Вскоре после нашего приезда в Буффало Барбара обнаружила, что беременна. Признаться, это было очень не кстати. Да и дома у нас не все ладилось. В Калифорнии мы с Барбарой были на равных, с увлечением работали над своими докторскими диссертациями. По-дружески соревнуясь, мы жили в полной гармонии. Теперь, став профессором медицинского факультета и имея в своем распоряжении двух лаборантов, двух аспирантов и еще одного постдока в придачу, я мог проводить самостоятельные исследования. Барбаре, вынужденной работать на кого-то в должности постдока, стало казаться, что она существует в моей тени. И еще Барбаре не нравилась ее лаборатория. Нам предстояло выплатить немалый кредит за полученное образование, а тут она забеременела и жить стало значительно тяжелее. Наши отношения были поставлены под серьезный удар.

Первый рабочий день в Буффало начался – хуже не придумаешь. Утром, как только я пришел на факультет, меня пригласили на защиту диссертации аспиранта старшего преподавателя Питера Гесснера, который явно хотел похвастаться своим протеже перед новичком с Западного побережья. Но дело-то было в том, что я прибыл из университета, где царили довольно жесткие порядки, дуракам не давали спуску и приходилось спокойно воспринимать, прямо скажем, не всегда тактичную критику.

Когда я набросился на аспирантку и разругал ее поверхностную и заурядную работу, уличив в незнании простейших вещей, я не сообразил, что косвенно задеваю ее научного руководителя, одного из ведущих сотрудников кафедры. Поскольку в Ла-Хойя я работал самостоятельно, мне и в голову не пришло, что аспирантка занималась теорией своего руководителя. Кто же знал, что между университетскими преподавателями существовало негласное соглашение: я не буду заваливать твоего студента, если ты не завалишь моего. Мои длинные волосы, хвостик и всклокоченная бородка, плюс расклешенные штаны из полиэстера – давно вышедший из моды гардероб 1970-х годов, – должно быть, произвели сильное впечатление на новых сослуживцев. Неудивительно, что до самого конца моей работы в Буффало именитые коллеги всячески избегали обращаться ко мне за консультациями по поводу своих аспирантов, откровенно считая меня заурядным выскочкой.

Однако в Буффало бывали и хорошие времена. Мой сын, Кристофер Эмрис Рэй Вентер, родился 8 марта, в разгар метели и всего через несколько недель после печально известной снежной бури 1977 года. Тогда Буффало был практически отрезан от мира, порывы ветра достигали 100 километров в час, а сугробы были высотой почти 8 метров. В городе хозяйничали мародеры, в автомобильных авариях часто гибли люди.

Я присутствовал при родах, когда служил в ВМС, но никогда не испытывал ничего похожего на то, что пережил при рождении моего сына. Это была любовь с первого взгляда. Выплачивая кредиты за обучение, мы не могли нанять няню, но и отпрашиваться с работы было нельзя. В отличие от Барбары, у меня была своя лаборатория, и я в течение нескольких месяцев брал Криса с собой на работу.

Поначалу сын спал в ящике для документов в моем кабинете, но когда он подрос, я все-таки купил детскую кроватку. Я-то с удовольствием проводил с ним время, но вот преподаватели из соседних комнат жаловались, когда он плакал. Я старался быть хорошим отцом и в то же время работать, сочетая исследования с преподаванием на медицинском и стоматологическом факультетах. Для нашей маленькой семьи наступили тяжелые времена, и я нашел традиционную отдушину: стал регулярно покупать виски и почти каждый вечер выпивать по паре рюмок.

Примерно через год после переезда в Буффало я получил более или менее полное представление о том, как обстоят дела в здешнем научном мире. Качество работ, по-видимому, достигло своего пика в конце 1970-х или начале 1980-х, после чего ведущие ученые стали постепенно покидать Буффало. Джон Эклс решил уехать именно тогда, когда меня пригласили на факультет, но мне об этом, разумеется, никто не сообщил. Грузчики, помогавшие мне с переездом на новую квартиру, как раз закончили упаковывать его вещи. За несколько лет до этого уехал биохимик Эрик Барнард – он возглавил большую программу в Лондоне, а Деметри Пападопулоса заманили в Калифорнийский университет в Сан-Франциско, да и Джордж Поуст перешел на работу в фармацевтическую компанию SmithKline.

