас можно разложить по полочкам все, что касается наследственности.

Но природа долго сопротивлялась столь логичному толкованию происходящих в ней явлений, будто в насмешку ставя один факт в противоречие с другим, а едва выявленные между ними связи тотчас же ломались, не выдерживая проверки опытом, практикой. Исчезали, уходили от пытливого взгляда исследователя признаки, чтоб вновь проявиться, подчиняясь неизвестным законам, в одном из поколений. Понадобились годы и годы, чтобы биология наконец-то утвердилась во мнении: наследственность может передаваться только через зародышевые клетки. Но вот как именно?

И опять вопрос, и опять загадка. Не успели «расправиться» с одной, а уж поджимает, требуя принять эстафету поиска, другая тайна. Каждый раз не менее жгучая и волнующая. И хотя уже никто не сомневался в том, что сохранение и передача свойств и признаков от родителей к детям обеспечивается наследственностью организмов, все еще оставалось неизвестным, как именно совершается это таинство.

Истоки великих открытий всегда имеют свою историю, хотя элементы предпосылок для открытий не всегда используются. Так произошло с открытием основных закономерностей наследования признаков, сделанных Грегором Менделем.

Хорошо известно, что, прежде чем прийти к своим выводам, он проанализировал большинство работ, выполненных до него в этой области ботаниками. А вот работы по изучению наследственности человека ему были неизвестны. Между тем еще в середине XVIII века французский ученый П. Мопертюи выявил наследование признаков у человека на примере альбинизма (все началось с негритянского мальчика-альбиноса) и шестипалости в семье одного из знаменитых немецких хирургов. П. Мопертюи доказал, что наследственные признаки передаются от отца и матери, а не только от отца через сперматозоид, как полагали в то время. Но беда в том, что основные научные работы этого ученого были посвящены другим вопросам, и потому по сути своей провидческие выводы, сделанные им по поводу наследования признаков, остались незамеченными.

Поучительной оказалась история с другой ранней работой по изучению наследственных признаков у человека. В 1814 году вышла в свет книга лондонского врача Джозефа Адамса «Трактат о предполагаемых наследственных свойствах болезней». Его научный труд был основан на собственных клинических наблюдениях. Годом позже монография была переиздана под другим названием — «Философский трактат о наследственных свойствах человеческой расы». Книга Д. Адамса не привлекла к себе внимания специалистов, очевидно, потому, что наследственность до Адамса в основном изучалась на растениях. Наблюдения над человеком как бы в «зачет» не шли. А между тем это — замечательная книга. Можно предположить, что если бы о выводах Адамса знали те, кто работал над проблемами наследственности, «добывая» доказательства на ботанической ниве, в том числе и Мендель, то открытие законов наследственности и их признание могли бы прийти гораздо раньше.

Но уж коли эту часть своего рассказа я начал с упоминания о «Трактате» Д. Адамса, то должен сказать, что еще задолго до рождения генетики опытные и вдумчивые врачи не могли не размышлять над проблемами наследственности. Именно они передавали тем, кто приходил им на смену, поистине бесценные наблюдения.

Что ж, одни собирали факты, другие пытались их осмыслить, и только третьим выпадало на долю редкое счастье прийти на основе сделанных обобщений к единственно верным выводам. Недаром же среди тех, кто посвятил свою жизнь науке, испокон веков бытует мнение: чтобы изучать природу, необходимо, во-первых, уметь ставить ей вопросы и, во-вторых, расшифровывать ее ответы. Но даже один и тот же вопрос, задаваемый природе в разное время, звучит по-иному. Его формулировка зависит от уровня знаний, которыми в данный момент обладает наука.

Что касается клинических наблюдений Адамса, то он сделал правильные генетические выводы из них, хотя и не в таких терминах, какими пользуемся мы теперь. Он предложил различать семейные и наследственные болезни.

Под семейными он подразумевал те, которые встречаются в семьях, но передача их не прослеживается непосредственно от родителей к потомкам. Речь идет о случаях, когда у здоровых родителей рождаются больные дети, когда есть больные и в других «ответвлениях» семьи. Совершенно очевидно, что это рецессивные болезни.

Наследственными же болезнями Адамс называл те, которые явно передаются от родителей детям. Это не что иное, как доминантные заболевания.

Именно Адамс впервые отметил, что браки между родственниками повышают частоту семейных (то есть рецессивных) болезней, что наследственные (доминантные) болезни не всегда проявляются сразу после рождения, но могут развиваться в любом возрасте, что с точки зрения риска для потомства безразлично, выражена болезнь клинически или нет.

Не будем, однако, пересказывать все содержание книги Адамса. Надеюсь, я уже убедил вас в том, что время генетических открытий близилось, а наука, работающая на них, все пополнялась не только фактами, но и обобщениями.

Не станем гадать, что было бы, если… Так или иначе, одно обстоятельство остается при этом неизменным: истина как бы высвечивается только перед взором тех, кто обладает качествами подлинного исследователя.

Подумать только, сколько поколений людей эмпирически занимались земледелием и скотоводством, улучшением сортов растений и пород животных, но только гений Грегора Менделя разглядел в природе не случайность, а повторяющуюся закономерность.

Задатки наследственных признаков не смешиваются, не растворяются в организме. Они сохраняются как независимые дискретные единицы, передающиеся из поколения в поколение. Более того, каждый признак имеет как бы своего «полномочного представителя» в организме и отвечает за то, чтобы последний, как эстафета, был бы передан следующему поколению.

Две зрелые половые клетки (материнская и отцовская), объединяясь, дают зиготу — исток нового организма, поровну одаривая его наследственными задатками признака (факторами, то есть генами).

Конечно, половой способ размножения — не единственный в природе. Существуют и другие. Садоводам, например, имеющим дело с растениями, размножающимися черенками, это хорошо известно. И они же знают, насколько стабильно сохраняют полезные признаки такие растения, десятки и даже сотни лет передавая их неизменными из поколения в поколение. Думаю, что эта чрезвычайно полезная в данном случае стабильность не требует разъяснений: началом для будущего растения являются соматические клетки, которые после размножения и дифференцировки и формируют в дальнейшем целый организм, точно воспроизводя все достоинства — признаки исходного.

Для расшифровки законов наследственности должно было прийти время Грегора Менделя. И оно пришло. Но почему оно все-таки наступило? Разве до него ученые не задумывались над «поступками» зародышевых клеток? Разве не пытались понять, в силу каких причин при определенных видах скрещивания признак исчезал, при других — появлялся?

Ну конечно же, задумывались, конечно, спрашивали, конечно, пытались понять, выявить то Нечто материальное, что и было ответственно за передачу признака из поколения в поколение. Более того, тысячи блестяще исполненных, виртуозных по чистоте опытов, осуществленных ботаниками И. Келльрейтером, Т. Найтом, М. Саржэ, Ш. Ноденом, работавшими с различными растениями, подвели их к той позиции, с которой Г. Менделю и открылось это Нечто. Но… никому из них так и не хватило изобретательности в интерпретации полученных данных. И что особенно важно, никто из них не сопоставлял с собственными выводами выводы коллег, отстаивал лишь свою, личную точку зрения. Г. Мендель прекрасно знал работы предшественников, был знаком с особенностями проведения их опытов, и, кто знает, может быть, именно это побудило его начать собственный эксперимент.

Что же принял Грегор Мендель за ту самую точку опоры, которая позволила ему, если не перевернуть мир, то по крайней мере увидеть его в столь необычном ракурсе, который открыл исследователю сокровенный механизм изнутри?

Прежде всего, свою гипотезу в понимании законов наследственности: наследование признаков обусловлено наследованием задатков. Эта гипотеза позволила естествоиспытателю уложить все разрозненные факты в стройную теорию, подтвержденную расчетами. Испытатель выделил для себя семь пар признаков (он работал с горохом), альтернативных по своему характеру, и проследил их проявление в потомстве, предположив, что при слиянии в одну клетку мужское и женское начала привносят в нее только задатки каждого из многочисленных признаков будущего организма. Он убедился, что задатки эти передаются независимо друг от друга из поколения в поколение.

Но разве его предшественники не наблюдали наследственные признаки в потомстве опытных растений? — предвижу я читательский вопрос.

Наблюдали, конечно. Только они видели проявление наследственности вообще, а Г. Мендель — конкретное проявление конкретных признаков. Он словно накрыл свой небольшой садовый участок в монастырском саду в городе Брно (всего-то по нашим меркам неполных две с половиной сотки) невидимой миру сетью, поймав ею ускользавшие прежде от всех наблюдателей особенности проявления признаков. Но если уж пользоваться языком аллегорий, то вполне уместно употребить и такое сравнение: ученый «сплел» эту сеть, пользуясь методом статистического анализа, который (тоже впервые среди всех естествоиспытателей) применил к чисто биологическим явлениям.

На этом, собственно, и закончилась в естествоиспытании эра чистого описательства явлений наследственности в потомстве гибридов, эра поиска степени сходства между родительскими формами и их потомками сразу по многим признакам. С опытов Г. Менделя, а точнее — после переоткрытия описанных им законов в 1900 году, начался другой отсчет времени, главной отличительной чертой которого стал опять же введенный Г. Менделем гибридологический анализ наследственности отдельных признаков родителей в потомстве. Трудно сказать, что именно заставило естествоиспытателя обратиться к абстрактному мышлению, отвлечься от голых цифр и многочисленных экспериментов. Но именно оно позволило скромному преподавателю монастырской школы увидеть целостную картину исследования; увидеть ее лишь после того, как пришлось пренебречь десятыми и сотыми долями, обусловленными неизбежными статистическими вариациями. Только тогда буквенно «помеченные» исследователем альтернативные признаки открыли ему нечто сенсационное: определенные типы скрещивания в разном потомстве дают соотношение 3:1, 1:1, или 1:2:1.

Но тут первопроходца подстерегла опять очередная западня в виде каверзного «почему?».

В самом деле, почему так, а не иначе выразилось в потомстве распределение прослеживаемых признаков? Ведь по логике вещей гены присутствовали в гибридах в ином соотношении, а именно, как 1:1. Так отчего же признаки проявляли себя по-иному?

Вот тогда-то Мендель и обратился к работам своих предшественников за подтверждением мелькнувшей у него догадки. И он нашел его в них, поскольку те, кого исследователь почитал за авторитеты, пришли (на основании экспериментов) в разное время и каждый по-своему к общему заключению; гены могут обладать доминирующими (подавляющими) или рецессивными (подавляемыми) свойствами. А раз так, делает вывод Мендель, то комбинация неоднородных генов и дает то самое расщепление признаков, что наблюдается в его собственных опытах. И в тех самых соотношениях, что были вычислены с помощью его статистического анализа. «Проверяя алгеброй гармонию» происходящих изменений в полученных поколениях гороха, ученый даже ввел буквенные обозначения, отметив заглавной буквой доминантное, а строчной — рецессивное состояние одного и того же гена.

Вот так приблизительно представляется нам сегодня ход рассуждений исследователя: если растение с доминантным признаком, унаследованным от родителей и обозначенным как АА, скрещивать с растением рецессивным (также унаследовавшим свои признаки от предыдущих поколений) — аа и это скрещивание произойдет, то потомство получит «имя» Аа и будет представлять собой одинаковые растения, доминантные по характеру.

Пройдет время, и ученые всего мира назовут этот вывод законом (правилом) единообразия гибридов первого поколения.

Ну а что произойдет, если такие гибриды скрещивать между собой? — наверняка подумали сейчас читатели. Вот и перед Менделем в свое время возникла та же проблема. А раз проблема интересует исследователя, он обязательно захочет разрешить ее. Как? Конечно, с помощью эксперимента. Но поскольку прослеживаемые признаки кодировались теперь Менделем буквенным обозначением, то он, как и ожидал, узнал математически достоверный ответ.

Вот он: скрещивание способно дать два типа гамет по мужской линии (А, а) и два типа гамет по женской — и тоже А, а. Значит, согласно данной схеме полученное потомство в алгебраическом выражении представится как АА, Аа, аА и аа. Что же отсюда следует? Какой вывод надлежит в такой ситуации сделать исследователю?

Тот единственный, к которому в свое время пришел Мендель: три растения нового поколения обладают геном А, доминирующим над геном а. Но ведь естествоиспытатель получил еще и растение аа, в котором ярко проявился рецессивный признак…

Таким образом, подытожил свой труд великий Мендель, из четырех растений только одно будет иметь рецессивный признак и три — доминантный. Это и есть знаменитое соотношение признаков 3:1. То самое соотношение, против которого так упорно и долго «сражались» в своих работах, и совсем не научными методами, многие противники менделизма. Опровержение вывода Менделя для них означало бы ни много ни мало, как утверждение собственной концепции, гласившей, что приобретенный признак можно «втиснуть» в хромосому и обратить в наследуемый. Как только не сокрушали «крамольный» вывод скромного настоятеля монастыря из Брно маститые «ученые», каких только эпитетов не напридумывали ему, дабы унизить, высмеять. Но время решило по-своему.

Гены комбинируются независимо, и в виде единиц наследственности передаются из поколения в поколение — этот вывод ученого сегодня известен всему миру.

Да, Грегор Мендель не был признан современниками. Слишком уж простой, бесхитростной представилась им схема, в которую без нажима и скрипа укладывались сложные явления, составляющие в представлении человечества основание незыблемой пирамиды эволюции. К тому же в концепции Менделя были и уязвимые места. Так по крайней мере представлялось это его оппонентам. И самому исследователю тоже, поскольку он не мог развеять их сомнений. Одной из «виновниц» его неудач была ястребинка.

Ботаник Карл фон Негели, профессор Мюнхенского университета, прочитав работу Менделя, предложил автору проверить обнаруженные им законы на ястребинке. Это маленькое растение было излюбленным объектом Негели. И Мендель согласился. Он потратил много сил на новые опыты. Ястребинка — чрезвычайно неудобное для искусственного скрещивания растение. Очень мелкое. Приходилось напрягать зрение, а оно стало все больше и больше ухудшаться (может быть, от этой работы, а может быть, в связи с возрастом). Потомство, полученное от скрещивания ястребинки, не подчинялось закону, как он считал, правильному для всех. Лишь спустя годы после того, как биологи установили факт иного, не полового размножения ястребинки, возражения профессора Негели (главного оппонента Менделя) были сняты с повестки дня. Но ни Менделя, ни самого Негели уже, увы, не было в живых.

Очень образно о судьбе работы Менделя сказал крупнейший советский генетик академик Б. Л. Астауров, первый президент Всесоюзного общества генетиков и селекционеров имени Н. И. Вавилова: «Судьба классической работы Менделя превратна и не чужда драматизма. Хотя им были обнаружены, ясно показаны и в значительной мере поняты весьма общие закономерности наследственности, биология того времени еще не доросла до осознания их фундаментальности. Сам Мендель с удивительной проницательностью предвидел общезначимость обнаруженных на горохе закономерностей и получил некоторые доказательства их применимости к некоторым другим растениям (трем видам фасоли, двум видам левкоя, кукурузе и ночной красавице). Однако его настойчивые и утомительные попытки приложить найденные закономерности к скрещиванию многочисленных разновидностей и видов ястребинки не оправдали надежд и потерпели полное фиаско. Насколько счастлив был выбор первого объекта (гороха), настолько же неудачен второй. Только много позднее, уже в нашем веке, стало понятно, что своеобразные картины наследования признаков у ястребинки являются исключением, лишь подтверждающим правило. Во времена Менделя никто не мог подозревать, что предпринятые им скрещивания разновидностей ястребинки фактически не происходили, так как это растение размножается без опыления и оплодотворения, девственным путем, посредством так называемой „апогамии“. Неудача кропотливых и напряженных опытов, вызвавших почти полную потерю зрения, свалившиеся на Менделя обременительные обязанности прелата и преклонные годы вынудили его прекратить любимые исследования.

Прошло еще несколько лет, и Грегор Мендель ушел из жизни (1884), не предчувствуя, какие страсти будут бушевать вокруг его имени и какой славой оно в конце концов будет покрыто».

Да, слава и почет придут к Менделю уже после смерти. Он же покинет жизнь, так и не разгадав тайны ястребинки, не «уложившейся» в выведенные им законы единообразия гибридов первого поколения и расщепления признаков в потомстве.

Думаю, что молодежи было бы поучительно и интересно почитать, к счастью сохранившуюся до наших дней, переписку Менделя и Негели. Столько уважения к коллеге, столько такта и аргументированности в каждом письме, что невольно подчиняешься захватывающему размышлению ученых найти причину расхождения опытов, проведенных на одном и том же объекте. Я иногда представляю себе тяжело больного, теряющего зрение Менделя, склонившегося все над теми же грядками, на которых он так счастливо экспериментировал с горохом, и взрастивших ему ястребинку, столь огорчившую исследователя. Старый, обремененный нелегкими обязанностями настоятеля монастыря человек, уходящий из жизни с горьким сознанием, что ему не удалось завершить задуманное.

Не знаю почему, но образ Менделя сливается в моем представлении с образом великого русского хирурга Николая Ивановича Пирогова или с образом другого великого естествоиспытателя — Луи Пастера. Вероятно, дело здесь вовсе не в схожести характеров, обликов. Они были настолько разными по своим научным интересам, в своих внешних проявлениях, что любое сравнение было бы неуместным или натяжкой. Их общность в ином — в одержимости, в глубочайшей честности и преданности науке, которые всегда отличают истинных ученых. Все это предполагает безоговорочное уважение к оппоненту. Единственный аргумент для них в самом весомом доказательстве — факт.

Думаю, что бедой Менделя была и крайне скудная взаимоинформированность наук того времени. Ведь, по сути дела, Мендель, основоположник генетики, бился за ее признание один-единственный на своем крошечном ратном поле. Насколько же ему было б легче, знай он о работах того же Адамса, опубликовавшего к тому времени пионерскую работу о наследовании признаков у человека. Но Мендель не был знаком с этой работой. А ведь Адамс на основе эмпирических наблюдений за семьями с наследственными заболеваниями, как я уже упоминал выше, фактически сформулировал понятие наследственных задатков, подметив доминантное и рецессивное наследование признаков у человека. Но ботаники не слышали о работе врача, а тому, вероятно, выпало на долю столько практической лечебной работы, что на абстрактные размышления просто не хватало времени. В общем, так или иначе, но генетики узнали о наблюдениях Адамса, только приступив всерьез к изучению истории генетики человека.

Напрашивается и другое объяснение прискорбного непризнания Менделя: слишком рано великий исследователь сообщил о своих открытиях научному миру. Последний был к этому еще не готов. И лед тронулся лишь спустя 35 лет, когда генетика начала решительно отвоевывать себе позиции в ряду прочих естественных наук.

В 1900 году, переоткрыв законы Менделя, мир поразился красоте логики эксперимента исследователя и изящной точности его расчетов. И хотя ген продолжал оставаться гипотетической единицей наследственности, сомнения в его материальности окончательно развеялись.

 

Глава 3

Следствие ведет генетика

Задумываясь над законами наследования признаков в поколениях, оценивая одновременно их и простоту и глубину, невольно задаешься вопросом, каким же образом удалось их обнаружить?

Таких предпосылок несколько. В первую очередь это вдумчивое наблюдение за особенностями развития живых организмов; во-вторых — метод скрещивания; конечно, провиденье талантливых ученых; наконец, безусловно, гениальный взлет мысли Менделя.

Но ведь наследуются, как мы знаем — предвижу я здесь вопрос читателя, — все признаки. Например, у человека — все группы крови, форма носа, цвет радужной оболочки, уровень гормонов и т. д. и т. п. Как же выявить в таком многообразии отдельные «кирпичики» наследуемых признаков? В самом деле, как бы могли ученые «развязать этот тугой узелок» особенно в тот период, когда генетика лишь зарождалась, если бы конкретные признаки у всех особей каждого вида (животных, растений, человека) были б одинаковыми?

К счастью, на самом деле природа полна вариациями. Среди коров есть и рогатые и комолые, среди кроликов — альбиносы, у человека — резус-отрицательные и резус-положительные. Все это разнообразие у каждого вида — результат наследственной изменчивости. Ведь если б не существовало наследственной изменчивости признаков, то, раз возникнув, они передавались бы из поколения в поколение неизменными, и тогда, как вы сами понимаете, эволюция живых форм оказалась бы невозможной. Только изменение наследственности предоставляет живой природе уникальную возможность создавать новые виды. Для исследователя же это не что иное, как дискретные наследственные «кирпичики», поведение которых в поколениях и можно проследить. Они-то впоследствии и стали называться генами.

Первопричиной наследственной изменчивости являются мутации генов. Мутация — это изменение наследственных структур, в результате которого возникает новое строение гена или отклонение в числе и структуре хромосом. Мутации приводят к изменению функции гена или всего наследственного аппарата в целом (генома) в зависимости от того, каков «объем» мутации. Если же меняется функция гена, то вполне понятно, что изменится и признак.

Многие гены существуют в организмах в виде двух или более форм. Такие состояния генов называются аллельными. Аллели отвечают за развитие одного и того же признака, но с отличительными свойствами. Например, аллельными генами контролируются такие, назовем их противоположными, признаками, как желтая и зеленая окраска зерен у гороха, прямые и курчавые волосы у человека, окраска шкурки у норки, наличие или отсутствие антигена в сыворотке крови у обезьян и т. д. Именно аллельные признаки явились объектом для выяснения законов наследования. А их расщепление в потомстве позволило генетикам наблюдать «поведение» генов, то есть изучать и открывать законы наследственности.

Выше уже говорилось о двух принципиально разных типах клеток в организме: соматических и зародышевых. Мутации в них имеют неодинаковые последствия для потомства.

Если мутация возникла в соматической клетке, то она воспроизводится при ее делении. По мере увеличения количества таких клеток будет выявляться часть органа с новыми признаками. Так, на коже могут возникать депигментированные участки (их называют лейкодермой) — это пример мутации в клетках эпидермиса. Другой пример. Вы, по-видимому, встречали людей с неоднородной окраской радужной оболочки глаза, то есть с пятнами на ней другого цвета. В основе подобных изменений лежат мутации в клетках радужной оболочки.

