Начало романа Льва Толстого «Анна Каренина» запоминается многим необычайным умозаключением: «Все счастливые семьи похожи друг на друга, каждая несчастливая семья несчастлива по-своему». Великий писатель, конечно, имел в виду атмосферу семьи, другими словами — социальную сторону семьи. Ну а если взглянуть на несколько поколений с генетической точки зрения, то можно видеть, что каждая семья по-своему одновременно и счастлива, и несчастлива.
Когда к врачу-генетику с вопросом о возможности рождения у них здорового младенца обращается супружеская пара, у которой уже есть больной ребенок, приходится подробно анализировать родословную этой семьи по линиям жены и мужа. Должен сказать, что психологически это всегда очень трудное собеседование, потому что многие из консультируемых почему-то стыдятся семейной природы болезни и скрывают ее даже от врача, к которому обращаются за помощью. Подобный вывод верен не только относительно наследственных болезней, но, например, и психических. Между тем утаивать наличие врожденного или приобретенного заболевания (скажем, кожного или психического) от специалиста по меньшей мере не логично. Ну почему, в самом деле, человек стесняется сказать врачу, что его брат страдает врожденным пороком развития, и тот же человек не скрывает от друзей, что у него самого ишемическая болезнь сердца, возникающая в основном вследствие нарушения здорового образа жизни на почве курения или злоупотребления алкоголем и пищей?
В зависимости от взаимоотношений супругов неполнота информации о болезнях в семье или ее необъективность может замыкаться на их собственных родословных. Поэтому врач-генетик должен обладать чувством большого такта, пониманием психологии опрашиваемых, умением направлять беседу в нужное русло, чтобы выявить объективную ситуацию в семье. А стандартных ситуаций при врачебном семейном анамнезе практически не бывает. И вот почему.
Родословная каждого человека «наполнена» своими генами, которые вступают в комбинацию с генами другой родословной при зарождении новой жизни. И конечно, в этом случае возникают комбинации и рецессивного, и доминантного наследования, и «пропущенных» поколений, и многое другое. Но не только генетическая трудность определяет неправомерность постановки вопроса о том, кто именно из родителей виноват в наследственной болезни ребенка. Даже если эта болезнь доминантная и четко прослеживается ее наследование по отцовской или материнской линии, не спешите, дорогой читатель, винить в том родословную кого-то из них. «Виновата» здесь только природа, а значит, мы должны помогать страждущим.
Вывод этот верен и в случае рецессивной наследственной болезни, возникающей обязательно при унаследовании патологического гена как от отца, так и от матери. Если даже заболевание прослеживается в родословной только одного из супругов и его нет в родословной другого, то это не значит, что последний «не виноват». Оба родителя передали болезненный ген ребенку, но ни тот, ни другой не могут нести за это ответственность, ибо так распорядился его величество Случай при комбинировании наследственных задатков.
Разумеется, примеров здесь можно привести бесчисленное множество. Взять хотя бы ту же резус-несовместимость в семьях. Сегодня хорошо известно: у 15 процентов людей европейского происхождения отсутствует в эритроцитах белок, называемый резус-фактором (так его назвали потому, что впервые он был обнаружен — у обезьян — макак-резусов). Признак этот (наличие его или отсутствие) наследуется по законам Менделя.
А теперь представьте себе такую весьма распространенную ситуацию, которую схематически можно обрисовать следующим образом. Резус-отрицательная женщина (резус-фактор отсутствует) выходит замуж за резус-положительного мужчину, значит, у них может быть зачат резус-положительный ребенок. При этом эритроциты плода в небольшом количестве попадают в кровь матери, но поскольку они несут резус-фактор, а у матери он отсутствует, то организм матери начинает вырабатывать антитела против эритроцитов плода. Эти антитела разрушают эритроциты ребенка, и у него развивается гемолитическая болезнь, выраженная уже при рождении. Кто же тут главный виновник случившегося? Мать, у которой нет резус-фактора, отец, у которого этот фактор есть, или сам ребенок, воздействующий на материнский организм?
