Опытные врачи знают: даже если у пациента все физиологические функции находятся в пределах так называемой нормы, это еще не значит, что он вполне здоров — у него могут быть скрытые нарушения работы различных органов.

Такого рода дефекты, как правило, обнаруживаются, если человек оказывается в стрессовых условиях. Но физиолог их может выявить и с помощью определенной нагрузки на организм или функциональных проб. Это могут быть, например, интенсивные физические упражнения или введение в организм определенного (безвредного) количества глюкозы. Функциональные пробы помогают определить резервы, потенциальные возможности организма, его способность включать компенсаторные механизмы защиты, восстанавливать нарушенное равновесие.

В организме в ответ на патологические процессы возникают приспособительные и компенсаторные реакции, как бы нейтрализующие, демпфирующие действие первых. Но для того чтобы такие реакции возникли, "возмущение системы" должно быть не ниже пороговой величины. Если же равновесное состояние организма не нарушается, то возникающие в нем небольшие изменения "не замечаются" его системами, ответственными за адаптацию, за развитие компенсаторных и приспособительных процессов. Например, удаление у животного части печени (эта операция называется гепатэктомия) вызовет развитие процесса восстановления массы органа (регенерации) лишь в том случае, если удалена значительная его часть (у некоторых животных не менее 10 % всей печени). Гибель же клеток печени в процессе старения происходит со скоростью во много раз меньшей.

Если учесть к тому же, что механизмы, регулирующие приспособительные и компенсаторные реакции, в процессе старения тоже нарушаются, то станет понятнее, каким образом разрушительные (сенильные) изменения могут накапливаться. Встречающиеся исключения только подтверждают отмеченную закономерность процесса старения, так как развитие определенных компенсаторных реакций пока наблюдали лишь в пожилом возрасте, когда сенильные изменения были накоплены в организме. Известный советский физиолог и геронтолог В. В. Фролькис, внесший существенный вклад в изучение таких реакций, полагает, что управление ими может служить одним из подходов для увеличения жизнеспособности стареющего организма. Таково же мнение и выдающихся наших онтофизиологов и биогеронтологов академика В. Н. Никитина и профессора И. А. Аршавского. С этим мнением нужно согласиться.

В 1984 году опубликованы результаты 25-летнего лонгитудинального изучения старения по программе Национального института старения США. При исследовании функциональной способности на добровольцах различного возраста обнаружено: с годами частота сердечных сокращений уменьшается. Систолический и диастолический объемы при физической нагрузке даже возрастают, что означает: у людей, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, оба изменения могут компенсировать друг друга, так что функциональная способность сердца с возрастом может существенно не понижаться.

Это пока только один из примеров, свидетельствующих о том, что в организме, к счастью, протекают и такие процессы, которые тормозят старение. Мы будем называть такие процессы и механизмы их развития ювенильными (это синоним слова "молодой"), так как они противодействуют развитию сенильных процессов, ведущих к старению организма. С помощью таких механизмов поврежденные генетические структуры могут быть восстановлены ("отремонтированы"); мутантные, дефектные белки разрушены и заменены нормальными молекулами такого же типа; токсические вещества, попавшие в организм из окружающей среды, окислены до безвредных продуктов и т. д.

К сожалению, молекулярные механизмы восстановления и защиты не всегда успевают сработать вовремя и точно. А если повреждение хромосомы не устранено до того, как клетка начнет делиться, то в процессе деления она может погибнуть. Мутантный белок должен быть вовремя разрушен, в противном случае существует большая вероятность того, что он после взаимодействия с липидами и другими молекулами станет "шлаком", от которого клетке избавиться уже будет очень трудно. Еще хуже, если клетка не успела избавиться от таких мутантных белков, которые катализируют, например, процесс синтеза ДНК. В этом случае точность копирования генетической информации будет резко снижена, и в результате дочерние клетки станут наследственно измененными — мутантными, а это значит, возможно, и раковыми.