Естественно, что подобного рода мутации встречаются и у растений (мозаичность окраски листьев, спортовые ветви и т. д.). Такие мутации не передаются следующим поколениям, потому что они никак не затрагивают зародышевые клетки.

Но если мутация возникнет в зародышевой клетке, то она будет передаваться и воспроизводиться из поколения в поколение на основе закономерностей точного удвоения ДНК (так называемая конвариантная редупликация). Именно они определяют эволюцию. Хотя факты наследственных изменений были известны давно (на их основе велось изучение наследственности), прицельное исследование таких изменений (мутаций) началось только в начале нашего века после переоткрытия законов Менделя. А сам термин «мутация» был введен в биологическую науку только в 1901 году голландским ботаником и генетиком Г. Де Фризом.

Но здесь, вероятно, необходимо сделать небольшое отступление, суть которого в следующем. Различают три уровня организации наследственных структур: генный, хромосомный и геномный. Соответственно этому может быть три типа мутаций. Если изменение возникает на молекулярном уровне с ДНК, то мутация называется генной. Если изменяется структура хромосом, то говорят о хромосомных мутациях. В случае изменения числа хромосом речь идет о мутациях геномных.

Аллельные гены, контролирующие альтернативные признаки, являются результатом генных мутаций. На основе их изучения и были сформулированы законы наследования. Закономерности наследования хромосомных и геномных мутаций — совсем иное дело. Они не подчиняются законам Менделя. Особенности их поведения при размножении клеток были изучены много позже.

Термин «мутация» введен, как говорилось, Г. Де Фризом. Его работа — как раз тот пример, когда в отличие от злополучной ястребинки, с которой намучился Мендель, неправильное описание выявленного события не помешало правильной формулировке новых генетических понятий. Дело в том, что, работая с растением энотерой (или, по-русски, ослипником), Де Фриз обнаруживал в его потомстве скачкообразные изменения. Именно их ученый назвал мутациями, полагая, что речь идет о возникновении новых видов. На самом же деле энотера — один из немногих видов растений, у которых довольно часто происходит ненормальное распределение хромосом во время образования зародышевых клеток. Новые признаки в потомстве растений обусловлены в действительности не мутациями. Они являются результатом сложных хромосомных перегруппировок, вызванных либо увеличением числа хромосом, либо предыдущими межвидовыми скрещиваниями. Таким образом, у Г. Де Фриза «отклоняющиеся» растения были не мутациями в строгом смысле слова, а просто растениями сложного гибридного происхождения.

Так или иначе, но понятие «мутация» было введено. Именно мутации, послужившие основой для изучения наследственности, стали в последующем объектом глубокого генетического, цитологического и молекулярного изучения. А когда шаг за шагом были открыты все типы мутаций (как выше упоминалось — генные, хромосомные, геномные), то стал изучаться мутационный процесс, осуществляемый в организме в целом.

Разумеется, путь этот был сложным и длительным. Так, первые два десятилетия существования генетики характеризуются изучением мутаций как процесса, эндогенно (от греч. «эндо» — внутри) возникающего в виде скачкообразных спонтанных изменений. И только в 1925 году начался новый этап в изучении наследственных изменений. Потому что именно к этому времени впервые было получено доказательство мутагенных свойств ионизирующей радиации сначала (1925 год) советскими учеными Г. А. Надсоном и Г. С. Филипповым на дрожжах, а через два года американскими генетиками Г. Мёллером на дрозофиле и Л. Стадлером на кукурузе. Что же дало исследователям это открытие?

Мощное оружие «манипулирования» генами. Но что значит — «манипулировать» геном?

Прежде всего изменять его свойства с помощью ионизирующих излучений. И, разумеется, использовать измененные свойства с определенными научными или практическими целями. Переоценить возможности нового открытия трудно. Так, например, с тех пор, как Г. Мёллер доложил V Международному генетическому конгрессу (1927 год) о получении им с помощью рентгеновского облучения мутаций у дрозофилы, прошло изрядно времени, значение этой работы от этого нисколько не уменьшилось. Ведь случайное обнаружение мутации в природе — дело чрезвычайно редкостное. Успех его во многом зависит от удачливости экспериментатора. А Мёллер дал науке уникальную возможность создавать наследственную изменчивость по желанию экспериментатора.

Теперь мы знаем, что получение мутантов возможно и под воздействием химических веществ, вирусов, с помощью ультрафиолетового излучения и некоторых других факторов. Но в данном случае речь, собственно, идет не о том, как и с помощью какого способа изменить природу гена. Важно другое — ее оказалось возможным изменить. Насколько это была трудная и многоплановая задача, можно судить хотя бы потому, что решение ее Г. Мёллером было отмечено Нобелевской премией.

Итак, ген и хромосома стали объектом экспериментального воздействия, что, в свою очередь, явилось мощнейшим орудием, высокоразрешающим приемом для изучения тонкой структуры гена. Продемонстрировать это можно на примере двух независимых пионерских работ крупнейших советских ученых, изучавших действие радиации на гены. Данные работы являются примером того, как новый методический прием может быть использован для научного анализа сложных явлений.

Вообще говоря, правильно поставленная задача может быть решена разными методами, в том числе и старыми. Для решения ее подбирается нужный метод. Но если нет хорошей цели или четкой задачи, то использование старых методов в экспериментах ничего нового не приносит, а только увеличивает количество ненужной информации. В таких случаях подметить что-то новое маловероятно. В отличие от этого применение новых методов даже без четко поставленной задачи все-таки дает некоторую новую информацию, особенно вначале.

В конце 20-х годов предполагалось, что ген является дискретной неделимой единицей, а следовательно, и мутация как бы «переводит» эту единицу из одного состояния в другое без каких-либо промежуточных вариантов. Такое представление на первых порах действительно оказалось плодотворным для изучения расположения генов в хромосомах (составление генетических карт).

Однако при анализе мутаций у плодовой мушки — дрозофилы — главного объекта изучения генетики в тот период — советскими генетиками во главе с А. С. Серебровским было обнаружено возникшее под влиянием радиации не полное дискретное изменение гена, а лишь частичное. Это явление было названо учеными «ступенчатым аллеломорфизмом» (термин «аллеломорф» является синонимом термину «аллель»).

Так впервые на повестке дня был поставлен вопрос о дробимости гена, о возможности его внутренних изменений. Как показало время, в последующем это явление будет не только подтверждено, но и доказана его молекулярная природа. Ведь отрезок ДНК, несущий функцию гена, может быть изменен путем замены одного или нескольких нуклеотидов (составной части нуклеиновой кислоты, выполняющей важнейшие функции при хранении и передаче генетической информации), делеции (делеция — потеря одного из участков хромосомы), вставки дополнительных нуклеотидов. И хотя все это стало известно только в 50-х годах, принцип дробимости гена был открыт генетическими методами (с помощью воздействия ионизирующей радиации еще в конце 20-х годов.

Другой пример изучения действия ионизирующей радиации на клетку и возникновение мутаций относится к статистическим закономерностям. Каковы количественные закономерности возникновения мутаций под влиянием радиации? Наконец, по какому принципу они возникают?

За разрешение этих загадок взялся еще в начале 30-х годов выдающийся генетик Н. В. Тимофеев-Ресовский с коллегами. В совместных работах с физиками он исходил из предположения, что клетка имеет генетические мишени и мутация возникает только в тех случаях, когда энергия облучения достигает этих молекул — мишеней. На этой основе были разработаны статистические закономерности так называемого «принципа попадания».

Теперь этот принцип широко известен миру, хотя иногда это открытие называют еще «теорией мишени». Но, я думаю, читателю понятно, что, как бы открытие ни называли, значение его от этого не умаляется. Оно сыграло поистине выдающуюся роль в понимании действия радиации на живые клетки. Не случайно Н. В. Тимофеев-Ресовский считается одним из основоположников современной радиобиологии и, конечно, радиационной генетики. Здесь мне хотелось бы подчеркнуть, что Николай Владимирович, как исключительно талантливый и широкоэрудированный человек, буквально притягивал к себе разных специалистов, объединяя их своей, «тимофеевской» постановкой задачи. Мыслил он постоянно на какой-то более высокой орбите, чем все. Я не раз убеждался в этом во время четырех лет работы в его лаборатории в городе Обнинске, а также в последующие годы, хотя встречи уже были нечастые, поскольку я переехал в Москву. Это его качество хорошо описано Д. Граниным в повести «Зубр».

«Проникая» в тонкую структуру гена посредством изучения его мутантных вариантов, исследователи не могли не задуматься и над процессом становления мутаций. Каков он, этот переход гена из одного состояния в другое: скачкообразный или постепенный, прямой или опосредованный, изменяемый какими-то условиями или необратимый?

И хотя первоначально все данные, получаемые в ходе экспериментов, рассматривались генетиками под углом зрения необратимо происшедших повреждений генов, неизбежно приводящих к мутациям (особенно если речь шла о воздействии ионизирующей радиации), с точки зрения логики трудно было вообразить, что в эволюции живая природа не создала каких-то защитных механизмов от тех или иных воздействий.

Как же так? Многие годы все ученые, включая корифеев, считали, что генетические изменения сразу возникают в необратимой форме. А в действительности?

В 50–60-х годах сначала появились «робкие» факты, а затем и строгие доказательства возможной опосредованности мутационных событий, индуцированных радиацией или химическими веществами. Первые сообщения об экспериментальных работах по репарации (от лат. reparo — восстанавливать), как правило, появлялись в виде отдельных публикаций, и потому эти данные рассматривались как частные случаи конкретных экспериментов. Однако данных накапливалось все больше и больше, и теперь мы имеем право вполне определенно говорить о существовании молекулярных механизмов (на уровне ДНК) восстановления поврежденных генов.

Изучение репарации генетических повреждений — один из примеров, когда толкованию каких-то явлений или объяснению фактов долго сопротивляются не только ученые, но как бы и само время, хотя все новые факты постоянно подталкивают к этому. Но вот пробивает час, и штурм начинается. Достаточно быстро данное явление изучается в деталях и даже восстанавливаются приоритеты открытий. Так произошло и с явлением репарации ДНК. В настоящее время нельзя себе представить учение о мутациях или мутационном процессе без репарации первичных повреждений.

О глубине изучения механизмов репарации говорит и тот факт, что такие системы обнаружены у микроорганизмов, в клетках растений, животных и человека. Больше того, установлено, что ряд наследственных болезней у человека связан с мутациями генов, ответственных за синтез ферментов, осуществляющих репарацию поврежденных молекул ДНК. Коротко поясню это на примере пигментной ксеродермы.

Больные с пигментной ксеродермой встречаются редко (1:100 000), как правило, в родственных браках. Суть заболевания в повышенной чувствительности к солнечным лучам, точнее, к его ультрафиолетовой части. Как раз той части спектра, от действия которой у нормальных людей происходит загар. Каждый наверняка хорошо знает, потому что испытал на себе, что шутить с солнечными лучами нельзя. Невидимая ультрафиолетовая часть солнечного света при передозировке вызывает сильные ожоги. Но это при передозировке, а при постепенном загаре — все нормально. А вот у больных, унаследовавших гены пигментной ксеродермы от отца и от матери, даже после незначительного пребывания на солнце появляется не загар, а ожог. Если этот человек (болеют и мужчины и женщины) не предохраняется от прямого воздействия солнечных лучей, то на фоне постоянных ожогов появляются долго не заживающие язвы, перерождающиеся в конце концов в рак.

Когда стали изучать природу пигментной ксеродермы, то оказалось, что она лежит во врожденном нарушении синтеза определенных ферментов. Дело в том, что облучение ультрафиолетовыми лучами вызывает повреждение молекул ДНК, которые в норме восстанавливаются ферментами (их известно уже несколько). Каждый этап репарации ДНК осуществляется соответствующим ферментом. Этот процесс непрерывный. А если фермент не вырабатывается, то происходит накопление поврежденных молекул ДНК, клетки гибнут, и развивается последовательно вся болезнь.

Так вот, подробное изучение одной наследственной болезни (а в последующем и ряда других) привело к более глубокому пониманию процессов возникновения, а точнее, становления мутаций.

На этом, пожалуй, дабы не вводить читателя в сугубо научные проблемы, я позволю себе и завершить рассказ о молекулярных механизмах репарации на уровне генов. Но этот процесс, оказывается, существует и на уровне хромосом. И потому не могу, не имею права умолчать о нем. Дело в том, что первичное радиационное или химическое повреждение хромосом может спонтанно или под влиянием определенных условий восстанавливаться. Это открытие так называемого пострадиационного восстановления поврежденных хромосом (оно зарегистрировано) принадлежит советскому генетику Н. В. Лучнику. Первоначально он его обнаружил на семенах гороха, а затем выявил на клетках животных, в том числе и человека.

Как видите, советская наука вправе гордиться успехами в области изучения мутационного процесса. Но не меньший вклад в развитие этого раздела внесли и ученые других стран. Просто я приводил примеры из работ отечественных ученых.

Честь открытия химического мутагенеза, то есть вызывания мутаций химическими веществами, принадлежит сразу двум талантливым генетикам: Шарлотте Ауэрбах (Шотландия) и И. А. Рапопорту (СССР). Открытия эти сделаны независимо друг от друга в 1946 году. За исследование химического мутагенеза член-корреспондент И. А. Рапопорт был удостоен Ленинской премии.

В 1939 году С. М. Гершензон решил проверить, не обладают ли мутагенным действием препараты ДНК. Трудно теперь сказать, каковы были мотивы для таких экспериментов. Он добавлял ДНК из тимуса (вилочковой железы — одного из органов иммунной системы) теленка в корм дрозофилам и получал увеличение частоты мутаций. Ученый долго и тщательно проверял результаты опыта, поскольку мутагенные свойства чужеродных полимеров ДНК были в ту пору у науки под сомнением. И потому это замечательное открытие было внесено в Государственный реестр открытий только через 40 (!) с лишним лет.

С. М. Гершензон как генетик широкого диапазона оказал серьезное влияние на развитие генетики в СССР. Всегда спокойный и прямой в суждениях, он в своих выступлениях был всегда логичным, положения докладов подтверждал собственными экспериментами или знанием литературы. Встречались мы много раз, иногда жили в одних и тех же гостиницах. Сергей Михайлович охотно участвовал во многих заседаниях, симпозиумах, совещаниях, лекциях. Люди его возраста часто уже воздерживаются от поездок, докладов, особенно лекций. Он же постоянно продолжал общаться с генетиками, особенно на школах молодых ученых. По-видимому, он считал своим долгом восполнить пробел в образовании генетиков, не получивших систематического образования в лысенковские времена, но активно включившихся в научную работу в конкретных областях генетики.

И необходимо остановиться еще на одном открытии, принадлежащем также советским ученым. Под руководством профессора Н. И. Шапиро было установлено, что генные мутации в клетках млекопитающих могут возникать под влиянием вирусов. Формула открытия звучит очень просто, а сколько изобретательности потребовалось экспериментаторам, чтобы доказать этот принципиальной важности вывод. Это открытие по-новому позволяет оценить роль вирусов в эволюции и развитии рака.

Сегодня эти достижения навсегда заняли почетное место в истории науки. Обращаясь к ним, мне хотелось бы обратить внимание на широкий диапазон внешних факторов, вызывающих мутации и усиливающих наследственную изменчивость. Сравните это с представлениями о мутациях в начале 20-х годов, когда ген считался неприступной крепостью, созданной природой. Будто бы лишь изредка (спонтанно) эта «крепость» меняла одно свое состояние на другое (аллельное) скачкообразно.

А теперь, наверное, пришла пора поговорить о другом. Согласитесь, что человек, даже едва знакомый с генетическими закономерностями, не может не обратить внимания на стабильность наследственных структур. Учитывая же, что генетическое образование (знакомство с менделизмом, морганизмом) стало в наши дни необходимостью и потребностью, то мысль об определенном порядке расположения генов в хромосомах (генетические карты) прививалась нам как бы сама собой. Мы даже привыкли к тому, что и не идентифицированные еще гены также занимают строго определенное место в определенной хромосоме. В учебниках и монографиях говорилось о том, что последовательность генов в хромосомах или их перегруппировка подвержены лишь медленным эволюционным изменениям. На стабильность генетической организации указывает и строгое поведение генов при передаче их от родителей потомкам, а также наличие родственных генов у представителей разных видов (например, наличие резус-антигена у человека и обезьяны).

Все это излагалось обстоятельно, без колебаний. Генетики вроде бы свыклись, сроднились с этими мыслями. И вдруг — словно гром среди ясного неба.

В конце 70-х годов появляется серия работ, выполненных на бактериях, а позже, в начале 80-х годов, и на дрожжах и дрозофиле, в которых ни много ни мало описано явление перемещений генетических элементов среди генома. Такие перемещающиеся генетические единицы у бактерий получили название транспозирующих элементов (транспозоны). А у эукариотических организмов (имеющих истинное ядро в клетке) — мобильными элементами, или «прыгающими» генами.

Наиболее подробно мобильные элементы эукариот изучены у дрожжей и дрозофилы. Приоритетные работы по мобильным элементам были выполнены под руководством советского ученого академика Г. П. Георгиева. О том, как это происходило, сам Г. П. Георгиев рассказал в популярном журнале «Химия и жизнь» (1984, № 12).

Значит ли это, что после данного открытия возможности классического генетического анализа исчерпаны? Конечно, нет. В самом деле, хотя мобильные элементы у эукариот были открыты только в 80-х годах, само явление перемещения генетического материала (транспозиция) описано Барбарой Макклинток, американским генетиком, еще в 40-х годах на основе методов генетического анализа.

История этого открытия настолько поучительна, что о ней стоит рассказать подробнее.

Научная жизнь Барбары Макклинток началась так, как начинается она у многих молодых специалистов. Закончив университет, она в 25 лет получила степень доктора философии, что соответствует в нашей стране степени кандидата наук. Всю свою долгую научную жизнь она посвятила генетическому изучению кукурузы. Следует заметить, что кукуруза всегда была, как и дрозофила, распространенным объектом исследований.

В ходе многочисленных экспериментов Б. Макклинток обратила внимание на механизм формирования окраски зерен в початке кукурузы. Оказалось, что они могут быть окрашенными, неокрашенными или «пятнистыми». И если механизм окрашивания понимался довольно легко (так проявлялись соответствующие мутации), то пятнистость требовала объяснений. Легче всего было предположить, что она зависит от высокой частоты мутаций соответствующих генов в соматических клетках. Б. Макклинток не пошла по такому пути, прямо скажем, стандартного объяснения. Но если ученый отвергает общепринятые объяснения, то он, вполне естественно, должен предложить новые, одному ему известные механизмы происходящего, подкрепив их соответствующими доказательствами. Именно этому и была подчинена вся экспериментальная работа Б. Макклинток.

Что же ей удалось доказать? То, что отсутствие окраски обусловлено специальным наследственным фактором, то есть геном. Она назвала его хромосомным диссоциатором (по-русски — «разъединитель»), поскольку, как выяснилось, одновременно он обладал способностью вызывать разрывы хромосом. Фактор этот расположен в хромосоме рядом с геном, контролирующим выработку пигмента. Присутствие хромосомного диссоциатора рядом с геном, ответственным за пигментацию, подавляет работу этого гена, в результате чего зерно остается неокрашенным. В процессе разрыва хромосомы, индуцированного хромосомным диссоциатором, этот ген-диссоциатор может утеряться, а может и занять другое место в хромосоме. При этом, как только ген-диссоциатор оторвется от гена окраски, последний начинает вырабатывать пигмент. В зависимости от того, когда ген-диссоциатор отделился от гена окраски по отношению ко времени образования зерна, возникают большего или меньшего размера окрашенные сектора или точки. Чем на более ранней стадии закладки зерна произошел отрыв гена-диссоциатора, тем окрашенные пятна (сектора) будут крупнее, чем позднее — тем мельче.

Итак, в этих блестящих экспериментах, начавшихся в конце 30-х годов, впервые оказалось подвергнутым сомнению представление о стабильности генетического аппарата. А ведь оно считалось одним из фундаментальных в генетике. Результаты опытов Б. Макклинток не укладывались в традиционные представления о генетических картах по Моргану. Думаю, вам понятно, сколько отваги понадобилось исследовательнице, чтобы решительно «замахнуться» на классику и классиков. Для этого прежде всего необходимо было углубленно изучить обнаруженное явление. А во-вторых, ответить на вопрос, абсолютно ли независим этот «прыгающий» ген-диссоциатор, является ли он диктатором (когда хочу, тогда и «оторвусь» или «прыгну» на другое место, то есть изменю окраску зерна)? Оказалось, нет. И Б. Макклинток открывает другой ген, назвав его геном-активатором. Как оказалось, именно этот ген контролирует способность гена-диссоциатора вызывать разрывы хромосом.

В общем, работы ученой еще раз подтвердили давно известное правило: на каждый яд существует противоядие.

В чем же состоит главная заслуга Б. Макклинток? В том, что она первая в мире открыла генетические факторы, способные приводить геном в состояние нестабильности. И наряду с постоянством генома стали говорить о его непостоянстве. И только спустя 30 с лишним лет после этого замечательного открытия в разных странах мира стали появляться работы о нестабильности генома у бактерий, дрожжей и дрозофилы. А еще позднее молекулярно-генетические методы позволили подробнее изучить это явление, открытое Б. Макклинток. И тогда выяснилось, что мобильные диспергированные гены (так их назвали за их способность к перемещению), расположенные в разных участках хромосом, представлены множеством копий, рассеянных по всему геному.

Но сколь ни замечательны работы Б. Макклинток, мне вряд ли нужно объяснять читателю, что они явились отнюдь не исправлением хромосомной теории наследственности, генетических карт, а лишь углублением представлений о наследственности.

Явление перемещения (транспозиции) генетического материала с одного места хромосомы в другое позволило лучше понять эволюционные преобразования генома, а вместе с тем и некоторые изменения непосредственно в клетках, например такие, как злокачественный рост тканей, возникающий под влиянием вирусов.

В 1983 году Барбара Макклинток (ей к тому времени исполнился 81 год) была удостоена Нобелевской премии в области медицины. Это случилось спустя 40 лет с момента опубликования ее первой работы, показавшей возможность перемещения и изменения функции рядом расположенных генов.

