Несмотря на необозримые варианты специфических проявлений живых существ, при общем рассмотрении их можно видеть весьма сходные черты. Очень похоже на то, что в природе существует принцип «биологической монотонности». Проявляется он в одинаковых двигательных реакциях живых существ (сокращение — расслабление), в окислении и восстановлении химических веществ в организме, в общем принципе строения и функционирования материальных носителей наследственных свойств для всех организмов и т. д.

Термин «биологическая монотонность» был предложен академиком АН СССР и АМН СССР В. А. Энгельгардтом — крупнейшим советским биохимиком, Героем Социалистического Труда, лауреатом Государственных премий СССР, одним из основоположников молекулярной биологии.

Совершенно очевидно, что принцип «биологической монотонности», если принять, что он существует, создавался в процессе эволюции живой природы. С ее помощью выбирались как бы наиболее экономичные, наиболее целесообразные пути развития после того, как произошло зарождение жизни на Земле. Все нужное для жизни постепенно отшлифовывалось естественным отбором. Но в то же время выработался простой и надежный способ передачи наследственной информации от поколения к поколению.

Зигота содержит всю необходимую программу для развития будущего организма, несмотря на ее микроскопические размеры. С половыми клетками передаются наследственные задатки от отца и от матери. В каждом признаке имеются «представители» отцовской наследственности и материнской. Природа дублирует наследственную информацию, что обеспечивает повышенную прочность в приспособительных реакциях, а также способствует разнообразию живых существ. Казалось бы — все совершенно. Все, кроме одного. Ведь наряду с наследственностью всегда существует изменчивость. Вместе с нормальными вариациями (аллелями) генов по строгим (и, в общем-то, монотонным) генетическим законам передаются и патологические вариации генов. А это не что иное для человека, как наследственные болезни.

Читатель теперь вправе спросить, можно ли предсказать передачу наследственных болезней и отчего зависит наше наследственное здоровье? Может быть, это судьба?!

Предыдущие главы дают нам основание сказать, что многое по поставленным вопросам известно, но, как мы увидим далее, еще больше неизвестного впереди. Чем больше человек познает самого себя, тем большие горизонты неизведанного перед ним открываются. Не случайно среди генетиков широко распространена поговорка: «Движение от ложного знания к истинному незнанию — уже большой прогресс».

Как известно, все на свете имеет свои причины. И болезни тоже, мир которых чрезвычайно многообразен. Международная номенклатура и классификация болезней и причин смерти, постоянно обновляемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), включает более 10 тысяч наименований отдельных болезней. Но не будем обращаться к истории медицины, чтобы вспомнить, как именно наука шла к пониманию такого огромного количества болезней. А посмотрим на ту же проблему с точки зрения современной генетики, а именно, на наследственную патологию.

Этиология — учение о причинах и условиях возникновения болезней пополнилась новым разделом: наследственность и болезни. Вообще причины болезней могут быть внешними и внутренними. Внешние — это инфекции (микробные и вирусные), травмы, ожоги, недостаточность питания, психические перенапряжения (стрессы). Внутренние факторы болезней — это «поломки» врожденного характера, если так можно выразиться. Ведь и в технике причины поломок бывают разными. Зубья шестеренки поломаются, если из-за небрежности рабочего в нее попадет какой-то металлический предмет (внешний фактор). Но шестеренка может выйти при работе из строя и по другой причине. В ее металле, допустим, был дефект, который себя не проявлял до тех пор, пока шестеренка не получила нагрузку. Это и будет внутренним фактором ее поломки. Что же обычно относят к внутренним факторам болезней?

Их много во врачебном понимании. Это нарушение обмена веществ, снижение иммунитета, гормональные нарушения и т. д. В основе большинства из этих явлений лежит измененная наследственность, потому что любая функция организма определяется работой генетического аппарата. И коль скоро существует нарушение обмена веществ, то, значит, со своими обязанностями не справляется генетический аппарат. Следовательно, мутации, вызывающие изменение жизненно важных функций организма, станут причиной наследственных болезней.

Вообще классификацию причин болезней с генетической точки зрения можно расположить между двумя крайними группами: это болезни, полностью обусловленные внешними факторами, и болезни, полностью обусловленные наследственностью. Между этими двумя группами находятся те, что возникают в результате взаимодействия таких факторов. Причем они не однообразные. В происхождении одних болезней играет большую роль наследственное предрасположение, в развитии других — внешние факторы.

Вряд ли кому-то из вас нужно объяснять, что травматические, алиментарные, инфекционные заболевания сопровождали человечество на всех этапах его эволюционного развития и во все времена его существования. Ну а что известно о генетических и врожденных недугах? Может быть, они стали появляться и накапливаться как негативные последствия научно-технического или социального прогресса, когда борьба за выживание перестала играть решающую роль в естественном отборе?

Да нет. И наследственные болезни существовали всегда. Они возникли вместе с человеком и сопровождали его на протяжении всей истории. Так что нет никаких оснований полагать, будто наследственные болезни человека появились лишь в последние два-три столетия, то есть с того времени, когда врачи стали документально описывать их.

Приведем несколько доказательств в пользу высказанной точки зрения: 1) изучение скелетов из захоронений показывает наличие у древних людей наследственных болезней; 2) наследственные больные изображались в скульптурах и живописи много веков и даже тысячелетий назад; 3) мутации вызывают наследственные болезни не только у человека, но и у животных.

Рассмотрим каждое из этих доказательств подробнее.