Таким образом, возникающие спонтанно или под влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды молекулярные повреждения могут "ускользать" от молекулярных механизмов восстановления и защиты. Вызванные же ими затем клеточные, физиологические изменения обычно "не замечаются" физиологическими адаптационными механизмами. Так незаметно происходит накопление сенильных изменений, а значит — и снижение функций органов. А вот сознание человека часто не приемлет даже "мельчайших" признаков собственной старости:

М. Матусовский

Вероятно, поэтому человек может собственными силами преодолеть духовное старение, тогда как физического старения "собственными силами" ни один организм пока преодолеть не сумел.

По мере старения увеличивается вероятность смертности не только вследствие развития различных заболеваний, но и под влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды. Перегревание или переохлаждение, кровопотеря или сильное нервное потрясение могут быть легко перенесены молодым организмом, но часто имеют трагические последствия для старого. Это связано с тем, что снижение функций различных органов в процессе старения ведет к уменьшению и потенциальных возможностей организма в целом, и его способности функционировать при повышенной нагрузке и приспосабливаться (адаптироваться) к этой нагрузке. С наступлением глубокой старости запас прочности функций организма становится столь мал, что даже незначительное отклонение условий жизни от нормальных, даже легкое заболевание могут быть роковыми. Вот почему старые люди нуждаются в щадящем отношении к ним.

Дэвид Хоган и Рональд Кэйп из лаборатории гериатрической медицины медицинского центра в университете Онтарио (Канада) обследовали пожилых людей (31 мужчина и 1 женщина) в возрасте 60–88 лет, занимающихся марафонским бегом. Единственное отрицательное последствие от такого занятия, которое они обнаружили, состояло в "изнашивании" скелетно-мышечной системы, причем симптомы приобретенных изменений этой системы, как подчеркивают авторы этого обследования, имеются не только у пожилых, но и у молодых марафонцев.

Какова биологическая основа рассмотренной закономерности? Резкое увеличение физической нагрузки сопряжено с увеличением интенсивности потребления мышцами кислорода, что, в свою очередь, приводит к увеличению скорости образования активных форм кислорода (радикалов , ОН·), Н2О2, перекисей липидов, способных оказывать разрушительное (деструктивное) действие. Правда, побочный, деструктивный эффект может быть резко уменьшен защитными системами, активность которых также, вероятно, возрастает (в частности, при физической нагрузке в мышцах может возрастать активность супероксиддисмутазы, устраняющей радикал ). Но активность защитных механизмов и способность организма увеличивать эту активность в процессе старения, как правило, снижаются (подробнее см. главу IV) — вот это и есть, вероятно, одна из молекулярных основ "изнашивающего" действия интенсивных физических нагрузок на мышцы пожилых.

Наряду с этим при старении снижается и эффективность кровоснабжения органов. Это связано с изменением самих кровеносных сосудов: уменьшается их эластичность (способность изменять свой диаметр в результате изменения тока крови), а на внутренней поверхности сосудистой стенки образуются атеросклеротические бляшки.

В частности, поэтому снижается "запас прочности" сердечно-сосудистой системы, ее способность приспосабливаться к физическим нагрузкам, снабжать работающие мышцы содержащимися в крови питательными веществами и осуществлять отток из тканей определенных метаболитов.

Физиологи уже давно пришли к заключению, что в преклонном возрасте, так же как и в детском, регуляторные гомеостатические механизмы менее совершенны, чем у молодых взрослых людей. Если способность механизмов регуляции снизится значительно, взаимодействие функций и физиологических процессов расстроится, станет некоррелируемым и некоординируемым, реакции организма на внешние воздействия станут неадекватными. В этом случае может развиться "болезнь гомеостаза".