Что же, открытие в науке всегда трудно пробивает себе дорогу. Первооткрывателям, первопроходцам никогда не бывает легко, но я не знаю истинного ученого, которого могли бы остановить подобные трудности. Недаром Джеймс Уотсон, на которого я уже ссылался, написал в своей книге: «Время простоты никогда не настанет». И это прекрасно! Значит, всегда будет место для поисков и дерзаний! И потому, памятуя этот вывод, мне хотелось бы поделиться здесь кое-какими мыслями с молодежью, так как с ней одной связаны все наши надежды. Ей мы передадим эстафету поиска, с нее в будущем и спрос за состояние дел в отечественной науке.

Должен сказать, что отнюдь не стремление к оригинальности заставило меня включить в эту книгу слова непосредственного обращения к молодым. И о какой оригинальности может идти речь, если до меня ту же потребность испытывали тысячи и тысячи ученых, да и после меня, надеюсь, эта прекрасная традиция не иссякнет. Просто пришла, вероятно, пора, когда уже есть о чем-то сказать молодым, от чего-то попытаться их уберечь, что-то посоветовать. Сразу оговорюсь, что никакие, даже самые блестящие, советы и рекомендации не станут твоими собственными правилами, если не испытаешь все сам, не увидишь результативность нового приема, не обожжешься на неудачах, просчетах.

Итак, пожелания молодым не раз звучали в высказываниях ученых, в том числе и крупнейших. Но только И. П. Павлову удалось, по-моему, вычленить среди множества качеств и свойств, формирующих истинного ученого, те три неизменных, без которых плодотворное служение науке немыслимо. Вот они: последовательность, скромность, страсть. Завет сохранения этих качеств на все годы научной деятельности прозвучал в известном письме — завещании И. П. Павлова к молодежи. И хотя написано оно в 1936 году, не поленитесь, найдите, пожалуйста, его в библиотеке, прочитайте. Уверяю вас, не пожалеете: настолько актуально и злободневно оно и сегодня.

Полностью разделяя мысли и пожелания нашего патриарха отечественной науки, хочу присоединить к этим, высказанным более 50 лет назад, советам и свои.

Я, например, глубоко убежден в том, что молодой ученый должен воспитывать в себе потребность в постоянном, не прекращающемся всю жизнь поиске, а такую потребность питает, как животворный источник, любознательность. Разумеется, она живет в каждом из нас. Только ощущаем мы ее, к сожалению, всем своим существом, всем сердцем лишь в детстве и юности. А потом под воздействием различных жизненных обстоятельств, и главным образом прагматизма, этот удивительный стимул активной деятельности начинает угасать. Правда, мне доводилось встречать и совсем молодых людей, уже напрочь утративших в свои 25 лет этот драгоценнейший дар природы. Думаю, что истинного ученого из молодого человека, оценивающего тот или иной предмет, ту или иную дисциплину только с позиции «а зачем мне это нужно?», никогда не получится.

Ученый не сможет реализовать всех своих природных научных потенций и в том случае, если у него недостаточно смелости. Ведь наука — живой, постоянно развивающийся организм, требующий новых подходов, нового видения, переосмысления старых представлений, а для этого нужна смелость. Даже на работы своих предшественников и коллег надо учиться смотреть не только свежим, но и смелым взглядом. Такое качество необходимо постоянно в себе воспитывать.

Но не надо путать смелость с безответственностью. Ведь если ученый, выдвигая ту или иную гипотезу или теорию, за нее не отвечает физически (его не убивают, не сажают в тюрьму, не сжигают на костре и т. п.), это не значит, что он может провозглашать заведомо ложные идеи. Нередко как раз безответственные идеи, предложения и создают быструю «славу» их творцам. Но разве то смелость? Подлинная смелость в науке — выяснение истины. Даже если для этого приходится подниматься против авторитетов и принятых за непоколебимые взглядов.

Смелость, настойчивое преодоление всех трудностей внедрения новой методики, неординарное видение явлений, событий, наконец, отчетливое понимание того, что можешь оказаться непонятым, отвергнутым своими коллегами, — все это встречается на пути исследователя и в какой-то степени «украшает» ученого, дает ему силы. Наряду с этим надо развивать и будничные, так сказать, повседневные свойства, но не менее необходимые исследователю в работе. Имя им — выносливость и усидчивость.

Ведь открытия в науке обязаны не только озарению, но и трудолюбию. Не зря же все крупные ученые были необычайно трудолюбивы, работоспособны. Кому-то из них эти качества достались от природы, кто-то воспитал их в себе. Как ведь бывает в жизни? Загоревшись научной идеей, ученый часто не имеет права остановиться на полпути. Да и не только в праве дело. Чаще всего исследователя так захватывает идея, поиск, что он уже не может остановиться. Случается, что эксперименты длятся и сутки, и дни, и месяцы, и годы. Выносливость и терпение, как на марафонской дистанции — вот что нередко определяет в конечном счете успех. Сходить с дистанции нельзя. И вот что интересно: перед каждым экспериментом ученому кажется, что именно в этот раз будет внесена ясность, а оказывается — все лишь начинается; и снова нужны бесконечные опыты и эксперименты. Причин тому может быть несколько: либо неправильно был задуман предыдущий, либо явление оказалось сложнее, чем думалось. Но в любом случае исследователю потребуется выносливость и еще раз выносливость, изредка в качестве награды поощряемая удачей.

Ученый формируется при условии умения трудиться изо дня в день больше и лучше. Трудиться не из-под взгляда руководителя или по его распоряжению, а в силу внутренней потребности, иногда даже неуемной.

Но на одной выносливости в науке далеко не уедешь. Надо знать, чего именно ты хочешь достичь, во имя чего идет эта бесконечная, изнурительная работа. Мотивация достижения цели никогда не должна покидать исследователя. Вспомните, какое количество неудачных и непонятных для непосвященных опытов проделал Луи Пастер, идя к своим гениальным открытиям. Или другой пример. Пауль Эрлих, немецкий бактериолог, проверял сначала десятки, а потом сотни соединений для лечения сифилиса. И только 606-й оказался удачным. Лекарство это — сальварсан — потому так и было названо — «препарат-606».

Дисциплина труда — вот что помогает ученому выдерживать все нагрузки, все неудачи на пути к победе. А поскольку характер научной работы у каждого ученого строго индивидуальный, то формальный контроль за его деятельностью со стороны администрации дает немного.

Научный сотрудник должен научиться строжайшей внутренней дисциплине. Это касается не только (и не столько) своевременного прихода на работу или ухода с нее, а распределения всего рабочего времени. Его всегда (!) для настоящего ученого мало, а потому и расходовать время необходимо экономно и эффективно.

В медицине и биологии существует такой термин — онтогенез (индивидуальное развитие организма). Если можно так выразиться, есть онтогенез и ученого, то есть процесс его становления и развития. Онтогенез каждого научного работника строго индивидуален. Никакой научный руководитель не может предложить четко расписанной программы: в первый год ты почитай, во второй год сделай эксперимент, в третий напиши статьи и т. д. Научный работник должен создавать себя сам, разумеется, при содействии и влиянии учителей. Смелость, настойчивость, выносливость, целеустремленность, большая работоспособность — все эти качества действительно обязательны для него. Их выраженность обычно соответствует масштабу ученого, что, в свою очередь, отражает глубину и трудность решаемых им задач. Однако главное — развивать творческие способности. Ибо, как очень верно и точно сказал выдающийся канадский ученый Ганс Селье, «ни знание предмета твоего исследования и мощь твоих инструментов, ни обширность твоих знаний и точность твоих планов никогда не смогут заменить оригинальности твоей мысли и зоркости твоего наблюдения».

 

Глава 4

«Зри в корень»

Говорят, что химия правит миром. Так оно, собственно, и есть (она, правда, по вине людей и травит мир). В основе всего сущего лежат химические реакции, а следовательно, во всех этих реакциях должны быть и свои субстраты, и свои катализаторы. Разумеется, истина эта кажется простой и понятной лишь с высот достижений сегодняшнего дня. Даже интимные биологические процессы, в том числе наследственность, рассматриваются в наше время через «призму» химии. А о ДНК как химической основе наследственности знают сегодня даже школьники. А некоторые вундеркинды даже легко бросаются такими терминами, как «конвариантная редупликация ДНК».

Но так, увы, было не всегда. Каких-то 50 лет назад абсолютное большинство ученых связывало наследственность с белками, а не с нуклеиновыми кислотами. Природа же, как видим, отдала предпочтение более простому веществу, «закодировав» в нем наследственность, а значит, и бессмертную эстафету поколений. Ну что ж, недаром говорят, что все гениальное просто. Но как, собственно, была открыта и рассекречена дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК)?

История ее исследования заслуживает всеобщего внимания. В нем переплетались интересы биологов, химиков, физиков, медиков, генетиков. Как в зеркале, сейчас видны сложные процессы познания живой молекулы и удивительные нагромождения событий, приведших в конце концов к установлению структуры и функции ДНК.

Шестидесятые годы прошлого столетия оказались, например, чрезвычайно богатыми на такие «переплетения» и события. Именно в это время Г. Мендель делает свое гениальное открытие, а Ф. Гальтон предлагает близнецовый метод для изучения наследственности человека, В. М. Флоринский пишет книгу «Усовершенствование и вырождение рода человеческого»; Ф. Мишер, 25-летний сын врача из Тюбингена, изучая химию белых кровяных клеток, открывает неизвестное прежде органическое соединение, именуемое сегодня во всем мире дезоксирибонуклеиновой кислотой. Правда, сам Ф. Мишер назвал выделенное вещество нуклеином, потому что выделил его из материала, собранного с послеоперационных повязок, то есть, по сути дела, из лейкоцитарной массы, богатой ядрами.

История расшифровки химических основ наследственности ведет нас в разные страны и к разным специалистам. Так, в России в последнем десятилетии XIX века химик А. А. Колли сформулировал представление о химических основах передачи наследственных признаков, сопоставив размеры сперматозоида, содержащего всю генетическую информацию, с белковыми молекулами. По достоинству оценить данную работу можно, пожалуй, лишь в наши дни. А в 20–30-е годы творческую силу подобного рода предположений могли понять лишь такие гиганты, как наш соотечественник Николай Константинович Кольцов.

Кстати, следующим звеном в изучении химических основ наследственности была гипотеза самого Н. Н. Кольцова о наследственных молекулах. Уже в 20-х годах ученый теоретически обосновывает принцип редупликации (удвоения) наследственных молекул как материальной основы воспроизведения наследственности в поколениях.

Несмотря на то, что в 20–30-х годах экспериментальная генетика проделала большой путь, а ее достижения стали уже частично реализовываться в практике, представления о химической основе генов были самые неопределенные. Более того, именно в эти времена фундаментальную генетику называли не иначе, как формальной, поскольку она оперировала абстрактным понятием «ген», хотя и наполненным конкретным содержанием о закономерностях поведения этих, пока что гипотетических, единиц.

Прогресс в науке ни на секунду не останавливается. И коль скоро в 20-х годах ген стал объектом номер один в биологии, то «долбить» этот крепкий орешек стали с разных сторон.

Что же старались понять генетики в первую очередь? Они хотели выяснить, как сочетаются в гене его три свойства: способность мутировать (изменяться), способность к рекомбинации и способность выполнять определенную функцию. Больше всего их интересовало, всегда ли эти три свойства существуют в гене вместе или они могут комбинироваться по-разному. Другими словами, они искали ответ на вопрос: дробим ли ген? Ведь длительное время он считался «монолитом» природы.

Впервые на его целостность посягнули в 1927 году советские ученые во главе с выдающимся генетиком Александром Сергеевичем Серебровским. В изящных экспериментах на плодовой мушке дрозофиле исследователи показали, что ген, отвечающий за развитие у насекомого щетинок, может изменяться частями. А через 20 с лишним лет этот факт частичного изменения гена, а не в целом, был подтвержден многократно. К этому времени уже не дрозофила, а микробы были излюбленными объектами экспериментальной генетики. И всякие попытки проникновения в структуру и функцию генов замыкались уже на анализ химических основ наследственности. Такая потребность приближала период решительного наступления на химическую природу гена.

Принципиальным звеном в разработке этого направления считаются работы английских ученых Ф. Гриффита и О. Эвери по превращению микробов-пневмококков (вызывают воспаление легких) из невирулентных, в вирулентные (от лат. «вирулентный» — ядовитый; вирулентность — степень болезнетворности микроорганизма). Эти два типа микроорганизмов хорошо различаются по внешнему виду. Невирулентные штаммы пневмококков образуют шероховатые колонии на чашках с агаром, а вирулентные — гладкие.

Ф. Гриффит, нагревая сосуд с микробами, тем самым убивал вирулентные бактерии. Затем он вводил их мышам, которые оставались живыми. Прогретые микробы теряли способность убивать мышей. Однако стоило «смешать» эти убитые нагреванием бактерии с живыми невирулентными, как введение их в организм мышей оказывалось смертельным. Тщательно исследовав бактерии, извлеченные из погибших мышей, Ф. Гриффит обнаружил, что они имеют внешний вид вирулентных бактерий, (гладкий), хотя вводил он живые невирулентные бактерии, дающие шероховатые колонии. А это могло означать единственное: живые невирулентные бактерии трансформировались в вирулентные.

О. Эвери повторил весь путь возможной трансформации бактерий не в организме мышей, а в пробирке. Ему удалось четко доказать, что трансформация осуществляется через ДНК.

Работа О. Эвери (вместе с Мак-Карти и Мак-Леодом) была опубликована в 1944 году. Нельзя сказать, что тогда она была воспринята генетиками как доказательное обоснование химических основ наследственности через ДНК. Да, большинство открытий воспринимается не сразу. Но сегодня, несомненно, работу О. Эвери с соавторами рассматривают в качестве одного из серьезных рычагов, с помощью которых генетику поворачивали на молекулярные рельсы.

Интересно отметить, что ученых, о работах которых я вам только что рассказал, казалось бы, не связывали никакие общие интересы. Фред Гриффит работал в министерстве здравоохранения в Лондоне, его научные интересы относились к области развития методов классификации патогенов (организмов, вызывающих болезни). Что же касается Освальда Эвери, то он трудился в лаборатории одного из лучших в тот период специалистов по ДНК, химика П. Левена, глубоко и серьезно изучавшего ее химическую структуру. И все же разные дороги привели этих разных специалистов к одной цели.

Концепция химических основ наследственности в виде ДНК, несмотря на убедительные опыты Ф. Гриффита и О. Эвери, была принята генетиками не сразу. Разберем следующий факт.

На печально знаменитой для нашей генетики августовской сессии ВАСХНИЛ (1948 г.), разгромившей советскую биологию, крупнейший советский ученый И. А. Рапопорт в своем смелом выступлении, призывая к материалистическому пониманию гена, все еще говорил о его белковой природе. А ведь И. А. Рапопорт всегда был и остается образованнейшим генетиком. Такое «упорствование» ни в коей мере нельзя рассматривать как его заблуждение. Речь может идти лишь о том, что пора восприятия открытий Ф. Гриффита и О. Эвери еще не пришла.

Не пришла, вероятно, для биологов. Дело в том, что химики стали уделять ДНК все больше и больше внимания. Вообще-то, эти работы велись с 1890 года. Четыре основания ДНК: аденин (А), гуанин (Г), цитозин (Ц) и тимин (Т) разделяются на две группы. К пуриновым основаниям относят А и Г, к пиримидиновым Т и Ц. Большинство ученых продолжали считать ДНК просто монотонной, или однообразной, ниточкой бус из четырех оснований. К тому же длительное время «подтверждалось» ошибочное представление, что в ДНК содержится равное количество всех четырех оснований. Для химиков подобного ряда молекулы «примитивны» из-за их однообразия, и они теряют к ним исследовательский интерес.

Теряют, но не все. Сообщество ученых очень уж разнообразное, и не узнаешь, кто когда куда пойдет. Цели при этом у всех разные, а мотивация одна — узнать, что там все-таки?

Тому, что работы по расшифровке тайны ДНК не прекратились, мы обязаны… химику — ученому, решившему проверить, верны ли бытовавшие в то время представления о химическом строении ДНК.

Имя этого ученого Эрвин Чаргафф. Занимался он вместе со своими коллегами изучением химической природы трансформации пневмококков. Тех самых шаровидных бактерий, вызывающих у человека пневмонию, с которыми работали Ф. Гриффит и О. Эвери. Именно он первым в мире подобрал к ДНК «ключ», воспользовавшись высокоразрешающим химическим методом очистки и техникой разделения всех четырех оснований, каждый раз количественно сопоставляя полученные таким образом молекулы. Но для этого ученый должен был получить каждое вещество в отдельности. Насколько это была трудная работа, можно судить хотя бы по тому, что вещества выделялись в ничтожно малых количествах, как сказали бы в наши дни — в наннограммах.

И все-таки Э. Чаргафф справился с ней. А завершив экспериментальную часть, смог сформулировать правило (его так и называют правилом Чаргаффа), остающееся и сегодня незыблемым: количество аденина и гуанина в основании ДНК равно количеству цитозина и тимина, а количество аденина всегда равно количеству тимина и, соответственно, количество гуанина — количеству цитозина.

Правда, в наши дни правило Чаргаффа более склонны называть простым химическим выводом, позволяющим ученым ставить все новые и новые вопросы, но все же не объясняющим механизмы наследственности. Да, это в наши дни. А как обстояли дела к началу 50-х годов?

К тому времени роль ДНК как наследственного вещества уже не вызывала никаких сомнений. Благодаря аналитической работе в ДНК «отпрепарировали» все ее части до тонкостей. Несмотря на это, синтетического объяснения передачи наследственной информации через ДНК все еще не существовало.

А значит, снова требовался неординарный взгляд на проблему и какие-то новые методы, обладающие более широкими или глубокими возможностями. И они были найдены. Принципиально новым подходом явилось изучение структуры целых молекул, а не разрушенных химическим путем, как это было прежде.

В святая святых живой молекулы удалось проникнуть с помощью рентгеновских лучей, наблюдая их дифракцию. Это они делают видимой структуру макромолекул. Такая методика была разработана в знаменитой Кавендишской лаборатории Лоуренсом Брегом. А применение ее в изучении белков (биологических макромолекул) связано с именем Макса Перутца, работавшего в той же лаборатории.

Можно лишь удивляться изобретательности творческой мысли ученых, открывших столь уникальный метод изучения структуры молекул. Суть его в следующем: тонкий пучок рентгеновских лучей пропускается через кристалл изучаемого вещества. Лучи взаимодействуют с атомами кристалла, а малейшее отклонение пути их движения при соприкосновении с атомами регистрируется на фотопленке. Анализируя изменение этих отклонений, можно составить представление о структуре молекулы.

Так наука приблизилась к окончательной расшифровке химических основ наследственности. Этот научный подвиг ассоциируется сразу с несколькими именами, известными теперь уже каждому образованному человеку. Но тогда, в 1951 году, молодых ученых еще никто не знал. И прибытие в Кавендишскую лабораторию (Кембридж) Джеймса Уотсона не было отмечено никакими торжественными событиями. До того в университете в Чикаго, где он учился, Дж. Уотсон изучал у Сальвадора Лурье генетику фагов.

К этому времени лондонский кристаллограф Морис Уилкинс уже сделал фотографию ДНК с помощью дифракции рентгеновских лучей, четко показал наличие в ней регулярной геометрической структуры. Эта регулярность структуры связывалась им с возможным строением генов. М. Уилкинс вместе с Розалин Франклин создали своими работами предпосылки для понимания характера «упаковки» составных частей молекулы ДНК. Создали предпосылки, но не довели дело до расшифровки.

Прибыв в Кембридж в группу Макса Перутца, Дж. Уотсон окунулся в труднейшую проблему — изучение кристаллографии белков. Но ученым иногда везет, и, скажем так, ему повезло крупно. В ту пору там работал 35-летний Френсис Крик — физик по образованию и опыту работы, связавший свои научные интересы с методом дифракции рентгеновских лучей. Хотя Ф. Крик был молод, он отнюдь не был новичком в науке. Правда, его предыдущие работы (во время второй мировой войны Ф. Крик служил на флоте и занимался магнитными минами) были далеки от изучения ДНК. После войны, присоединившись к кавендишской группе, он изучал дифракцию рентгеновских лучей. Таким образом, в 1949 году в лаборатории собрались люди с громадным творческим потенциалом, интересы которых объединились вокруг изучения структуры ДНК. Но вряд ли этот замечательный коллектив смог бы сделать такое эпохальное открытие, если бы к тому времени уже не была установлена спиральность структур белковых макромолекул. Эта честь принадлежит Лайнусу Полингу, выдающемуся американскому ученому, дважды лауреату Нобелевской премии, Международной Ленинской премии «За укрепление мира между народами». Изучая структуру белковых молекул, он, известный химик, работавший в Калифорнийском технологическом институте (США), обнаружил, что белковые цепочки складываются в виде спирали.

Позволю себе здесь отвлечься от рассказа о ДНК и поделиться с читателями собственными впечатлениями о Л. Полинге. В конце 50-х годов он приехал в Москву и читал лекцию в Политехническом музее, на которую попал и я, тогда аспирант. Ученый рассказывал о наследственных болезнях, к тому же говорил он на «языке» не только генетических, но и химических терминов. Главное внимание в лекции Л. Полинг уделил наследственному заболеванию крови, часто встречающемуся у негров США, так называемой серповидноклеточной анемии. Заболевание это было уже хорошо изучено клиницистами, генетиками, биохимиками. Больше того, уже была расшифрована структура аномального гемоглобина, вызывающего анемию. Болезнь эта развивается у лиц, унаследовавших от обоих родителей рецессивный ген. Как теперь мы знаем, замена всего лишь одной аминокислоты из почти трехсот, входящих в состав молекулы, приводит к резкому изменению функции гемоглобина. Именно на этом примере было доказано, что ген действительно определяет структуру белка.

Прозорливы были И. Ильф и Е. Петров, сказав устами персонажа «Пьер и Константин», охотно, впрочем, отзывавшегося на имя Андрей Иванович: «Теперь вся сила в гемоглобине».