О наличии у человека наследственных заболеваний в далеком прошлом можно судить по историческим материалам. Так, изучение скелетов из раскопок показывает наличие костных врожденных изменений, классифицируемых теперь как наследственные болезни. Эти признаки довольно стабильные, и ошибки при их интерпретации маловероятны. Это, если можно так сказать, материальные, или вещественные, доказательства.

Но есть еще и достоверные описания наследственной патологии в далеком прошлом. В Талмуде еще более двух тысяч лет назад было указано на опасность обрезания крайней плоти у новорожденных мальчиков, старшие братья которых или дяди по материнской линии страдали кровоточивостью. Речь идет о гемофилии — наследственной болезни, встречающейся у лиц мужского пола (рецессивный мутантный аллель, вызывающий болезнь, расположен в X-хромосоме).

Поразительно точно в этих древних рекомендациях отражен характер передачи наследственной болезни. В высказываниях древнегреческих врачей можно найти описания наследования нормальных и патологических признаков. Гиппократу приписывается следующее обобщение: «Семя производит все тело, здоровое семя производит здоровые части тела, больное — больные. Раз, как правило, у лысого рождается лысый, у голубоглазого — голубоглазый, а у косого — косой, ничто не помешает рождению длинноголовых у длинноголовых».

Второе доказательство наличия наследственных болезней у человека далекого прошлого генетика черпает из искусства. Ведь в нем всегда на первом месте был человек. Таких доказательств бесчисленное множество, поскольку уже много столетий и даже тысячелетий назад художники, скульпторы изображают наследственных больных. В ряде случаев — это шедевры мирового искусства. Посмотрите репродукцию картины испанского художника Диего Веласкеса (1599–1660 гг.) «Дон Себастьян де Морра» (она была написана в 1628 г.), и вы испытаете необыкновенное чувство. Особенно повезло тем, кто видел оригинал этой картины (а не репродукцию) в Мадридском музее Прадо или в Москве в Музее имени А. С. Пушкина, когда экспонировалась испанская живопись. На картине изображен сидящий карлик с короткими ногами и руками и с грустным лицом. Определенно, он задумался над своей судьбой. Ведь он — всего лишь шут при короле. Какое умное, доброжелательное лицо, мудрый, пронизывающий взгляд человека, которого природа наделила физическим недостатком. К состраданию и милосердию зовет картина. Диагноз наследственной болезни здесь не вызывает сомнений — ахондроплазия. Один такой больной рождается среди примерно 50–100 тысяч здоровых.

Изображений наследственных больных в искусстве много. И вот к VII Международному конгрессу по генетике человека, состоявшемуся в Западном Берлине в 1986 году, была издана книга «Генетика и пороки развития в искусстве». Она составлена на основании материалов (фотографий и слайдов), присланных многими генетиками из разных стран.

Материал в книге систематизирован по разделам: скелетные аномалии, эндокринные нарушения, кожные, глазные, хромосомные болезни и др. Международный коллектив генетиков изучил все иллюстрации картин и скульптур с точки зрения диагноза.

К наиболее ранним и впечатляющим по точности изображениям относятся наследственные болезни костной системы. В Каирском музее, например, экспонируется скульптура, сделанная 2500 лет до нашей эры. Она изображает супружескую пару с двумя детьми. У мужа (отца) — короткие руки и ноги. Жена (мать) и дети — нормальные. Хотя среди генетиков, уточнявших диагноз заболевания у этого больного человека по репродукции со скульптуры, и возникли некоторые расхождения, все сошлись на том, что болезнь, которой он страдал, относилась к наследственному костному заболеванию из группы хондродистрофий. Египетские и греческие скульптуры (моделями для которых послужили люди с наследственными заболеваниями), созданные две-четыре тысячи лет назад, выставлены не только в музеях Египта и Греции, но и многих других стран.

Не буду приводить описания всей книги. Интересующимся ее надо посмотреть, а специалистам — изучать. Скажу только, что примеры поражающе точного изображения наследственных больных можно найти в живописи и XV–XIX веков. Мне тоже посчастливилось внести свою лепту в создание этой удивительной книги. В нее вошла иллюстрация картины М. Врубеля «Портрет сына», хранящейся в Москве, в Третьяковской галерее. Написана картина в 1902 году. На ней художник изобразил сына, родившегося с так называемой «заячьей губой». Вторая картина, иллюстрацию которой мне удалось послать авторам книги, хранится в Эрмитаже. Художник — И. Зулоага (1870–1945 гг.). Название ее — «Портрет карлика». Увидев его изображение, генетики единодушно поставили диагноз — адрено-генитальный синдром.

Итак, думаю, что вы убедились: наследственные болезни всегда сопровождали человечество. Они — всего лишь небольшая часть его наследственной изменчивости. Другая ее часть сделала человечество многообразным, многоликим и содействовала эволюции. И если мы согласимся с тем, что генетический полиморфизм человека — один из факторов биологического прогресса, то наследственные болезни стоит рассматривать в качестве биологической платы за процесс «сапиентации», то есть становления его разума (биологическое название человека Homo sapiens, или Человек разумный).

Третье (оно не менее важное, чем два предыдущих) доказательство наличия наследственной патологии на протяжении всей эволюции человека — это патологические мутации у животных. Наследственные аномалии или болезни встречаются у всех домашних и лабораторных животных. Они доставляют массу неприятностей зоотехникам, ветеринарным врачам. Передаются такие наследственные аномалии строго по законам Менделя. Все их невозможно перечислить. Приведем некоторые примеры.