Скрупулезное исследование молекулярных и физиологических изменений, наблюдаемых при старении, позволяет попытаться определить их последовательность. Изменение функций различных органов можно связать с ослаблением нервного контроля этих функций. А такое ослабление, в свою очередь, логично объяснить гибелью нервных клеток и нервных волокон и в связи с этим — снижением уровня и скорости синтеза веществ, участвующих в передаче нервных импульсов (нейромедиаторов), а также уменьшением способности регулируемых клеток воспринимать эти импульсы — регулирующие сигналы. Такое восприятие осуществляется с помощью специальных белков-рецепторов нейромедиаторов. Причем эти белки встроены в мембраны чувствительных клеток. При старении по крайней мере в некоторых участках тела уменьшается и выработка нейромедиаторов, и содержание белков-рецепторов, их воспринимающих (см. главу III).

Для осуществления организмом различных функций исключительно большое значение имеют гормон-рецепторные взаимодействия. Нарушение таких взаимодействий может быть как биологической основой старения, так и молекулярным механизмом возникновения различных болезней, поражающих преимущественно пожилых людей. В последние годы изменение рецепции ("восприятия") стероидных гормонов при старении стало одной из основных тем исследований сектора геронтологии АН БССР. Руководитель этого сектора Е. Ф. Конопля с сотрудниками (А. Д. Наумов, М. М. Орлов и другие) уже изучили возрастную динамику содержания рецепторов глюкокортикоидов и половых гормонов в органах крыс с различной степенью гормональной зависимости (матка, простата, печень). Установлено: с возрастом в ядре и в цитозоле матки уменьшается содержание рецепторов, связывающих эстрадиол.

Центральным звеном во всей регуляции метаболизма в целостном организме является активация аденилатциклазы, индуцируемая связыванием мембранных рецепторов "со своими" сигнальными субстратами (лигандами).

В результате связывания нейромедиатора — катехоламина "со своим" β-адренорецептором также происходит активация аденилатциклазы и, следовательно, также возрастает содержание цАМФ в клетке. Это, в свою очередь, активирует процесс цАМФ-зависимого фосфорилирования ферментов и структурных белков. Но как будет показано в главе III, содержание β-адренорецепторов в различных клетках стареющего организма, как правило, уменьшается.

Приведенные примеры ясно свидетельствуют о том, что "потенциал", "запас прочности" функций различных органов старого организма и в связи с этим его способность адаптироваться к изменению внешних условий, устойчивость к таким изменениям резко снижены. Теперь становится очевидным, сколь важно для понимания механизмов старения получить ответ на вопрос: от чего зависит, чем определяется "запас прочности" той или иной функции организма? Ведь от ответа на него будут зависеть и наши представления об основных путях борьбы с преждевременным старением. Если научиться увеличивать "запас прочности" функций всех органов человека или по крайней мере тех, которые "дряхлеют" раньше остальных, то тем самым можно не только задержать развитие преждевременного старения, но и обратить его вспять, не только предупредить преждевременную смерть человека, "прибавить годы к жизни", но и сделать более продуктивной и интересной жизнь пожилых людей, "прибавить жизни к годам".

Молекулярные основы снижения "запаса прочности" стареющего организма

Теперь мы уже знаем, что один из молекулярных механизмов снижения адаптационной способности организма при старении может состоять в изменении количества рецепторов в центральной нервной системе. С возрастом может уменьшаться количество дофамин- и β-адренергических рецепторов в головном мозге различных млекопитающих. При этом, как следует из опытов на крысах, способность адаптироваться к различным стимулам на уровне дофаминергических рецепторов в старости сохраняется, тогда как уменьшение β-адренергических рецепторов снижает адаптационную способность организма. Для снижения этой способности, возможно, имеет значение изменение не только количества, но и качества рецепторов (их структуры и сродства к молекулам, специфически взаимодействующим с этими рецепторами), а также физико-химического окружения (т. е. свойств липидного бислоя мембран, в которые могут быть встроены рецепторы).