Скажу честно: многое из того, что говорил Л. Полинг, мне было непонятно. Да иначе и быть не могло, ведь теоретический фундамент моего московского медицинского образования в тот период покоился на концепциях Т. Д. Лысенко, О. Б. Лепешинской и им подобных «лидеров» нашей отечественной биологической науки. И хотя на последних курсах института и особенно в аспирантуре я освободился от многих невежественных представлений, главным образом благодаря контактам с образованнейшими биологами и патологами — моими учителями М. А. Воронцовой, Л. Д. Лиознером, Л. Я. Бляхером, Д. А. Лозинским, отсутствие систематических генетических знаний в тот период не могло не сказаться. Л. Полинг открывал для меня новый, загадочный и прекрасный мир.

Четкость изложения материала, умение просто общаться с широкой аудиторией, а главное — доносить основной смысл лекции до слушателя буквально поразили меня. Тем более что ученый говорил о молекулярной природе болезней. Молекулярной! Такого советская медицина тогда не знала.

Сейчас трудно поверить, но спустя некоторое время лекция Л. Полинга стала объектом методологического семинара в институте, где я учился в аспирантуре. Последователи Т. Д. Лысенко и О. Б. Лепешинской с завидной энергией громили концепцию Л. Полинга о молекулярных болезнях человека. Самым главным аргументом этих «рыцарей» науки служило утверждение, что болезни — это свойство организма, а не молекулы. И по этой причине молекулярных болезней просто не может быть.

Что же касается меня лично, то могу сказать: семена истинно биологического образования, посеянные в моем сознании учителями, нашли в лекции Л. Полинга благодатную почву и проросли со временем интересом к генетике. Я и поныне помню блестящую лекторскую манеру ученого, удивительную стройность и ясность изложения материала. Через много лет я встретился с Полингом на международном конгрессе и убедился, что обаятельность этого человека не уменьшилась, а даже возросла.

События, развертывавшиеся вокруг ДНК, участниками которой оказались многие выдающиеся ученые — Уилкинс, Франклин, Крик, Уотсон, Чаргафф, Кендрю, — хорошо описаны в книге «Двойная спираль». Так что вряд ли нужно пересказывать все возникавшие при этом перипетии. Лучше всего прочитать книгу. Но я хотел бы сказать о том, чего в книге нет.

Давшая начало новому научному направлению (молекулярной биологии), статья Дж. Уотсона и Ф. Крика о модели ДНК содержала всего… 900 слов. Она заняла менее одной страницы в журнале «Нейчур» вместе с библиографией. Полное название статьи — «Молекулярная структура нуклеиновых кислот» с подзаголовком «Структура дезоксирибонуклеиновой кислоты». Опубликована статья 25 апреля 1953 года. 900 слов — и целая эпоха в науке!

Лауреат Нобелевской премии Питер Медавар очень образно охарактеризовал красоту работы Уотсона и Крика в его рецензии на книгу Уотсона «Двойная спираль»: «Выдающейся особенностью этого открытия была его полнота, его окончательность. Если бы мы видели, как Уотсон и Крик бьются в поисках ответа, если бы они опубликовали отчасти правильное решение и потом дополняли бы его исправлениями и новыми толкованиями, частично принадлежавшими другим ученым, если бы решение появлялось по кусочкам, а не в сиянии прозрения — это все равно был бы великий эпизод в истории биологии, но эпизод более обычный: нечто сделанное великолепно, но не в столь романтической манере…»

Итак, Дж. Уотсон и Ф. Крик умственно сконструировали трехмерную структуру скрученной двухнитевой молекулы ДНК. Они доказали рентгеноструктурным анализом правильность своей модели. Это позволило им предполагать уже и механизм ее репликации. Но ведь именно этот принцип закладывал в свою гипотезу о наследственных молекулах Н. К. Кольцов еще в 1927 году! Есть пророки в нашем Отечестве! Но беда была в том, что эта мысль была высказана раньше, чем могла быть экспериментально обоснована.

Чтобы понять точное воспроизведение наследственности из поколения в поколение, надо было расшифровать механизм точного удвоения (репликации) ДНК. Ведь наследственность копируется без ошибок (кроме редких мутаций). Надежность точного воспроизведения молекулы молекулой давала модель Уотсона и Крика. Если нити ДНК разъединить (расплести), то на каждой из них может синтезироваться зеркальная копия, в которой аденин соединяется с тимином водородными связями, а гуанин с цитозином также водородными связями. А это и создает две точные копии одной исходной молекулы. Казалось бы, вопрос решен, но изучение ДНК на этом не закончилось.

Чтобы произошла репликация (удвоение молекулы), двойная спираль ДНК должна раскрутиться (нити разойтись), образуется репликационная вилка. Вдоль каждой из нитей ДНК будет «работать» фермент (его назвали ДНК-полимераза), с помощью которого к нитям ДНК будут присоединяться новые основания ДНК, чтобы образовались две двухнитевые молекулы ДНК. И здесь необходимо упомянуть об американском ученом Артуре Корнберге, пионере изучения ферментов репликации ДНК.

Репликация — чрезвычайно сложный процесс, но именно она гарантирует точность передачи генетической информации. Точность эта обусловливается ферментами, осуществляющими репликацию. Ведь фермент всегда катализирует строго направленную реакцию.

Когда в научном зарубежном мире (50-е годы) широко обсуждались потрясающие открытия химических основ наследственности, ученые нашей страны (и что особенно важно — молодежь) должны были исповедовать невежественные построения Лысенко — Лепешинской. Однако в отдельных научных обществах или институтах публично обсуждалась истинная информация о достижениях генетики. В Москве это происходило на заседаниях Московского общества испытателей природы. Президент этого общества, выдающийся ботаник академик В. Н. Сукачев взял на себя лично ответственность за проведение вечерних лекций по генетике. Лекции о физико-химических основах наследственности, о строении хромосом читали нам Н. П. Дубинин, А. А. Прокофьева-Бельговская и другие замечательные отечественные генетики. В ту пору нам казалось, что рассекречивание химической структуры гена сняло все возражения против формальной генетики. И уж теперь-то препоны для ее развития сняты.

В самом деле, для каждого начинающего познавать генетику выстраивалась стройная картина представлений о материальных основах наследственности.

Клетка — основа всего живого. В этой маленькой системе все приспособлено для саморегуляции и самовоспроизведения. Жизнь любого существа начинается со слияния двух клеток. Они делятся в строго определенное время, в строго определенном месте, передавая наследственную информацию.

Клетка — высокоспециализированная система. Ее цитоплазма производит биологически активные вещества (белки, ферменты, гормоны). Ядро содержит наследственный материал — хромосомы. Хранит их, а главное — обеспечивает функцию и репродукцию.

Хромосомы — носители наследственной информации. В них расположены гены в строго определенном порядке. До предела точное воспроизведение хромосом при размножении клеток обеспечивает передачу генов от поколения к поколению в полном соответствии с законами Менделя.

Хромосомы построены из нуклеиновых кислот и белка. Расшифровка трехмерной структуры ДНК Дж. Уотсоном и Ф. Криком сняла все неясности в понимании точного удвоения генетического материала.

Казалось бы, все стало ясным: и материальная основа генов известна, и принцип точного воспроизведения их выяснен. Но это только казалось после первого усвоения азбуки наследственности. Откровенно говоря, я был очень удивлен, когда один из моих товарищей, весьма образованный человек, сказал как-то, что все это (имелась в виду ДНК) еще пока механистическая модель наследственности (сам он был не генетик, но, очевидно, понимал ее хорошо).

Разумеется, я горячо возразил ему, доказывая, что представление о ДНК как носителе наследственной информации отвергло все возражения о механистической интерпретации законов наследственности. Вроде бы я был прав. Однако его логика оказалась сильнее, а главное, достоверней моих собственных эмоциональных рассуждений.

Действительно, знание химических основ наследственности углубило наши представления о механизмах передачи генов от поколения к поколению. Но ведь явление наследственности — это не только передача наследственной информации, но и ее реализация в признак. Открытие ДНК и расшифровка ее структуры еще не давали убедительных объяснений ее функциям или механизмам реализации генетической информации. Помню, мой товарищ в качестве возражений моим доводам в пользу полной ясности в генетике настойчиво говорил: «Ну, хорошо… Химическая природа гена раскрыта. Но что изменилось от этого в понимании наследственности? Что меняется, если гипотетическое, хотя и вполне материалистическое представление о генах, ранее называвшихся наследственными факторами, заменено понятием ДНК? Ну, предположим, ген — это ДНК, — спрашивал он меня, — а дальше-то что?»

Увы, ничего вразумительного на его вопросы я ответить не мог. Ибо воображение уже себя исчерпало, а стройных обобщений о генетических механизмах синтеза белков тогда еще не существовало. Они появятся позже, после того, как биохимики добудут в своих лабораториях новую информацию.

Вообще-то, процесс познания закономерностей природы не такой уж линейный и последовательный, как это хотелось бы изложить в книге. Вопрос, на котором мы остановились выше, можно сформулировать следующим образом: как функционирует ген?

Представьте себе, что вопрос этот не раз подвергался анализу с самого зарождения генетики как науки. Так и хочется сказать, что новое — это не что иное, как хорошо забытое старое.

В 1902–1908 годах английский врач Арчибальд Гаррод изучал одну из наследственных болезней человека, так называемую алкаптонурию. Диагностирование этой болезни не представляет труда, поскольку моча больного человека со временем темнеет. Клинические же проявления болезни начинаются в сорокалетнем возрасте, а иногда и старше. А выражаются они в поражении органов, богатых соединительной тканью (суставы, позвоночник, клапаны сердца).

А. Гаррод, наблюдавший больных алкаптонурией, высказал мнение, что это заболевание наследуется по законам Менделя (с которыми врач был знаком) и обусловлено нарушением какой-то ступени обмена веществ. «Повинен» в этом фермент. На основании обследования больных и логических рассуждений он сформулировал понятие о «врожденных ошибках обмена веществ».

Алкаптонурия — это действительно нарушение обмена аминокислоты тирозина, вызванного отсутствием соответствующего фермента. А фермент не вырабатывается в результате изменения гена. А. Гаррод не был одинок в своих наблюдениях: примеры влияния наследственности на биохимические процессы накапливались на протяжении трех десятилетий, но они не подвергались до поры до времени обобщению. Работу эту завершали американские ученые Джордж Бидл и Эдуард Татум. Они доказали, что ген отвечает за синтез фермента, и выразили сформулированное ими положение в образной краткой форме — «один ген — один фермент». Этот этап в понимании функции гена был ключевым в дальнейшем развитии генетики. За его разработку Дж. Бидл и Э. Татум были удостоены Нобелевской премии.

Интересно с современных позиций взглянуть на ход самого процесса открытия взаимосвязи между функцией гена и синтезом фермента. Чтобы понять этот процесс, была сформулирована рабочая идея, и Дж. Бидл приступил к изучению биосинтеза ферментов. Он взял в эксперименты несколько мутантных линий дрозофилы. Линии мух отличались друг от друга тем, что ген, отвечающий за синтез фермента, начинал свое действие у разных линий в разные периоды развития дрозофилы. Следовательно, экспериментатор (в данном случае Дж. Бидл) как бы прослеживал поэтапно синтез фермента, а на этой основе реконструировал этапы его генетического контроля.

Работа продвигалась медленно из-за чрезвычайной трудоемкости экспериментов. Представьте себе мельчайшие личинки дрозофилы, а у них надо «отобрать» еще более мельчайшие зачатки органов, а из них выделить фермент и т. д. Но настоящий ученый всегда старается получить ответ на поставленный вопрос наиболее «экономичным» путем. Так было и у Дж. Бидла. Ускорение в его работе наступило только после того, как ученый изменил подход к экспериментальной проверке гипотезы. Сам Бидл об этом вспоминает так: «Неожиданно мне пришло в голову, что можно перевернуть ход исследований и вместо того, чтобы пытаться разобраться в химии известных генетических повреждений, нам следует отобрать мутантов, у которых блокированы известные химические реакции. Нейроспора была подходящим объектом для такого подхода, так как ее можно было вырастить в культуральной среде известного химического состава».

Таким образом, в период интенсивного внимания к изучению ДНК (50-е годы) было уже ясно, что, во-первых, гены отвечают за синтез фермента или белка и, во-вторых, аминокислоты в белке расположены в определенной последовательности (первичная структура белка). После выяснения строения ДНК сам собой напрашивался вопрос: если белковая молекула состоит из строгой последовательности аминокислот, а ДНК — из строгого чередования нуклеотидов, то нельзя ли экстраполировать структуру ДНК на структуру белка?

Оказалось — можно. И новая блестящая глава была вписана в генетику: это расшифровка генетического кода, или молекулярная азбука наследственности. Над этой задачей трудились такие известные ученые, как Г. Гамов, С. Очоа, А. Корнберг, Ф. Крик, М. Ниренберг и другие. Изложение истории этого раздела (он не только интересный, но и во многом поучительный) заняло бы много места. Основной вывод по генетическому коду предельно ясный: три нуклеотида (триплет ДНК) в определенном сочетании отвечают за присоединение конкретной аминокислоты при синтезе белка. Сочетания нуклеотидов для всех аминокислот теперь хорошо известны, так же, как и общие характеристики генетического кода (универсальность, вырожденность и т. п.).

Как бы подробно ни изучалась ДНК, все еще оставался неясным вопрос о тех событиях, которые совершаются между нею как носителем наследственной информации и синтезируемым белком, точнее, между триплетом ДНК и аминокислотой. Естественно, напрашивалось предположение, что между кодом генетической информации (ДНК) и ее продуктом (белок) должны существовать некие промежуточные молекулы. На основе таких рассуждений была сформулирована гипотеза промежуточных молекул. Но недостаточно сформулировать гипотезу, надо было найти доказательства. И они были найдены.

В конечном счете возник постулат о нескольких типах РНК как промежуточных молекулах: информационной, рибосомной и транспортной.

Основную смысловую нагрузку в процессе передачи информации несет матричная (ее называют также информационной) РНК. Образуется она в результате «переписывания» (транскрипции) информации с ДНК. Как известно, основания РНК строго соответствуют основаниям ДНК, только вместо тимина в РНК входит урацил. Процесс этот сводится к синтезу РНК на основе «расплетенной» нити ДНК. Он включает три ступени.

Его начало — инициация, осуществление — элонгация и остановка — терминация — связаны с определенными участками ДНК. А «дирижирует» этим грандиозным действием, происходящим в ДНК, ферментативный комплекс, называемый РНК-полимеразой. Именно РНК-полимераза, «расплетая» молекулы ДНК, контролирует образование РНК на ДНК. Но и это еще не конкретный продукт для начала следующего процесса — считывания информации (трансляции), то есть синтеза полипептидных цепей на молекуле матричной РНК. Дело в том, что ген представляет собой прерывистое образование. И кодирующие последовательности (экзоны) чередуются в нем некодирующими участками (интронами). Некодирующие последовательности РНК с помощью определенных ферментов (рибонуклеаз) «вырезаются», а остающиеся «нужные» участки РНК соединяются между собой с помощью еще одного фермента — РНК-лигазы.

Таким образом, образуется молекула «зрелой» матричной РНК (мРНК). Она соединяется с белком и переносится в цитоплазму клетки в виде особых частиц, названных «информоферами». Их структура и функции подробно изучены советскими учеными — академиками А. С. Спириным и Г. П. Георгиевым, удостоенными за эту работу Ленинской премии. В составе информофер «зрелые» мРНК переносятся в цитоплазму, которую называют фабрикой-кухней по производству белков и ферментов.

— А что же дальше? — спросите вы. — Ведь мРНК — это не белок и не фермент, а именно они нужны для построения структуры клетки и выполнения ею специфичных для нее функций: сократительной, железистой, защитной и т. д.

Природа позаботилась об этом. В клетке есть еще два других типа РНК: рибосомная и транспортная.

Рибосомная РНК является составной частью внутриклеточных частиц — рибосом. Они обнаружены у всех живых организмов. Именно в них происходит синтез белка на основе матричной РНК, несущей информацию о последовательности аминокислот в белке.

Транспортную РНК называют посредником трансляции. Это она осуществляет доставку аминокислот к мРНК, и на рибосомах происходит формирование соответствующей (колинеарной, как ее называют) полипептидной цепи.

Как видите, ген работает с поразительной точностью: последовательно осуществляет комплементарный синтез РНК на ДНК, удаляет участки РНК и формирует «зрелую» мРНК, точно чередует аминокислоты в соответствии с его кодом, прекращает деятельность при наработке достаточного количества продукта. Все идет своим чередом по раз и навсегда установленному порядку.

Однако в этом явлении еще немало загадок. Каким образом, например, в процессе эволюции живого между ДНК и белком оказалась РНК как посредник сложного процесса белкового синтеза? Разумеется, можно выдвинуть несколько гипотез, объясняющих данный феномен, но все они будут умозрительными. Ведь каких-либо достоверных данных о начальных этапах живой материи у современных исследователей нет. Возможно, что в клетках первичных организмов просто не существовало различий между типами нуклеиновых кислот, но на определенном этапе эволюции произошло разделение функций поддержания непрерывности генетического кода и реализации генетической информации. Что же, возможно и такое…

Разумеется, познание процессов, развертывающихся под командой генетической информации в клетке, не было таким уж односторонне последовательным, как выглядит здесь, в моем описании. Это и понятно, потому что исследования по расшифровке генетического кода вели представители разных наук: и теоретики-математики, и экспериментаторы-биохимики, и молекулярные биологи. К тому же вели их неодновременно и разрозненными усилиями.

Что ж, пожалуй, можно было бы и поставить точку под этой частью рассказа о генетике. Но я все-таки воздержусь от этого, ибо завершить главу мне хотелось бы вот такой мыслью.

Разделенные временем и огромными расстояниями, реками и океанами, никогда не зная друг друга лично, десятки, сотни ученых вдохновенно работали на науку, имя которой генетика. И потому неудивительно, что их научные интересы, переплетаясь, взаимно дополняли и продолжали друг друга. Вот почему случилось так, что те ученые, чьи имена оказались прижизненно увенчанными всеобщей славой, среди своих учителей называют и русских ученых — истинных лидеров и создателей науки о наследственности и изменчивости. А потому вновь обращусь к Дж. Уотсону: «…курс вирусологии, — говорит он, — я слушал у Лурия, а курс генетики — у Мёллера. Потом я поехал делать мою диссертацию к Калтех, но Калтех отверг меня, потому что я не имел подготовки в физике. Пришлось вернуться в Индиану. И здесь я оказался вовлеченным в работу фаговой группы, которой руководят Лурия и Макс Дельбрюк, физик-теоретик, бывший тогда профессором Кальтеха. О Дельбрюке я уже знал по книге Эрвина Шредингера „Что такое жизнь? С точки зрения физика“. При встрече я удивился тому, как он молод.

Многие генетики сороковых годов думали, что вирусы — это чистые гены, и для понимания того, что такое ген, как он устроен, нужно изучать вирусы. Простейшими вирусами были фаги, так возникла фаговая группа, которая надеялась узнать, как гены управляют наследственностью клетки.

Сам Дельбрюк увлекался биологией под влиянием Н. В. Тимофеева-Ресовского. И если Лурия и Дельбрюк — отцы в науке, то Тимофеев-Ресовский — мой дедушка в ней».

 

Глава 5

Нить Ариадны

А теперь пришла пора поговорить о хромосомах, тех самых хромосомах, которые популярности ради иногда называют «нитью бус», где каждая бусинка — ген; тех хромосомах, что изучаются уже более столетия и цитологами, и генетиками. Пожалуй, только такое объединение сил и позволило ученым проникнуть в глубину организации столь сложной и совершенной структуры, как хромосома. Нетрудно понять, сколь непрост и долог был этот путь познания.

Для современного биолога та парадигма, гласящая, что клетка возникает только из клетки путем ее деления, а каждое ядро из ядра тоже путем соответствующего деления ядра, равно как хромосома появляется только путем удвоения структуры и продольного расщепления индивидуальной хромосомы, является непреложной истиной.

Иными словами, никто из ученых наших дней просто не может допустить мысли о том, что клетки и их составные элементы могут возникать спонтанно. Между тем к столь определенному заключению биологи пришли не сразу. Например, создатели клеточной теории (это было 150 лет назад) Т. Шванн и М. Шлейден были убеждены, что клетки образуются de novo из «бесструктурного вещества», названного ими цитобластемой. И только в 1855 году крупнейший немецкий патолог Рудольф Вирхов сформулировал свое знаменитое положение «каждая клетка из клетки». Правда, и это положение подвергалось всевозможным дополнениям и опровержениям, иногда даже абсурдным вроде теории О. Б. Лепешинской о возникновении клеток из неклеточного живого вещества. Но правильность положения Р. Вирхова выдержала самую строгую проверку временем и оказала большое, а главное, благотворное влияние на развитие учения о хромосоме.

В последующие 30 лет лучшие ученые разных стран «штурмовали» клетку и ядро. Два года назад научная общественность мира отмечала своеобразный юбилей — столетие со дня введения термина «хромосома». Слово это в переводе с греческого языка означает «окрашенное тело». И никакого другого смысла в него не вкладывали. Это был чисто описательный или морфологический подход к обнаруженной структуре ядра. Хромосомы получили такое название за их способность к интенсивной окраске кислыми красителями.

Автором термина «хромосома» стал анатом Берлинского университета Вильгельм Вальдейер. Это не единственная его (и не самая большая) заслуга перед наукой. В анатомии и гистологии, которым он отдал долгие годы и где сделал много открытий, некоторые образования получили его имя (например, вальдейерское лимфоидное кольцо в носоглотке). Представьте себе, каким же образованным человеком был В. Вальдейер. Он делал открытия в анатомии человека и одновременно хорошо понимал тонкую структуру клетки.

Представления о строения ядра к началу 80-х годов прошлого века были уже довольно определенными. В 1882 году был открыт процесс непрямого деления клетки. Его назвали сначала кариокинезом, а затем за ним закрепился существующий до настоящего времени термин «митоз». Термин «хроматин» к этому времени уже был известен. Вот почему в своей знаменитой статье «О кариокинезе и его отношении к процессу оплодотворения» В. Вальдейер счел нужным написать, что он вводит термин «хромосома» для тех образований, которые Т. Бовери называл «хроматиновыми элементами». С истинно немецкой пунктуальностью В. Вальдейер проанализировал в своей работе 210 источников литературы, включая труды таких знаменитых в то время биологов, как Э. Бальбиани, Т. Бовери, В. Флемминг, О. Гервиг, В. Ру, Э. Страстбургер, А. Вейсман и многие другие.

