Исключительно разнообразный поток стимулов и соответствующих им ощущений можно классифицировать и тем самым ограничить определенными «измерениями», или «параметрами». Обычно рассматривают четыре измерения: качество (модальность, субмодальность или особенность в пределах одной модальности), силу (интенсивность), протяженность (пространство) и длительность (время). Каждый стимул и соответственно каждое ощущение могут изменяться в любом измерении, независимо от трех остальных. Именно поэтому вполне приемлемо представление сенсориума (чувственного восприятия) в виде матрицы (N×4), где N — основные сенсорные модальности, каждая из которых имеет четыре измерения. Собственно сама модальность ощущения является основным качеством стимула. Именно в пределах этого качества отличается свет от звука, запах от прикосновения, горечь от тепла и т. д. В пределах каждой модальности заключено огромное количество градаций (особенностей) по качеству стимула; градации эти, характеризуемые ощущением, и дают возможность получения представлений о свойствах стимулов и в конечном счете — о внешнем мире. Некоторые исследователи считают целесообразным выделять в пределах одной модальности так называемые субмодальности. Качество каждой субмодальности также имеет множество градаций. Например, тактильное ощущение может характеризоваться как прикосновение, давление, удар, вибрация.

Нетрудно заключить, что из всех перечисленных выше измерений только одно, а именно «качество», определяется видом воздействующей энергии, типом воспринимающей ее рецепторной поверхности и внутримозговыми связями этой поверхности, центральными сенсорными проекциями в мозге. Остальные три — интенсивность, пространственная протяженность и длительность — могут отражаться в проводниках, по крайней мере в проводниках первого порядка, идущих от рецепторов, при действии неадекватного раздражителя (например, электрического тока) так же точно и количественно определенно, как и при действии адекватного стимула. Известно, что увеличение силы и длительности воздействия электрического тока на нервные волокна вызывает увеличение частоты и длительности разрядов в них.

В главе 3 было показано, что импульсы фокусированного ультразвука при действии на различные рецепторные поверхности вызывают все виды ощущений, в основе возникновения которых лежит раздражение механическими видами энергии. Экспериментальные и расчетные данные свидетельствуют в пользу предположения о том, что основным действующим фактором фокусированного ультразвука является смещение частиц среды или тканей, окружающих рецепторные образования в фокальной области излучателя. Неудивительно, что, будучи механическим по своей физической сущности раздражителем, фокусированный ультразвук представляется достаточно универсальным и адекватным способом изучения деятельности различных механорецепторных систем.

А если фокусированным ультразвуком воздействовать непосредственно на проводниковые и центральные структуры сенсорных систем, может ли он вызывать те формы активности, которые характерны для данной сенсорной системы, может ли он стать раздражителем нейронных структур? Какие эффекты, характеризуемые типичными ощущениями, показателями электрической или двигательной активности, связанные с определенными зонами центральной нервной системы, могут быть зарегистрированы? Возникают ли структурные изменения в зоне действия такого стимула? Поставленные вопросы имеют принципиально важное значение для решения ряда фундаментальных и практических задач. К их числу относятся, например, развитие представлений о сенсорной специфичности раздражителя и зависимости ощущения от места воздействия стимула, выяснение возможности компенсации утраченных сенсорных функций, поиски подходов к определению регулирующего и управляющего воздействия на структуры мозга, обусловливающие различные формы поведения. В качестве важных проблем должны быть также названы исследования развития определенных состояний центральной нервной системы под влиянием внешних высокочастотных акустических полей и изучение контролируемых разрушений в центральной нервной системе, полученных бесконтактным воздействием ультразвука на заданные структуры мозга. Решение последней задачи необходимо как для нейрофизиологии и нейроморфологии, так и для нейрохирургической практики.

Даже далеко не полное перечисление аспектов применения ультразвука и возможных результатов исследований, находящих практическую реализацию, свидетельствует о необходимости проведения широкого фронта научных изысканий в этом направлении. Следует, однако, отметить, что большинство имеющихся к настоящему времени данных получено в результате изучения повреждающего действия ультразвука на биологические ткани. Значительно меньший материал получен в связи с изучением действия ультразвука на проводниковые структуры двигательных систем. Считанное число исследований посвящено обратимым изменениям функций при облучении центральных мозговых структур. Проблема активации периферических сенсорных структур в условиях выключения рецепторного аппарата изучалась только в наших работах.

Характеризуя деятельность нервной системы в условиях воздействия любого стимула, можно выделить следующие основные эффекты активация, угнетение, модуляция и повреждение. В основе трех первых эффектов лежат основные нервные процессы (возбуждение и торможение). Они выражаются в двух видах электрической активности — импульсной передаче по типу «все или ничего», характерной для нервных клеток и аксонов, и медленных электрических потенциалах в зонах соединений и взаимодействий между нейронами. Факторы, приводящие к повреждению, многообразны.

 

Активация и угнетение

Для оценки активирующего действия раздражителя, в нашем случае фокусированного ультразвука, можно использовать ряд показателей: возникновение специфического ощущения, характерного для исследуемой сенсорной системы в условиях отсутствия рецепторного аппарата, появление электрического ответа проводниковых или центральных структур, связанных с данной системой, усиление под воздействием раздражителя электрических ответов проекционных зон и, наконец, возникновение или усиление реакций двигательной эффекторной системы. Активация может изучаться как при прямом действии раздражителя на центральные нервные структуры, так и при опосредованном действии, а именно в тех случаях, когда воздействие наносится на одни участки нервной системы, а эффекты активации регистрируются от других ее участков. Рассмотрим те доказательства активирующего воздействия фокусированного ультразвука, которые получены экспериментально.

В первую очередь речь пойдет о реакциях, вызванных действием фокусированного ультразвука на ушной лабиринт человека и животных, если их рецепторный аппарат разрушен и не функционирует. Разнообразные формы патологии слуха представляют собой печальные модели частичной или полной утраты сенсорной слуховой функции в результате различной локализации повреждения, вызванного патологическим процессом. Среди разных заболеваний можно выделить те, при которых тугоухость обусловлена повреждением рецепторного аппарата — волосковых клеток внутреннего уха. Подобные виды патологических поражений волосковых клеток встречаются, в частности, при некоторых формах тугоухости в результате применения ототоксических антибиотиков.

В процессе исследований, проведенных совместно с Ленинградским институтом болезней уха, горла, носа и речи МЗ РСФСР, направленных на выяснение диагностических возможностей применения фокусированного ультразвука, было отмечено, что в ряде случаев слуховые ощущения появляются не только у больных, которые страдают поражением звукопроводящего аппарата среднего уха, но и у больных с повреждением рецепторного аппарата внутреннего уха. Значит ли это, что фокусированный ультразвук вызывает к жизни немногочисленные сохранившиеся рецепторы, или же слуховое ощущение определяется прямой активацией волокон слухового нерва? Этот вопрос стал предметом нашего специального экспериментального изучения на животных.

Представлялось необходимым вначале ответить на вопрос: если рецепторы разрушены или выведены из нормального режима работы, можно ли зарегистрировать реакцию слуховых центров животного на воздействие ультразвука, сфокусированного на поврежденную рецепторную часть слуховой системы? Ведь даже при разрушении рецепторов, а тем более нарушении нормальных условий их функционирования значительная часть нервных окончаний, иннервирующих рецепторы, остается неповрежденной, а следовательно, может быть объектом прямой активации. В качестве экспериментального животного, была выбрана лягушка — по тем же причинам, о которых говорилось в главе 3.

Рис. 22. Строение левого слухового лабиринта травяной лягушки (схема).

А — вид снизу, Б — с латеральной стороны. Стрелки — направление вперед; площади, заполненные точками, — места рецепторных образований, ап — амфибиальная папилла, бп — базилярная папилла, бк — базилярный канал, кк — клиновидная кость, л — лагена, с — саккулюс. Папиллы, саккулюс и лагена — рецепторные образования лабиринта.