Да никто. И если беременная женщина своевременно обратилась в женскую консультацию, где у нее обнаружили антитела к резус-фактору, то благополучный исход беременности полностью гарантирован, потому что врачи позаботятся о том, чтобы антитела, циркулирующие в крови матери и повреждающие эритроциты плода, были бы обезврежены другими антителами. Вот почему если раньше один из 250 новорожденных страдал гемолитической болезнью, то теперь эти случаи чрезвычайно редки и их вообще можно полностью исключить.
Вот так понимание генетической причины заболевания и успехи иммунологии сняли роковой вопрос «кто виноват?», долгое время стоявший перед многими семьями. К сожалению, несмотря на научное решение загадки гемолитической болезни и разработки методов ее предупреждения, в нашей стране все еще рождаются такие дети. Но в том, как вы сами понимаете, повинны не гены, а акушеры и работники здравоохранения, их некомпетентность, а порой элементарная халатность.
Итак, виновником наследственного неблагополучия, как и любого другого признака, является ген или вариация генов, большинство из которых мы попросту не замечаем, поскольку они ничем плохим себя не проявляют. Столь ли, например, важно для человека, какая у него группа крови или какой цвет волос и кожи, рисунок пальцевых узоров? Действительно, особенности эти мы, как правило, просто игнорируем. Но существуют мутации генов, вызывающие значительные отклонения от нормы и даже болезненные проявления. Например, полное отсутствие пигмента в волосах и коже ведет к альбинизму. Люди-альбиносы не переносят солнечного света. Вот почему племя альбиносов в джунглях Африки может вести только ночной образ жизни. Недаром их называют «дети Луны».
В настоящее время известно более трех тысяч патологических вариаций генов, способных вызывать болезни разных систем и органов (кожи, костей, мышц, крови и т. д.). Наличие в семье наследственного больного определяется сугубо генетическими закономерностями: возникла ли мутация гена в клетках родителей, была ли она у дедушек и бабушек. Передачу заметных наследственных признаков или болезней иногда можно проследить на протяжении не двух-трех, а десяти и более поколений.
Педантизм англичан общеизвестен. И хотя кое-кого эта национальная черта жителей туманного Альбиона раздражает, медицинским генетикам она сослужила добрую службу, так как, воспользовавшись знаменитыми родословными английских семей, им удалось проследить многие наследственные аномалии вплоть до их истоков. Да и непосредственных наблюдений за состоянием здоровья отдельных аристократических кланов сохранилось довольно много. Ведь врач в них «вел» своего пациента практически через всю жизнь, вольно или невольно сопоставляя проявление его недугов с течением тех же болезней у ближайших родственников.
И все же представить достаточно достоверно, насколько глубоко уходил своими «корнями» в родословную отдельных семей патологический ген, было нелегко. Помог делу случай, когда в Шрюберийском соборе открыли гробницу рыцаря Джона Тальбота, много веков назад погибшего на поле битвы, отстаивая интересы Англии. Но гораздо больше, нежели увечья, нанесенные отважному рыцарю неприятельским мечом, заинтересовали медиков «пометины» иного рода. Оставила их на кисти Тальботов наследственная особенность: сращение первой и второй фаланг пальцев (симфалангия). Этот признак, унаследованный от прародителя, пронесли сквозь века все 14 поколений его потомков. Один из них с таким дефектом присутствовал на реставрации гробницы. Наследование сращенных пальцев прослеживалось во всех поколениях как типичный доминантный признак.
Узкая, выступающая вперед нижняя челюсть и отвисающая нижняя губа в роду Габсбургов прослежена на их портретах с XIV по XIX век. Картинная галерея королевского дворца в Вене свидетельствует о том достаточно убедительно.
Болезни в семьях распространяются по-разному. Например, английская королева Виктория была гетерозиготной по гену гемофилии. У нее родились сын-гемофилик и две гетерозиготные дочери, передавшие ген гемофилии в царствующие семьи России и Испании. Некоторые их внуки и правнуки, в том числе последний русский царевич Алексей, которого лечил Григорий Распутин, страдали гемофилией. Британская же линия наследования потеряла этот болезнетворный ген. Об этом можно судить на основании того, что сын королевы Виктории Эдуард VII был здоровым.
Ген гемофилии расположен в X-хромосоме, признак этот рецессивный, поэтому болезнь проявляется у мальчиков. Напомним, что у них одна X-хромосома, а не две, как у девочек.