Правда, термин «хромосома» прижился не сразу. Как только хромосомы не называли и до введения термина В. Вальдейером, и даже после: ядерными петлями, кариосомами, ядерными сегментами, идантами и т. д. Но только термин «хромосома» оказался столь удачным, что навсегда вошел в науку как точный и достаточно объемлющий в смысловом отношении.

Наиболее важной характеристикой хромосомы В. Вальдейер считал ее продольное расщепление. А это значит, что он рассматривал хромосомы с точки зрения передачи каких-то свойств из клетки в клетку. Интересно отметить, что в своей работе он уже ссылался на статью Фридриха Мишера об открытии «нуклеина», о чем мы уже говорили в предыдущей главе. Это значит, что химическая природа наследственного вещества уже стала предметом горячего обсуждения биологами.

Между тем законы Менделя все еще «лежали» в забвении. И цитологи по-своему, своими собственными методами пытались штурмовать проблемы наследственности. Так, немецкий биолог Оскар Гертвиг, наблюдая оплодотворение яиц морского ежа, предположил, что их ядра содержат наследственное вещество, составные части которого полностью расщепляются в промежутке между делениями. К этому же выводу (и в тот же период) пришел немецкий ученый Т. Бовери, об открытиях которого мы уже рассказали.

Большой вклад в хромосомную теорию наследственности в конце XIX века внес Август Вейсман, о котором мы уже также упомянули в предыдущей главе. Однако только после переоткрытия законов Менделя два ученых — Т. Бовери в Германии и В. Сеттон в США — независимо друг от друга показали параллелизм поведения хромосом при оплодотворении с наследованием признаков по законам Менделя.

Строго говоря, с этого момента (1902 г.) и начинается логическое формирование хромосомной теории наследственности, основной вклад в которую внесли Т. Морган и его школа, начиная с их работ на дрозофиле (1909 г.).

Достижения биологии XIX века в клеточной теории, создание концепции решающей роли хромосом в наследственности могут и должны рассматриваться современной наукой не только как большое достижение в области биологии, но и как неоценимый вклад в копилку общечеловеческих знаний. Исторический процесс методологического прогресса, новые теоретические концепции, экспериментальные наблюдения, парадигмы и научные «революции» позволили науке совершить крутой поворот от виталистических теорий жизни, доминировавших в ней тысячелетия, к материалистическому ее пониманию. С исторической точки зрения подобный поворот в начале века не менее важен, чем сенсационный бум, сопровождавший становление и развитие генной технологии, возникшей на основе расшифровки структуры ДНК.

Итак, самостоятельный путь изучения хромосом (не через генетику) и их роли в передаче наследственных признаков шел посредством наблюдения за поведением ядер в мужских и женских зародышевых клетках при оплодотворении. И уже казалось, что только на основе этого могут быть сформулированы основные положения хромосомной теории. Однако столь долгожданное событие смогло произойти лишь после того, как гибридологические и цитологические представления о наследственности образовали некий неразрывный конгломерат. Здесь-то и выяснилось, что некоторые представления о наследственности не выдерживают проверку столь строгого объединенного «досмотра». Одним из первых рухнуло предположение, будто новый организм получает от каждого из прародителей гены в полном наборе, как единое целое. Наряду с уменьшением наследственного материала наполовину, наблюдаемым при образовании зародышевой клетки, происходит довольно странная на первый взгляд перекомбинация. Наборы наследственных признаков индивида как бы собираются заново из разных частей: что-то берется от дедушки по отцовской линии, что-то от бабушки по материнской.

Сегодня, оглядываясь на столетний период развития генетики, можно без каких-либо натяжек сказать, что изучению хромосом в истории естествознания уделялось ничуть не меньше внимания, нежели генам. В ряде же случаев именно благодаря познанию тонкой структуры хромосом становились очевидными свойства и строение генов.

Но о какой бы странице из «летописи» познания хромосом ни заходила речь, о функциональной ли морфологии, о строении ее отдельных участков, это всегда был захватывающе интересный научный поиск. Однако самый заметный успех в расшифровке организации функционирования хромосом, безусловно, связан с усовершенствованием электронно-микроскопических, авторадиографических и цитогенетических методов.

Разумеется, книга, которую вы сейчас читаете, отнюдь не учебное пособие для самообразования, и потому я останавливаюсь в ней только на тех ключевых моментах развития знаний о хромосомах, которые по характеру собственной профессиональной деятельности мне наиболее близки. А именно — на изучении хромосом человека.

Путь, пройденный цитогенетикой человека, полон исследовательского и личностного драматизма. Впервые о хромосомах человека упомянул в 1892 году В. Флемминг, рассказывая о своих исследованиях по делению клеток в роговице глаза. Проделывая эту работу, ученый насчитал в метафазах от 22 до 28 «хроматиновых тел». Большая же часть последующих исследований хромосом человека до 50-х годов выполнена другими авторами на семенниках. Дело в том, что именно они оказываются наиболее благодатным материалом для исследователей, поскольку в тканях семенника клетки делятся интенсивно. В них легко отмечается наличие и митотических, и мейотических делений. Напомню, что при митозе хромосомы удваиваются и клетка делится, сохраняя в дочерних клетках полный набор хромосом (двойной) и, соответственно, генов. Под мейозом понимается деление зародышевых клеток, во время которого число хромосом уменьшается наполовину. Объектом таких исследований всегда являлись живые ткани, полученные во время операций на семенниках.

И вот в результате многочисленных кропотливых наблюдений их авторы, независимо друг от друга (и без какого-либо давления со стороны авторитетов!), приходят к заключению, что у человека 48 хромосом.

Назовите данный вывод парадоксом, коллективным заблуждением, одним словом, как хотите, только это неправильное положение «подтверждалось» на протяжении более трех десятилетий. В этих же работах женский пол определяли двумя хромосомами X (икс), а мужской — XY (икс, игрек). А вот это наблюдение было правильным.

Особую страницу в истории познания хромосом человека занимают работы советских ученых в 30-х годах нашего столетия. Они-то изучали хромосомы не только в семенниках, но и в яичниках, а также в эпителиальных клетках. Больше того, именно наши генетики начали (это было уже в 1934 году) использовать культивирование лейкоцитов — метод, занявший в последующем ведущую роль в цитогенетике человека. Это они окончательно доказали, что у мужчин половые хромосомы разные (так называемый гетероморфный пол), первыми стали использовать измерение длины хромосом для их идентификации. Но столь блестяще развивающиеся исследования прерываются репрессивными мерами: в 1937 году медико-генетический институт, концентрировавший и возглавлявший эти работы, просто-напросто закрывается. Аргументацией для закрытия были выбраны будто бы идеологические ошибки.

Через много лет после только что описанных событий крупнейший английский специалист по генетике человека Л. Пенроуз напишет, что «если бы эти лаборатории в СССР продолжали работать, то большинство их открытий по кариотипу человека, сделанных в течение последних девяти лет, могли бы появиться на двадцать лет раньше». Термин «кариотип» означает полный набор хромосом.

Между тем в других странах аналогичные исследования не прекращались ни на один день, так что к 40-м годам нашего столетия вопрос о числе хромосом у человека считался окончательно решенным. Все учебники и монографии единодушно утверждали: их 48! Именно из-за столь большого количества, да еще плотности расположения в метафазе (средней стадии деления), хромосомы человека долгое время считались весьма и весьма неблагоприятным (или неблагодарным) объектом углубленного цитологического исследования. Этим, вероятно, и объясняется тот факт, что работы по их изучению обрели новый импульс лишь после появления новых методов изучения хромосом млекопитающих. Три методических приема определили дальнейший прогресс в этой области.

Первый из них связан с тем, что обработка гипотоническим раствором изучаемого материала приводит клетку к набуханию и к большему отделению хромосом друг от друга.

Второй метод позволял разрешить еще одну проблему, возникавшую при изучении хромосом, — увеличить количество делящихся клеток. Решалась она довольно просто. Ученые стали использовать колхицин — алкалоид, не препятствующий вступлению клеток в деление, но останавливающий его на стадии метафазы. Другими словами, применение колхицина значительно увеличивает число клеток, пригодных для наблюдения. К тому же колхицин усиливает конденсацию хромосом, и они легче разделяются.

Наконец, в-третьих, еще один методический прием оказался очень полезным при исследовании хромосом. Им оказалось культивирование клеток. Как вы уже знаете, использование этого метода для изучения хромосом человека было предложено советскими учеными еще в 30-х годах. Но пришла пора, и метод все же был взят всемирной наукой на вооружение.

Так что с начала 40-х годов, то есть на протяжении 15–20 лет, хромосомами человека ученые не занимались, поскольку вопрос о кариотипе человека считался решенным. И вдруг…

Это произошло в 1956 году. В печати появляется сообщение молодого американского ученого Д. Тио и известного шведского цитолога А. Левана (работа была выполнена в лаборатории А. Левана). Они утверждали, что у человека не 48, а 46 хромосом (их исследование было выполнено на культуре клеток от эмбрионов человека с применением новой техники — с использованием колхицина и обработки клеток гипотоническим раствором). Можете себе представить, сколь лихорадочно сотни ученых засели за микроскопы!

Открытие Д. Тио и А. Левана действительно оказалось сенсационным, а главное, оно коренным образом меняло многие уже сложившиеся генетические представления. Но почему именно они, а не кто-либо другой смогли осуществить его? Разве идея использования новых методов для изучения кариотипа человека никого до них не осеняла?

В том-то и дело, что приходила она на ум многим. Но как приходила, так, увы, и уходила, а Тио просто работал, не откладывая проверки своей гипотезы на завтра. Работал, выполняя обычное будничное дело, поскольку и колхинизация клеток (остановка деления), и гипотонизация (набухание клетки) входили в цитологическую практику. А работающий всегда побеждает.

Победил и он. Так что примите мой совет, адресованный всем молодым исследователям: не откладывайте на завтра воплощение идей, проверку предположений, догадок, прозрений. Помните, в большом научном мире всегда отыщется человек, мыслящий синхронно с вами, думающий о тех же проблемах. Кто из вас станет лидером — покажет время, терять которое — значит, неизменно уступать приоритет.

И не воспринимайте, пожалуйста, это мое искреннее пожелание как очередное назидание, которые так любят раздавать представители старшего поколения младшему. Ничего подобного я не имел в виду, делясь с вами этими рассуждениями. В подтверждение чего расскажу одну любопытную историю, которой лично со мной поделился известный английский цитогенетик Чарльз Форд.

Дело происходило в середине 50-х годов, когда новая техника приготовления препаратов для изучения хромосом себя уже утвердила. Ч. Форд изучал тогда мейоз у животных и готовил препараты из гипотонизированных клеток. Препараты от животных получились высокого качества, и Ч. Форд подумывал об изучении мейоза у человека с помощью новых методов. Тем более что обстоятельства складывались самые благоприятные, во время одной операции в больнице университета, в котором он работал, была произведена биопсия (прижизненно взят кусочек) семенника человека, и Ч. Форду передали этот материал для исследования. Занятый в этот момент какой-то другой работой, он положил кусочки ткани в холодильник, чтобы завтра, когда дел окажется поменьше, обработать их по новой методике, позволяющей объективно подсчитать число хромосом. Но завтра оказались другие дела, и не менее срочные, а послезавтра возникли свои заботы, появились свои обстоятельства. Одним словом, история затянулась на несколько месяцев… И вдруг… Он читает статью Д. Тио и А. Левана. Разумеется, тут же были забыты все дела, еще вчера казавшиеся столь неотложными, извлечены из рефрижератора кусочки семенника и незамедлительно обработаны. То, что увидел ученый в микроскоп, буквально потрясло его: в клетках отчетливо просматривались 23 пары хромосом! Что же оставалось делать Ч. Форду? Единственное: дополнить имеющийся материал полученными данными и вместе с другим цитогенетиком, Д. Хамертоном, опубликовать его, подтвердив тем самым открытие Д. Тио и А. Левана. Но первооткрывателем, как вы сами понимаете, он уже не стал, оказавшись лишь в числе тех, кто повторяет открытие других.

Между тем события в медицинской генетике шли своим чередом. А через три года после публикации работы Д. Тио и А. Левана пришло время удивить мир французским ученым Ж. Лежену, Р. Тюрпену и М. Готье, обнаружившим у детей с болезнью Дауна лишнюю хромосому. Далее открытия следовали одно за другим, и чуть ли не ежемесячно в печати появлялись сенсационные публикации. Так, английские ученые сообщили, например, миру о том, что они обнаружили три формы болезней, возникающих из-за нарушений количества половых хромосом: это прежде всего так называемый синдром Шерешевского-Тернера у девочек (у них 45 хромосом, недостает одной X-хромосомы), затем синдром Клайфельтера (мужчины с лишней X-хромосомой) и, наконец, так называемый синдром трипло-X (при нем у женщин не две, а три X-хромосомы).

Выявление хромосомных болезней все продолжалось и продолжалось… Удивительно ли, что очень скоро врачи-практики узнали, что некоторые болезни, наблюдаемые ими у своих пациентов, связаны с изменением числа определенных хромосом, а некоторые с тем, что у больного недостает какой-то части хромосомы или, наоборот, она представлена в избытке.

Иными словами, в 1959–1960 годах изучение хромосомных болезней человека вступило в новую фазу и на повестке дня встал вопрос об унификации номенклатуры хромосом. Дело в том, что в микроскопических препаратах можно определить не только число хромосом, но и их длину, а также еще некоторые особенности. В каждой хромосоме есть так называемая первичная перетяжка, или центромера, определяющая правильное расхождение хромосом по дочерним клеткам во время деления. По расположению центромеры различают так называемые метацентрические (или равноплечие) хромосомы, у которых центромера расположена в середине, субметацентрические (неравноплечие) — у них центромера смещена от центра, и акроцентрические (центромера находится на конце хромосомы рядом с ее концевой частью, называемой теломерой).

И все же единомыслия по поводу вопроса, как различать (идентифицировать) хромосомы, в науке не существовало. Вот почему в 1960 году крупнейшие цитогенетики разных стран собираются в городе Денвере (США) для выработки критериев определения различия и номенклатуры хромосом. Речь шла, разумеется, не об индивидуальной идентификации всех хромосом (в тот период эта задача была еще нерешаемой), а лишь о распределении их по группам. Было определено 7 таких групп. И только первые три хромосомы оказалось возможным распознать как индивидуальные. На конференции возник довольно смешной курьез: как, какими буквами обозначать короткие и длинные плечи хромосом?

Дело в том, что, внеся в изучение хромосом солидный вклад, представители сразу нескольких стран заявили свои права на то, чтобы эти обозначения носили их символы. Именно это чуть и не разъединило единомышленников. Так, английские и американские ученые предложили обозначать короткие и длинные плечи хромосом буквами s и l, соответственно английским терминам: (s — short, l — long), французы же считали, что их вклад в изучение хромосом не меньший и поэтому обозначение плеч должно основываться на символах p и g — от французских слов (маленький — petit, и большой — grand). Но в конце концов единогласие оказалось достигнутым. Было решено обозначать короткие плечи буквой p, как бы отдавая дань уважения вкладу французских коллег в изучение хромосом, а для длинного плеча выбрали не английский и не французский символы, а отдали предпочтение статистическому символу q. Известно, что p и q часто используются в статистике для обозначения альтернативных состояний. Так было принято удовлетворившее всех решение, а принятыми символами пользуются до сих пор для обозначения хромосомных плеч.

Я уже сказал, что все хромосомы были распределены по 7 группам и обозначены буквами латинского алфавита А, В, С, D, E, F, G. Классификация эта получила название Денверской. Позже она претерпела некоторые изменения на конференции в Лондоне (1963 г.) и на III Международном конгрессе по генетике человека в Чикаго (1966 г.). Этими принципами идентификации хромосом и руководствовалась генетика человека вплоть до начала 70-х годов.

Однако невозможность индивидуального распознавания хромосом все больше тормозила дальнейший прогресс в цитогенетике человека, и потому многочисленные поиски новых методов изучения хромосом человека не прекращались. Они шли в лабораториях Стокгольма и Парижа, Москвы и Лондона. Большинство из них сводилось к тому, чтобы выявлять специфическое строение хромосом по их длине (линейная дифференцировка). С этими поисками связывались особые надежды, поскольку предыдущие попытки найти качественные различия между хромосомами в пределах группы не давали результатов. Три группы ученых (Швеция, Франция, СССР) пошли по разным путям поиска решения данной проблемы, и эти, столь различные, дороги привели их через год-другой к общей цели — проблема была решена.

Вот как блестяще с ней справился крупный советский ученый А. Ф. Захаров. Он предложил не просто метод окраски хромосом, как это сделали шведские и французские исследователи, а сочетал его с воздействием на клетки определенного вещества (бромдезоксиуридина). Это вещество, с одной стороны, включается в хромосому при ее репликации (репродукции), а с другой — уменьшает способность хромосом к окрашиванию. Поскольку каждая хромосома имеет свой временной «рисунок» репликации (разные участки реплицируются в разное время), то, вводя бромдезоксиуридин в строго определенное время, можно выявить районы с ранней и поздней репликацией. Чередование таких участков по длине хромосомы строго индивидуально для каждой из них. Именно это и позволило А. Ф. Захарову уверенно идентифицировать индивидуальные хромосомы и их районы.

Не буду далее продолжать анализ механизма явления, представляющего интерес только для профессионала-генетика, а расскажу лучше об этом человеке, воплотившем в себе, на мой взгляд, все черты истинного ученого. Мне выпало счастье много работать с Александром Федоровичем и дружить с ним. К глубочайшему сожалению, он рано (в возрасте 58 лет) ушел из жизни. Это был удивительно преданный науке человек. И чрезвычайно скромный. Вот почему его открытия появлялись как-то незаметно, но в последующем все они вызывали большой научный резонанс. Вот пример такого открытия.

Работая с культурой раковых клеток, Александр Федорович обратил внимание на то, что некоторые хромосомы более растянуты (слабо конденсированы) и на всем своем протяжении имеют светлые и темные участки. Я уверен, что очень многие исследователи видели такие участки, но не обращали на них внимания, считая, что они — всего лишь неудачный микроскопический препарат. И только Александр Федорович решил разобраться в этом явлении и «приспособить» его для идентификации хромосом человека. Так родился новый метод.

Не предвосхищая событий, он не спешил публиковать полученные результаты. Но когда впервые доложил о них на IV Международном конгрессе по генетике человека (Париж, 1971 г.), то работа эта вызвала сенсацию. А к советской делегации генетиков сразу же изменилось отношение. К тому же на этом конгрессе не только доклад Александра Федоровича показался зарубежным коллегам сенсационным, многие советские генетики выступали с интересными докладами.

Именно на парижском конгрессе было принято решение о проведении нового совещания по идентификации хромосом, в результате которого появилась Парижская номенклатура, позволяющая различать не только каждую хромосому, но и отдельные ее участки. Здесь мне хотелось бы продолжить рассказ еще об одном явлении, которое описали Александр Федорович со своей сотрудницей Н. А. Еголиной.

Дело в том, что бромдезоксиуридин является аналогом тимина — одного из оснований ДНК, и, может включаться вместо него при образовании новой нити ДНК, в результате чего вновь синтезированная хроматида (в процессе деления клетки хромосома состоит из двух одинаковых нитей, называемых хроматидами) вместо тимина содержит бромдезоксиуридин и при специальном окрашивании выглядит более светлой. Вводя бромдезоксиуридин в культуру клеток до начала репликации хромосом, они получили дифференциальное окрашивание двух хроматид: одна темная, другая светлая.

Так был создан метод, которым сегодня пользуются во всем мире для выявления мутагенных факторов внешней среды. Дело в том, что под влиянием ряда химических факторов происходят разрывы одной нити ДНК, и при репликации может происходить обмен между «старой» и «новой» нитями. Такое событие легко констатировать, наблюдая обмен частями светлой и темной хроматиды.

Метод А. Ф. Захарова и Н. А. Еголиной, названной методом дифференциального окрашивания хроматид, вошел в исследовательскую практику для выявления генетической опасности химических веществ, находящих все более широкое применение в общечеловеческой деятельности.

Между тем история изучения хромосом человека продолжалась, и к началу 70-х годов появилось огромное количество работ, использующих новые методы изучения хромосом, что немедленно находило свой отклик в практике. Было открыто много новых форм болезней, обусловленных хромосомными перестройками. Но скоро, однако, метод дифференциального окрашивания хромосом и идентификации их в соответствии с Парижской номенклатурой не стал удовлетворять быстрорастущее направление по изучению хромосомных болезней. Ведь во всем хромосомном наборе (22 аутосомы, X- и Y-хромосомы) можно было различать к тому времени около 250 участков. Как сказать: только 250 или уже 250? Много это или мало?

Что ж, в жизни все относительно: сначала эта цифра казалась колоссальной, а спустя 5–7 лет уже незначительной. И ученые снова стали искать способы, повышающие разрешающие возможности изучения хромосом человека. На этот раз объектом их внимания стало изучение их на ранних стадиях деления клетки, когда они еще не очень конденсированы.

И действительно, эти исследования увенчались успехом. Разрешающие возможности тонкого анализа отдельных участков хромосом повысились в 3–4 раза.

Но и это достижение со временем не стало удовлетворять цитогенетиков. Сомнения возникали: всегда ли правильна сугубо морфологическая оценка? Как сделать ее более точной на химическом уровне и более разрешающей по размерам?

Для решения этой проблемы оказалось недостаточным использование сугубо световой микроскопии, а методы электронной микроскопии отдельных участков в то время еще не существовали. И тогда цитогенетики берут на вооружение методы генной инженерии, которые позволяют диагностировать все виды хромосомных изъянов — от даже самых маленьких недостатков хромосом (делеция) до избыточных (дупликация) или перемещения участка из одной хромосомы в другую (транслокация).