Модель рецепторной патологии создавалась путем механического нарушения целостности гидродинамической системы лабиринта. Пространственная разобщенность различных структурных образований лабиринта лягушки (рис. 22) при общности их гидродинамической системы давала достаточно надежную гарантию того, что фокусировка ультразвука на одно из этих рецепторных образований даст возможность подвергать действию раздражителя именно это образование в зоне тонких дендритных терминалей (волокон), подходящих к рецепторным клеткам. В то же время нарушение целостности гидродинамической системы лабиринта выводило из нормального режима работы все рецепторные клетки. Из методических соображений: локализации, возможности точно сфокусировать ультразвук, доступности гистологического и визуального контроля разрушений, вызванных механическим вмешательством, и данных об участии в анализе звуков нами был выбран саккулюс.

В соответствии с собственными и литературными данными саккулюс имеет непосредственное отношение к восприятию звука, вибраций. Максимальная чувствительность слуха животного, оцениваемая на основании электрической реакции слухового центра среднего мозга на звуковые стимулы разной частоты, ограничена так называемой частотно-пороговой кривой (рис. 23). Из этого ограниченного диапазона были выбраны две частоты — 200 и 1200 Гц, характерные для функции саккулюса, к которым слух оказывается наиболее чувствительным, и в дальнейшем использовались для контроля величины и формы электрической реакции слухового центра.

Критерием оценки действия на саккулюс фокусированного ультразвука служила электрическая реакция того же центра. Ультразвук подавался в форме коротких, длительностью 1 мс, импульсов, а интенсивность его менялась в широких пределах — от порога возникновения реакции до 60 дБ над порогом. Путем сравнения реакций на звук и ультразвук при неповрежденном (интактном) лабиринте с реакциями, возникающими после его механического повреждения, устанавливались сходство и различие в действии этих двух типов раздражителей, а также возможность получения слуховых ответов на ультразвук при нарушении деятельности рецепторного аппарата.

Рис. 23. Частотно-пороговые кривые нейронов травяной лягушки из слуховых центров среднего мозга.

По оси абсцисс — частота звука, Гц, по оси ординат — интенсивность звука, дБ относительно уровня 2·10 Н/м2. Римскими цифрами обозначены три группы нейронов. Арабские цифры соответствуют номерам представленных нейронов из всех обследованных.

Эксперименты на животных с неразрушенными, неповрежденными рецепторными образованиями позволили выявить особенности реакций слухового центра среднего мозга на звук и ультразвук и высказать предположения о месте действия фокусированного ультразвука. Оказалось, что характеристики центральных слуховых реакций идентичны только в диапазоне интенсивностей звука и ультразвука — до 18—30 дБ над порогом возникновения вызванных ответов структур среднего мозга. При увеличении интенсивности обоих стимулов отмечались изменения вызванных ответов на ультразвук. Последние имели значительно более крутой фронт начального электрического отклонения и более короткую длительность, чем при действии звуков той же надпороговой интенсивности. Изменялась, хотя и менее значительно, форма последующего, более медленного негативного колебания. При интенсивности сигналов порядка 35—40 дБ над порогом различия реакций становились очень заметными и приобретали свое окончательное выражение. Длительность ответа на ультразвуковой стимул еще более укорачивалась как по позитивному, так и по негативному электрическому колебанию, крутизна начального отклонения возрастала, а форма последующего негативного отклонения усложнялась. Оно становилось двойным, содержащим быстрое и следующее за ним более медленное колебания.

После достижения указанного уровня интенсивности ответ на ультразвук мало зависел от интенсивности раздражителя, хотя некоторое возрастание амплитуды при увеличении еще на 5—10 дБ могло быть зарегистрировано. После достижения уровня 40—50 дБ над порогом ответа на стимул фокусированного ультразвука дальнейшего увеличения реакции не отмечалось. Более того, при таких и больших величинах интенсивности ультразвука величина ответа на раздражитель начинала уменьшаться, причем иногда значительно — на 20—25%. В то же время реакции на звук в том же надпороговом диапазоне интенсивностей плавно увеличивались по величине, а форма ответа сохранялась до максимальных интенсивностей звука. Лишь в отдельных опытах при больших интенсивностях звука (более 60 дБ) реакция обнаруживала тенденцию к уменьшению.

Результаты опытов позволили предположить, что сходное действие звука и фокусированного ультразвука возможно лишь в ограниченном околопороговом диапазоне интенсивностей. Анализ физических факторов, действующих на ушной лабиринт при амплитудной модуляции ультразвука (а импульсы, вызывающие слуховое ощущение у человека и вызванную реакцию у животного, являются одной из форм амплитудной модуляции), показал, что при прохождении через среду существенную роль играет акустическое давление излучения (радиационное давление), переменная составляющая которого определяется частотой модуляции. Измерения величин демодулированного давления низкочастотных колебаний, определяемых огибающей (в нашем случае — импульса), показали их зависимость от интенсивности и звукового давления высокочастотных (мегагерцовых) колебаний. Результаты измерения в среде хорошо согласуются с теми зависимостями, которые характеризуют явление демодуляции амплитудно-модулированных ультразвуковых колебаний за счет давления излучения, а также с зависимостью слухового ощущения от глубины модуляции. Следовательно, механорецепторное преобразование при действии ультразвука по сути своей сходно с механорецепторным преобразованием звука, но минует систему звукопроведения наружного и среднего уха. В тоже время мы видим, что при выходе из околопороговой зоны интенсивностей картина центрального представления стимулов на периферии принципиально изменяется. Что-то новое прибавляется при уровне интенсивности порядка 15—20 дБ и начинает превалировать при 30—40 дБ над порогом центрального вызванного ответа.

После механического разрушения сред внутреннего уха действие фокусированного на ушной лабиринт ультразвука вызывает электрический ответ в слуховых центрах среднего мозга. Ответ возникает при значительно больших — на 35—40 дБ — интенсивностях, чем при действии тех же ультразвуковых импульсов на лабиринт с нормальными рецепторами, но все-таки он возникает. И есть еще запас интенсивностей, при которых ответ возрастает, — в наших конкретных экспериментальных условиях он составлял около 20 дБ. Звук максимальной в экспериментах интенсивности — 110 дБ над уровнем стандартного звукового давления 0.00002 Па — ответной реакции не вызывает. Значит, ультразвук раздражает те структуры, на которые звук не действует.

Какие же это структуры? На их роль могли претендовать или неразрушенные рецепторные клетки, или тонкие немиэлинизированные дендритные терминали слухового нерва, расположенные в зоне разрушенных (и неразрушенных) рецепторов. Против участия неразрушенных рецепторных клеток свидетельствовали те опыты, в которых звук максимальной интенсивности ответа не вызывал. Кроме того, если бы в генерации центрального ответа на ультразвук играли роль рецепторы, которых во всех опытах после механического вмешательства могло остаться немного, то амплитуда вызванного ответа была бы существенно меньше, чем в условиях нормального раздражения — при интактном лабиринте. Да и форма ответа должна была быть сходной с формой ответа на звуковое или ультразвуковое воздействие при неразрушенном лабиринте — по крайней мере в околопороговом диапазоне интенсивностей.

В наших опытах амплитуда суммарного электрического ответа не оказалась существенно меньшей при разрушенном лабиринте, чем при отсутствии повреждения. А вот форма и крутизна переднего фронта электрического отклонения резко отличались от тех же показателей вызванного потенциала, возникавшего как на звук, так и на ультразвук интенсивностью до 40 дБ в условиях неповрежденного лабиринта. Главное отличие состояло в том, что длительность реакции была значительно меньше, а крутизна нарастания больше, чем при раздражении теми же стимулами неразрушенного лабиринта. Обращало на себя внимание и то, что даже небольшое увеличение интенсивности — всего на 7—10 дБ над порогом реакции — приводило к резкому возрастанию амплитуды ответа. И наконец, скрытый период реакции был очень небольшим — в 1.5—3 раза меньшим, чем при стимуляции с неразрушенным рецепторным аппаратом.

Складывалось впечатление, что когда лабиринт поврежден, то фокусированный ультразвук «бьет по нерву». Об этом свидетельствовали и малый скрытый период, и короткая длительность ответа, и большая крутизна переднего фронта отклонения, и достижение максимума амплитуды реакции при небольшом увеличении интенсивности раздражителя. Именно так ведет себя нерв, если на один его конец прикладывается раздражение, а от другого конца ведется регистрация электрического потенциала. Значит, все-таки активируются тонкие волокна? Но раньше исследователи показали, что ультразвук не вызывает распространяющегося возбуждения в нервах или одиночных нервных волокнах, а лишь меняет функциональное состояние или функциональные свойства этих волокон. В работах, о которых идет речь, облучению ультразвуком подвергались либо весь ствол крупного нерва (например, седалищного), либо выделенные пучки волокон. Не останавливаясь на деталях методик, следует подчеркнуть два обстоятельства. Во-первых, во всех случаях речь идет о миэлинизированных волокнах, во-вторых, обычно использовался ультразвук достаточно большой длительности, при которой возникали, например, тепловые эффекты, а не импульсные режимы, при которых тепловые эффекты сводятся к минимуму.