Сахарный диабет встречается у кошек, собак, обезьян, морских свинок, крыс, мышей. Нарушения обмена липидов (жиров) разных типов, в том числе гиперхолестеринемия (одна из основных причин атеросклероза у человека), наследуются у собак, кроликов, свиней. Карликовость и многие другие нарушения скелета наблюдаются у крупного рогатого скота, овец, кроликов. В многочисленных исследовательских лабораториях выведены специальные линии животных, моделирующие наследственные болезни человека.

Биологическое моделирование наследственных болезней человека как экспериментальный прием для понимания механизмов их развития составляет большой раздел медицинской генетики. Мышечная дистрофия у собак и мышей, гемофилия у собак, эпилепсия у крыс и т. д. — все эти экспериментальные модели способствовали пониманию наследственных болезней человека.

Общее число таких моделей перешагнуло за несколько сот. Однако не все они являются в строгом смысле слова генетическими копиями. Многие экспериментальные модели болезней человека обусловлены мутациями генов из других систем. Болезни с идентичными физическими (клиническими) симптомами у двух видов могут быть очень различными на биохимическом уровне. Однако это ни в какой мере не нарушает наших представлений о наследственных болезнях. Так или иначе, но изучение биологических моделей способствовало пониманию патогенеза многих наследственных болезней человека.

Тяжелое заболевание мышц у мальчиков под названием миопатия Дюшена (или мышечная дистрофия) давно интересовало не только клиницистов-невропатологов, но и других специалистов (патофизиологов, биохимиков, гистологов). У некоторых животных (собаки, мыши) тоже встречаются особи (или линии) с атрофией мышц, сходной с миопатией Дюшена у мальчиков.

Экспериментаторы широко изучали сходство и различие мышечной дистрофии у животных и человека (типы наследования, электрофизиология, биохимия, морфология мышц и т. д.). Работы в основном проводились на мышах. Однако при использовании обычных методов экспериментальной биологии существенного раскрытия природы болезни с использованием экспериментальных моделей миопатии сделано не было. Но вот наступил новый период в изучении наследственной патологии — молекулярно-генетический. Мутации в гене, приводящие к миопатии Дюшена, были идентифицированы. Соответственно был выделен и нормальный ген. Благодаря изучению продуктов этого гена был получен белок, синтез которого и нарушается при мутации, а его отсутствие ведет к миопатии. Белок этот назвали дистрофином. Получили и антитела к нему, благодаря чему теперь его нетрудно и выявлять.

У больных детей с миопатией Дюшена мутантный ген не обеспечивает синтеза белка-дистрофина, а отсутствие его вызывает со временем распад мышц с соответствующей клинической картиной заболевания.

Расшифровка молекулярно-генетической природы и механизма развития миопатии Дюшена — один из примеров нового направления исследований, которое называется «обратной генетикой», или «генетикой наоборот». Вначале был выделен ген, потом найден признак (белок), за который он отвечает. В классической генетике поиск проводился всегда по направлению от элементарно наследуемого признака к гену. «Обратная генетика» идет от идентификации гена к идентификации контролируемого признака.

Итак, когда дистрофин был открыт, решено было посмотреть, какие же биологические модели заболевания (у каких животных) соответствуют человеческому. С этой целью американские генетики (Б. Коупер и соавторы) решили определить, есть ли продукты человеческого гена у собак и мышей. Оказалось, что у здоровых собак обнаруживаются точно такие же продукты гена (РНК и дистрофии), как и у здоровых людей. У больных же собак в мышцах не выявляется ни РНК, комплементарной нормальному гену, ни белка дистрофина. Следовательно, за дистрофию у собак отвечает тот же ген, то есть с той же последовательностью нуклеотидов, что и у человека. Следовательно, заболевание у собак может служить моделью для апробирования лекарственных и других методов лечения, а также для проведения экспериментальной генной терапии.

Совсем другая картина наблюдается у мышей. Ген, отвечающий за выработку дистрофина у нормальных мышей, есть, но дистрофии обнаруживается и у миопатических мышей. Следовательно, миопатия у мышей обусловлена мутациями (их несколько) в других генах, а не в гене дистрофина. В этом, собственно, и состоит принципиальное различие между «мышиной» миопатией и заболеванием у собак.

Генетические знания, как и любые другие, не сегодня-завтра преломляются в практические дела. В генетике животных — это новые породы, в генетике растений — новые сорта, в генетике микроорганизмов — новые штаммы. Ну а в достижениях генетики человека нуждается прежде всего медицина. Ведь наследственные болезни встречаются в практике врача любой специальности. Давайте разберемся в них поподробнее, а начнем с причин (учение о причинах называют этиологией) или, как говорят, «от печки».

Причина наследственной болезни — мутация. Но какая (или какие)? Ведь мы уже говорили о них в одной из предыдущих глав!

Любые мутации, вызывающие изменения функций отдельных генов, группы генов или всего генетического аппарата, приводят к болезням. Если изменения произошли на молекулярном уровне гена и изменена его функция, то генная мутация вызовет болезнь. Именно эта группа болезней (их называют генными) и была в первую очередь эмпирически подмечена врачами в родословных; именно ее изучение заложило основы медицинской генетики и подтвердило правильность законов Менделя применительно к человеку. Но, наверное, не так уж много давала бы такая констатация для практикующего врача, если бы не углубленный анализ наследственных болезней под углом зрения их этиологии.