Концентрация цАМФ и активность аденилатциклазы, катализирующей синтез этого регулятора многих биохимических процессов, имеют существенное значение для функциональной способности целого ряда исследованных клеток и органов. Активность аденилатциклазы регулируется целым рядом биологически активных факторов, в частности нейромедиаторами. А их эффекты, в свою очередь, зависят от соответствующих рецепторов, количество которых может уменьшаться при старении. В результате активность аденилатциклазы и, следовательно, цАМФ под влиянием различных стимулов у старых животных нарастает медленнее, чем у молодых.

Этот теоретический (исходя из анализа механизмов старения) вывод соответствует результатам исследования, проведенного Джохапаном Стессманом с соавторами (Иерусалим, 1984 год) на 10 молодых здоровых добровольцах (средний возраст 27 лет) и 10 пожилых людях (средний возраст 77 лет). Добровольцам вводили сальбутамол, специфически взаимодействующий с одним из типов рецепторов к нейромедиаторам, от которых зависит активность аденилатциклазы. Под влиянием этого вещества концентрация цАМФ у молодых людей увеличилась в 3 раза, а у пожилых лишь в 1,5 раза. Следовательно, функциональная способность органов, активность которых обеспечивается также соответствующей концентрацией в клетках цАМФ, при старении может быть снижена и вследствие снижения количества или нарушения структуры и функции β-рецепторов.

Кроме того, характер изменения давления и частоты пульса (также регулируемых через β-рецепторы в тканях сердечно-сосудистой системы) у молодых и пожилых людей изменялись после введения им сальбутамола по-разному: у первых систолическое давление и частота пульса возрастали, а диастолическое давление уменьшалось, тогда как у пожилых людей эти показатели оставались прежними.

В клетках почки продукцию выработки цАМФ можно стимулировать при определенных условиях вазопрессином. Эксперименты показывают: в клетках старых мышей (возраст 35 месяцев) максимальная реакция стимуляции выработки цАМФ гораздо меньше, чем в клетках молодых мышей, а при этом вазопрессина, необходимого для получения максимальной реакции у старых мышей, требуется гораздо больше. Хотя если исследовать клетки без активации в них синтеза цАМФ, то оказывается, что его количество не зависит от возраста мышей в достаточно широком диапазоне возрастов, т. е. оно практически одинаково у молодых животных (6 месяцев) и у старых (35 месяцев).

Отмеченное в рассмотренном примере ослабление синтеза цАМФ при действии вазопрессина может иметь прямое отношение к снижению концентрационной способности почек при старении. Теперь мы можем провести параллель между функциональной способностью органа и "запасом прочности" его молекулярных механизмов, активируемых физиологическим стимулом.

Изменение скорости протекания различных биохимических процессов в организме людей преклонного возраста, в частности нарушение микросомальной системы метаболизма чужеродных веществ, заставляет соблюдать большую осторожность при выборе и применении целого ряда лекарственных препаратов, особенно таких, как β-адреноблокаторы, сердечные гликозиды, диуретики, антикоагулянты, барбитураты, гормональные препараты, сульфаниламиды и антибиотики.

Можно отделить общие молекулярные механизмы старения (такие процессы, как повреждение генов, снижение активности и, возможно, точности работы белоксинтезирующего аппарата), лежащие в основе снижения функциональной способности всех или большинства клеток и тканей, от специфических для определенных тканей и органов механизмов. О молекулярно-клеточных процессах старения и их механизмах мы будем неоднократно говорить. Здесь приведем лишь один пример.