В тех случаях, когда больные с пораженным рецепторным аппаратом внутреннего уха при действии фокусированного ультразвука испытывали слуховые ощущения, порог этих ощущений оказался на 30—40 дБ выше, чем порог слуховых ощущений человека с нормальным слухом. Это величины того же порядка, что и повышение порога, полученное в опытах на животных после повреждения гидродинамической системы внутреннего уха.

Уместно также вспомнить о разнообразных кожных ощущениях, возникающих в участках кожи, обильно снабженных свободными нервными окончаниями (см. главу 3). Различия в порогах реакций рецепторов ушного лабиринта и тактильных ощущений человека составляют также величины порядка 35—40 дБ. Эти данные делают более вероятным предположение о том, что фокусированным ультразвуком активируются тонкие немиэлинизированные волокна.

Дополнительные факты, свидетельствующие об активации фокусированным ультразвуком тонких волокон слухового нерва, были получены нами также в опытах на животных с применением специальных морфологических методов. В слуховой лабиринт лягушки вводился фермент пероксидаза, растительного происхождения. Это биологически активное вещество, которое транспортируется по нервным волокнам. В условиях активной работы нервных элементов транспорт усиливается. Схема наших экспериментов включала ряд возможностей.

Просмотрев различные варианты сочетаний, мы отметили, что наибольшее количество прокрашенных волокон и максимальная длина, на которую транспортировался фермент, регистрируются в тех опытах, в которых применялся фокусированный ультразвук при разрушенном лабиринте. В этом случае транспорт фермента достигал клеток ганглия VIII нерва. В контроле (без раздражения) прокрашивались волокна только в непосредственной близости к рецепторной зоне на расстоянии 100—150 мкм и количество прокрашенных волокон было наименьшим из всех возможных вариантов опытов.

Придя к выводу о том, что фокусированный ультразвук активирует волокна слухового нерва при определенной интенсивности раздражителя, мы столкнулись с двумя существенно важными вопросами. Во-первых: что происходит с рецепторами в диапазонах интенсивностей ультразвука, активирующих нерв; как рецепторные клетки реагируют на увеличение интенсивности фокусированного ультразвука? Это фактически вопрос безопасности воздействия раздражителя, особенно важный, когда рецепторы или часть их сохранена. Во-вторых: что происходит в центральных отделах слуховой системы при больших интенсивностях ультразвукового стимула; каково соотношение периферических и центральных процессов при оценке таких показателей, как суммарный ответ центрального отдела?

Для того чтобы ответить на вопрос о том, что происходит в рецепторах при увеличении интенсивности фокусированного ультразвука, рассмотрим две группы фактов, полученных разными методами — электронно-микроскопическим и гистохимическим. Было проведено специальное исследование, посвященное оценке электронно-микроскопических показателей функционального и деструктивного действия различных режимов облучения ультразвуком рецепторных клеток саккулюса лягушки. Показано, что пороговая интенсивность, вызывающая центральную электрическую реакцию в среднем мозге животного, более чем на порядок ниже, чем интенсивность ультразвука, приводящая к структурным изменениям в рецепторных клетках, причем структурные изменения носят функциональный характер — они обратимы. Деструктивные изменения уже явно патологического свойства наблюдаются лишь при интенсивности ультразвука почти на три порядка большей, чем его пороговые дозы. А это значит, что между пороговыми возбуждающими и пороговыми деструктивными интенсивностями фокусированного ультразвука есть интервал, в котором происходят лишь функциональные сдвиги в рецепторных клетках.

Обратим внимание на одну особенность. Речь идет о той интенсивности воздействия, которую можно считать безопасной по крайней мере при кратковременном действии фокусированного ультразвука, применяемого в импульсном режиме. Но каковы реальные функциональные изменения в рецепторных клетках при действии импульсов фокусированного ультразвука по сравнению со звуковым воздействием? Это тем более существенно, что речь идет о некоторой продолжительности воздействия. Материал, позволяющий провести сравнения, был получен благодаря применению метода оценки динамики накопления ядерной и цитоплазматической рибонуклеиновой кислоты в рецепторных клетках саккулюса лягушки. Были выбраны такие режимы воздействия звуком, которые известны как физиологические, не вызывающие патологических проявлений в центральных слуховых нейронах. Это импульсы звука частоты 1200 Гц длительностью 25 мс, максимальная интенсивность которых не превышает 90 дБ над порогом электрической реакции слухового центра среднего мозга. Длительность воздействия импульсов с частотой 25 в 1 с составляла от 0.5 до 1.5 ч. Воздействие таким раздражителем вызывает как в рецепторных, так и в центральных слуховых клетках изменения содержания рибонуклеиновых кислот, изменения, которые на основе различных критериев были определены как нормальные физиологические.

Нами были исследованы изменения содержания рибонуклеиновых кислот при использовании фокусированного ультразвука. Параметры ультразвуковых импульсов (длительностью 1 мс) подбирались таким образом, чтобы частота импульсов и продолжительность действия не превышали те же параметры, установленные для действия звука. Интенсивность серий ультразвуковых импульсов менялась в широких пределах — от околопороговой до величин порядка 80 дБ над порогом реакции, регистрируемой от слухового центра среднего мозга в ответ на раздражение рецепторов одиночным импульсом фокусированного ультразвука.

В результате качественного и количественного (цитофотометрического) анализа содержания рибуноклеиновых кислот в рецепторных клетках саккулюса были установлены параметры ультразвукового воздействия, вызывающие различные изменения рецепторных клеток по рассматриваемому показателю. Это в первую очередь последовательность и направленность фаз, отражающих динамику изменения содержания рибуноклеиновых кислот в рецепторных клетках. Это также те качественные изменения, которые позволяют выделить особенности действия такого стимула, как фокусированный ультразвук, в отличие от звукового раздражения. Фазы изменений и их динамика схематически представлены на рис. 24. Соответствие этих фаз отмечается в диапазоне интенсивностей импульсов фокусированного ультразвука до 55—60 дБ. В дальнейшем наблюдаются деструктивные изменения в рецепторных клетках. Уровни интенсивности фокусированного ультразвука, приводящие к нарушениям структуры рецепторных клеток, того же порядка, как и при электронно-микроскопическом исследовании.

Рис. 24. Зависимость содержания нуклеиновых кислот, объема ядер и суммарных электрических ответов слуховых ядер среднего мозга травяной лягушки от интенсивности ультразвука.

По оси абсцисс верхний ряд цифр — интенсивность ультразвука, Вт/см2, нижний ряд — то же, дБ над порогом суммарных электрических ответов (сэо), по оси ординат внутренний ряд цифр — величина показателей нуклеиновых кислот и объема ядер, за единицу принята величина до воздействия фокусированным ультразвуком, наружный ряд цифр — величина сэо за единицу принята максимальная амплитуда позитивного компонента. 1 — нуклеиновые кислоты, 2 — объем ядер, 3 — суммарные электрические ответы. Частота ультразвука — 2.34 МГц, длительность импульсов — 1 мс, частота следования импульсов — 25 в 1 с, время действия — 30 мин.

Необходимо также отметить, что в третьей фазе — фазе активного расхода рибонуклеиновых кислот — имеются особенности в структуре рецепторных клеток по сравнению с рецепторными клетками, находящимися в той же фазе при действии звука. Здесь отмечаются преимущественно явления скорее «сморщивания», чем «набухания», как при действии звука Эти явления непостоянны, в некоторых опытах они не отмечаются, а интенсивности, приводящие к их проявлению, находятся в конце «функционального» диапазона — близко к 60 дБ. Именно поэтому мы рассматриваем интенсивности ультразвука, близкие к 60 дБ, как пограничные между функциональным, безопасным действием и начальным деструктивным влиянием фокусированного ультразвука.