Наблюдая этот исход талантливых ученых, я понял, что нужно как можно скорее завоевать хорошую репутацию, дабы навсегда не застрять в Буффало. К счастью, мне повезло, и я быстро получил грант Национального института здоровья (НИЗ), хотя деньги поступили с многозначительным примечанием, что мое предложение слишком амбициозно.

В Ла-Хойя я занимался изучением адреналиновых рецепторов, обнаруживая их в липидных мембранах и клетках вегетативной нервной системы, регулирующей не контролируемые сознанием процессы – от эякуляции до расширения зрачков и сердцебиения. Логическим продолжением работы было выделение и очистка белковых рецепторов для дальнейшего изучения их молекулярных структур, которые являются ключом к расшифровке механизма их действия.

Такие редкие белки, как адреналиновый рецептор, никогда ранее не выделяли, не говоря уже о белках в клеточных мембранах. Вначале нужно было разработать способ измерения концентрации белка, выделенного из мембраны. Мы провели почти год, совершенствуя метод обнаружения следовых количеств белкового рецептора и используя для этого бета-блокатор с радиоактивным йодом. Нам было известно, что этот лекарственный препарат может связываться с рецептором.

Как только нам удалось пометить рецептор радиоактивным йодом, мы с помощью множества различных методов выделили его из липидной мембраны, оценивая результат по остаточному уровню радиоактивности на стеклянных фильтрах. Следующим шагом стала очистка рецептора от огромного разнообразия других клеточных белков, которые также выделили из мембраны. Были испробованы десятки различных подходов, причем по несколько сотен раз.

За время работы над докторской диссертацией я не приобрел никакого опыта решения подобных задач, не умел ставить столь длительные, сложные эксперименты и теперь учился на собственных ошибках. А делал я их, разумеется, немало. Я начал понимать, как руководить проведением опытов, как стимулировать, направлять, поощрять, перенаправлять и обучать студентов, аспирантов, постдоков, техников и как улаживать непростые отношениями между ними. Я научился увольнять и, самое главное, находить и брать на работу лучших специалистов.

Научные исследования в университетах ведут аспиранты и постдоки, поэтому между лабораториями идет жесткая борьба за перспективных кандидатов. Мне повезло – я работал в бурно развивающейся области науки, а это означало, что у меня появилось несколько отличных претендентов. Одна из них – Клэр Фрейзер, тогда только что блестяще закончившая Политехнический институт Ренсселера, ведущий научно-технический вуз в северной части штата Нью-Йорк.

Ее уже приняли на работу в Йельский университет, но она все же пришла на собеседование, так как была обручена с банкиром из Торонто, а Буффало был ближайшим американским городом с пристойным университетом. Клэр произвела на меня хорошее впечатление, но я был уверен, что мы вряд ли снова встретимся. Однако через несколько месяцев я узнал, что она будет работать в моем отделе. Побывав в течение испытательного срока в нескольких институтах, она выбрала именно мою лабораторию, и я был этому очень рад. В 1979 году мы опубликовали статью о методике растворения адреналиновых рецепторов с помощью детергентов – довольно хитроумного приема.

Клэр быстро усвоила новые методы, которые я начал применять для этих исследований. Казалось, мы удачно дополняем друг друга: я – амбициозный ученый, работающий по нескольким направлениям с помощью самых разных методик, дабы добиться международного признания, и Клэр – сдержанная девушка из Новой Англии, дочь директора школы, четкая и организованная, чье пристальное внимание и интерес к деталям прекрасно сочетались с моим несколько хаотичным энтузиазмом.

Мне хотелось предложить ей сложную и неординарную тему диссертации, и одной из идей было использование моноклональных антител, специфичных к рецептору, для выделения его из сложных смесей белков и последующей очистки. В то время весь научный мир только и говорил о механизме получения моноклональных антител, который придумали Жорж Кёлер и Сезар Мильштейн из Кембриджа, – открытии, практически гарантирующем Нобелевскую премию.

Каждое поликлональное антитело в крови человека образуется из простых белых кровяных телец (лейкоцитов), которые размножаются и превращаются в миллионы копий самих себя (клональная экспансия). Кёлер и Мильштейн разработали метод выделения отдельных лейкоцитов и отдельных (моноклональных) антител.