Разумеется, не только медицинские наблюдения позволяют выявить наследственные проявления тех или иных признаков в отдельных семьях. В странах, где брачный обряд всегда регистрировался церковью, записи священников также оказали медикам добрую услугу. На пожелтевших от времени страницах старых церковных книг словно оживали поколения, выстраиваясь «на поверку», «рассказывая» исследователям о многих сокровенных тайнах рода, в том числе и о наследственных недугах, служивших нередко причиной смерти. Именно по церковноприходским книгам и современным записям загсов сотрудникам нашего института удалось восстановить родословные для многих архангельских деревень.
Американские генетики вместе с церковными работниками так же реконструировали большую генеалогию потомков первых мормонов, живущих в штате Юта.
Отвлечемся от технической стороны составления огромной родословной. Во-первых, ее без хороших компьютеров не составить; во-вторых, нужны были многочисленные энтузиасты (иногда оплачиваемые специалисты), заполняющие первичные листы на семейную группу. Я лично не только познакомился в Солт-Лейк-Сити с этим банком данных, но и встретился с религиозным человеком, который входил в группу сотрудников, собирающих родословные. Мне даже было трудно по-русски перевести его должность, когда он ответил на мой вопрос, кем он работает, — «генеалогист». А как по-русски? Наверное — родословник?
Эта популяция мормонов — очень хороший «объект» для генетических исследований. В самом деле, в ее основе около 20 тысяч основателей, а число учтенных в настоящее время потомков около 800 тысяч. В генеалогическую базу данных внесены 170 тысяч семей.
Мормоны всегда стремились к большой семье, и даже в прошлом веке в семье было более 8 детей на одну супружескую пару. До 1890 года среди них широко была распространены полигамия, которая при наличии нескольких жен позволяла оставлять десятки детей. Такое большое семейство, точнее, семейства (по-английски — sibships), составило на протяжении 6–7 поколений (от начала религии мормонов) разветвленную цепь 2–2,5 тысячи потомков, живущих в настоящее время. Исходно первые мормоны не были родственниками, и поэтому кровное родство в браках (коэффициент инбридинга) у них весьма отдаленное, в отличие от других религиозных изолятов в США (гуттериты, амиши, меннониты).
Зачем же взялись ученые за столь кропотливую работу? Чтобы «расставить» каждого потомка по своим местам в длинной цепочке семейного клана. Но ведь люди эти уже давным-давно мертвы. Что же может дать врачу знание их болезней, причин смерти? Оказывается, очень многое. И прежде всего возможность сохранить здоровье ныне живущих и обеспечить счастье будущих поколений.
Только такое тщательное изучение проявления гена (или генов) на протяжении многих поколений способно открыть специалисту, где и когда в длинной цепочке потомков, передающих родовую эстафету, впервые проявил себя измененный (мутантный) ген, послуживший первопричиной наследственного заболевания; у кого из родственников сейчас он может быть, а у кого — нет.
Разумеется, мутация гена способна приводить не только к болезням, но и к безобидному изменению нормального признака, увеличивая тем самым лишь изменчивость человечества в целом, не вызывая при этом никаких патологических отклонений. Ведь характер наследования нормальных и патологических генов один и тот же.
Итак, представим себе такую довольно тягостную ситуацию: в каком-то семействе из поколения в поколение передается печальная эстафета наследственного заболевания. И родители, и все близкие страдают. Видеть муки собственного ребенка — самое тяжелое испытание на свете. Семья отказывает себе в элементарных радостях, даже, например, в общении. К ним редко приходят друзья, зная, как они заняты. Да и сами они никого не навещают — их мысли всегда о больном. Доведись врачу встретиться с такой семейной патологией лет сорок назад — и он мог бы лишь посочувствовать обреченности ее членов. К ним, собственно, так и относились окружающие.
Однако с развитием медицины и генетики характер практической помощи больным, страдающим наследственными недугами, а значит, и их семьям, стал меняться. И тезис: «Здесь я бессилен» — сменился иным: «Каждая семья имеет право на счастье и должна быть счастливой». Другими словами, к семействам, пораженным наследственными заболеваниями, проявляющимися во многих поколениях, впервые за всю историю медицины стали относиться как к обычным семьям, в которых просто есть больные люди. И это, безусловно, справедливо. А чтобы предупредить рождение больного ребенка, надо знать всю родословную.