В связи с вопросом о функциональном и деструктивном действии на рецепторы импульсов фокусированного ультразвука рассмотрим показатели электрической активности слуховых центров среднего мозга — суммарный электрический ответ на звук и ультразвук при изменении интенсивности этих раздражителей.

Как уже отмечалось, ответы на звук и фокусированный ультразвук, регистрируемые от среднемозгового центра, идентичны или очень схожи только в близком к порогу диапазоне интенсивностей — порядка 15 дБ над порогом реакции. Затем наблюдаются отличия между ответом на звук и ультразвук, выраженность которых возрастает по мере увеличения интенсивности, приобретая наиболее яркое выражение после достижения величин 30—40 дБ над порогом реакции. В дальнейшем различия сохраняются, величина ответа на ультразвук стабилизируется, а при интенсивностях, превышающих 50—60 дБ над порогом реакции, на импульсы фокусированного ультразвука величина ответа начинает уменьшаться, в некоторых случаях весьма значительно. Это дает основания рассматривать диапазон интенсивностей, в котором происходит уменьшение ответа, как диапазон функционально угнетающих интенсивностей. Почему функционально, а не структурно? Ведь этот диапазон соответствует тому, который при оценке содержания рибонуклеиновых кислот в рецепторных клетках является уже структурно идентифицированным как вызывающий деструктивные изменения.

О наличии в электрофизиологических опытах лишь функциональных эффектов, хотя и явно угнетающих, свидетельствует тот факт, что возвращение к малым интенсивностям ультразвука дает возможность зарегистрировать электрические реакции, идентичные тем, что и в начале раздражения, т. е. угнетение не оставляет необратимых следов. Вероятно, это обусловлено тем, что электрические ответы мы регистрируем, применяя одиночные импульсы фокусированного ультразвука, а накопление их составляет не более 10—12 при одной и той же интенсивности. Другими словами, электрофизиологическое проявление угнетающего действия фокусированного ультразвука предшествует структурным изменениям, для проявления которых необходимо значительно большее время воздействия. Достаточно вспомнить, что минимальное время, при котором в условиях действия на лабиринт серий импульсов с частотой 25 в 1 с регистрировались структурные изменения в рецепторных клетках, составляло не менее получаса. А это значит, что электрофизиологическая оценка функционального состояния рецепторов является весьма чувствительным показателем.

Результаты исследований позволили выявить диапазоны интенсивностей импульсного фокусированного ультразвука, вызывающие возбуждение рецепторов, активацию тонких немиэлизированных волокон и угнетение активности рецепторных и проводниковых структур слуховой системы. Величины интенсивности, осредненные по площади фокальной области и измеренные радиометрическим способом при частоте излучения 2.34 мГц, составляют: менее 1 Вт/см2 для возбуждения рецепторов слухового лабиринта животных и человека, 80—120 Вт/см2 для возбуждения нервных окончаний слухового нерва в условиях повреждения гидродинамической системы лабиринта или разрушения рецепторных клеток, около 400 Вт/см2 для обратимого угнетения активности рецепторных клеток и более 600 Вт/см2 для начальных деструктивных изменений в рецепторах.

Получив эти данные, мы поставили вопрос о том, можно ли в этих диапазонах вызвать усиление или угнетение активности центральных, а не рецепторных или проводниковых структур нервной системы. Была сделана попытка оценить влияние фокусированного ультразвука на сенсорные и двигательные образования мозга. Если иметь в виду влияние на сенсорные образования мозга, то наиболее приемлемой для оценки представляется электрическая реакция, регистрируемая либо от проекционной для данной сенсорной системы зоны, либо от периферического отдела сенсорной системы на адекватный раздражитель в условиях воздействия на те зоны мозга, которые осуществляют периферические влияния по типу обратной связи.

Известны работы, выполненные в Институте мозга АМН СССР, свидетельствующие о том, что облучение фокусированным ультразвуком латерального коленчатого тела головного мозга кошки (участка проекционной системы глаза, через который происходит передача зрительной информации в кору головного мозга) вызывает обратимое подавление электрических ответов зрительной коры на световое раздражение глаза. Восстановление зрительных функций животного, оцениваемое на основе электрических ответов корковой зоны, происходит лишь через десятки минут после окончания облучения. Разрушений в мозге не отмечалось. Следует подчеркнуть, что в этих работах эффектов активации не описывалось. Режимы воздействия, правда, отличались от использованных в наших экспериментах. Трудно сказать, в какой мере полученные данные определялись использованными режимами, а в какой мере отсутствие активации является характерным свойством тех зон зрительной системы, которые были подвергнуты действию фокусированного ультразвука.

В наших опытах воздействию ультразвуком подвергся слуховой центр среднего мозга лягушки, представляющий собой уровень 2—4-го синаптического переключения восходящей слуховой афферентации. Этот же центр имеет обратную связь со слуховыми рецепторами, посылая нисходящие к лабиринту волокна. Воздействуя фокусированным ультразвуком на это образование, мы надеялись получить изменения в периферической части слуховой системы, которые можно определить на основании оценки реакции рецепторов на звуковое раздражение до, в процессе и после облучения центральной части слуховой системы. Кроме того, мы хорошо знаем реакции этого центра на звуковое раздражение: ведь именно реакции на звук и ультразвук, сфокусированный на структуры ушного лабиринта, служили способом оценки возбуждения рецепторов, проводниковых систем, а также первым индикатором угнетающего действия ультразвука. Поэтому в ряде опытов мы регистрировали реакцию не только от периферической части слуховой системы — лабиринта, но и электрические ответы на звук до, в процессе и после воздействия ультразвука, сфокусированного прямо в подэлектродную область, т. е. в зону тех структур центра, от которых проводилось отведение электрических реакций на звуковое раздражение. Использовался весь диапазон интенсивностей фокусированного ультразвука — от величин менее 1 Вт/см2 до 600 Вт/см2.

От саккулюса, как наиболее доступной части слухового лабиринта, отводились микрофонные потенциалы, которые, согласно широко принятой точке зрения, являются показателем реакции рецепторных клеток на звук. Было обнаружено, что при направлении ультразвука на структуры среднего мозга никаких изменений микрофонных потенциалов саккулюса не отмечается вплоть до интенсивностей порядка 240 Вт/см2. В этом же диапазоне интенсивностей не меняются электрические реакции слухового центра среднего мозга на звуковое раздражение, в условиях их регистрации непосредственно вблизи фокальной области. При увеличении интенсивности нами были зарегистрированы только эффекты угнетения как по показателям микрофонных потенциалов, амплитуда которых уменьшалась почти на 50%, так и по показателям суммарных электрических ответов среднего мозга на звук, амплитуда которых также резко падала по сравнению с контролем — в условиях отсутствия ультразвукового облучения. Структурных изменений в мозге при действии импульсного ультразвука, по крайней мере до интенсивностей 480 Вт/см2, обнаружено не было.

Значит ли это, что при действии на центральные мозговые структуры ультразвук вызывает лишь угнетение, подобное тому, которое обнаружено на зрительной системе? Или примененные режимы действия не вызывают активации? Или активация осуществляется только в зоне тонких немиэлизированных волокон, которые сосредоточены в зонах дендритных окончаний, не распространяющихся на большие расстояния? Для ответа на эти вопросы требуются дальнейшие исследования, причем на модельных объектах, более простых для анализа.

Известно, что в центральных нервных структурах беспозвоночных, например моллюсков, миэлиновых оболочек нет, а миэлиноподобных оболочек значительно меньше, чем в центральной нервной системе позвоночных животных. Именно поэтому моллюски были выбраны нами для выяснения действия фокусированного ультразвука на клетки центральной нервной системы. Фокусированным ультразвуком облучали клетки подглоточного ганглия виноградной улитки. Его параметры — частота 2.34 мГц, длительность импульса 1 мс — были те же, что и в опытах на позвоночных животных, а интенсивность в центре фокальной области достигала 900 Вт/см2. И при действии таких сильных стимулов активность клеток была зарегистрирована! Значит активация возможна, но только для определенных структур и в условиях больших интенсивностей. Сравнение интенсивностей, вызывающих активацию статоциста того же животного — органа, построенного по типичному механорецепторному типу, показало их резкие различия. Если активация статоциста обнаруживалась при интенсивностях в интервале 80—240 Вт/см2 в центре фокальной области, то для активации клеток подглоточного ганглия нужны были величины интенсивностей почти на порядок больше.