Клэр согласилась заняться изучением рецепторов антител, и мы быстро разработали методику их выделения, способную конкурировать с методом радиоактивных меток. Этот смелый подход очень скоро принес свои плоды. Первый успешный опыт мы провели при изучении астмы, поскольку это заболевание уже давно связали с действием адреналиновых рецепторов. Кроме всего прочего, я был лично заинтересован в этом исследовании, поскольку сам страдаю от аллергической астмы.

Действие некоторых из наиболее распространенных препаратов против астмы, так называемых агонистов бетарецепторов, заключается в стимуляции адреналиновых рецепторов, которые, в свою очередь, вызывают релаксацию дыхательных мышц. Выдвигалось множество теорий для объяснения связи адреналиновых рецепторов с возникновением астмы.

Например, были данные, что у больных астмой заметно меньше рецепторов адреналина в гладких мышцах дыхательных органов. Причем свободных рецепторов меньше просто потому, что больные бронхиальной астмой вырабатывают свои собственные антитела, блокирующие рецепторы. У нас появился способ это проверить. От врачей, лечащих астму, мы получили образцы крови их пациентов и очень удивились, когда оказалось, что у некоторых серьезно больных имелись антитела к адреналиновым рецепторам. Это было важным открытием. Мы с Клэр послали статью о наших результатах в самый авторитетный журнал Science. Получив подтверждение, что статья будет опубликована, мы просто ликовали.

Моя астма и мои гены

Как и многие другие астматики, в задымленных помещениях я хватаюсь за ингалятор. Генетика обусловливает предрасположенность к астме, поэтому исследователи сосредоточились на изучении группы ферментов глутатион-S-трансферазы (GST), которые способствуют выведению из организма таких соединений, как канцерогены, наркотики и токсины. Считается, что чем лучше организм использует эти антиоксиданты, тем лучше он защищается от переносимых по воздуху загрязнителей, нейтрализуя воздействие вредных частиц и ослабляя аллергическую реакцию.

Два из этих ферментов называются глутатион-S-трансфераза M1 (GSTM) и глутатион S-трансфераза Р1 (GSTP1). Ген фермента GSTM1, обнаруженный на хромосоме 1, встречается в популяции в двух формах – активной и неактивной. У рожденных с двумя неактивными формами гена вообще нет защитных ферментов GSTM1. В эту категорию попадают около 50 % населения. Довольно распространен также вариант гена фермента GSTP1 на хромосоме 11 (ген ile105 ), и у рожденных с двумя копиями этого гена имеются менее эффективные формы GSTP1.

В исследовании Франка Джиллилэндома из Калифорнийского университета разнообразие вариантов в этом семействе антиоксидантных генов связывалось с реакцией испытуемых на частицы в выхлопных газах дизельных двигателей. Эти частицы вызывали у испытуемых без той формы гена GSTM , которая необходима для вырабатывания антиоксидантов, гораздо более сильную аллергическую реакцию. Испытуемые без гена GSTM1 , но с вариантом ile105  – среди американцев таких 15–20 % – испытывали еще более острые аллергические реакции. Анализ моего генома показал, что я принадлежу именно к этой группе, так как одна копия моего гена GSTM1 отсутствует, но есть ген ile105 . Дефицит GSTM1 делает меня восприимчивее к определенным химическим канцерогенам, а кроме того, предрасположенным к раку легких и колоректальному раку. Однако есть и отрадная новость – вероятность заболевания астмой связана также с отсутствием другого гена из этого семейства, а именно гена фермента тета -1глутатион-S-трансферазы ( GSTT1 ) на хромосоме 22, но в моем геноме присутствуют обе копии этого гена.

В процессе размышлений о препаратах от астмы у меня возникла любопытная идея. Чаще всего для лечения астмы используют стероиды (глюкокортикоиды), которые снимают воспаление и способствуют синтезу белка в клетках. Возможно ли, что стимулируя синтез рецепторов адреналина, они повышают восприимчивость клеток к нему? Мы придумали простую схему: будем измерять количество рецепторов на поверхности клетки с помощью радиоактивной метки, затем добавим стероидные гормоны и посмотрим, вырастет ли со временем уровень радиоактивности, то есть количество рецепторов. Мы были чрезвычайно довольны, когда обнаружили, что за 12 часов количество рецепторов увеличилась более чем в два раза. Наша статья о механизме действия глюкокортикоидов при заболевании астмой стала одной из наиболее цитируемых.