Гены передаются в полном соответствии со статистическими закономерностями, поэтому в семьях или малых группах населения имеется большая вероятность случайного распределения гена. Это явление носит название дрейфа гена, или генетико-автоматических процессов, открытых советскими учеными Н. П. Дубининым и Д. Д. Ромашовым еще в начале 30-х годов.
Последствия дрейфа генов можно наблюдать и сейчас. Например, в экспедиции на Памире мы обнаружили, что среди жителей горных районов резус-отрицательная группа крови составляет в целом 3–5 процентов, но встречаются кишлаки, где их число превышает 15 процентов. Второй пример. Среди русских людей, уехавших в Бразилию и живущих там до сих пор маленькой общиной, обнаружено отличие от коренной русской группы, выходцами из которой они являются, по типу, складывания рук (признак этот генетически детерминирован). Это может показаться странным, но проверяется данный факт легко. Достаточно попросить человека сложить руки на груди. Не задумываясь, он это сделает так, что сверху всякий раз окажется одна и та же рука. Другое расположение рук будет для него неудобным. Проверьте это на себе.
Особый интерес для науки и практического здравоохранения представляют закономерности дрейфа патологических генов, в результате чего возникает высокая частота наследственных болезней в определенной группе населения (или популяции).
В человеческих популяциях к дрейфу генов близко стоит так называемый эффект родоначальника. В эволюционной биологии под этим названием понимают образование новой популяции несколькими исходными основателями (в крайних случаях — одной оплодотворенной самкой), которые несут только маленькую часть общей генетической изменчивости родительской популяции. В результате этого новая популяция становится генетически отличной от родительской. Многие исследования по наследственным болезням документально подтверждают наличие эффекта родоначальника в человеческих популяциях и такое распространение патологических мутаций, которое не могло быть в эволюции других видов животных.
В этом отношении особенно интересны описания населения ЮАР, белое население, которой, высадилось с корабля на африканскую землю в 1652 году. Согласно документам церковных регистров ранние эмигранты имели большие семьи (10 и более детей). Гены некоторых (из тех первых) переселенцев «живут» сейчас в десятках тысяч потомков. Около миллиона белых жителей ЮАР имеют фамилии 20 первых переселенцев. Среди этого населения хорошо прослежена судьба четырех наследственных болезней. Например, порфирия, дающая смертельный исход на лекарства — барбитураты, — прослежена до одной супружеской пары (муж прибыл в ЮАР из Голландии в 1685 году, а жена — в 1688-м). Сейчас в ЮАР 30 тысяч носителей гена порфирии потомков этой супружеской пары. Среди цветного населения этой республики распространен ген, нарушающий развитие костей и зубов (остеодентальная дисплазия). У лиц с этим заболеванием к 20 годам выпадают все зубы. Эмигрант из Китая имел 7 жен, и через 4 поколения у него было 356 прямых потомков, 70 из которых унаследовали эту болезнь.
Подобного рода примеры эффекта родоначальника известны во многих странах (Австралия, Финляндия, США). Например, в Соединенных Штатах Америки, в штате Пенсильвания, в одном из поселений амишей (всего в нем около 8 тысяч человек) все жители являются потомками трех супружеских пар, прибывших в Америку в 1770 году. Среди них обнаружено 82 больных карликовостью с полидактилией (шестью пальцами). Болезнь эта наследуется по рецессивному типу. Каждый седьмой человек в этом поселении несет ген этой болезни. И все они — потомки одной супружеской пары первых переселенцев. В группах амишей из других районов США такой аномалии не обнаружено, да и во всем мире описано всего лишь 50 больных.
С дрейфом генов и эффектом родоначальника мы сталкивались не раз и при медико-генетическом изучении населения Советского Союза (Узбекистан, Азербайджан, Таджикистан). Например, в 25 километрах от Баку расположен поселок Коби, в котором проживает около 6 тысяч жителей, более 150 из которых страдают синдромом Элерса-Данло, для которого характерны повышенная растяжимость кожи и переразгибание суставов, обусловленные наследственной «слабостью» соединительной ткани. Заболевание не тяжелое и поэтому не затрудняет вступления страдающих им в брак. Полное семейное изучение всего населения поселка показало, что все больные являются потомками одного мужчины в седьмом поколении.