Дальнейшие исследования, по-видимому, могут быть направлены по нескольким путям: поиск центральных структур, не имеющих выраженных миелиновых оболочек (например, вегетативной нервной системы), выявление действующих факторов раздражителя на мембраны клеток и окружающие структуры (возможность опосредованного преобразования механической энергии), а также воздействие более короткими стимулами — менее 1 мс с большими интенсивностями. Несомненно, необходимо также детально изучить изменения активности центральной нервной системы при использовании малых интенсивностей (менее 1 Вт/см2) ультразвука, поскольку именно малые дозы могут быть адекватны клеточным эффектам, измеряемым очень малыми величинами электрических потенциалов.

Одной из возможностей оценки эффектов воздействия фокусированного ультразвука на мозговые центры является выявление двигательных эффектов, обусловленных деятельностью определенных двигательных ядер головного мозга. Мы пошли по пути воздействия фокусированным ультразвуком на ядра глазодвигательного нерва, иннервирующего мускулатуру глазных яблок, а также на ядра устья покрышки и центральное серое вещество среднего мозга, представляющие собой центр координации моторной активности звукопродуцирующего аппарата животных, а именно возникновения и временной организации голосовых реакций.

Оказалось, что одиночные импульсы ультразвука, сфокусированные в ядра глазодвигательного нерва, вызывают движения глазного яблока на стороне облучения. Интенсивность, вызывающая эти движения, составляла величины 320—380 Вт/см2. Однако диапазон интенсивностей, вызывающих реакцию с отсутствием эффекта последействия в виде паралича глазных мышц, очень ограничен. Уже при интенсивностях 380—420 Вт/см2 отмечаются изменения в конфигурации глазного яблока. Каждое последующее раздражение увеличивало асимметрию глаз, а импульсы фокусированного ультразвука переставали вызывать движение. Гистологических изменений в ткани мозга не отмечалось при интенсивностях до 380 Вт/смг, а при 420 Вт/см2 в ядре глазодвигательного нерва отмечались начальные очаговые морфологические изменения. Такой малый диапазон интенсивностей, вызывающий ответную двигательную реакцию, а также «кумулятивный» эффект при пограничных интенсивностях дали, скорее, материал к размышлениям об оценке повреждающего действия фокусированного ультразвука, нежели способствовали исследованию его активирующего действия.

При поисках способа оценки действия фокусированного ультразвука на центры мозга, управляющие врожденными формами координированной двигательной активности, мы обратились к голосовой реакции, обозначаемой в специальной литературе «сигналами освобождения». Эти биоакустические сигналы, представляющие собой ритмичное кваканье самца лягушки, вызываются прикосновением к боковым стенкам его туловища. Они представляют собой ритмические серии щелчков, повторяющиеся с определенными интервалами между этими сериями. Структура серии всегда постоянна для каждого животного, а интервал между ними зависит от разных факторов, например от температуры окружающей среды, частоты прикосновения к боковым стенкам туловища. Эти реакции, вернее их осциллографическое выражение, свидетельствуют о постоянстве временной и спектральной картины у разных особей. Специальные исследования показали, что подобная форма специфической вокализации лягушек управляется деятельностью центров, расположенных в среднем мозге, в области центрального серого вещества. Электрическое раздражение этой зоны вызывает голосовую реакцию, причем ее «узор» такой же, как и в случаях нормальной звукогенерации в естественных условиях. Разрушение этой зоны приводит к противоположному явлению — полной немоте. Мы исходили из предположения, что действие фокусированного ультразвука на такую структуру должно сопровождаться изменением осциллографической картины звуков, генерируемых животным. Направление изменений в зависимости от параметров ультразвука позволит выявить активирующие и (или) угнетающие проявления воздействия фокусированного ультразвука.

При действии на центральное серое вещество одиночных импульсов фокусированного ультразвука в диапазоне интенсивностей до 280 Вт/см2 никаких изменений в ответной голосовой реакции лягушки не наблюдалось. Действие импульсов интенсивностью от 280 до 480 Вт/см2 вызывало незначительное сокращение интервалов между отдельными звуками, которое отмечалось только в течение непродолжительного времени после окончания облучения импульсами ультразвука — не более 10 мин. Если использовались серии ультразвуковых импульсов частотой до 20 Гц, то в диапазоне интенсивностей более 320 Вт/см2 отмечалось урежение частоты голосовых реакций при общей продолжительности облучения до 10 с. Временной узор голосовых реакций нарушался, когда частота ультразвуковых импульсов составляла 80—100 Гц. Изменения временной структуры ответа были тем более выраженными и продолжительными, чем длиннее было облучение. На приводимом нами рис. 25 показаны изменения структуры голосовой реакции — «сигнала освобождения» при облучении импульсным ультразвуком. Через некоторое время голосовая реакция восстанавливается, а в ткани мозга, в зоне ультразвукового облучения, никаких деструктивных проявлений не обнаруживается.

Рис. 25. «Сигнал освобождения» травяной лягушки после действия на центральное серое вещество мозга фокусированным ультразвуком.

Частота ультразвука 2.34 МГц, импульсы длительностью 1 мс с частотой их следования 300 в 1 с, длительность воздействия — 22 с. Интенсивность ультразвука, осредненная по площади фокальной области, — 470 Вт/см2. 1 — «сигнал» до воздействия, 2 — через час, 3 — через два часа, 4 — через три часа, 5 — через пять часов после действия ультразвука.

Таким образом, на основе полученного материала можно сделать заключение, что действие импульсного фокусированного ультразвука на мозг животного выражается преимущественно в явлениях функционального угнетения или временного выключения деятельности облученных областей мозга. Структурных изменений, по крайней мере в использованных нами диапазонах интенсивности, в облученных мозговых структурах не обнаруживается.

Значительно в меньшей степени обнадеживают результаты, полученные при выяснении активирующего действия ультразвука на центры мозга. Эти эффекты наблюдаются в очень узком диапазоне близких к разрушающим ткани мозга интенсивностей. Можно сказать, что активация характерна для рецепторно-нервных структур и тонких немиэлизированных проводниковых структур мозга. Несомненно, дальнейшее изучение обратимых изменений функции нервной ткани необходимо для решения вопросов о механизме действия фокусированного ультразвука и перспективе его использования для направленного воздействия на управляющие структуры мозга.

 

Разрушение глубоких структур мозга

Работы по применению фокусированного ультразвука для создания в глубинных структурах головного мозга разрушений заданного размера были начаты еще в начале 50-х годов в США и до настоящего времени привлекают внимание биологов, а также специалистов в области нейрофизиологии и нейрохирургии.

Создание ограниченных очагов деструкции в строго определенных зонах мозга является одним из методов изучения роли различных отделов в осуществлении связанных с их деятельностью функций. Кроме того, метод локального разрушения широко принят при исследовании структурных, нейроанатомических связей различных отделов мозга. Обычно применяемые методы разрушения включают арсенал различных повреждающих агентов: механическое разрушение или удаление участков нервной ткани, термокоагуляция, электролитическое повреждение, химические и электрохимические воздействия. Все перечисленные выше методы как непременный компонент включают травму окружающих тканей, в особенности, если речь идет не о поверхностно расположенных, а о глубинных структурах мозга, доступ к которым осуществляется обычно через ряд образований мозга.

Именно поэтому с самого начала исследований с использованием фокусированного ультразвука возможность его применения без травмы окружающих участков представлялась весьма заманчивой. Действительно, максимальная концентрация энергии в центре фокальной области сопровождается почти полным спадом ее по краям этой области. Следовательно, если выяснить минимальные повреждающие дозы облучения, можно предсказать, какие эффекты можно ожидать при больших дозах, вызывающих повреждения большего объема в пределах фокальной зоны, т. е. связать интенсивность облучения с величиной и конфигурацией разрушенного участка ткани.

Когда имеются в виду глубокие структуры организма, не отделенные от внешней среды костной тканью, то проблема воздействия фокусированным ультразвуком на такие структуры решается относительно просто. В условиях использования координатных систем точно вычисляются области и объем облученных участков ткани. Опыт такого рода оказался весьма успешным при ультразвуковом разрушении злокачественных опухолей, при облучении опухолей совместно с рентгенотерапией — с целью повышения противоопухолевой активности ионизирующих излучений и химиотерапевтических препаратов.