В 1980 году моя команда разразилась целым залпом статей. Одна из них была посвящена второму типу клеточных мембранных рецепторов – альфа-адренергическим рецепторам, на которые воздействует адреналин. Мы нашли способ восстановления адреналиновых рецепторов, выделенных из мембран эритроцитов индюшки (индюшке при этом пришлось сделать изрядное количество кровопусканий) и встроенных в другие клеточные мембраны, что стало важным шагом для последующих исследований рецепторных белков. Мы показали, что плотность рецепторов (число молекул белкового рецептора) существенно изменялась в процессе деления клетки. Главным достижением года стала работа Клэр: ей удалось создать первые моноклональные антитела, связывающиеся с рецепторами, переносящими химические вещества (нейротрансмиттерами). Кроме того, я использовал эти антитела для выяснения структурного сходства адреналиновых рецепторов на поверхности нервных клеток. Нобелевский лауреат Джулиус Аксельрод послал отчет об этом исследовании в PNAS.

Тот год, 1980-й, был ключевым не только для моей научной работы, но и для семейной жизни. Мы развелись с Барбарой. Клэр разорвала предыдущую помолвку вскоре после переезда в Буффало и жила с новым другом, но из-за того, что мы с ней так много времени проводили в лаборатории, Барбара решила, что у нас роман, хотя наши отношения были сугубо профессиональными. В это же время у самой Барбары завязался роман с преподавателем из Университета штата Техас в Галвестоне. Вскоре она получила там должность и уехала, бросив Кристофера и меня. Это был сложный период в моей жизни, но я рад, что Барбара тогда не забрала Криса. Быть отцом-одиночкой оказалось нелегко, зато сын приносил мне столько радости!

Но потом мы с Клэр действительно стали встречаться и вне лаборатории. У студентки роман с преподавателем! Это был настоящий скандал. Ситуация осложнялась тем, что Клэр продолжала жить со своим бойфрендом, а я все еще состоял в законном браке, хотя мы с женой и жили раздельно. Дело о разводе уже находилось в процессе рассмотрения, но потом Барбара подала в суд для оформления опеки над Кристофером. Отцы-одиночки не вызывали сочувствия у судей штата Нью-Йорк, и они приняли решение в ее пользу.

Раньше я проводил с сыном много времени и теперь воспринимал отсутствие Кристофера очень болезненно. У меня началась настоящая депрессия. Со временем я стал находить некоторое утешение при мысли, что Барбара, наконец, по-настоящему полюбила сына. Суд удовлетворил мою просьбу и предоставил право часто видеться с Крисом, – так он уже в весьма юном возрасте стал постоянным клиентом авиакомпаний. Барбара потом еще три раза выходила замуж и стала преуспевающим юристом-патентоведом. Я очень рад, что после двадцатилетнего перерыва мы снова стали друзьями. Журналисты часто задают мне банальный вопрос: если бы я что-то мог изменить в своей жизни, то что бы это было? Ответ таков: я мечтал бы сам воспитывать своего сына.

В том же году у нас в университете произошел крупный конфликт, из которого мне предстояло извлечь важный урок. Хотя на кафедре фармакологии существовал определенный порядок продвижения по службе – получение штатной должности и/или повышение в должности раз в семь лет, – я полагал, что заслужил повышение раньше установленного срока. В конце концов, именно благодаря моим усилиям кафедра получила почти половину всех грантов (многие сотрудники вообще ничего для этого не сделали), у меня трудились шесть лучших аспирантов и постдоков, а количество публикаций было предметом зависти коллег. Меня приглашали на работу в другие университеты, а потому я выдвинул ультиматум: либо получаю постоянную штатную должность, либо ухожу.

Комиссию по рассмотрению кандидатур на постоянную должность возглавлял Питер Гесснер, к аспирантке которого я когда-то так бесцеремонно прицепился во время ее защиты. После долгих трех месяцев обсуждений комиссия решила, что мне нужно подождать еще несколько лет. Я понял – выбора у меня нет, и уйти как можно скорее – дело чести. Однако это произошло гораздо раньше, чем я ожидал, благодаря неожиданному предложению с кафедры биохимии. Мне давали там лабораторию втрое большую моей, значительно меньшую преподавательскую нагрузку, чем на кафедре фармакологии, предложили более высокую должность доцента и бо́льшую зарплату – 32 тысячи долларов вместо 23 тысяч. Жизнь заметно улучшалась.