Как вы уже, наверное, убедились, цитогенетики постоянно ищут новые и новые методы и подходы для более глубокого проникновения в структуру и функции хромосом. Мне лично удавалось убедиться в этом при общении со многими цитогенетиками. Особенно это относится к А. А. Прокофьевой-Бельговской, сделавшей так много для развития советской генетики. Мне повезло, что я учился у нее и работал вместе с ней.

В 30-х годах Александра Алексеевна выполнила блестящую работу по определению размера гена вместе с Г. Меллером. Цитогенетический талант ее тогда проявился в полной мере. Многое ей не удалось сделать из-за лысенковского периода. Однако сразу после открытия хромосомных болезней она приступила к изучению хромосом человека, с которыми до этого не работала. Ее доклады запоминались по глубине содержания, ясности изложения предмета, блестящей (иногда в чем-то артистичной) манере контакта с аудиторией. Думаю, что ее лекции «столкнули» многих на путь генетики и цитогенетики человека. Она быстро организовала цитогенетические исследования в СССР, увлекла молодежь в научные поиски, обучила цитогенетиков для работы в медико-генетических консультациях.

Таков беглый экскурс в 30-летнюю историю изучения хромосом человека, который мы сообща совершили. Что же он показывает?

Самое главное, что проблемы, еще недавно считавшиеся «неподъемными», все чаще и все быстрее благополучно разрешаются. Причем основным фактором усовершенствования новых методов остается потребность в более точной диагностике хромосомных болезней, то есть чисто практическая потребность. А основой этих теоретических разработок — новые методы.

Но технический прогресс, по моему глубокому убеждению, должен обеспечить и другую сторону цитогенетических исследований, а именно — скорость изучения кариотипа человека. Ведь не только исследовательские цели, но, как я уже говорил, и практические потребности цитогенетических анализов приобретают все больший размах, особенно в клинической медицине. А в медико-генетической помощи нуждается огромное количество людей. Правда, и сделано тоже немало. Например, уже созданы компьютеризованные системы анализа хромосом. «Умные» машины в считанные секунды находят митоз и анализируют состав хромосом, выявляя даже малейшие отклонения от нормы. Так что исследователь в любое время может простым нажатием кнопки вызвать на экран изображение нужной ему клетки и своим глазом проверить точность анализа, проведенного машиной. Не чудо ли?

Подведем некоторый итог. В изучении структур клетки, пожалуй, ничто не подвергалось такому всеобъемлющему анализу, как хромосомы. Как уже не раз говорилось об этом в предыдущих главах, они были объектом цитологических, генетических, биохимических, электронно-микроскопических наблюдений. Именно хромосома как объект генетического наблюдения была предметом особого внимания со стороны Т. Моргана и его школы. В начале 30-х годов эти исследования были отмечены Нобелевской премией: фактически это было признание хромосомной теории наследственности.

Для генетической характеристики хромосом Т. Морган воспользовался явлением кроссинговера (в переводе — перекрест), о котором мы рассказали в предыдущей главе. По частоте кроссинговера между разными частями составляли генетические карты, то есть определяли порядок расположения генов. Хромосома в глазах исследователей как бы превращалась в нитку бус, на которой все бусинки (гены) разные и занимают строго определенное место. Такое глубокое проникновение в строение хромосомы, как составление генетических карт, давало возможность подробнее изучать функцию генов, взаимодействия, «поведение» при размножении. Однако генетические карты — это схема, а как ее сделать «реальной» картиной, как «привязать» гены к определенным участкам хромосом, то есть создать цитологические карты?

С этой целью цитологи и генетики воспользовались экспериментальной моделью, как будто самой природой созданной для них. При исследовании слюнных желез плодовой мушки (дрозофилы) было обнаружено, что составные нити хромосомы (хромонемы) многократно увеличены. Такие хромосомы назвали политенными (многонитчатыми). Под микроскопом в них можно различить тонкое строение и изменения в структуре (нехватки, удвоение, инверсии участков). Затем, сопоставляя генетические карты с цитологическими особенностями у определенной линии дрозофил, можно «привязать» конкретный ген к строго определенному месту.

Естественно, что описанный выше прием использовался для составления генетических и цитологических карт самых разных живых объектов, изучаемых генетиками. Но человек — чрезвычайно трудный объект для генетического изучения, потому что у него не может быть экспериментальных браков. Поэтому медицинским генетикам приходится ориентироваться только на родословные со сходными признаками. И вполне естественно, что первой изученной группой сцепления оказалась X-хромосома, поскольку сцепленные с ней признаки (гемофилия, дальтонизм) анализировать легче, чем другие.

На протяжении тридцати с лишним лет (с 30-х до конца 60-х годов) усилиями многих генетиков были обнаружены всего лишь 4 группы сцепления, в том числе в X-хромосоме, причем в трех группах сцепления всего лишь по два гена. Перелом в изучении сцепления генов и составления хромосомных карт наступил в 1968 году. В какой-то мере это произошло случайно, в какой-то потому, что для этого созрела соответствующая ситуация. Впрочем, судите об этом сами.

Один из аспирантов крупнейшего американского генетика Виктора Маккьюсика Р. Донахью, занимаясь изучением проблемы, приготовил хромосомные препараты из своей собственной крови. Работая с ними, он обратил внимание на то, что одна из первых хромосом оказалась с морфологической особенностью в области центромеры. Может быть, в силу природной любознательности, а может быть, потому, что он работал в знаменитой генетической лаборатории, где все подвергалось скрупулезной проверке, Роберт решил цитогенетически обследовать своих детей, родителей и многих других кровных и некровных родственников. Из этого большого обследования, которому подверглось более 150 человек, стало ясно, что обнаруженный признак доминантно передавался из поколения в поколение. Одновременно у всех обследованных еще изучались и группы крови (эритроцитарные отличия). И что же выяснилось?

А то, что морфологическая особенность первой хромосомы и одна из групп крови (Даффи) обнаруживалась у одних и тех же лиц. Отсюда следовал вывод, что ген группы крови Даффи локализован в первой хромосоме.

Что ж, открытия в науке иногда случаются и неожиданно, без особой для этого подготовки и специально созданных условий, только за счет гениального взлета мысли. К сожалению, такие открытия, как правило, признаются не сразу. То же самое верно и относительно появления новых научных направлений.

Что касается составления карт хромосом человека, то здесь все произошло иначе. Статья Р. Донахью и других ученых, в том числе Маккьюсика, о локализации группы Даффи в первой хромосоме появилась в период (1968 г.), когда методические условия для изучения сцепления и генетического картирования хромосом человека уже созрели. Различных родословных или генетического материала было уже достаточно для этих целей. В данном случае генеалогический метод эквивалентен экспериментальному анализу потомства при скрещивании. Для составления генетических карт человека необходимо «нагрузить» родословные генами, которые оказались бы в семьях в двух- и более аллельных (альтернативных) формах. Прогресс в области изучения иммунологического разнообразия (группы крови по эритроцитам, лейкоцитам), биохимическому разнообразию (сыворотки крови, белки и ферменты эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) давал возможность определять несколько десятков разных вариантов генов в одной семье. Следовательно, вероятность обнаружения двух и более генов, локализованных в одной и той же хромосоме, значительно увеличивалась.

Правда, при изучении большого количества признаков возникают и свои трудности, обусловленные огромным количеством статистических расчетов сочетаний для проверки возможного сцепления признаков. Но статистические расчеты теперь, с появлением ЭВМ, вполне возможны. Именно внедрение методов компьютерной техники позволило расширить работы по изучению сцепления генов на основе анализа родословных, что и стало одной из первых предпосылок для широкого развертывания работ по генетическому картированию.

Вторая, не менее важная предпосылка становления данного направления в генетике человека была связана с тем, что в последние десятилетия получил широкое развитие метод гибридизации соматических клеток. В самом деле, если нельзя получить экспериментальные родословные, то почему бы не воспользоваться гибридами соматических клеток?

Факт слияния ядер двух клеток был известен еще с середины прошлого века. В 60-х годах нашего столетия были подобраны экспериментальные условия для гибридизации клеток. Но здесь сразу возникли непредвиденные неожиданности. Так, оказалось, что гибридизация человеческих клеток с человеческими дает с точки зрения составления карт хромосом весьма скромные результаты, потому что признаков много и исследователь не знает, за какую ниточку можно размотать клубок. И, как ни странно, неожиданно очень эффективным в изучении сцепления оказались гибриды человеческих клеток с мышиными. В этом случае новая гибридная клетка получает наборы мышиных и человеческих хромосом. Но при размножении таких клеток хромосомы человека (почему-то именно человека) в них постепенно одна за другой элиминируются (погибают). Таким образом, изучая в клетках какой-либо биохимический признак и параллельно хромосомный набор, удается установить, что исчезновение определенного биохимического свойства клетки совпадает с исчезновением определенной хромосомы. Отсюда нетрудно заключить, что ген, отвечающий за этот признак, расположен именно в данной хромосоме. Такой метод изучения сцепления действительно оказался очень продуктивным.

Естественно, что составление генетических карт — это глубочайшее проникновение в структуру и функцию хромосом. На этом направлении стали концентрировать свои усилия многие талантливые ученые. Разрабатывали новые подходы и методы. В том числе воспользовались клетками от пациентов с хромосомными болезнями. Если у больного обнаружена делеция (укорочение) определенного участка хромосомы и в то же время нарушена функция определенного гена, то понятно, что этот ген расположен именно там. При широком изучении хромосомных болезней появилась возможность получения набора клеток с делециями разной длины из разных хромосом. Как говорят ученые, создана панель клеток. Из нее можно брать любые образцы.

Разумеется, во все вышеназванные и сотни других работ включались ученые разных стран и сообща разрабатывались трудные проблемы. И свершилось столь долго ожидаемое — почва для штурма всего генома человека оказалась подготовленной. Картирование каждого нового гена перестало быть сенсацией, превратившись в будничную, повседневную работу.

Однако начиная с 1973 года генетики систематически подводят итоги, сравнивают результаты, проверяют точность методов на специальных совещаниях, которые проводятся один раз в два года. Эти совещания так и называются: «Картирование генов человека». Журнал «Цитогенетика и клеточная генетика» в дополнительном томе оперативно публикует результаты таких совещаний. Каждый последующий такой том от раза к разу становится все толще. Ведь научная жизнь никогда не останавливается.

Новый успех в картировании генов пришел с открытием полиморфизма (многообразия) в строении «инертных» участков ДНК. Открытие это появилось как гром среди ясного неба. Дело в том, что большая часть ДНК находится в неактивном состоянии, то есть в этих ее участках просто-напросто гены отсутствуют. И казалось бы, эти молекулы ДНК у всех одинаковые. А если уж и неодинаковые, то как их различишь: они же не функционируют. Ведь, как говорится, ночью все кошки серые. На самом деле оказалось не так.

С помощью специальных ферментов, выделенных несколько раньше, ДНК «разрезают» в строго определенных местах. Количество блоков ДНК в этих фрагментах у разных лиц разное, а этот признак наследуется. Эта особенность строения хромосом была названа «полиморфизмом длины рестрикционных фрагментов» (ПДРФ). Такие участки ДНК также можно «привязать» к хромосоме, как и гены. Вот почему наряду с локализацией генов в хромосомах теперь стали публиковать данные и по сцеплению и локализации определенных участков ДНК.

Итак, карты хромосом «нагружаются» все больше и больше, становятся все обширней, все богаче информацией, которая непрерывно увеличивается. О размахе работ в этом направлении красноречивее всего говорят следующие цифры: библиотека по картированию генов, созданная в одном из университетов США, располагала в 1988 году 8200 оригинальными источниками литературы. Ежегодное пополнение составляло 2000 библиографических ссылок в год. Имелась информация о 3450 картированных генах и сегментах ДНК. Добавлю только, что в разработке проблемы к этому времени участвовало 2500 ученых из разных стран мира.

Итак, как говаривал Остап Бендер, лед тронулся. Пришла пора для медиков и биологов войти в большую науку, подобно тому, как когда-то входила в нее физика. Чтобы представить себе разницу между тем, чем занималась медицинская генетика до сих пор и чем ей предстоит заниматься в ближайшем будущем, проведу такую аналогию.

Думаю, что разницу между сельским коттеджем и небоскребом современного супергорода может представить себе каждый. Так вот все, чем усердно занимались до сих пор некоторые биологи, генетики, считается не больше чем «приусадебное хозяйство» или «сельский коттедж» рядом с супернебоскребом, каким является проект «Геном человека»!

Сейчас трудно установить, кому именно из ученых принадлежит мысль о возможности полного прочтения последовательности ДНК человека. Но мне навсегда запомнилась фраза из книги Виктора Маккьюсика, опубликованной еще в начале 70-х годов, в которой он говорил о возможности записи диагноза наследственной болезни в виде химической формулы, то есть достоверно определить, в каком именно гене какой нуклеотид на какой заменен. Тогда подобное предложение представлялось мне хотя и как реальная задача, но очень уж виделась она в отдаленной перспективе.

А Виктор вместе со своими коллегами продолжал накапливать данные по картированию и сцеплению генов человека, по инвентаризации наследственных признаков, по методам расшифровки генома. Он не просто мечтал, он работал на свою мечту, приближая ее осуществление.

И все-таки идею о создании проекта «Геном человека» связывают с именем лауреата Нобелевской премии Уолтера Гилберта, поставившего в самом начале 80-х годов вопрос о возможности полного прочтения генома человека.

Цель такого проекта — определить, в какой последовательности соединены друг с другом примерно три миллиарда пар оснований (А, Г, Т, Ц), составляющих нашу генетическую сущность. Именно в таком количестве ДНК функционируют около 100 тысяч генов человека, определяющих его развитие во всех проявлениях: от конституции тела до функционирования мозга.

У. Гилберт — человек выдающийся. Он профессор знаменитого Гарвардского университета и возглавляет биотехнологическую фирму «Биоген». «В определении последовательности генома, — говорит он, — и заключается окончательный ответ на призыв „Познай самого себя“». Он даже предпринял попытку организовать частную фирму для прочтения генома человека. Однако она оказалась неудачной.

Вокруг программы «Геном человека» кипели и кипят страсти, ведутся яростные споры, а стрелка мнений научной общественности вот уже на протяжении двух лет колеблется то в одну, то в другую сторону. Почему?

Да потому, что сама идея проекта кажется многим фантастикой — ведь речь идет о трех миллиардах пар оснований! Проект представляется к тому же слишком дорогим. Расчеты показывали, что на его реализацию придется затратить не менее трех миллиардов долларов! А во времени? Людских затрат потребуется на это три тысячи человеко-лет! К тому же возникают сомнения, не породит ли обсуждаемый проект нового этического, своего рода «минного» поля?

Рациональные критические замечания сводятся к тому, что реализация проекта обязательно отвлечет крупные ассигнования от других биомедицинских исследований. И сможет ли разгаданная геномная последовательность дать нам больше сведений о развитии человека и его болезнях, чем это можно узнать из менее грандиозных проектов, приносящих уже сегодня практические плоды?

Детальных обсуждений проекта в целом и по частям было уже довольно много. На одном из них (в 1986 году, на VII Международном конгрессе по генетике человека) мне посчастливилось присутствовать. В основном возражения, высказываемые там, сводились не к изучению генома как такового, а к целесообразности вести работы в области секвенирования ДНК. Напомню, что так называют изучение последовательности нуклеотидов ДНК, то есть химическая характеристика ДНК. Составление генетических карт представлялось многим более реальным делом и более необходимым практически. Оптимальным же вариантом было объединение усилий ученых одновременно в областях картирования и секвенирования. Данная точка зрения нашла отражение и в организации нового журнала «Genomies» по инициативе В. Маккьюсика и Ф. Раддла.

Но, как говорится, страсти страстями, а научные дискуссии дискуссиями. Однако и страсти не замедляют, а стимулируют научную политику. Так случилось и с этим проектом — и в 1987 году конгресс США принимает решение о необходимости финансирования проекта.

Одним из учреждений, которое занимается данной разработкой и которое уже получило соответствующие ассигнования, является Национальный институт здоровья США. К этой работе институт привлек и Джеймса Уотсона, который предполагает, что весь проект может быть осуществлен за 15–20 лет. Его авторитет бесспорен, и потому от участия Дж. Уотсона в работах во многом зависит дальнейшее финансирование проекта.

В сентябре 1988 года в Швейцарии состоялось Международное совещание по геному человека, на котором было решено организовать международное сообщество ученых. Исследователи многих стран вступили в эту кооперацию, в том числе и Советского Союза. Академик А. Д. Мирзабеков представляет ученых СССР в этой организации.

Предполагаемые работы включат в себя так называемое физическое картирование, то есть хромосомы будут разрезаться на большие фрагменты в соответствии с их характеристикой и порядком расположения в хромосомах. Эти фрагменты станут объектом секвенирования, которое на сей раз доверится автоматам. В ведущих странах капиталистического мира уже началась конкуренция за создание лучших аппаратов — секвенсоров. Их производительность в 100 и более раз выше «ручного» метода. А предполагаемая скорость чтения — один миллион нуклеотидов в день. Но даже и в этом случае потребность в международном обмене информацией не должна уменьшаться, дабы избежать дублирования. Поэтому банки родословных (семейных данных), банки клеток и хромосом, библиотеки генов становятся все чаще объектом международного сотрудничества.

Чем же располагает наука, берясь за столь сложное дело? Ей известна последовательность нуклеотидов примерно одного процента генома! Одного! А следует познать еще 99! Принесет ли эта работа человечеству освобождение от наследственных болезней, рака, атеросклероза, СПИДа, психических болезней?

Можно надеяться, что да. Прогресс в понимании первичных, самых-самых первых биологических процессов позволит найти методы управления в тех случаях, когда природа человека «ломается». В то же время у некоторых ученых имеются и существенные опасения по поводу того, что генетика человека после расшифровки генома не станет намного лучше, чем теперь. Ведь 90–95 процентов генома — это «балласт», то есть молчащая ДНК, функции которой до сих пор непонятны. Прояснит ли что-либо в этих функциях знание последовательности оснований или для этого понадобятся какие-либо другие приемы?

Ответить на эти и другие вопросы сегодня невозможно. Ответить невозможно, а работать надо!

Высказываются и такие мнения, что расшифровка всего генома привнесет в науку больше тайн, чем ясности. Вполне возможно, что медицинские генетики в будущем предпочтут пользоваться только хромосомными картами, которые точно указывают, где находится каждый конкретный ген и каковы его функции в организме.

Конечно, и генетическая диагностика, и будущая генная терапия не требуют знания всего генома, но это мнение только сегодняшнего дня, а исследовательскую мысль нельзя, да и невозможно ограничить какими-то узкими рамками.

Вызов брошен. Давайте спешить…

 

Глава 6

Почти детективная история

А теперь, наверное, самое время вспомнить две издавна известные и, казалось бы, взаимоисключающие друг друга поговорки. Первая из них гласит, что «молоко у коровы — на языке». Другими словами — будешь кормить животное вдоволь, оно отблагодарит тебя высокими надоями. Вторая утверждает обратное, когда о животном иначе, как «не в коня корм», и не скажешь. Можно ли с генетической точки зрения объяснить подобные противоречия народной мудрости?

Думаю, что да, но пока еще только в очень общей форме. Дело в том, что развитие любого признака в организме, как это сегодня доподлинно известно науке, зависит от нескольких генов и разных факторов среды, а точнее — от взаимодействия тех и других. Но сочетание вариантов генов (аллелей), определяющих тот или иной признак у каждого живого существа, в том числе и у человека, сугубо индивидуально. К тому же средовые факторы на протяжении всего биологического цикла его развития чрезвычайно разнообразны. И далеко не всегда сочетание последних благоприятствует становлению какого-то конкретного признака. Вот и пойди здесь разберись, что от чего зависит… Но мы все же попытаемся это сделать, проследив в данной главе за «поведением» генов в организме.

Как часть всей генетической информации, каждый ген расположен в строго определенном месте определенной хромосомы, и при делении клеток он воспроизводится с высочайшей точностью. Плотная «упаковка» генов в хромосомах обеспечивает передачу информации из поколения в поколение в полном наборе.

— Но это только механизм передачи набора генов из клетки в клетку, — может заметить здесь читатель. — А как все-таки гены работают?

Механизмом действия любого гена является считывание информации с ДНК путем синтеза на ней РНК. Процесс этот называют транскрипцией. На его расшифровку потрачены многие годы многих исследований. И то, что будет изложено ниже, является результатом бесчисленных экспериментов и обоснованных обобщений.

На первый взгляд двухспиральная структура ДНК — главной «молекулы жизни» — может показаться жесткой и стабильной. В действительности же она гибка и изменчива настолько, что способна принимать разнообразную форму и осуществлять взаимодействие с другими молекулами клетки различными способами. Именно на этих ее свойствах и основана возможность реализации генетической информации, содержащейся в ДНК (за счет взаимодействия с регуляторными молекулами).

Для того чтобы начался процесс транскрипции, то есть образования на ДНК молекулы РНК, двойная спираль должна быть расплетена, но не полностью по всей длине молекулы, а лишь ее часть, соответствующая тому гену, продукт которого в данный момент необходим клетке.

Здесь, по-видимому, следует подчеркнуть, что в любой клетке в каждый данный момент «работают» не все гены, а только те, которыми обусловлена специфичность ее функции. Представить себе организм, в котором во всех клетках работали бы все гены разом, чрезвычайно трудно. А потому попробуем провести здесь аналогию с более привычной для нашего понимания ситуацией.

Вообразим, к примеру, что в большом многомиллионном городе однажды в силу какого-то «сверхсбоя» движение всех видов транспорта (велосипедов, трамваев, троллейбусов, автобусов, грузовых и легковых автомобилей и т. д.) стало нерегулируемым. Возникший беспорядок усугубился еще и тем, что и стороны движения и направления, и скорость движения, и остановки, и перекрестки выбираются водителями тоже произвольно. Фантастическая картина, верно? Но даже такой невообразимый хаос — лишь слабая тень того состояния клетки, в которой без всяких «правил» заработали бы разом все гены.

Между тем транскрипция гена (образование на ДНК молекулы РНК) осуществляется по строжайшим законам, установленным природой. Как только в клетке накопится достаточное количество первичного продукта гена, процесс транскрипции прекратится. Как видите, эти реакции осуществляются по принципу обратной связи.