При рассмотрении возможностей разрушения глубоких структур мозга в первую очередь возникают проблемы различного акустического сопротивления костей черепа и тканей мозга (белое и серое вещество). Основная опасность состоит в том, что расчетные дозы облучения, равно как и само место облучения могут не соответствовать реально необходимым, поскольку высокое поглощение и расфокусировка ультразвука при прохождении через кость искажают расчеты. Именно поэтому до последнего времени принято было считать, что необходимым условием проведения ультразвуковых нейрохирургических операций является создание в черепе обширных трепанационных отверстий.

Однако специальные исследования последних лет показали, что облучение через неповрежденные кости черепа принципиально возможно без существенного искажения ультразвукового поля при соблюдении ряда условий. Одним из основных условий является облучение через участки кости, характеризующиеся равномерной толщиной и постоянным радиусом кривизны. Центр кривизны кости, через которую проводится облучение, должен совпадать с осью симметрии излучателя. Наилучшие условия создаются, если к этому добавляется расположение цели облучения в центре кривизны облучаемого участка. В одном из опытов при прохождении ультразвукового пучка в акустически прозрачной среде — воде — и через кость черепа смещения фокальной области от расчетного положения составляли величины, не превышавшие 1—1.5 мм, что вполне допустимо при нейрохирургических вмешательствах. Измерения коэффициента поглощения ультразвука в костях черепа человека при условиях, исключающих попадание воздуха в губчатый слой кости, показали величины порядка 8—10 дБ/см при частоте ультразвука 1 МГц.

В опытах на животных, когда соблюдались все условия неискаженного прохождения ультразвука, были получены локальные разрушения глубоких структур мозга, совпадающие по объему с расчетными, без изменений в тканях по ходу прохождения ультразвукового пучка. Из всего сказанного ясно, что оценить приемлемость метода ультразвуковой хирургии мозга можно лишь на основе дальнейших экспериментально-физиологических, нейроморфологических и функциональных исследований.

На сегодняшний день можно с уверенностью сказать, что исследование глубоких структур мозга с применением фокусированного ультразвука приводит к достоверным и воспроизводимым результатам лишь в том случае, если на пути фокусированного ультразвукового пучка удалена кость. Именно в таких условиях были определены значения порогов ультразвуковых доз, создающих начальные гистологически наблюдаемые изменения в центре фокальной области. Установлено, что при равных ультразвуковых дозах размеры разрушений в сером веществе головного мозга значительно меньше, чем в белом. Это определяется неодинаковой чувствительностью серого и белого веществ к воздействию ультразвуком: для серого вещества эти дозы вдвое больше, чем для белого. Различия обусловливаются, вероятно, неодинаковыми теплофизическими свойствами этих тканей. Коэффициент поглощения ультразвука в белом веществе головного мозга, например, в 1.5 раза больше, чем в сером. А это значит, что степень нагревания белого вещества и соответственно вероятность его разрушения под воздействием теплового фактора здесь существенно выше.

Согласно распространенной точке зрения, разрушающее воздействие фокусированного ультразвука определяется рядом факторов: его тепловым, механическим и физико-химическим действием, в ряде случаев, по-видимому, смешанным воздействием нескольких этих факторов, а также зависит от режима воздействия — интенсивности, длительности, частоты повторения и т. д. Выявление конкретных причин разрушающего действия фокусированного ультразвука имеет существенное значение и определенный практический интерес.

Для чисто теплового действия характерно, что разрушения соответствуют по форме и равны или меньше фокальной области. Они также должны хорошо воспроизводиться в тех структурах мозга, теплофизические свойства которых близки между собой. Механическое кавитационное действие фокусированного ультразвука, требующее значительно больших интенсивностей, вызывает разрывы в «слабых точках», распределение которых в облучаемых структурах мозга неизвестно и в определенной мере непредсказуемо даже на основании оценки структуры области. Такие механические разрушения не соответствуют форме и величине фокальной области.

Смешанное действие — тепловое и механическое, лежащее в некоторой промежуточной для этих крайних режимов области интенсивностей, — характеризуется различными особенностями структурных изменений, которые зависят от сочетания теплофизических и механических свойств тканей облучаемой области. Физико-химические явления всегда имеют место при действии фокусированного ультразвука. В настоящее время нет оснований для каких-либо заключений о физико-химических процессах, индуцируемых действием ультразвука на ткани мозга. Известно, что химические факторы, связанные с разрывом молекулярных связей, проявляются лишь при наличии в среде кавитации. Акустические микропотоки, сопровождающие распространение ультразвука, также дезорганизуют структуру клеток и представляют собой, таким образом, потенциальный фактор функционального воздействия или деструктивных изменений.

Мы обратили внимание на следующий интересный феномен: повреждающие дозы фокусированного ультразвука при оценке разрушений мозговой ткани лягушки существенно меньше при импульсном режиме облучения, чем при действии непрерывных режимов. И чем короче импульсы, тем большие дозы ультразвуковой энергии не оказывают повреждающего воздействия на ткани мозга. В опытах на лягушках нами установлены повреждающие дозы фокусированного ультразвука при использовании непрерывного ультразвукового облучения различной длительности и величины энергии импульсного ультразвука, вызывающие минимальные морфологические изменения в тканях мозга лягушки (рис. 26). Импульсный ультразвук (длительность импульсов 1 мс) даже при значительной продолжительности воздействия и высоких дозах энергии вызывает только функциональные изменения, как правило, полностью компенсируемые через различные промежутки времени. Анализ срезов мозга животных, у которых наблюдались функциональные изменения поведения, проведенный через различные сроки после облучения (от 24 до 76 ч), не выявил каких-либо морфологических изменений облученных структур мозга. В то же время значительно меньшие дозы облучения в непрерывном режиме приводили не только к изменению функции облученных структур, не компенсируемому со временем, но и к четко определяемым разрушениям структур мозга в зоне облучения.

Рис. 26. Зависимость морфологических изменений тканей головного мозга травяной лягушки от интенсивности и длительности воздействия фокусированным ультразвуком.

По оси абсцисс — время воздействия, с, по оси ординат — интенсивность ультразвука в фокальной области (осреднена по площади фокальной области), Вт/см2. Светлые кружки — отсутствие видимых морфологических изменений при световой микроскопии, черные — локальные изменения в центре фокальной области, черные треугольники — очаги изменений без четких границ с расширением сосудов и кровоизлияниями, светлые — обширные диффузные изменения с кровоизлияниями и разрывами тканей. Частота фокусированного ультразвука 2.34 МГц.

Эти данные позволяют заключить, что функциональные показатели оказались значительно лучшим индикатором изменения деятельности облученных структур мозга, чем морфологические. Они дали также возможность выявить корреляции между глубиной повреждения и степенью изменения функции и, кроме того, поставить задачу выявить те особенности действия на мозг фокусированного ультразвука, которые характерны для очень малых длительностей импульсов — составляющих десятые и сотые доли миллисекунд.

Здесь представляется уместным привести некоторые аналогии, связанные с возникновением боли при разных длительностях воздействия фокусированным ультразвуком на кожу руки человека. Достаточно обоснованная экспериментальными фактами точка зрения о том, что при возникновении кавитации в тканях наступает их разрушение, привела нас к сопоставлению интенсивностей ультразвука, вызывающих кавитацию в мягких тканях пальцев и ладони, с теми интенсивностями, которые приводят к возникновению боли. Применялась акустическая аппаратура, позволяющая регистрировать субгармонические составляющие акустического шума, появляющегося в среде при развитии в ней ультразвуковой кавитации. Исходя из данных о кавитации в водных растворах, за порог возникновения кавитации условно принимали интенсивность фокусированного ультразвука, вызывающую появление импульса, величина которого на 40 дБ превышала уровень шумов специальной аппаратуры.