Хотя у меня по-прежнему было немного денег, я начал понемногу себя баловать. Я решил, что могу себе позволить купить чрезвычайно быстрый восемнадцатифутовый парусный гоночный катамаран за три тысячи долларов, на котором буду участвовать в еженедельных гонках в сезон порывистых ветров на канадской стороне озера Эри. И каждые выходные совершать паломничество на соревнования на своем синем дизельном «Мерседесе» с катамараном на прицепе.

Мне нравилась его быстроходность, а еще мне полюбилось управлять катамараном. С помощью трапеции (на бедренного пояса, привязанного к вершине мачты) я должен был использовать собственное тело в качестве противовеса, чтобы не дать вырваться парусу. Дух захватывало, когда нужно было держаться на краю лодки с наветренной стороны и высоко над водой, чтобы не дать ей перевернуться. При большом волнении требовалось немалое мастерство, чтобы удержать лодку от опрокидывания, когда нос погружен в воду.

С трудом, но мне удалось все-таки уговорить Клэр принять участие в моих спортивных приключениях. Во время нашего первого совместного путешествия я нацепил трапецию, и мы понеслись со скоростью 40 километров в час, но я умудрился как-то поскользнуться. Когда Клэр обернулась и хотела мне что-то сказать, меня уже рядом не было, я оказался на носу лодки и болтался на канате. Она завопила и уже собиралась прыгать в воду и плыть к берегу, как я откатился назад как ни в чем не бывало. «Никогда так больше не делай!» – истерически закричала Клэр.

Занятия парусным спортом стали моей отдушиной и причиной мощного выброса адреналина. Однажды в выходные, когда мы шли на паруснике по озеру Онтарио, началось серьезное волнение, и катамаран «Хоби Кэт» с командой из шести человек глубоко зарылся в волну, так что были видны только наши головы, мачта и паруса. Медленно всплыв на поверхность, как подлодка из глубин океана, мы продолжали плыть вперед под громкие крики с берега. Свидетели этого захватывающего зрелища были так потрясены, что когда мы вернулись, поставили нам выпивку.

Я абсолютно ничего не боялся, у меня до сих пор не было никаких травм, которые научили бы меня уважать штормы, и я уже начал выигрывать парусные гонки. Но вскоре я получил жестокий урок. Это произошло во время одиночных гонок, когда после напряженной борьбы с сильными соперниками я вырвался далеко вперед, и стало ясно, что победа – за мной. Я был настолько уверен в своем триумфе, что решил покрасоваться и начал выделывать акробатические номера, как бы летая над почти вертикально вставшим корпусом катамарана. Чтобы не дать лодке опрокинуться, я сел на верхний корпус, перемещая вес тела вперед-назад. И вдруг румпель сломался. Лодка стала переворачиваться, как в замедленной съемке, и я упал на спину, уверенный, что лечу в воду. Однако вместо этого я приземлился на нижний корпус, сломав правую ключицу и одну из костей плеча. Я ударился головой и потерял сознание, скатившись в воду без спасательного жилета, но ледяная вода и боль быстро привели меня в чувство, хотя свидетели уверяют, что около минуты я лежал лицом вниз, покачиваясь на волнах. Затем боль усилилась, и я смог выбраться из воды только на спасательном катере. В течение нескольких недель я сидел на сильных обезболивающих, но как только полегчало, тут же вернулся к парусному спорту.

В это время Клэр была поглощена завершением работы над диссертацией. Защита прошла хорошо, и вскоре после банкета я сделал ей предложение – стать моей женой и продолжить работать в нашей лаборатории. Она пошутила, что ответит «да» лишь в том случае, если я пообещаю не использовать наш брак как повод заманить ее к себе на работу. Отвечая через много лет на вопрос корреспондента журнала People, была ли это любовь с первого взгляда, она ответила: «Для него – да, но не для меня».

По крайней мере, я был уверен, что Клэр выходит замуж не из-за денег. Она видела, что мое финансовое положение становилось все хуже и хуже, когда я пытался справиться с крушением своего первого брака, – огромные выплаты по кредиту, расходы по уходу за ребенком да еще судебные издержки. Мне пришлось продать мой любимый «Мерседес», чтобы отдать долги, и я даже не мог позволить себе купить обручальное кольцо. Клэр пришлось взять кредит, и только тогда я его купил.