Сколь быстро растет список наследственных болезней, можно судить по тому, что еще в прошлом веке медики знали один-два десятка наследственных болезней, в 50-х годах нашего столетия уже 400, а сегодня — более трех тысяч. Все они, конечно, были и раньше, но «прятались» в группах других болезней, под другими названиями. Сложность «инвентаризации» наследственных болезней заключается в том, что конкретные их формы встречаются редко. И если болезнь описана в одной-двух семьях в Англии, в двух-трех в России и т. д., нелегко решить — одна и та же это болезнь (одна мутация) или разные.

Генетический анализ болезни можно провести при условии родственных связей между семьями, в которых есть больные. А по-другому раньше и нельзя было решить вопрос — о каком же заболевании идет речь в конкретной семье.

Так что, единственной предпосылкой идентификации наследственных болезней был в те времена талант врача, который один мог тонко подметить клинические особенности на первый взгляд сходных форм недуга в разных семьях, что действительно на первых этапах поставляло медицинской генетике новую информацию. Относилось это к формам, которые характеризовались четко очерченными (дискретными) симптомами и для анализа которых оказывалось достаточно клинического опыта врача. Например, о нервно-мышечных заболеваниях врач знал, когда они начинаются, с какой группы мышц, в какой последовательности и т. д. Но, согласитесь, чтобы все это подметить, запомнить, сопоставить, специалист должен обладать особым даром.

У Сергея Николаевича Давиденкова (1880–1961 гг.), выдающегося невропатолога и генетика, он, безусловно, был. Он — блестящий представитель русских врачей в самом высоком смысле этого слова. По окончании медицинского факультета Московского университета Сергей Николаевич работал психиатром и невропатологом, занимался научной работой. Уже через 8 лет после окончания университета его избрали профессором кафедры нервных и душевных болезней в Харькове. Во время первой мировой войны и позже он, будучи военным врачом, ни на год не прекращал научной работы. В 1920–1925 годах С. Н. Давиденков — в Баку, вначале заведующий кафедрой, а потом декан и ректор университета.

Именно в этот период он впервые начал пристально интересоваться наследственной патологией. Возможно, что толчком к этому послужили особенности населения Азербайджана, где проживает много изолированных групп, больших семей, а в них «пучковость» наследственных заболеваний. Родословные, собранные в это время, использовались ученым в многочисленных книгах. Уже в 1925 году он опубликовал труд «Наследственные болезни нервной системы».

Генетическую тематику С. Н. Давиденков разрабатывал более 30 лет. В каждой его публикации прослеживалась идея применения новейших достижений экспериментальной генетики в решении медицинских проблем. Его книги и статьи поражают образностью и точностью формулировок. Как мне рассказывали очевидцы, имевшие счастье посещать его лекции и доклады, он был блестящим лектором и педагогом.

В медицинской генетике Сергей Николаевич прошел путь от простого изучения отдельных форм наследственных болезней до разработки эволюционно-генетических проблем. Ученый привнес в невропатологию точные методы генетики, постоянно пересматривая понимание наследственных болезней с точки зрения достижений экспериментальной генетики.

Будучи по природе глубоко любознательным и одаренным человеком, он интуитивно подметил параллелизм между клинической и генетической характеристиками форм: за фенотипическим (клиническим) сходством Сергей Николаевич впервые в мировой медицине увидел биологическое различие и, таким образом, по существу, первым отчетливо сформулировал принцип генетической гетерогенности (подразделенности). Пользуясь строгим генетическим анализом и обладая необыкновенной клинической эрудицией, он показал неоднородность ряда наследственных болезней (всего им открыто около 30 новых форм).

Мы еще не раз обратимся в своем рассказе к имени этого ученого — столь велик его вклад в клиническую генетику. Мне бы хотелось здесь только подчеркнуть такой подвижнический факт в его биографии: одну из своих книг, глубоко теоретическую («Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии»), он наряду с обширной врачебной деятельностью написал во время ленинградской блокады.

Итак, с начала широкого клинического изучения болезней прошли десятилетия. Генетика достигла молекулярного уровня, медицина тоже. Наследственные болезни в 50-х годах все чаще и чаще становятся объектом глубокого изучения. Уже возникла острая необходимость в изучении патогенеза (под патогенезом понимается механизм развития заболевания). Ибо, если пусковой крючок спущен, то знать, как произойдет выстрел, как полетит пуля, как она поразит цель, просто необходимо. По аналогии с вышеупомянутыми процессами развиваются и генетические события. И если мутация произошла и мутантный ген (аллель) стал вырабатывать не тот, а измененный продукт, то неплохо бы знать, какие именно события и когда произойдут, прежде чем разовьется конечный признак или состояние организма, то есть наступит болезнь.

Оказалось, к сходной клинической картине могут вести разные звенья наследственных нарушений, то есть разные мутации. Но это значит, что с генетической точки зрения речь идет о разных заболеваниях. Подобные случаи называют генокопиями. Их надо отличать от фенокопий, под которыми понимают ту же клиническую картину, как и при наследственной болезни, но вызванную действием внешнего фактора во время внутриутробного развития (тератогенного).

Когда данных о генокопиях в разных группах болезней стало накапливаться все больше и больше, появилась потребность в их обобщении. Эту гигантскую работу проделал крупный американский генетик Виктор Маккьюсик.