В одной из предыдущих глав рассказывалось о процессе трансляции, то есть образования белков и ферментов. Вроде бы механизм этого сложного явления расшифрован. Однако до понимания того, как формируется признак, еще очень далеко. Это более чем детективная история, и точки над «и» ставить рано. По крайней мере на сегодняшний день путь от первичного продукта гена до признака известен лишь для небольшого числа генов просто устроенных организмов.

Но многое наука уже и расшифровала, например, то, что для начала транскрипции необходима активация конкретного гена (или генов). Под этим понимают расплетение нитей ДНК с последующим синтезом молекулы РНК. В этом процессе активации генов (или запуска их в работу), как теперь стало ясно, принимают участие гормоны или продукты деятельности других генов. Могут активировать гены и продукты в цитоплазме, которые образовались за счет предшествующей активности этого же гена (или генов). Не исключается и непосредственное влияние соседних клеток. Но если за счет тех или иных факторов ген начинает работать, это проявляется в виде транскрипции.

За ней следует трансляция и образование полипептидных цепей, из которых и формируются белки.

Многообразие белков поражает. Одни осуществляют «скелетную» функцию клетки, другие регулируют обменные процессы, третьи определяют темп размножения и миграции клеток, четвертые обеспечивают регуляцию активности генов. А все вместе в сложном взаимодействии приводят к дифференцировке клеток и формированию определенных тканей и органов.

И все-таки, повторяю, многое в понимании генетического контроля процессов индивидуального развития, осуществления дифференцировки клеток или избирательного функционирования разных клеток в организме еще неясно.

В самом деле, эритроцит осуществляет функцию переноса кислорода, мышечная клетка обладает способностью сокращаться, железистая клетка вырабатывает гормон или секрет. И каждая из них точно и ответственно выполняет свои функции. Но появляются или исчезают эти функции лишь в определенные периоды развития организма. Почему?

Ответ на этот вопрос и многие другие, с ним связанные, и пытается найти «генетика развития». Эта область генетики изучает действие генов в ходе развития индивида (онтогенеза). Проблемы генетики развития давно уже занимают видное место в экспериментальной генетике, потому что решение их, как нетрудно догадаться, имеет не только ключевое теоретическое, но также и большое практическое значение. Например, как было бы важно для народного хозяйства уметь «заставить» реализовать гены морозоустойчивости у растений, ускоренного роста у животных, продукции антибиотиков у микроорганизмов.

Но особенно важно понимание механизмов действия генов в течение индивидуального развития у человека. В самом деле, если бы мы умели управлять проявлением генов, то во многом были бы решены проблемы лечения наследственных болезней, предотвращения злокачественного роста, управления иммунитетом, замедления процессов старения.

Помните, эта глава началась с разговора о первичных механизмах действия генов. Как вы убедились, задача понимания генной регуляции развития организма чрезвычайно трудна даже при условии применения всего арсенала методов молекулярной биологии. Но проблема эта возникла не сегодня. К ней уже давно привлечено внимание генетиков. И в начале пути (20-е годы) единственным подходом к пониманию генетических механизмов развития было сравнительное изучение индивидуального развития у нормальных и мутантных организмов. Нарушение развития, обусловленного мутацией, как бы позволяет взглянуть на этапы нормального развития. К примеру, сравнивая развитие эмбрионов у нормальных мышей и мышей, имеющих ген ахондроплазии, можно определить время и последовательность развития конечностей.

Такой подход оказался весьма плодотворным для генетики человека. Суть его в том, что сложные процессы развития организма расшифровываются через изучение наследственных болезней или мутантных признаков. Поясним это примером, как подошли к расшифровке генетического контроля синтеза коллагена.

Коллаген — белок, составляющий основу соединительной ткани (сухожилие, кость, хрящ, внеклеточное вещество). Он обеспечивает ее прочность. Несмотря на хорошую изученность коллагена биохимиками и морфологами, оставалось неясным, сколько и какие гены отвечают за синтез коллагена. В решении этого вопроса помогло изучение коллагена у больных с наследственными болезнями соединительной ткани.

Это целая группа болезней. Одни больные страдают деформациями скелета, другие — имеют поражение сердечных клапанов и повышенную подвижность суставов. Именно анализ коллагена в таких семьях позволил обнаружить, что образование его обеспечивается работой нескольких генов. Каждый из них «отвечает» за определенный тип коллагена.

Чем глубже изучаются генетические механизмы развития организма, тем более комплексными становятся исследования. Эту крепость штурмуют теперь не только генетики, но и эмбриологи, гистологи, физиологи и многие, многие другие специалисты. А это значит, что арсенал методов решения задач, стоящих перед генетикой развития, постоянно расширяется. И если в прошлом он сводился в основном к изучению мутантных форм, то теперь это и пересадка и ядер, и клеток, и зачатков органов, и гибридизация соматических клеток, и еще многое другое.

Вопросов и проблем, над которыми работает генетика развития, предостаточно, так что в них немудрено и запутаться. А в таких случаях, как говорится, лучше всего «танцевать от печки». И потому вернемся на некоторое время к 20-м годам нашего столетия, к тому самому времени, когда бурно развивающаяся экспериментальная генетика давала науке все новые и новые факты для построения гипотез, концепций, теорий. Причем многие из них не только не дополняли друг друга, но, казалось бы, даже вступали в противоречие, поскольку в некоторых опытах прослеживаемый ген (доминантный или рецессивный в гомозиготном состоянии) вдруг не проявлял своего действия. Вот и получалось, что путь, казалось бы, надежно размеченный присутствием генов в нескольких поколениях, неожиданно вновь превращался в непроторенную, нехоженую тропу, а четкий тезис «будет ген — будет и признак» опять подвергался сомнению. Казалось бы, очевидно: ген есть, он присутствует, он унаследован (и это подтверждается наличием его в будущих поколениях), но признак-то не проявляется. Почему?

В общем, чем больше и тщательней изучалось поведение генов и их роль в организме, тем загадочнее они становились. Неразбериха, путаница нарастали. Действительно, как не растеряться или не задуматься исследователю, у которого в опытах с хорошо изученным экспериментальным объектом у одной части особей признаки проявлялись, а у другой — нет. Причем такое «исчезновение» признака оказывалось не столь уж редким исключением для одних генов и не наблюдалось у других. Больше того, данное явление наблюдалось и у растений, и у животных, и в родословных человека.

Анализ подобных факторов привел к созданию нового направления в генетике — феногенетики (фенос — признак) — науки, главным содержанием которой стало изучение наследственного контроля становления признаков (или в более общем виде — генетика развития). А эксперименты по изучению конкретных генов привели к следующим очень важным обобщениям: если ген не проявляется, то, значит, его действие подавляется другими генами или внешнесредовыми воздействиями. Именно тогда и было введено специальное понятие, так называемая пенетрантность (от лат. penetro — проникаю, достигаю) — частота проявления гена. Выражают его в процентном отношении числа особей, у которых проявился признак, ко всем остальным, этот ген имеющим. Например, на 100 человек, унаследовавших ген ахондроплазии (доминантное наследственное заболевание), болезнь развивается только у 90. Следовательно, пенетрантность этого гена равна 90 процентам.

Такое поведение генов, как я уже говорил, можно было объяснить двояко: во-первых, их взаимодействием друг с другом, а во-вторых, подверженностью внешним факторам. В последующем, когда многие особенности поведения генов окажутся изученными детально, а их биохимические механизмы расшифрованы, выяснится, что среди генов есть и такие, которые подавляют действие других. Их назовут супрессорами.

Но чудеса феногенетики на том не завершились, и очень скоро выяснилось: наряду с тем, что в одном случае признак у особи с наличием гена может вообще не проявиться (не пенетрировать), в другом он может выразиться в разной степени. Причем (на это хочу обратить внимание читателей) речь идет не о количественных признаках, например, росте, весе, обусловленных несколькими генами, а о признаках, контролируемых одним геном. Здесь нам придется познакомиться с еще одним термином — экспрессивностью (так принято называть степень выраженности признака). Эта выраженность может быть слабой или сильной, а вот резкой границы между слабой экспрессивностью и непенетрантностью гена не существует.

Термины «пенетрантность» и «экспрессивность» предложил, как это ни покажется странным, отнюдь не генетик, а всемирно известный немецкий невропатолог О. Фогт, директор одного из институтов в Бухе, под Берлином. Он приезжал в СССР в 20-х годах сначала в связи с болезнью, а затем и смертью В. И. Ленина. Будучи широко образованным человеком, он не мог не оценить очень высокий уровень генетических исследований в СССР (тогда в стране работала целая плеяда корифеев — Н. И. Вавилов, Н. К. Кольцов, А. С. Серебровский, Ю. А. Филипченко и др.), заметил растущую талантливую молодежь и попросил Н. К. Кольцова рекомендовать для работы в его институте способных генетиков. Н. К. Кольцов остановил свой выбор на Н. В. Тимофееве-Ресовском, который в 1925 году вместе с женой и был командирован к О. Фогту в Бух, где сразу развернул исследования по феногенетике на дрозофиле, излюбленном в тот период объекте экспериментальной генетики.

Подробно исследуя явления пенетрантности и экспрессивности, Н. В. Тимофеев-Ресовский подметил еще одну особенность поведения генов, а именно — специфичность их выражения. Вклад Н. В. Тимофеева-Ресовского в феногенетику на начальных этапах ее развития так значителен, что многие и до сей поры введение терминов «пенетрантность» и «экспрессивность» приписывают ему, хотя, разумеется, дело не в приоритете на термины, а в расшифровке явлений. А именно это и сделал в свое время Н. В. Тимофеев-Ресовский строгими экспериментами и смелыми обобщениями.

Многочисленные эксперименты, гипотезы, дискуссии, наблюдения и обобщения по развитию наследственных признаков в целостном организме привели исследователей к твердому убеждению, что «генотип не сумма, а система генов». Более того, «работают» гены не в одиночку. Каждый из них взаимодействует не только с геном своей пары (аллельным геном), но и со всеми другими. Конечно, такое взаимодействие происходит не непосредственно между генами, а между первичными и вторичными продуктами их деятельности. Именно это взаимодействие ведет к развитию соответствующего признака. Сначала тонкий генетический анализ взаимодействия генов на основе скрещивания, а затем и биохимическое изучение этого процесса выявило разные их формы.

Например, оказалось, что один ген может подавлять действие другого (супрессия, эпистаз) или изменять его (модификация). Некоторые наследственные признаки могут формироваться только при условии, если организм унаследовал строго определенное сочетание генов: это так называемое комплементарное (дополняющее друг друга) действие генов. Известна еще одна форма взаимодействия генов — полимерия. В этом случае гены действуют в одинаковом направлении и пополняют баланс своего влияния.

Теперь-то все это легко излагается в учебниках на нескольких страницах в четкой и краткой форме. Но сколько труда было затрачено лишь на понимание каждого из видов взаимодействия генов! И это всего лишь небольшая часть того, что необходимо проделать, потому что генетический контроль развития организмов еще очень далек от целостного понимания. Так что для тех, кто сегодня лишь входит в науку, работы непочатый край. Это им придется расшифровывать многие закономерности формирования признаков. Насколько грандиозны подобные задачи, можно видеть на примере развития зародыша.

Сложный характер включения и выключения генов в процессе индивидуального развития организма очевиден. Ведь все клетки организма обладают одинаковым набором генов, а функционирует только часть их, причем в разных тканях и клетках активны разные гены. Значит, что-то, где-то, когда-то подавляет действие одних генов и активирует действие других. И все это осуществляется в строжайшем порядке во времени и конкретной клетке. Отклонения — это болезнь или гибель. А существуют ли доказательства того, что морфологическая и функциональная дифференцировка клеток действительно обусловлена дифференциальным функционированием генов или их дифференциальной репрессией?

Существуют. И немало. Приведем два из них.

Дифференцировка клеток обусловлена тем, что разные гены включаются в работу в разных комбинациях. А возможно ли возвращение их в исходное состояние из уже дифференцированной клетки, в которой функционируют строго определенные гены?

Да, возможно. Наиболее убедительные эксперименты сделаны на лягушках при пересадке ядер из одних клеток в другие. Из клетки кишечника головастика (ядра в них относительно крупные, так что с ними достаточно легко манипулировать) извлекали микропипеткой ядро и вводили в неоплодотворенную яйцеклетку, собственное ядро которой было предварительно разрушено ультрафиолетовым облучением. В этой комбинации (цитоплазма яйцеклетки и диплоидное ядро из клетки кишечника) начиналось деление, как и после оплодотворения, затем следовало нормальное развитие до стадии головастика и взрослой лягушки.

Это означает следующее. Ядро клетки кишечника было уже специализировано на секрецию пищеварительных ферментов или всасывание. Большая часть генов, следовательно, в таких клетках была уже в нерабочем состоянии (репрессированы). Но вот создались новые условия за счет помещения его в цитоплазму яйцеклетки. Продукты цитоплазмы растормозили неактивные гены (дерепрессировали их), началось последовательное деление клеток и развитие нового организма. Таким образом, в новых условиях ядро специализированной клетки превратилось в ядро неспециализированной клетки. Значит, процесс репрессии генов обратим.

Приведем второй пример, показывающий репрессию даже не одного гена, а целой хромосомы. Напомню читателю, что у мужчин одна X-хромосома (другая — Y) а у женщин — две X. Здесь, вероятно, нужно сказать и еще об одной тонкости: природа не совсем поровну распределила наследственную информацию между X- и Y-хромосомами. В Y-хромосоме генов очень мало. Но тогда вполне можно предположить, что должно существовать какое-то компенсаторное уравнивание дозы генов, локализованных в X-хромосоме. Так оно и есть. Природа «придумала» такой механизм компенсации. Суть его в том, что в функционирующих клетках женских особей одна X-хромосома находится в неактивном состоянии, в виде так называемого тельца Барра. (Свое название оно получило по фамилии известного ученого, описавшего этот феномен.) Это плотно окрашенная «глыбка» хроматина в интерфазном ядре.

Обнаружение этого феномена — инактивации функций одной из X-хромосом в клетках особей женского пола — поставило еще вопрос: а когда это происходит? Специальными экспериментами показано, что начинается инактивация в раннем эмбриональном периоде и затем воспроизводится при каждом делении на протяжении всей жизни. Однако, как это часто случается в науке, ответ на один вопрос выдвинул на повестку дня другой: какая хромосома теряет функцию? Может быть, при каждом делении клетки случайно инактивируется то одна, то другая X-хромосома (материнская или отцовская)? Или, наоборот, инактивируется одна и та же (либо отцовская, либо материнская) хромосома из одного клеточного деления в другое, начиная от первой инактивации? Тогда, следовательно, в разных тканях функционирующей будет одна и та же хромосома?

Ответ на эти вопросы дала английская талантливая исследовательница Мэри Лайон, доказав в опытах на мышах, что инактивация происходит в раннем эмбриональном периоде с равной вероятностью материнской или отцовской хромосомы и стойко сохраняется за данной X-хромосомой при последующих митотических делениях клетки. Это явление получило название «эффект Лайон», а инактивацию X-хромосомы иногда называют «лайонизацией».

Теперь нет никаких сомнений в существовании этого явления и у человека. Долгое время не могли объяснить, почему у женщин хотя и редко, но бывают сцепленные с X-хромосомой рецессивные болезни. Ведь анализ родословных таких женщин показывает, что они унаследовали только по одной X-хромосоме с мутантным геном. Обычно такие заболевания (например, гемофилия, миопатия Дюшена) — «привилегия» мужчин, поскольку у них одна X-хромосома.

А дело объясняется просто. Если женщина получила от матери X-хромосому с нормальным геном, отвечающим за выработку фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (углеводный обмен), а от отца X-хромосому с мутантным геном (он не может функционировать), то в ее организме будут два типа клеток. В одних осуществляется нормальная функция по данному ферменту. Значит, в такой клетке инактивирована хромосома с мутантным геном, то есть та, которая получена от отца. В других клетках фермент не вырабатывается. Это те клетки, в которых инактивирована материнская X-хромосома. Теперь представим себе (а именно так и происходит в организме), что во время инактивации X-хромосомы на ранней стадии развития случайно оказалось значительно больше клеток, в которых инактивирована материнская хромосома. С таким соотношением организм и будет развиваться.

А приводит это к тому, что у женщин будет недостаточность фермента, осуществляющего один из этапов углеводного обмена. Сначала обнаружили, что болезнь проявляется в виде тяжелого гемолитического шока из-за растворения эритроцитов после приема примахина (противомалярийное лекарство), сульфаниламидов (противовоспалительные). В последнее время выяснилось, что ряд профессиональных вредностей (например, окислители) также вызывают гемолиз эритроцитов у лиц с недостаточностью глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы.

Таким образом была выяснена природа появления у женщин наследственных заболеваний, которые считаются только «мужскими». Эту закономерность надо знать врачу для диагностики болезней.

Дифференциация клеток на ранних стадиях эмбрионального развития, несомненно, обусловлена инактивацией определенных генов в определенных клетках. Это ни у кого не вызывает сомнений. Но это ведь следствие. А вот в чем причина инактивации генетического материала? Эмбриогенетические исследования на млекопитающих позволили обнаружить очень интересное явление — своего рода независимый импринтинг (запечатление) материнских и отцовских наборов хромосом. Механизм его еще не известен, но предполагают, что именно этот процесс участвует в координации команд обоих наборов хромосом. Возможно, что именно импринтинг и может быть причиной потери генами соматических клеток способности управлять развитием.

А теперь несколько слов об ином подходе к предмету обсуждения в данной главе — анализу генов в организме, их взаимодействию в развитии человека. Приходилось ли вам наблюдать в большом городе за детскими колясками? Думаю, что вы наверняка обратили внимание на особенно широкие из них, попросту «удвоенные». В ней уютно расположились сразу двое ребятишек. Это — близнецы. Две девочки или два мальчика так похожи друг на друга, что прохожие невольно останавливаются и улыбаются. Сходство усиливается еще от одинаковых костюмчиков. Но в двойных колясках бывают и непохожие друг на друга близнецы, в том числе и разного пола. Как же понимать такое явление и при чем здесь генетика, о которой мы ведем речь?

Попытаемся ответить на эти непростые вопросы. Начнем со статистики, о которой говорят, и вполне справедливо, что она «знает все». Около одного процента всех беременностей — многоплодные беременности, что на «языке» практики ни много ни мало обозначает: женщина может родить двух, трех, четырех и… даже семерых детей. Каков же механизм развития близнецов и почему одни из них идентичны друг другу, а другие похожи не более чем просто братья и сестры?

Обычно в норме у женщины созревает одна яйцеклетка, но по неизвестным еще науке причинам одновременно могут созреть две и более яйцеклеток. Если яйцеклетки будут оплодотворены, то из них разовьются зародыши и родится столько детей, сколько оплодотворенных яйцеклеток. По всем правилам генетики это будут дети, отличающиеся друг от друга как братья и сестры, в том числе по полу. Таких близнецов называют дизиготными (тризиготными и т. д.), неидентичными или, как говорят в народе, двойняшками (тройняшками и т. д.).

Однако возможен и другой механизм зарождения близнецов. После того, как оплодотворенная яйцеклетка разделится один раз, две ее дочерние клетки начинают делиться независимо друг от друга и превращаются в два зародыша. Таких близнецов называют монозиготными, поскольку они возникли из одной зиготы. Нетрудно догадаться, что у них будут одинаковые наборы генов (генотипы). Именно это и обусловливает их идентичность.

Подобное событие — развитие нескольких зародышей из одной зиготы — может произойти, когда зигота разделилась два или три раза, и тогда четыре или восемь клеток, соответственно, начнут самостоятельную жизнь как будущие организмы. Они будут также монозиготными. Часть зародышей может погибнуть, или некоторые клетки не разделятся, и потому на свет появятся меньше четырех (трое) и меньше восьми близнецов. Роды более чем тремя близнецами встречаются редко. Но такие случаи описаны. Так, в 1983 году в «Комсомольской правде» появилось сообщение о том, что в Ливерпуле у женщины в возрасте 31 года родилось сразу шесть девочек, каждая из них весила около килограмма, и, как заявил врач больницы, «есть основания полагать, что все родившиеся близнецы полностью идентичны — первый в мире случай рождения шестерых неотличимых друг от друга детей».

Поскольку идентичные близнецы происходят из одной зиготы, то все они имеют одинаковый набор генов. Это копии, или клоны одного и того же генотипа. Феномен моно- и разнозиготной близнецовости привлекал и продолжает привлекать внимание ученых. И хотя и поныне он во многом остается загадкой, можно сказать, что в определенной степени он наследуется. Так, если проследить в родословных рождение двоен и троен, то можно видеть, «накопление» их в нескольких поколениях по одной или обеим родительским линиям.

Удивила своих односельчан 37-летняя крестьянка Муселиме Аденгоисак, живущая в одной из провинций Эфиопии. В 1989 году она в третий раз родила четверню. На этот раз — двух мальчиков и двух девочек. В первые роды она дала жизнь четверым мальчикам; вторые роды завершились появлением на свет четырех девочек. Из публикаций неясно, какие это близнецы. Можно предполагать, что в первых и вторых родах происхождение близнецов было монозиготным, а в третьих не исключено, что у женщины созрели одновременно две яйцеклетки, как при дизиготной беременности. Но после одного деления в каждой оплодотворенной яйцеклетке начались независимые деления двух клеток, то есть возникли два «набора» монозиготных зародышей (два монозиготных мальчика и две монозиготные девочки). Конечно, это наиболее вероятные события, но объяснение не может исключить и монозиготных беременностей во всех случаях.

Интересное наблюдение описано в Нигерии. Небольшой городок Игбо-Ора (около 50 тысяч населения) называют «фабрикой близнецов», и думаю, что вполне по праву. Так, в 1985 году здесь родилось 58 двоен и одна тройня (всего там, очевидно, было около 1500 родов).

Этот феномен, да еще в таких масштабах, никто из ученых по-настоящему не анализировал. Так что почему число многоплодных беременностей в этом городе в четыре раза выше обычного, все еще остается загадкой.