Новость о том, что мы собираемся пожениться, быстро облетела медицинский факультет, скандал себя исчерпал и сплетничать о романе студентки с профессором было уже не интересно. Мы решили стать мужем и женой на полуострове Кейп-Код. Клэр родилась в католической семье, и ее родители хотели, чтобы мы обвенчались в католическом храме, однако из-за моего развода это было невозможно. Тогда мы нашли межконфессиональную церковь, окруженную могилами знаменитых мореплавателей, недалеко от дома родителей Клэр в городе Вест-Хаянис-Порт в Масса чусетсе. Мы назначили бракосочетание на 10 октября 1981 года, свадьба и регистрация прошли весело и радостно. Гэри был шафером, и все мы чувствовали себя одной семьей. Мой отец откровенно гордился, что я из серфингиста сумел превратиться в университетского профессора и всерьез собираюсь остепениться. На свадебной фотографии – мой сияющий отец с тремя подружками невесты, внимающими ему с огромным вниманием.

Большого перерыва в работе не получилось, и наш медовый месяц продлился всего одну ночь, которую мы провели в старой гостинице на острове Нантукет. Уже на следующий день мы полетели в Париж, где я должен был читать лекцию, а затем в Лондон, чтобы вместе с Клэр подать заявку на крупный грант НИЗ (как романтично!) и принять участие в семинаре по рецепторам, проводимом фармацевтической компанией Ciba. Там я познакомился с Мартином Родбеллом, ставшим впоследствии нашим другом и наставником, и встретился со своей бывшей женой Барбарой.

В 1994 году Марти получил Нобелевскую премию за открытие связанных с гуаниннуклеотидом G-белков, так называемых молекулярных «переключателей», которые соединяются с рецепторами, например, с изучаемыми мной адреналиновыми рецепторами, и стимулируют или ингибируют биохимические внутриклеточные реакции. Мы с Марти были родственными душами, он – один из немногих ученых такого уровня с опытом участия в боевых действиях: во время Второй мировой войны он служил радистом. Из-за своего непокорного, мятежного нрава он сидел на гауптвахте даже чаще меня.

Пока продолжался семинар, я успел слетать в Бельгию на конференцию в Институте кардиологии им. принцессы Лилиан. Там я подружился с другим будущим нобелевским лауреатом, Джеймсом Блэком, исследователем бета-блокаторов из Великобритании. После плотного обеда и двух бутылок вина мы решили, что выступили весьма убедительно (так нам казалось, пока мы не получили стенограмму выступлений). Затем, после официального обеда с бельгийским королем и принцессой, я вернулся в Лондон на семинар, где Марти Родбелл рассказал мне об изящном способе определения приблизительного размера рецепторного белка: нужно просто облучать клетку до тех пор, пока белок не перестанет работать. Чем больше радиации потребуется, тем больше размер молекулы белка. Вместе с корейским ученым Ёнгом я применил потом этот способ для оценки размеров рецепторных белков, которые мы пытались выделить.

Мы с Клэр начали нашу семейную жизнь в маленькой двухкомнатной квартире в Буффало. Она получила должность на кафедре биохимии, и мы продолжали работать вместе. Я к тому времени расплатился с долгами и даже заранее послал отцу поздравление на День отца с чеком и вернул одолженные у него деньги. К тому времени наши отношения значительно улучшились – никакого сравнения с тем, какими они были после моего возвращения из Дананга. Он встретил меня в аэропорту Сан-Франциско, когда я вскоре приехал туда с докладом. Он выглядел посеревшим и необычно изможденным, но я не придал этому большого значения.

Генетическое завещание моего отца

Наиболее распространенное сердечно-сосудистое заболевание – атеросклероз, при котором кальций вместе с жирами и холестерином накапливается в кровеносных сосудах и образует отложения, бляшки, что может вызвать сердечный приступ или инсульт. Белок аполипопротеин E (Аро Е) отвечает за регулирование уровня некоторых жиров в крови, вызывающих сердечные заболевания, а также болезнь Альцгеймера – прогрессирующего и разрушительного нейродегенеративного процесса.