Несколько слов о В. Маккьюсике. Врач по образованию и, пожалуй, по призванию, он специализировался после окончания медицинской школы (института) в области кардиологии и к 35 годам стал одним из авторитетных кардиологов США. Одновременно он заинтересовался генетикой человека и наследственными болезнями, увлекаясь этим направлением все больше и больше. Да и в своей врачебной практике ему нередко приходилось лечить и консультировать больных с наследственными кардиологическими формами (болезни соединительной ткани, пороки сердца, аритмии и т. д.). В больнице Университета Джона Гопкинса (г. Балтимор, штат Мэриленд) он вел поликлинический прием больных с хроническими заболеваниями. Среди его пациентов оказалось немало лиц с наследственной патологией разных систем организма. Набирался богатейший клинический материал, который он пополнял за счет консультаций в других больницах. Кроме того, им организовано обследование амишей, живущих изолированно в штате Пенсильвания. Так на основе клинических сопоставлений и генетического анализа родословных созревала идея о генетической гетерогенности наследственных болезней.

Но еще более значимым в научной биографии В. Маккьюсика стало своевременное использование ЭВМ для развития медицинской генетики. Сначала в памяти компьютера хранились рефераты статей и результаты проделанной работы, а потом машина была использована для составления каталога наследственных признаков человека. Генетики уже нуждались в хорошей систематизации данных. В. Маккьюсик со своими коллегами постоянно пополнял и уточнял сведения о наследовании признаков и болезней. Сразу была разработана система, позволяющая не только пополнять, но и совершенствовать каталог. На основе компьютерной каталогизации наследственных признаков человека В. Маккьюсик в 1968 году издает книгу «Менделирующая наследственность у человека. Каталог аутосомно-доминантных, рецессивных и Х-сцепленных признаков». За прошедшие 20 лет она претерпела восемь изданий. Третье издание было переведено на русский язык под названием «Наследственные признаки человека».

Сравнение первого и последнего (восьмого) изданий показывает, какой стремительный прогресс происходит в генетике человека. Понятно, что использование компьютеров (а США значительно опережали и до сих пор опережают другие страны в развитии этой техники) значительно помогло В. Маккьюсику, но, согласитесь, не в одной технике дело. Иной ученый так оснастится аппаратурой, что потом не знает, что с нею делать, и в качестве основных своих достижений при посещении лабораторий коллегами рассказывает о приобретенном оборудовании.

Феноменальная память и работоспособность В. Маккьюсика поражают. Он непрерывно и упорядоченно трудится. Причем везде. Мне приходилось встречаться с ним у него на работе и дома, у меня на работе и дома, на конференциях и конгрессах в Париже, в Вене, в Западном Берлине. Это человек постоянно работающий, делающий пометки в записной книжке, что-то спрашивающий и рассказывающий о новинках, фотографирующий и всегда присылающий фотоснимки. Он всегда обаятельный и внимательный к окружающим, ходит с большим портфелем, набитым книгами и журналами, которые обязательно просматривает или прочитывает до следующего дня. (Кстати, такая же привычка была у Николая Ивановича Вавилова.) Систематичности в работе он, как мне сам признался, не нарушал никогда. Уставшим я его тоже не видел. Природа ли его одарила такими качествами, сформировало ли воспитание, а может, он сам себя таким «сделал»? Скорее всего и то, и другое, и третье.

Но вернемся к генетической гетерогенности наследственных болезней. На основании обширных собственных исследований и обобщений В. Маккьюсик сформулировал следующую гипотезу. Большая часть генных наследственных болезней, клинически описываемых в пределах одной формы, являются на самом деле группой болезней, сходных по проявлениям, но обусловленных разными аллелями или мутациями в разных генах. Он назвал эту гипотезу «принципом генетической гетерогенности наследственных болезней». Как я уже говорил, предвидел эту характеристику наследственных болезней еще С. Н. Давиденков. Однако разработать ее не позволил ему уровень развития генетики и медицины того времени. Этот принцип (или гипотеза) на протяжении последних 15 лет оказал большое и плодотворное влияние на расшифровку генетических причин многих наследственных болезней.

Что ж, наука не раз и не два убеждала нас в том, что правильно сформулированная гипотеза оказывает ускоряющее влияние на раскрытие закономерностей. Правы те, кто говорит, что лучше работать с плохой гипотезой, чем совсем без нее. Чтобы в том удостовериться, обратимся к некоторым коллагеновым наследственным болезням, нарушающим образование коллагена, и посмотрим их генетическую подразделенность.

Все эти болезни характеризуются нарушением свойств соединительной ткани, потому что коллаген является одним из главных ее компонентов. Представим себе, что изменен один из генов, контролирующих синтез коллагена (всего их несколько типов). В зависимости от того, в каком гене и какая мутация произошла, это приведет либо к одной из четырех форм несовершенного остеогенеза (повышенная ломкость костей), либо одной из форм синдрома Элерса-Данло (повышенная подвижность суставов и растяжимость кожи), или синдрома Марфана (подвывих хрусталика, аневризма аорты). Но коллагеновые нарушения могут быть связаны не только с синтезом коллагена, но и с его деградацией (распадом) на внеклеточном уровне. И такие наследственные болезни тоже есть.

Как видите, медицинская генетика перевела простое понятие «наследственные болезни соединительной ткани» в точные генетические формы. При этом для каждого заболевания установлена причина, то есть мутация на уровне гена.

Генетическая подразделенность (гетерогенность) причин заболеваний характерна для каждой группы наследственных болезней. Чем подробнее изучается группа, тем больше в ней обнаруживается генетическая гетерогенность. Возьмем, к примеру, группу болезней, внешние проявления которых — низкий рост человека. Это могут быть по меньшей мере две группы заболеваний: или первичные нарушения костной системы, или результат гормональных изменений. Еще в начале прошлого века было предложено всех низкорослых людей «разделить» на карликов (с диспропорциональным телосложением) и на лилипутов (с нормальными пропорциями тела).