Оказалось, что связи между появлением кавитации и порогом ощущения боли не существует. Наиболее интересным фактом является то, что при коротких импульсах ультразвука (1 мс) болевые ощущения не возникали во всем диапазоне возможных в наших условиях интенсивностей, хотя кавитация в среде была отчетливой. Следовательно, точка зрения о том, что болевые ощущения связаны прямой и даже количественной зависимостью с величиной разрушающих воздействий, оказывается неприемлемой. Более того, необходимо иметь в виду, что укорочение длительности импульсов является перспективным путем изучения влияний фокусированного ультразвука на функции центральных мозговых структур в силу уменьшения разрушающего воздействия, связанного как с тепловым, так и с кавитационным процессами. Последние резко уменьшаются при сокращении длительности импульса.

Можно надеяться, что именно очень короткие импульсы микросекундного диапазона дадут возможность получить сведения о режимах, при которых возможно осуществлять направленное воздействие на определенные структуры мозга без структурных повреждений облученных участков. Основанием для этого служат данные, полученные при изучении различных видов чувствительности (глава 3), а также результаты изучения функциональных эффектов, возникающих при воздействии на мозг импульсным фокусированным ультразвуком, не вызывающим структурных изменений в облученных зонах.

 

Функциональное действие ультразвука — медицине

Применение в клинике фокусированного ультразвука сдерживается отсутствием серийных генераторов с фокусирующими ультразвук излучателями. В настоящее время их разработкой занимаются сотрудники Акустического института им. акад. Н. Н. Андреева АН СССР и некоторых других учреждений.

Известно, что целый ряд неврологических заболеваний характеризуется изменением чувствительности к действию адекватных стимулов. Мы привыкли ассоциировать невропатолога с неврологическим молоточком, иголкой и кисточкой. Два последних нехитрых инструмента позволяют выявить нарушения чувствительности и оценить их диагностическую значимость и роль в развитии заболевания. Нанося легкие уколы иглой или проводя кисточкой по коже, врач спрашивает, чувствует ли больной соответственно боль или прикосновение. Отсутствие или изменение чувствительности — первый признак неврологических нарушений. Врач просит больного сравнить ощущения при воздействии в соседних участках или на симметричных участках туловища и конечностей. При значительных нарушениях чувствительности такие приемы помогают. Больной отмечает, например, что с одной стороны он чувствует уколы острее, чем с другой. Врач должен решить, снижена или, напротив, повышена чувствительность. Иногда это не так-то просто, ведь единственный критерий — различие ощущений — может зависеть от разных причин, например от неодинаковости силы уколов, произведенных в разных участках. Значение такого обследования резко возрастает, если его дополнить количественным описанием ощущений. Такие попытки принимались неоднократно.

Изобретено множество приспособлений для количественного определения порогов боли, тактильных, температурных ощущений. Предложены, в частности, методики измерения болевых порогов с учетом силы давления на иглу, площади воздействия (острота кончика иглы и т. д.). Широкого распространения подобные способы не получили. Оказалось, что колебания показателей чувствительности весьма значительны даже у здоровых людей, возникали трудности с измерением времени воздействия и времени ощущения, сложным оказалось оценить глубину проникновения иглы и т. д. Способы измерения болевых ощущений сопряжены с нанесением человеку травм, хотя и незначительных.

Не меньшие затруднения вызывали измерения тактильной и температурной рецепции. Для количественного измерения тактильных порогов М. Фрей предложил использовать специально обработанные волоски разной толщины. Номером волоска, который до прогиба вызывал ощущение прикосновения, и выражался тактильный порог. При этом не учитывалось время соприкосновения волоска с кожей, направление давления, наконец, изменение эластичности волосков при их хранении. В клинической практике волоски Фрея не привились. Врачи предпочитают качественный способ — при помощи кисточки.

Количественная оценка температурной чувствительности вообще не разработана. В лучшем случае врачи пользуются пробирками с горячей и холодной водой. Были попытки использовать температурные раздражители — термоды, в которых исследователь мог регулировать температуру воздействия. Однако при клинической оценке таких способов у них выявляется значительно больше недостатков, чем при оценках тактильной и болевой чувствительности.

С позиций результатов изучения температурной рецепции с помощью фокусированного ультразвука совершенно отчетливо выступила важность интенсивности кровоснабжения области для величины порогов ощущений температуры, а также выявлена роль изменений температуры окружающей среды. До последнего времени не удавалось провести измерения температурной чувствительности таким образом, чтобы во время их под влиянием температурного стимула не происходили изменения кровоснабжения, существенно влияющие на величину порога.

При определении порогов ощущений с помощью фокусированного ультразвука появление ощущений зависит от режима воздействия, включающего различные параметры: интенсивность стимула, его продолжительность, размер области, подвергнутой воздействию, и т. д. Для измерения пороговых температурных и болевых ощущений особенно важно, что ультразвуковое воздействие осуществляется в такой короткий промежуток времени, что не успевает проявиться действие регулирующих механизмов, меняющее величину порога. Необходимо подчеркнуть, что болевой порог в наших исследованиях, как правило, измеряли в каждой точке один раз. Такой метод однократных измерений обусловлен тем, что при повторном воздействии в ту же точку порог менялся, чаще повышался. После первого воздействия, по-видимому, включались регулирующие механизмы.

Если два стимула предъявляли непосредственно один за другим, ощущение боли усиливалось, поскольку механизмы снижения чувствительности не успевали срабатывать.

Фокусированный ультразвук позволил реально ввести в неврологическое исследование ощущений количественный критерий. При действии одиночных стимулов — это возможность оценки величины, времени, места воздействия и объема ткани, подвергнутой стимуляции.

Для тактильных и болевых ощущений как будто ясно. А для температурных? Выше уже указывалось на необходимость учитывать такие, например, факторы, как кровоснабжение в области измерения или зависимость порогов от температуры окружающей среды. В наших исследованиях влияние этих факторов стабилизировалось, когда испытуемый погружал руку в ванну с водой определенной температуры и достигал состояния температурной адаптации. Несомненно, что подобная методика в условиях клиники существенно усложняет обследование. Не каждый больной может опустить руку в воду; а если потребуется определить пороги в точках на спине или животе — не обойтись без ванны. Все это не очень-то удобно. Однако ультразвук дает еще одну возможность — вообще отказаться от погружения в воду. При этом иногда невозможно знать заранее, какое температурное ощущение испытывает больной — тепла или холода, но характер ощущения не влияет существенно на величину порога, выраженную в микронах смещения среды в фокальной области излучателя. Вместе с тем появляется дополнительная информация: если в условиях комнатной температуры воздуха и при нормальной температуре тела появляется ощущение холода — это свидетельство малого или ухудшившегося кровоснабжения, тепла — свидетельство его увеличения или обильности. Не исключено, что в процессе дальнейших исследований могут быть разработаны и количественные оценки кровоснабжения. Все изложенное — непосредственные выводы из гипотезы температурной рецепции. Они нуждаются в дальнейшей физиологической и патофизиологической разработке, в клинической проверке.

Пока температурную рецепцию в клинических условиях с помощью ультразвука не оценивали. Немного данных и относительно болевой рецепции. Клиническое применение на сегодняшний день нашло измерение тактильной чувствительности. С помощью фокусированного ультразвука определялись пороги на коже пальцев рук у здоровых людей и больных с разными неврологическими заболеваниями: сирингомиелией, спондилогенным шейным радикулитом, ишемической цервикальной миелотией, остаточными явлениями мозгового кровоизлияния и некоторыми другими. У всех групп больных выявлено повышение тактильных порогов по сравнению с нормой, иногда вплоть до полного выпадения чувствительности. У части больных с повышенными тактильными порогами болевые пороги оказались сниженными по сравнению с нормой. Этот факт дает основание считать перспективным использование ультразвука в неврологии не только для сравнения ощущений в норме и патологии, но и для количественного соотношения порогов ощущений разной модальности. Только ультразвук и отчасти электрический ток дают возможность единицами одной размерности характеризовать пороги различных ощущений.

Фокусированный ультразвук в отоларингологии начали применять в первую очередь в отологии. Известно, что исследование слуха с помощью измерения порогов составляет основу отологической диагностики и даже выделяется в особый раздел — аудиологию. Для слуховых ощущений, вызываемых фокусированным ультразвуком, также можно определить пороги. Последние у нормально слышащих людей отличаются от порогов больных с различными нарушениями слуховой функции. Это один из путей использования фокусированного ультразвука в диагностике заболеваний слуховой системы. Другой путь — сравнение порогов каждого обследуемого на звук и ультразвук. В главах 3 и 4 были представлены данные о том, что фокусированный ультразвук может действовать не только на рецепторы, но и на проводящие нервные структуры уха. Место приложения отражается на пороговых величинах. В зависимости от характера заболевания можно ожидать различий в закономерностях восприятия звука и ультразвука. Ультразвук модулировали по амплитуде чистыми тонами, теми, которые применяются в аудиологии, — от 125 до 8000 Гц. При использовании импульсов ультразвука частоту их следования меняли также от 125 до 8000 Гц.