Я могу открыть на экране компьютера изображение своего генома и исследовать хромосому 19, в которой находится ген Аpо Е . В нем девятьсот букв, и он встречается в трех разновидностях, известных как  E2, E3 и  E4 , отличающихся друг от друга двумя буквами кода. E3 преобладает среди европеоидов и с точки зрения здоровья является «хорошим». Напротив, 7 % людей с двумя копиями E4 имеют более высокий риск ранней стадии сердечных болезней, как и 4 % людей с двумя копиями E2 , которые более уязвимы, если в их диете много холестерина и жиров. Носители E4 , отличающегося только одной буквой от «хорошего» E3 , имеют повышенный риск развития болезни Альцгеймера. У меня есть одна копия E3 , а также, к сожалению, одна копия E4 , поэтому я попадаю в группу риска. Хотя в моей семье нет данных о случаях заболевания болезнью Альцгеймера, вполне возможно, что носители этого гена, например, мой отец, умерли просто до проявления признаков этого ужасного дегенеративного заболевания.

Прочитав книгу своей жизни, я изучил все биохимические недостатки моего организма и попытался их исправить. Один из вариантов предполагает диету и физические упражнения. Кроме того, я начал принимать статин – препарат, предотвращающий последствия повышенного содержания жиров. Тот же статин может служить профилактическим средством против болезни Альцгеймера.

Многие другие гены в моем геноме ответственны за проявления ишемической болезни, от возникновения сердечных приступов до повышения давления из-за сужения кровеносных сосудов (стеноз). Мой геном имеет менее рискованные версии некоторых из этих генов, в частности TNFSF4, CYBA, CD36, LPL, NOS3 . Однако есть еще сотни других генов, которые принимают участие в данном процессе, и нам потребуется еще много лет, чтобы понять специфику их взаимодействия.

Я собирался позвонить отцу из Буффало в праздник, День отца, но ранним утром 10 июня 1981 года мне позвонила мама и сказала, что отец умер, умер во сне. Ему было всего 59 лет! Доктор диагностировал смерть от сердечного приступа. Мы с Клэр прилетели ближайшим рейсом, чтобы утешить маму и сделать необходимые приготовления к похоронам и кремации. Похоронили отца на военном кладбище в Военном городке Сан-Франциско. Поскольку отец считал, что от религии больше вреда, чем пользы, мать решила ничего не устанавливать на могильной плите, и могила так и осталась безо всякой религиозной символики, одна такая среди могильных камней с крестами или звездами. Я плакал, его смерть была огромной потерей для меня и всей нашей семьи. Хорошо, что он прожил все-таки довольно долгую жизнь, увидел мои первые успехи и нам удалось установить теплые отношения. И хотя Вьетнам научил меня, что жизнь конечна, горечь утраты усиливалась оттого, что он умер слишком рано.

Моя довольно обременительная преподавательская деятельность благополучно завершилась в 1982 году, после того, как новый директор Онкологического института имени Розуэлла Парка Хайнц Кёлер предложил мне стать заместителем директора отдела молекулярной иммунологии. В моем распоряжении появились новые, удобные лабораторные комнаты, я получил должность профессора, да и зарплата моя удвоилась. Кроме того, я добился штатной должности научного сотрудника и повышения зарплаты для Клэр. Мы переехали из квартиры в новый дом в деревенском стиле. В общем, я был всем доволен. К тому же к 1984 году каждые две-три недели мои сотрудники отсылали в печать новую статью.

Благодаря Кёлеру мне казалось, что все у меня складывается отлично. Однако именно из-за него я чуть не погиб, и случилось это одним ветреным днем, неподалеку от Шеркстон-Бич на озере Эри. Хайнцу очень хотелось поплавать со мной на катамаране, и однажды мы снялись с якоря и заскользили по волнам, взлетая высоко в воздух. Это было потрясающе, но тут Кёлер попросил меня дать порулить, уверяя, что умеет это делать. Через несколько мгновений, пока Клэр и я беспомощно наблюдали за ним с трапеции, Кёлер направил катамаран в огромную волну, и судно тут же опрокинулось. Катамаран откатапультировал Кёлера в небо, и он врезался в середину мачты как раз в тот момент, когда лодка перевернулась.