Согласно преданию основатели города были родителями близнецов. Этот факт поддерживает генетическую гипотезу. Наследственная предрасположенность передавалась из поколения в поколение. До сих пор родители близнецов пользуются здесь особым уважением, и в их честь проводится ежегодный фестиваль. Правда, высказывалось и иное объяснение — будто высокая рождаемость близнецов связана с особенностями питания местных жителей, хотя конкретно этого никто не анализировал. Что ж, может, и в предположении о питании также есть доля истины, ведь загадок в биологии человека очень много.

Изучение близнецов сыграло большую роль и в развитии генетики человека, например, для понимания вклада и наследственности, и среды в развитие признаков. Хотя о принципиальных различиях близнецовых пар («сходных» и «несходных») было известно давно, но лишь в XIX веке была сделана попытка использовать изучение близнецов для оценки вклада и «природы», и «воспитания» в развитие индивида, главным образом его умственных способностей.

До последнего времени создание близнецового метода приписывали английскому биологу Ф. Гальтону. Однако совсем недавно (в 1986 г.) крупнейшие авторитеты в генетике человека Ф. Фогель (из ФРГ) и А. Мотульски (из США) в своей монографии написали: «Усомнимся, однако, в том, что Гальтон понимал суть этой проблемы. Весьма вероятно, что он не знал о существовании двух типов близнецов — монозиготных и дизиготных. О различии близнецов незадолго до этого (в 1874 г.) сообщил антропологическому обществу Даресте. Более вероятно, что у Гальтона не было ясной концепции близнецового метода и что правильную идею он сформулировал интуитивно».

Близнецовый метод окончательно был сформулирован и начал широко применяться лишь в середине 20-х годов нашего столетия, когда был разработан (а в последующем усовершенствован) метод диагностики зиготности близнецов. Его суть в сравнении развития признаков (или болезней) у моно- и дизиготных близнецов.

В самом деле, поскольку идентичные близнецы развиваются из одной зиготы, то они представляют уникальный «предмет наблюдения» ученых. Ведь близнецы одного пола буквально во всем повторяют друг друга (группы крови, дерматоглифика, внешние признаки и т. д. у них идентичны). Правда, некоторые внешние признаки являются зеркальными. Последнее обстоятельство объяснить нетрудно: разделение дробящейся зиготы на две и более части, продолжающих затем самостоятельное развитие, произошло в то время, когда уже начала выражаться асимметрия. Вот почему завитки на макушке одного из близнецов закручиваются в одну сторону, а у другого — в противоположную. Или со временем обнаружатся зеркально расположенные врожденные родимые пятна.

Но если природа предоставляет науке столь идеальные объекты наблюдений, то не проследить, как именно воздействуют среда, воспитание, материальное и социальное положение на реализацию генотипа, не воспользоваться этой возможностью, как говорится, просто грех.

Все признаки, определяющиеся генами, у таких близнецов одинаковы — пол, группа крови, цвет глаз, даже белки. Вот почему они друг для друга — идеальные доноры. Пересаженная кожа, например, у них прекрасно приживается, никогда не отторгаясь. Тем интереснее наблюдать, как и чем различаются идентичные братья и сестры, попавшие в разные условия, как в подобных случаях наследственность и среда взаимодействуют в совершенно одинаковом генотипе. Именно этим впервые и воспользовались генетики.

История генетики человека знает любопытно организованное мероприятие, проведенное в 30-х годах нашего столетия в США. Здесь устроители чикагской выставки предоставили близнецам, в первую очередь идентичным, бесплатные билеты. Среди приехавших оказались люди, не знавшие в лицо своих братьев и сестер, так как были в детстве разлучены. Тем любопытнее было наблюдать, как повлияли на совершенно одинаковый генотип близнецов разные жизненные коллизии и условия.

В наши дни подобные встречи проводятся ежегодно с 1985 года в Германской Демократической Республике. Они организуются клубом близнецов в маленьком городке Вердау. Со всех концов ГДР собираются на праздник идентичные близнецы, тройни и даже квартеты. Наверное, прохожим кажется, что у них двоится и троится в глазах от очень уж сходных людей.

Близнецовый метод — это не что иное, как исследование генетических закономерностей на близнецах, дающее возможность сравнивать между собой идентичных (монозиготных) и неидентичных (дизиготных), то есть развившихся из разных одновременно созревших и оплодотворенных яйцеклеток. Такое исследование породило новые термины: «конкордантность» и «дискордантность». Если изучаемый признак наблюдался у обоих близнецов, то эта пара называлась конкордантной по данному признаку, а если он обнаруживался только у одного близнеца из пары — она именовалась дискордантной.

Изучение конкордантности у близнецов дает возможность оценить степень генетического вклада в конкретное заболевание или определить устойчивость его к действию повреждающих или болезнетворных факторов.

В близнецовом методе существенным фактором является прежде всего диагностика зиготности близнецов. Исследователь должен определить: из одной или двух яйцеклеток развилась близнецовая пара. Для этих целей первоначально (еще в 20-х годах) был предложен метод оценки сходства по многим признакам: сравнивались цвет кожи и волос, строение тела, форма многих внешних органов. Но этого оказалось недостаточно, и тогда стали применяться более точные методы диагностики: изучение групп крови, белков сыворотки крови и др. А диагноз зиготности основывался на степени их различия. Дело в том, что сходство дизиготных близнецов может быть обусловлено случайным совпадением их генетической конституции. В наши дни такая диагностика зиготности стала возможной с помощью методов генной инженерии. Это так называемая генетическая дактилоскопия.

Близнецовый метод — тонкий инструмент в руках исследователя. Особенно внимательно надо относиться к выводам, построенным на всякого рода казуистических случаях, поскольку тенденция к выборочному описанию «интересных» находок всегда приводила к поверхностным или недостоверным выводам. Например, сообщали о смерти близнецов в один и тот же час, живших за тысячи километров друг от друга. Но утверждение о жесткой генетической связи (детерминации) этого явления так же «справедливо», как справедливо «доказательство» одной женщины (врача по специальности) о наследовании дня рождения в их семье по женской линии, основанном на том факте, что ее мать, она и дочь родились в одно и то же число того же месяца. Между тем и в том, и в другом случаях речь идет о простом совпадении событий.

Близнецовым методом установлены важные закономерности. Показано, например, что развитие любого признака человеческого организма определяется соответствующим набором генов или генетической конституцией. В то же время действие генов проявляется в конкретных условиях среды, от которых также, следовательно, зависит формирование признака. Однако вопросы точной количественной оценки изменчивости организма за счет наследственности и среды все еще не решены. Над ними работают генетики сегодня, ими они будут заниматься завтра.

Да и не только генетики. Психологи, педагоги, физиологи давно взяли на вооружение близнецовый метод для анализа формирования способностей, особенностей психики, черт характера, физиологических реакций. Иногда для этого сравнивают признаки у моно- и дизиготных близнецов, как об этом говорилось выше, иногда наблюдают степень различий у двух монозиготных близнецов, как выросших вместе, так и разлученных в раннем возрасте. Методических возможностей много, было бы желание работать и были бы гипотезы для проверки.

В заключение главы хотелось бы вернуться снова к современным исследованиям молекулярных и генетических основ эмбрионального развития. Поскольку у высших организмов, в том числе и у человека, геном состоит из 50–100 тысяч генов, то маловероятно, чтобы каждый из них регулировался независимо.

Разве можно себе представить армию какой-либо страны без строгой структуры и весьма динамичного соподчинения. Армия выполняет свои функции благодаря точным командам через подразделения. Так, полк приходит в движение по команде командира полка. Эта команда дается не каждому солдату отдельно, а полку в целом. Маневры в пределах полка могут быть только по командам командиров батальонов. Ну а в живом-то организме тем более должна быть соподчиненность. Сложная система должна быть простой в управлении.

Предполагается, что гены регулируются в процессе эмбрионального развития группами, для каждой из которых есть ген-регулятор. За последние 10 лет удалось идентифицировать некоторые гены, принимающие участие в управлении процессами развития. Наиболее впечатляющие доказательства получены на дрозофиле.

Американский ученый В. Геринг с коллегами, применив новые методы молекулярной биологии к анализу развития дрозофилы, обнаружил, что многие гены, контролирующие пространственную организацию развития эмбриона, содержат один и тот же сегмент ДНК. Он был назван гомеобоксом и представляет собой короткую последовательность ДНК — короткий ее участок.

Те гены, в состав которых входит гомеобокс, обладают способностью регулировать активность других генов. Последовательность аминокислот (полипептид), образованная при трансляции гомеобокса, связывается с двойной спиралью ДНК, благодаря чему соответствующие гены «включаются» или «выключаются». Гомеобокс выявлен у многих организмов, в том числе у человека. Значит, он играет в их развитии заметную роль. Не тот ли это ключ, что позволит проникнуть в самые сокровенные тайны высших организмов?

Пока очевидно одно: генетика развития переживает «молекулярную» эру. А наличие гомеобокса у самых разных видов и организмов позволяет предполагать, что в процессе эволюции природой созданы универсальные механизмы развития. Спешите их открывать!

 

Глава 7

Счастливые и несчастливые семьи

Начало романа Льва Толстого «Анна Каренина» запоминается многим необычайным умозаключением: «Все счастливые семьи похожи друг на друга, каждая несчастливая семья несчастлива по-своему». Великий писатель, конечно, имел в виду атмосферу семьи, другими словами — социальную сторону семьи. Ну а если взглянуть на несколько поколений с генетической точки зрения, то можно видеть, что каждая семья по-своему одновременно и счастлива, и несчастлива.

Когда к врачу-генетику с вопросом о возможности рождения у них здорового младенца обращается супружеская пара, у которой уже есть больной ребенок, приходится подробно анализировать родословную этой семьи по линиям жены и мужа. Должен сказать, что психологически это всегда очень трудное собеседование, потому что многие из консультируемых почему-то стыдятся семейной природы болезни и скрывают ее даже от врача, к которому обращаются за помощью. Подобный вывод верен не только относительно наследственных болезней, но, например, и психических. Между тем утаивать наличие врожденного или приобретенного заболевания (скажем, кожного или психического) от специалиста по меньшей мере не логично. Ну почему, в самом деле, человек стесняется сказать врачу, что его брат страдает врожденным пороком развития, и тот же человек не скрывает от друзей, что у него самого ишемическая болезнь сердца, возникающая в основном вследствие нарушения здорового образа жизни на почве курения или злоупотребления алкоголем и пищей?

В зависимости от взаимоотношений супругов неполнота информации о болезнях в семье или ее необъективность может замыкаться на их собственных родословных. Поэтому врач-генетик должен обладать чувством большого такта, пониманием психологии опрашиваемых, умением направлять беседу в нужное русло, чтобы выявить объективную ситуацию в семье. А стандартных ситуаций при врачебном семейном анамнезе практически не бывает. И вот почему.

Родословная каждого человека «наполнена» своими генами, которые вступают в комбинацию с генами другой родословной при зарождении новой жизни. И конечно, в этом случае возникают комбинации и рецессивного, и доминантного наследования, и «пропущенных» поколений, и многое другое. Но не только генетическая трудность определяет неправомерность постановки вопроса о том, кто именно из родителей виноват в наследственной болезни ребенка. Даже если эта болезнь доминантная и четко прослеживается ее наследование по отцовской или материнской линии, не спешите, дорогой читатель, винить в том родословную кого-то из них. «Виновата» здесь только природа, а значит, мы должны помогать страждущим.

Вывод этот верен и в случае рецессивной наследственной болезни, возникающей обязательно при унаследовании патологического гена как от отца, так и от матери. Если даже заболевание прослеживается в родословной только одного из супругов и его нет в родословной другого, то это не значит, что последний «не виноват». Оба родителя передали болезненный ген ребенку, но ни тот, ни другой не могут нести за это ответственность, ибо так распорядился его величество Случай при комбинировании наследственных задатков.

Разумеется, примеров здесь можно привести бесчисленное множество. Взять хотя бы ту же резус-несовместимость в семьях. Сегодня хорошо известно: у 15 процентов людей европейского происхождения отсутствует в эритроцитах белок, называемый резус-фактором (так его назвали потому, что впервые он был обнаружен — у обезьян — макак-резусов). Признак этот (наличие его или отсутствие) наследуется по законам Менделя.

А теперь представьте себе такую весьма распространенную ситуацию, которую схематически можно обрисовать следующим образом. Резус-отрицательная женщина (резус-фактор отсутствует) выходит замуж за резус-положительного мужчину, значит, у них может быть зачат резус-положительный ребенок. При этом эритроциты плода в небольшом количестве попадают в кровь матери, но поскольку они несут резус-фактор, а у матери он отсутствует, то организм матери начинает вырабатывать антитела против эритроцитов плода. Эти антитела разрушают эритроциты ребенка, и у него развивается гемолитическая болезнь, выраженная уже при рождении. Кто же тут главный виновник случившегося? Мать, у которой нет резус-фактора, отец, у которого этот фактор есть, или сам ребенок, воздействующий на материнский организм?

Да никто. И если беременная женщина своевременно обратилась в женскую консультацию, где у нее обнаружили антитела к резус-фактору, то благополучный исход беременности полностью гарантирован, потому что врачи позаботятся о том, чтобы антитела, циркулирующие в крови матери и повреждающие эритроциты плода, были бы обезврежены другими антителами. Вот почему если раньше один из 250 новорожденных страдал гемолитической болезнью, то теперь эти случаи чрезвычайно редки и их вообще можно полностью исключить.

Вот так понимание генетической причины заболевания и успехи иммунологии сняли роковой вопрос «кто виноват?», долгое время стоявший перед многими семьями. К сожалению, несмотря на научное решение загадки гемолитической болезни и разработки методов ее предупреждения, в нашей стране все еще рождаются такие дети. Но в том, как вы сами понимаете, повинны не гены, а акушеры и работники здравоохранения, их некомпетентность, а порой элементарная халатность.

Итак, виновником наследственного неблагополучия, как и любого другого признака, является ген или вариация генов, большинство из которых мы попросту не замечаем, поскольку они ничем плохим себя не проявляют. Столь ли, например, важно для человека, какая у него группа крови или какой цвет волос и кожи, рисунок пальцевых узоров? Действительно, особенности эти мы, как правило, просто игнорируем. Но существуют мутации генов, вызывающие значительные отклонения от нормы и даже болезненные проявления. Например, полное отсутствие пигмента в волосах и коже ведет к альбинизму. Люди-альбиносы не переносят солнечного света. Вот почему племя альбиносов в джунглях Африки может вести только ночной образ жизни. Недаром их называют «дети Луны».

В настоящее время известно более трех тысяч патологических вариаций генов, способных вызывать болезни разных систем и органов (кожи, костей, мышц, крови и т. д.). Наличие в семье наследственного больного определяется сугубо генетическими закономерностями: возникла ли мутация гена в клетках родителей, была ли она у дедушек и бабушек. Передачу заметных наследственных признаков или болезней иногда можно проследить на протяжении не двух-трех, а десяти и более поколений.

Педантизм англичан общеизвестен. И хотя кое-кого эта национальная черта жителей туманного Альбиона раздражает, медицинским генетикам она сослужила добрую службу, так как, воспользовавшись знаменитыми родословными английских семей, им удалось проследить многие наследственные аномалии вплоть до их истоков. Да и непосредственных наблюдений за состоянием здоровья отдельных аристократических кланов сохранилось довольно много. Ведь врач в них «вел» своего пациента практически через всю жизнь, вольно или невольно сопоставляя проявление его недугов с течением тех же болезней у ближайших родственников.

И все же представить достаточно достоверно, насколько глубоко уходил своими «корнями» в родословную отдельных семей патологический ген, было нелегко. Помог делу случай, когда в Шрюберийском соборе открыли гробницу рыцаря Джона Тальбота, много веков назад погибшего на поле битвы, отстаивая интересы Англии. Но гораздо больше, нежели увечья, нанесенные отважному рыцарю неприятельским мечом, заинтересовали медиков «пометины» иного рода. Оставила их на кисти Тальботов наследственная особенность: сращение первой и второй фаланг пальцев (симфалангия). Этот признак, унаследованный от прародителя, пронесли сквозь века все 14 поколений его потомков. Один из них с таким дефектом присутствовал на реставрации гробницы. Наследование сращенных пальцев прослеживалось во всех поколениях как типичный доминантный признак.

Узкая, выступающая вперед нижняя челюсть и отвисающая нижняя губа в роду Габсбургов прослежена на их портретах с XIV по XIX век. Картинная галерея королевского дворца в Вене свидетельствует о том достаточно убедительно.

Болезни в семьях распространяются по-разному. Например, английская королева Виктория была гетерозиготной по гену гемофилии. У нее родились сын-гемофилик и две гетерозиготные дочери, передавшие ген гемофилии в царствующие семьи России и Испании. Некоторые их внуки и правнуки, в том числе последний русский царевич Алексей, которого лечил Григорий Распутин, страдали гемофилией. Британская же линия наследования потеряла этот болезнетворный ген. Об этом можно судить на основании того, что сын королевы Виктории Эдуард VII был здоровым.

Ген гемофилии расположен в X-хромосоме, признак этот рецессивный, поэтому болезнь проявляется у мальчиков. Напомним, что у них одна X-хромосома, а не две, как у девочек.

Разумеется, не только медицинские наблюдения позволяют выявить наследственные проявления тех или иных признаков в отдельных семьях. В странах, где брачный обряд всегда регистрировался церковью, записи священников также оказали медикам добрую услугу. На пожелтевших от времени страницах старых церковных книг словно оживали поколения, выстраиваясь «на поверку», «рассказывая» исследователям о многих сокровенных тайнах рода, в том числе и о наследственных недугах, служивших нередко причиной смерти. Именно по церковноприходским книгам и современным записям загсов сотрудникам нашего института удалось восстановить родословные для многих архангельских деревень.

Американские генетики вместе с церковными работниками так же реконструировали большую генеалогию потомков первых мормонов, живущих в штате Юта.

Отвлечемся от технической стороны составления огромной родословной. Во-первых, ее без хороших компьютеров не составить; во-вторых, нужны были многочисленные энтузиасты (иногда оплачиваемые специалисты), заполняющие первичные листы на семейную группу. Я лично не только познакомился в Солт-Лейк-Сити с этим банком данных, но и встретился с религиозным человеком, который входил в группу сотрудников, собирающих родословные. Мне даже было трудно по-русски перевести его должность, когда он ответил на мой вопрос, кем он работает, — «генеалогист». А как по-русски? Наверное — родословник?

Эта популяция мормонов — очень хороший «объект» для генетических исследований. В самом деле, в ее основе около 20 тысяч основателей, а число учтенных в настоящее время потомков около 800 тысяч. В генеалогическую базу данных внесены 170 тысяч семей.

Мормоны всегда стремились к большой семье, и даже в прошлом веке в семье было более 8 детей на одну супружескую пару. До 1890 года среди них широко была распространены полигамия, которая при наличии нескольких жен позволяла оставлять десятки детей. Такое большое семейство, точнее, семейства (по-английски — sibships), составило на протяжении 6–7 поколений (от начала религии мормонов) разветвленную цепь 2–2,5 тысячи потомков, живущих в настоящее время. Исходно первые мормоны не были родственниками, и поэтому кровное родство в браках (коэффициент инбридинга) у них весьма отдаленное, в отличие от других религиозных изолятов в США (гуттериты, амиши, меннониты).

Зачем же взялись ученые за столь кропотливую работу? Чтобы «расставить» каждого потомка по своим местам в длинной цепочке семейного клана. Но ведь люди эти уже давным-давно мертвы. Что же может дать врачу знание их болезней, причин смерти? Оказывается, очень многое. И прежде всего возможность сохранить здоровье ныне живущих и обеспечить счастье будущих поколений.

Только такое тщательное изучение проявления гена (или генов) на протяжении многих поколений способно открыть специалисту, где и когда в длинной цепочке потомков, передающих родовую эстафету, впервые проявил себя измененный (мутантный) ген, послуживший первопричиной наследственного заболевания; у кого из родственников сейчас он может быть, а у кого — нет.

Разумеется, мутация гена способна приводить не только к болезням, но и к безобидному изменению нормального признака, увеличивая тем самым лишь изменчивость человечества в целом, не вызывая при этом никаких патологических отклонений. Ведь характер наследования нормальных и патологических генов один и тот же.

Итак, представим себе такую довольно тягостную ситуацию: в каком-то семействе из поколения в поколение передается печальная эстафета наследственного заболевания. И родители, и все близкие страдают. Видеть муки собственного ребенка — самое тяжелое испытание на свете. Семья отказывает себе в элементарных радостях, даже, например, в общении. К ним редко приходят друзья, зная, как они заняты. Да и сами они никого не навещают — их мысли всегда о больном. Доведись врачу встретиться с такой семейной патологией лет сорок назад — и он мог бы лишь посочувствовать обреченности ее членов. К ним, собственно, так и относились окружающие.

Однако с развитием медицины и генетики характер практической помощи больным, страдающим наследственными недугами, а значит, и их семьям, стал меняться. И тезис: «Здесь я бессилен» — сменился иным: «Каждая семья имеет право на счастье и должна быть счастливой». Другими словами, к семействам, пораженным наследственными заболеваниями, проявляющимися во многих поколениях, впервые за всю историю медицины стали относиться как к обычным семьям, в которых просто есть больные люди. И это, безусловно, справедливо. А чтобы предупредить рождение больного ребенка, надо знать всю родословную.

Гены передаются в полном соответствии со статистическими закономерностями, поэтому в семьях или малых группах населения имеется большая вероятность случайного распределения гена. Это явление носит название дрейфа гена, или генетико-автоматических процессов, открытых советскими учеными Н. П. Дубининым и Д. Д. Ромашовым еще в начале 30-х годов.

Последствия дрейфа генов можно наблюдать и сейчас. Например, в экспедиции на Памире мы обнаружили, что среди жителей горных районов резус-отрицательная группа крови составляет в целом 3–5 процентов, но встречаются кишлаки, где их число превышает 15 процентов. Второй пример. Среди русских людей, уехавших в Бразилию и живущих там до сих пор маленькой общиной, обнаружено отличие от коренной русской группы, выходцами из которой они являются, по типу, складывания рук (признак этот генетически детерминирован). Это может показаться странным, но проверяется данный факт легко. Достаточно попросить человека сложить руки на груди. Не задумываясь, он это сделает так, что сверху всякий раз окаж