В величинах одинаковой размерности нет возможности сравнивать пороговые кривые нормально слышащих для звука и ультразвука. Однако у людей с нормальным слухом доступно сравнение в относительных величинах, например в децибелах от минимального порога слышимости, рассчитываемых как 20 lg I n / I 0 , где I n — величина порога для звука данной частоты или для фокусированного ультразвука с той же частотой модуляции, I 0 — порог для звука 1000 Гц или для ультразвука частотой модуляции 1000 Гц. Для частоты звука или модуляции ультразвука 500—2000 Гц аудиограмма и ультразвуковая кривая совпадают. На частотах меньше 500 Гц пороги на звук выше, чем на ультразвук, а на более высоких, чем 2000 Гц, частотах — ниже. Подобное сравнение, как удалось показать, усложняет диагностическое сопоставление кривых. Поэтому для их сравнения оценивается изменение порогов слухового ощущения пациента относительно порогов нормально слышащих, которые принимаются за уровень отсчета.

Тот же принцип был использован для построения ультразвуковой частотно-пороговой кривой. Первоначально были измерены пороги в группе нормально слышащих и взяты их средние значения. Относительно этих значений по указанной выше формуле рассчитывали пороги для каждой частоты модуляции или частоты следования стимулов. Таким способом можно было сравнивать по одной и той же шкале пороги на звук и ультразвук.

В Ленинградском научно-исследовательском институте болезней уха, горла и речи были обследованы больные с различными заболеваниями. Оказалось, что с помощью ультразвука можно диагносцировать многие заболевания, а в неясных случаях — уточнить диагноз. Например, при таком заболевании, как чистая форма кохлеоневральной тугоухости, аудиограммы и кривые слуховых порогов при воздействии ультразвуком иногда полностью совпадают или имеют одинаковую конфигурацию.

При заболевании отосклерозом исследователь видит другую картину. Ультразвуковая пороговая кривая отличается по форме и величине порогов от аудиограммы как по воздушной, так и по костной проводимости. Характерным для отосклероза, как уже указывалось, является отсутствие слуха на ультразвук («провал») при некоторых частотах его амплитудной модуляции. Интересно, что это отсутствие не зависит от величины потери слуха на чистый тон соответствующих частот (см. рис. 21). Причины подобных провалов пока не вполне ясны, однако сами провалы служат надежным, как говорят, патогномоничным признаком отосклероза. Ультразуковой способ диагностики отосклероза отмечен авторским свидетельством.

Обнадеживают исследования о возможности ранней диагностики опухолей 8-го нерва и болезни Меньера, дифференциальной диагностики различных заболеваний периферического отдела слуховой системы.

Возможность вызвать ультразвуком слуховые ощущения у людей с разрушенным рецепторным аппаратом в результате активации слуховых волокон, которые сохранили функциональные свойства, создает принципиально новую основу для попыток ультразвукового слухопротезирования таких больных. На эту возможность мы уже указывали в главе 3 в разделе «Слух». Однако на пути ее реализации возникают существенные вопросы, а именно: о пороговых интенсивностях, ультразвуковом режиме, наиболее пригодном для протезирования, безопасности при длительном использовании прибора, наконец, создание самих приборов.

Использование ультразвука для слухопротезирования не исчерпывается изложенным. Если с его помощью можно судить о функциональном состоянии волокон слухового нерва, следовательно, можно отобрать глухих людей с: сохранившимися волокнами для электроимплантационного протезирования. За последние десятилетия оно успешно развивается в ряде стран. Сделаны попытки такого протезирования и у нас в СССР. Суть способа заключается в том, что в улитку, утратившую функцию, или в слуховой нерв вводится один или несколько электродов. Через них сохранившиеся функциональные элементы активируются электрическим током. Ультразвук должен помочь отбору людей, которым может быть рекомендовано электроимплантационное протезирование. Прямое подтверждение точности рекомендации, конечно, может быть получено только после протезирования отобранных больных. Предпосылками для успешности отбора служат слуховые ощущения в ответ на ультразвуковую стимуляцию, а также объективные данные — при сравнении так называемых ранних стволомозговых потенциалов в ответ на стимулы звука и ультразвука. При сравнении потенциалов, зарегистрированных у здоровых людей на импульсы длительностью около 2 мс звука и ультразвука, выявлена разница в картине потенциалов и латентном времени их появления.

Клинические электрофизиологические исследования с применением ультразвуковой стимуляции весьма актуальны в педиатрии, особенно в тех случаях, когда из-за возраста ребенка или наличия патологического процесса невозможна психофизическая методика определения порогов. Для диагностики заболевания и уровня поражения у детей особенно важно сравнить потенциалы в ответ на звуковую и ультразвуковую стимуляцию.

Как уже подчеркивалось ранее, фокусированный ультразвук нашел разностороннее применение в офтальмологии, например для ускорения созревания катаракты, для лечения такого грозного заболевания, как отслойка сетчатки. Однако здесь используются разрушающие режимы. Относительно возможной активации элементов сетчатки или волокон зрительного нерва ясности пока нет. Уже отмечалось, что работы, выполненные у нас в стране и за рубежом, пока не привели к положительному результату. Вопрос еще не решен.

В свое время совместно с хирургами были начаты работы, имеющие существенное практическое значение. Представим себе нередкую в клинике ситуацию. У человека произошел перелом кости. Оказана помощь, отломки костей сопоставлены, но как установить, когда наступит заживление? От правильного ответа зависят не только сроки пребывания на больничной койке. Иногда при слишком ранней нагрузке возникает вторичный перелом в том же месте, а при слишком поздней — выраженная атрофия мышц. Сейчас сроки заживления определяются преимущественно на основании клинического опыта и контрольных рентгеновских снимков. По этим данным сроки весьма колеблются, а так называемая костная мозоль на рентгенограмме не всегда точно свидетельствует о заживании. Здесь, вероятно, сможет оказаться полезным ультразвук. После перелома надкостничные болевые пороги повышаются. В процессе заживления перелома надкостница также восстанавливается, регенерирует. Болевые пороги ее должны снижаться. Есть основания предполагать, что по восстановлению или по динамике снижения порогов можно будет судить о полноценности регенерации.

К настоящему времени с помощью фокусированного ультразвука получены данные о существовании различных видов боли: кожной, мышечной, надкостничной, суставной. Клинические наблюдения позволяют выделить и другие виды: зубная боль при пульпите, при парадонтите, плевральная боль, брюшинная и т. д. Для боли, изученной с помощью фокусированного ультразвука, удалось получить специфические характеристики: разные виды отличались друг от друга по величине порога в сравнении с кожной болью, по степени неприятности, по площади иррадиации, по величине скрытого периода и последействия. Если указанные или иные характеристики окажутся приемлемыми и для других видов боли, появится целый ряд новых возможностей диагностики самых различных заболеваний по измерению ощущений боли.

Изученные виды боли дают возможность проверить избирательность действия обезболивающих препаратов, сравнительно охарактеризовать их по степени обезболивающего эффекта. В любой области медицины, когда заболевание связано с изменением характера ощущений, имеется возможность провести клинико-физиологическое исследование и затем практически использовать ультразвуковые методы в диагностике.

В процессе физиологических, клинических, клиникофизиологических наблюдений естественно обогащающее взаимодействие теории и практики, в результате которого можно ожидать формирование и развитие представлений о сходных и различных чертах в функции разных органов чувств, об особенностях рецепторной функции соматической и вегетативной систем. В этой связи полезно развивать исследования органов зрения, обоняния, глубинных рецепторных систем организма, сочетая традиционные методы стимуляции с применением фокусированного ультразвука. Изучение механизмов ультразвуковой активации приближает нас к пониманию общих, основополагающих механизмов рецепции и к возможности их коррекции при патологии.