В отдельных случаях эффект родоначальника может оказаться необычайно большим на протяжении нескольких поколений. Например, еще в 1826 году была описана семья персидского шаха, имевшего 66 сыновей и 53 замужних дочери, 271 внука и внучку. К 80-летию этого шаха в его семье насчитывалось уже 860 прямых потомков (детей, внуков, правнуков, праправнуков). Представьте себе, как распространились мутации, которые он наверняка имел.
Какие бы наследственные признаки мы ни прослеживали, для всех их справедливы законы Менделя. Они сильнее гадания на кофейной гуще и предсказаний астрологов, с которыми консультируются некоторые супружеские пары перед зачатием, потому что природа путем эволюции отработала самые надежные механизмы сохранения своего разнообразия, в том числе и разнообразия человека.
Общеизвестно, сколь многообразны свадебные обычаи, включающие в себя выбор невесты и жениха. У разных народов эти обычаи свои, обусловленные традициями и образом жизни. Естественно, что они меняются в процессе развития цивилизации. Но в данном случае нас интересует не социальный взгляд на систему брачных отношений и обрядов: надо ли платить калым жениху, должен ли пройти испытание жених, как украсть невесту и т. п. Нас интересует генетическая сторона брачных отношений. Чем ближе по родству вступающие в брак, тем больше у них сходных генов. А это приводит к тому, что два одинаковых гена от обоих родителей будут унаследованы ребенком с большей вероятностью, чем при их дальнем родстве или отсутствии такового. Браки между кровными родственниками называют кровно-родственными. В генетике животных и растений кровно-родственные скрещивания называют инбридингом, а скрещивание неродственных особей — аутбридингом.
Хотя среди населения Земли в основном распространены неродственные браки, все же встречаются и кровно-родственные. Разумеется, в одних группах населения их больше, в других — меньше.
Кровно-родственные браки могут быть запретными (инцестные). Это браки между родственниками первой степени родства (отец — дочь, брат — сестра). Система таких браков поддерживалась в древние времена у фараонов Египта (знаменитые Клеопатра и Тутанхамон — потомки инцестных браков) и в других восточных странах. Теперь это крайне редкие случаи. Как правило, подобные браки совершаются между умственно отсталыми или психически больными людьми. Кровно-родственные браки являются неизбежными в изолированных популяциях небольшого размера до 500–1000 человек. Причинами изоляции могут быть, географическая отдаленность от других поселений, религиозные мотивы и национальность.
Браки между кровными родственниками могут заключаться и в больших городах. Такие браки могут поощряться по экономическим и религиозным соображениям. Особенно это явление распространено среди восточных народов и евреев. Например, в некоторых районах Узбекистана более 10 процентов родственных браков, половина из которых между двоюродными братьями и сестрами. Высокая частота кровно-родственных браков до недавнего времени была характерна для Японии, однако за последние 50 лет количество их уменьшилось в несколько раз.
Издавна замечено, что у супругов-родственников часто рождаются больные дети. Поэтому-то, вероятно, у народов и сложились отрицательные отношения к кровно-родственным бракам. При этом говорят, как правило, о неполноценности, вырождении потомства. Так в чем же дело? Может быть, здесь нарушаются законы генетики?
Нет, и в этих случаях гены передаются в виде отдельных факторов и также точно реплицируется ДНК. Объяснение вреда кровно-родственных браков следует искать в том, что вероятность встречи редкого патологического гена с подобным ему партнером увеличивается в данной семье в десятки и сотни раз. Чем реже встречается ген, тем легче он даст двойную сходную комбинацию при родственном браке. Например, редкая болезнь Тея-Сакса (у детей на первом году жизни начинает разрушаться защитная оболочка нервных волокон) часто встречается у евреев Америки и Израиля вследствие повышенной частоты кровно-родственных браков на уровне двоюродных и троюродных братьев и сестер.