Большая группа наследственных хондродистрофий (их несколько десятков) сопровождается изменениями в скелете (причем разными в разных его частях). Форм этих заболеваний несколько, и различаются они между собой в зависимости от того, в каких костях, на какой стадии образования кости проявляется патологическое действие мутантного гена. Ведь низкий рост, обусловленный костными изменениями, может быть не только при хондродистрофиях, но и при наследственных болезнях обмена веществ — мукополисахаридозах (их тоже описано 18 форм). Эти болезни по своему патогенезу и характеру костных изменений ничего общего не имеют с хондродистрофиями, потому что их развитие обусловлено мутационными изменениями совсем в других генах.

Низкий рост может быть обусловлен не только костными, но и гормональными нарушениями. В этих случаях речь идет о лилипутах, то есть о низкорослых людях с нормальными пропорциями скелета. Как известно, в организме есть гормон роста, синтез которого контролируется несколькими генами. Мутации в этих генах приводят к резкому замедлению роста. Если речь идет только о нарушении синтеза гормона роста, то такие больные способны иметь детей.

Но есть и другие формы наследственной гормональной недостаточности, тоже приводящей к низкому росту. Для них характерно нарушение нескольких эндокринных функций, в том числе страдает репродуктивная функция. Такие больные не могут иметь детей.

У читателя может возникнуть вопрос: а для чего, собственно, понадобилось делить заболевания на группы, а в них еще отыскивать новые формы? Во-первых, для того, чтобы понять сущность заболевания и механизмы его развития. Во-вторых, это необходимо для профилактики заболеваний в потомстве, если такие люди придут посоветоваться к врачу о прогнозе здоровья будущих детей. И в каждом случае надо доискиваться до первопричины, а первопричиной для наследственных болезней является мутация. К сожалению, большая часть патологических мутаций еще не известна, значит надо делать все больше открытий и изучать их все глубже и глубже.

Алкаптонурия как заболевание была описана еще в XVI веке. Основной симптом ее у детей — потемнение мочи на воздухе. На пеленках остаются темные, неотстирывающиеся пятна. В XIX веке была расшифрована причина потемнения мочи, а в самом начале XX века А. Гаррод заподозрил наследственную природу заболевания и, исходя из соотношения здоровых к больным как 3:1, оценил это как расщепление рецессивного признака в потомстве (мы уже упоминали об этой работе в главе 4). Потемнение мочи у больных обусловлено окислением гомогентизиновой кислоты (ранее названной алкаптоном, отчего и происходит название болезни). Причина накопления гомогентизиновой кислоты — неправильное превращение аминокислоты тирозина. Следовательно, алкаптонурия — это наследственная болезнь, вызванная врожденным расстройством обмена веществ. А он — уникальный, взаимосвязанный и взаимообусловленный процесс, с помощью которого организм синтезирует всевозможные соединения, необходимые для его жизнедеятельности, и разрушает, трансформирует уже существующие. В уникальном природном аппарате ферментаторе — человеческом организме — аминокислота должна пройти целую серию превращений. Нормальный ген отвечает в организме за то, чтобы распад тирозина происходил согласно установленным природой правилам (шесть катализируемых ферментами стадий) до конца.

Но то у людей, генотип которых представлен по этому ферменту двумя или одним нормальным геном. У больных же, унаследовавших два рецессивных гена алкаптонурии, нормальный цикл превращения тирозина нарушен. В детстве общее состояние не нарушается. К сожалению, и диагноз редко ставится на первом году жизни, поскольку состояние здоровья ребенка не внушает опасений. На потемнение мочи, как правило, не обращается внимание. Однако продукты окисления гомогентизиновой кислоты к 20–40-летнему возрасту (у разных больных по-разному) начинают откладываться в сердечной мышце, клапанах сердца, хрящах, почках, печени и других органах, богатых соединительной тканью. Со временем начинается деформация суставов (из-за поражения хрящей, как бы пропитанных продуктами окисления) и даже развиваются анкилозы (неподвижность суставов). Отложение пигмента в сердечной мышце приводит к инфаркту миокарда.

Таким образом, весь путь развития этого заболевания на биохимическом уровне теперь расшифрован. Это один из примеров, какими могут быть и должны быть представления о наследственных болезнях. В этом случае патогенез развития недуга прослежен от первичного нарушения работы гена до клинических проявлений.

В одной из глав этой книги мы уже познакомились с типами мутаций. И знаем, что изменения наследственных структур могут произойти не только на уровне гена, но и хромосомы и даже набора хромосом. Нетрудно догадаться, что и наследственные болезни могут быть обусловлены не только генными мутациями, примеры которых уже были разобраны выше.

Болезни, которые вызываются изменением структуры или числа хромосом, называют хромосомными. Термин «хромосомные болезни» стал употребляться только с 1959 года, когда была открыта хромосомная этиология болезни Дауна, а затем и других болезней. Здесь следует отметить, что клиническое описание ряда хромосомных болезней как самостоятельных нозологических единиц было сделано задолго до расшифровки их этиологии.

В 1866 году (снова эти 60-е годы прошлого столетия!) английский врач Лангдон Даун выделил одну из форм идиотии в самостоятельную клиническую форму (ее поэтому и стали называть синдромом Дауна). Природа болезни очень долго не поддавалась расшифровке, хотя врожденный характер идиотии ни у кого не вызывал сомнений. Какие только гипотезы ни выдвигались для ее объяснения. И лишь в 30-х годах нашего века несколько ученых высказали мысль о возможной хромосомной природе заболевания.