Клэр оказалась под водой, запутавшись в канатах и тросах. Я освободил ее, но она была так зла на Кёлера, что хотела его просто утопить. Кёлер и сам изрядно поранился и почти потерял сознание. Мы были в полутора километрах от берега, бушевал шторм, но Клэр в панике бросилась вплавь к берегу. Я удержал ее, одновременно пытаясь помочь Кёлеру. Барахтаясь в волнах, мы все же сумели выправить лодку и благополучно вернулись на берег. Через несколько недель после того, как Клэр поклялась, что никогда больше не ступит на борт «Хоби Кэт», я заказал крейсерскую однокорпусную яхту «Кейп Дори 25D».

В 1983 году я получил предложение от НИЗ в Бетезде – лучшего государственного медицинского центра в Америке, предложение, которому суждено было полностью изменить мою жизнь и направление исследований.

Благодаря системе собственных институтских программ, финансирование исследований в НИЗ происходит почти автоматически, но, конечно, если директор одобряет ваше предложение. Это означает, что не нужно искать гранты! Мне было особенно лестно, что меня пригласили в НИЗ, поскольку обычно там предпочитали продвигать своих собственных специалистов, а не нанимать со стороны.

Ой!

Вот примерно то, что я воскликнул, когда мои собственные сотрудники описали мое будущее, обнаружив в моем геноме ген SORL1 , кодирующий сортилиновый белковый рецептор. Варианты этого гена определяют позднее начало болезни Альцгеймера, наиболее распространенной причины слабоумия. Согласно данным международной команды исследователей (2007), имеется связь только второго генетического варианта с этим типом болезни Альцгеймера. Первый вариант – это ген Аpо E4 .

Оказалось, что варианты SORL1 чаще встречаются у людей (в четырех этнических группах) с поздним началом болезни Альцгеймера, чем у здоровых людей того же возраста, и считается, что опасные варианты гена способствуют образованию белковых отложений в головном мозге. Эти бляшки – причина неотвратимого снижения умственных способностей. Другими словами, когда ген SORL1 работает должным образом, он выполняет защитную функцию, возможно, путем утилизации отлагающегося белка. А снижение SORL1 в мозге, обнаруживаемое при посмертных исследованиях тканей мозга больных, означает повышение вероятности развития болезни Альцгеймера.

Хотя связь SORL1 с разрушительной болезнью установлена в гораздо меньшей степени, чем в случае Аpо E4 , получается, что мой геном несет в себе все опасные варианты в одной части гена, и некоторые из них в другой. Действительно, ой! Поскольку у меня уже есть вариант Аpо E4 , мои сотрудники занялись более тщательным исследованием проблемы. Сейчас мы понимаем, как часть гена с опасными вариантами изменяет образование белка в клетке, что может привести к деменции. Однако не ясно, как варианты во втором чувствительном участке – так называемом рисковом кластере аллелей 5' – увеличивают риск этого заболевания.

НИЗ оказался идеальным местом для моих исследований. В течение десяти лет я занимался адреналиновыми рецепторами, и мне становилось все более очевидным, что традиционные методы очистки не могут обеспечить необходимого количества белка для изучения его аминокислотной последовательности, а следовательно, и для определения его молекулярной структуры, которая является ключом к пониманию механизма работы белка. Я решил использовать последние достижения молекулярной биологии, чтобы обойти эту проблему с помощью оригинальной интерпретации механизма «бей или беги».

Кёлер и администрация Института Розуэлла Парка сделали мне привлекательное встречное предложение, и иногда я чувствовал, что мог бы здесь и остаться. У меня было много хороших воспоминаний, связанных с Буффало, тут началась моя научная карьера, тут я дорос до профессора. Здесь родился мой сын, здесь я встретил Клэр, мою жену и коллегу. Но здесь же я столкнулся со смертью отца и болезненным разводом. Немаловажным обстоятельством было и то, что уровень исследований в Буффало оказался невысоким. Но самым главным для меня были воспоминания о работе в Дананге и стремление добиться гораздо большего. Около десяти членов моей лаборатории были готовы вместе со мной перейти на работу в НИЗ, и мы начали оформлять документы для перехода на государственную службу. Несмотря на предстоящую потерю стольких сотрудников, Кёлер заметно повеселел, узнав, что я оставляю свои грантовые деньги в Буффало. А я готовился к новому этапу своей карьеры в качестве госслужащего.