Врачебные наблюдения и теоретические генетические расчеты показывают, что неблагоприятный эффект кровно-родственных браков более отчетливо проявляется при очень редких рецессивных наследственных болезнях. Так, например, врожденный ихтиоз (заболевание кожи, характеризующееся усиленным ороговением) встречается с частотой один-два больных на миллион населения, а среди потомства браков между двоюродными братьями и сестрами — один на 16 тысяч! Большинство редких болезней встречается среди потомства кровно-родственных браков чаще, чем при неродственных браках. Данная ситуация подчиняется правилу: чем реже рецессивный ген встречается в популяции, тем вероятнее, что родители больного ребенка являются родственниками. И поверьте, это не простые академические рассуждения. За ними — острая необходимость пропаганды вреда кровно-родственных браков. Вот конкретные доказательства необходимости снижения кровно-родственных браков в больших масштабах.
Два советских генетика, Е. К. Гинтер и А. А. Ревазов, на основе анализа распространенности наследственных болезней и структуры браков в Узбекистане рассчитали, что если бы в республике были исключены браки между двоюродными и троюродными братьями и сестрами, то частота наследственных болезней в республике снизилась бы сразу наполовину.
Конечно, может возникнуть вопрос: а как же обстояло дело с подобными браками раньше? Ведь племя, род — это основные ячейки, в которых они заключались, никогда не были многочисленными, и определенно эволюция человека шла при условии инбридинга. Это было характерно и для всей сельской России, где браки заключались в пределах деревень, расположенных друг от друга не далее, чем в 5–10 километрах. Например, сейчас в сельской местности Тульской области все жители деревень являются родственниками друг другу в пределах 5–7-го поколений.
Изучение динамики степени кровного родства во времени свидетельствует, что в современном обществе наблюдается тенденция к его постоянному снижению, правда, не во всех регионах и у национальностей одинаково. В Архангельской области коэффициент инбридинга понижается медленнее, чем в Кировской области или в Краснодарском крае. Связано это с большими расстояниями между населенными пунктами и неудовлетворительными условиями для передвижения.
Изменение системы браков во многом зависит как от национальных, так и от религиозных обычаев, а потому насильственно вмешиваться в этот процесс нельзя. Так, например, в городе Гродно браки между русскими, белорусами и поляками заключаются без какой-либо предпочтительности, а еврейское население больше привержено внутринациональным, а часто и родственным бракам. В таких случаях говорят об ассортитивных браках, то есть браках, подобранных по какому-либо признаку. Среди таких браков в потомстве можно чаще встретить наследование болезни.
Строительство городов, дорог, свобода передвижения между странами, снятие национальных, религиозных, классовых запретов на браки — все это, безусловно, способствует снижению частоты рецессивных наследственных болезней. Однако необходимо как можно скорее приступить к серьезному изучению и последствий аутбридинга, то есть явления, противоположного инбридингу. Ибо человечество как биологический вид в таких масштабах никогда еще не испытывало столь решительного и глобального изменения системы браков. Не будут ли при этом разрушаться какие-то сложившиеся в процессе эволюции адаптивные комплексы генов? Ответ на этот вопрос наука должна получить как можно скорее, ибо речь идет ни много ни мало, как о здоровье человечества.
А закончить эту главу мне хотелось бы вот каким пожеланием и предложением. Нужно, чтобы в каждой семье вели родословную регистрацию, как это делается в некоторых английских семьях на протяжении нескольких столетий и как это можно проследить по сохранившимся церковным книгам в старинных русских селах.
Мой опыт медико-генетического опроса, бесед с молодежью показывает, что, к сожалению, современные люди не всегда знают даже своих двоюродных братьев и сестер и не поддерживают с ними связи. Разумеется, это важно не только с биологической (генетической) точки зрения, но и с социальной. Чем больше люди будут поддерживать и ощущать родственные отношения, тем добрее они станут, тем более социально значимыми себя ощутят. Ведь в родословной каждого человека на протяжении двух-трех поколений окажутся люди, которыми можно гордиться. Так давайте гордиться своей наследственностью и беречь ее! Знайте гены собственной семьи! Мы вступили в эру планирования семьи, и оно окажется тем успешнее, чем больше мы будем знать о генетическом здоровье наших родственников.