К этому времени полностью утвердилась хромосомная теория наследственности, и у экспериментальных генетических объектов были получены многочисленные хромосомные и геномные мутанты. Однако методы изучения хромосом человека были тогда еще далеки от совершенства, так что расшифровка этиологии болезни Дауна, несмотря на правильную концепцию, стала возможной только после 1956 года, после того, как было определено число хромосом в клетках человека.

Как уже упоминалось в одной из предыдущих глав, к открытию хромосомных болезней шли одновременно несколько ученых (в том числе английские), но финиша, как известно, первым достигает быстрее идущий. С той поры начался период изучения нового вида патологии у человека. Неудивительно, что возникший интерес к хромосомной патологии на первых порах сопровождался «ливнем» публикаций, подтверждающих уже открытые болезни. Одновременно стали расширяться границы использования хромосомных анализов. Если вначале их проводили только у больных детей с неясной этиологией заболевания, то за какие-то два-три года контингент обследуемых расширился (эндокринные нарушения, умственно отсталые дети, дети с врожденными пороками развития, женщины с нарушениями репродуктивной функции и т. д.).

При этом довольно скоро выяснилось, что хромосомные аномалии играют важную роль в патологии человека. Особенно высокая частота таких нарушений регистрируется при самопроизвольных абортах и выкидышах. На ранних стадиях прерывания беременности (4–8 недель) более половины случаев связано с хромосомными и геномными мутациями у эмбриона. В последующие сроки частота меньше, но в среднем для всех сроков хромосомные аномалии в 40–45 процентах случаев являются причиной прерывания беременности.

Объясняется это просто. Природа эволюционно выработала механизм защиты своих творений путем прекращения развития: если появляются серьезные нарушения генетического аппарата, такой организм из «игры» выключается.

Один вопрос, однако, остается неясным до сих пор: чем объяснить такую высокую частоту возникновения хромосомных аномалий при образовании зародышевых клеток? Мы с вами уже говорили, насколько совершенен этот механизм, как он четко работает, охраняя жизнь от гибели, а вот на уровне хромосомных и геномных допускает довольно много мутаций, здесь что-то не срабатывает. На основании многочисленных цитогенетических обследований эмбрионов, плодов, мертворожденных, живорожденных, в том числе выполненных и в нашей стране, были сделаны расчеты частоты гамет с хромосомными аномалиями. Большинство авторов сходится во мнении, что измененное число хромосом или нарушенную их структуру имеют не менее 8–10 процентов гамет. Большая часть их, конечно, «отсекается» уже в процессе оплодотворения, и лишь небольшое количество все же «проскакивает» дальше. Зародыш начинает развиваться, происходит его имплантация в матку, а далее, по ходу беременности, может произойти спонтанное прерывание за счет гибели такого аномального зародыша или плода. Но далеко не во всех случаях. Вот почему и возможно рождение ребенка с хромосомной болезнью.

Общая частота рождения детей с хромосомными болезнями составляет примерно на одну тысячу новорожденных — пять. Наиболее частые болезни — это болезнь Дауна (одна на семьсот), синдромы с аномалиями по половым хромосомам (один на пятьсот — один на три тысячи). Однако если обследовать детей с множественными врожденными пороками развития, то среди них уже 15 процентов окажется с хромосомными нарушениями. Таким образом, несмотря на, казалось бы, большой «отсев» мутантных зародышей и плодов, хромосомные аномалии вносят, к сожалению, существенный вклад в патологию новорожденных.

Итак, судьба нашего здоровья во многом определяется генами и хромосомами. И какими сочетаниями генов каждого человека природа распорядится, с такими он и живет. Среди многообразия генов могут быть и те, что ведут к талантливости или гениальности, и те, что ведут к наследственным болезням. Однако наследственные болезни, если можно так сказать, в чистом виде — это еще не все, что может передать нам природа с генами. Помните, в начале главы разговор мы начали с классификации причин заболеваний. При этом отметили, что есть еще болезни, возникающие в результате взаимодействия наследственности и среды. Их называют болезнями с наследственным предрасположением. Что же это за группа и как ее можно выявить в условиях современного здравоохранения?

Врачи давно подмечали «накопление» некоторых заболеваний среди близких родственников. Еще в конце прошлого века в клинике знаменитого русского терапевта профессора А. А. Остроумова врачи изучали роль наследственности в возникновении внутренних заболеваний. Интуиция не подвела руководителя клиники. В начале XX века он сформулировал положение о болезнях с наследственным предрасположением. Интересно сейчас познакомиться с работами его сотрудников. Например, в 1898 году была опубликована книга Н. Кабанова «Роль наследственности в этиологии болезней внутренних органов». Может, что-то покажется нам наивным в этой книге, что-то неясным и с генетической, и с терапевтической точек зрения. Однако врачи подметили основную идею о роли наследственности в происхождении внутренних болезней. Больше того, доказали необходимость семейного анализа. В последующем такой подход был разработан в деталях в виде клинико-генеалогического метода. Что же касается некоторых неточностей, то надо считаться с тем, что в это время еще не были переоткрыты законы Менделя, а представления о механизмах передачи наследственных признаков были очень запутанные.

Конечно, с позиций современного медицинского генетика не трудно заметить своеобразную отягощенность семей по таким заболеваниям, как ишемическая болезнь сердца, гипертония, язва желудка и 12-перстной кишки, диабет и многие другие. Действительно, применение клинико-генеалогического метода (а исследованы по каждому заболеванию тысячи семей) позволяет увидеть разницу в частоте повторных случаев сходных болезней среди кровных родственников по сравнению с частотой болезней в общем населении. На этой основе судят о степени наследственного предрасположения.

Естественно, при этом надо вычленить роль общих факторов среды. Ведь в конкретной семье они более сходные, и заболевание может возникнуть от сходных бытовых условий или семейной профессии. Созданы даже соответствующие математические модели для оценки роли наследственности в развитии заболевания с учетом всех особенностей (или тонкостей) клинико-генеалогического метода. Теперь это все учитывается.

История расшифровки механизма развития болезней с наследственным предрасположением в значительной мере опирается на близнецовый метод. В конце 20-х годов началось его широкое применение в медицинской генетике. Смысл его вот в чем.

Близнецовая пара обследуется на наличие заболевания у обоих близнецов. Если они оба страдают заболеванием, то такая пара называется конкордантной (от английского concordant — согласный, согласующийся), если только один — то дискордантной. Если причина заболевания строго генетическая (наследственные болезни), то пары монозиготных близнецов будут почти всегда конкордантные, а пары дизиготных близнецов — и конкордантные, и дискордантные (как в семье из двух детей).

Возьмем другую группу причин заболевания — сугубо внешних (ожоги, травмы). В этом случае конкордантность (совпадение диагнозов) будет одинаковой среди моно- и дизиготных близнецов. Если в происхождении болезней играет роль и внешняя среда, и наследственность, то конкордантные пары среди монозигогных близнецов будут встречаться чаще, чем среди дизиготных. И чем выше роль наследственности, тем чаще.

Таким образом, если сравнить частоту конкордантных пар среди монозиготных близнецов (у них ведь одинаковая наследственность) и дизиготных (у них только 50 процентов общих генов), то вполне можно составить представление о вкладе наследственности в развитие заболевания. При этом получают суммарную оценку (конечно, ориентировочную) доли влияния как факторов генетической природы, так и внешней среды на возникновение болезней.

Замечено, что во всех случаях конкордантность монозиготных близнецов превышает таковую близнецов дизиготных. Однако для разных заболеваний эта разница сильно колеблется. Если для одних болезней (например, злокачественные опухоли в целом) она небольшая, то для других (сахарный диабет, псориаз) — значительная.

Большой вклад в разработку близнецового метода выяснения роли наследственности в происхождении заболеваний внесли сотрудники медико-биологического института в Москве (в последующем переименованного в медико-генетический). Возглавлял его талантливый генетик профессор С. Г. Левит, который во главу тематики института ставил не редкие наследственные заболевания, а широко распространенные, обосновывая это предпочтение практической потребностью.

Внимание к близнецовому методу в тот период было оправдано, поскольку он давал более реальные количественные представления о соотносительной роли наследственности и среды, нежели клинико-генеалогический анализ. В этом институте велись и серьезные теоретические разработки, в том числе именно в нем выполнены и первоклассные цитогенетические исследования. Как уже упоминалось выше, медико-генетический институт был закрыт в 1937 году, а профессор С. Г. Левит был снят с работы, арестован и расстрелян. Естественно, все образованные медицинские генетики были лишены возможности работать в своей области. Медицинская генетика начала возрождаться в нашей стране только через 25 лет.

Мне повезло в том, что в 60–70-х годах я общался (а во время общения и учился) с несколькими учеными, работавшими в медико-генетическом институте. Среди них были М. С. Навашин, С. Н. Ардашников, И. А. Рыбкин, Р. П. Мартынова, А. Г. Галачьян. Все они были не только высокообразованными учеными, но и преданными медицинской генетике, как говорится, до мозга костей.

Болезни с наследственным предрасположением (их называют еще мультифакториальными) определяются множественными генами, каждый из которых скорее нормальный, нежели патологический. Условно патологической является, пожалуй, их комбинация, а свое патологическое действие (или проявление) эта группа генов осуществляет во взаимодействии с определенными факторами внешней среды.

Нетрудно догадаться, что группа мультифакториальных болезней очень разнообразна. Вместе они составляют примерно 90 процентов всех хронических неинфекционных болезней. Это шизофрения, атеросклероз, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, глаукома, псориаз, сахарный диабет и многие другие.

Одних перечисленных названий достаточно, чтобы понять, как важна эта проблема и, разумеется, насколько она трудна. Ведь любая из них — это широкий диапазон их проявления: от слабых, так называемых субклинических форм до тяжелейших инвалидизирующих страданий. Именно в силу такого широкого клинического полиморфизма перед врачами-генетиками всегда стоит трудноразрешимый вопрос: не соединены ли по незнанию несколько болезней в одну или действительно одна болезнь полиморфна в проявлении. Ведь исходно можно предполагать большую генетическую гетерогенность (подразделенность) таких болезней.

В то же время разнообразна и генетическая основа протекания каждой болезни, поскольку любой организм индивидуален с генетико-биохимической точки зрения. Этим как раз и объясняются вариации проявления болезни даже в одной семье (возраст начала заболевания, динамика его развития, симптоматика и степень проявления и т. д.). Как видите, многообразие человека проявляется и в этом.

Но что может дать расшифровка и уточнение механизмов взаимодействия внешних и наследственных факторов для практической медицины?

Очень многое. По крайней мере профилактике заболеваний и укреплению здоровья. Ведь подобно тому, как квалифицированная консультация врача-диетолога позволяет человеку придерживаться строго индивидуализированной диеты, так и консультация врача-генетика позволит в будущем обоснованно «составить» образ жизни пациента, исключив из среды неприемлемые для него факторы.