Одним из наиболее уязвимых к старению органов является матка. Ее старение также можно связать с нарушением молекулярных механизмов гормональной регуляции этого органа. Вот впечатляющий пример. После того как молодым овариэктомированным крысам (возраст 6–8 месяцев) внутрибрюшинно ввели 3 мг (в расчете на 100 г массы животных) женского полового гормона 17 β-эстрадиола, активность РНК-полимеразы (фермента, катализирующего синтез ПНК) в ядрах матки возрастала и достигала максимума (85 %) через 12 часов. У старых же овариэктомированных самок крыс (возраст 24 месяца) максимум активности был достоверно ниже, и наблюдали его лишь через 18 часов после введения гормона. Кроме того, через 6 часов после введения того же гормона активность РНК-полимеразы у молодых крыс возрастала по сравнению со старыми примерно в 10 раз.

Из примера явствует, что в процессе старения матки в ядрах клеток происходит существенное снижение чувствительности процесса активации синтеза РНК под влиянием гормона. Эти молекулярные изменения могут уменьшать функциональную способность органа (ведь синтез РНК определяет синтез белков, а последние — функции органа, в том числе и функции матки).

Конечно, механизмов поддержания жизнеспособности организма может быть множество.

К числу наиболее важных отнесем молекулярные системы поддержания надежности функционирования генов, центральную нервную систему и систему иммунологической защиты. Причины сбоя этих механизмов при старении в значительной своей части ясны. Таким образом, уже известны критические звенья, влияя на которые можно надеяться задержать преждевременное старение или по крайней мере уменьшить вероятность одряхления.

Рассмотренными здесь системами не ограничивается число критических параметров организма, по которым можно судить о его жизнеспособности в пожилом возрасте. Например, результаты биохимического анализа сыворотки японцев старше 65 лет, госпитализированных по поводу различных заболеваний, связанных со старением, показывают: чем выше концентрация в сыворотке кальция, тем больше у больного шансов выйти из клиники выздоровевшим.

Клеточные изменения и снижение сопротивляемости организма

Итак, после прекращения развития организма "запас прочности" его органов и их функциональной активности начинает постепенно снижаться. Это может быть связано и с тем, что количество функциональных единиц органов и митотическая активность обновляющихся органов уменьшаются. Например, уменьшается количество нефронов в почках, нейронов в головном мозге, альвеол в легких и в поджелудочной железе, сосудистых клубочков в различных органах, сосочков эпидермиса в коже. Митотическая активность эпителия кожи и кишечника, интенсивность деления клеток других обновляющихся тканей также уменьшаются в процессе старения организма.

Мы уже говорили о влиянии на жизнеспособность организма гибели нервных клеток. Для снижения функциональной способности различных органов имеет значение гибель и другого типа клеток. Так, функциональная способность легких у женщин в 90-летнем возрасте резко уменьшена по сравнению с функциональной способностью легких молодых (до 35 лет) женщин. Причем согласно данным авторов, установивших этот факт, он объясняется прогрессирующим уменьшением числа клеток.

Исследование клеток иммунологической системы позволяет проследить изменение не только количества и активности того или иного элемента биологической системы при старении, но и соотношения их. Например, при исследовании лимфоцитов периферической крови, полученной от пожилых людей, выяснилось: относительное содержание субпопуляций лимфоцитов у них изменено по сравнению с популяцией лимфоцитов, полученных от молодых людей. Дисбаланс содержания Т-лимфоцитов у пожилых людей связан с изменением соотношения субпопуляций лимфоцитов этого класса. Но известно, что в иммунном ответе существенное значение имеет сбалансированное взаимодействие различных субпопуляций лимфоцитов.

Можно полагать, что снижение с возрастом способности клеток к делению (а это один из основных функциональных признаков старения клетки) находится в причинно-следственной связи со снижением жизнеспособности всего организма.

Синтез белка и старение

По химическому составу, структуре и ультраструктуре (наблюдаемых соответственно в световом и электронном микроскопах) клетки различных организмов и органов могут различаться весьма значительно, и вот в связи с чем. Кроме функций, необходимых для "самосохранения", клетки выполняют и специализированные функции, необходимые для жизнедеятельности всего организма. Клетки желез внутренней секреции выделяют в кровь секрет, мышечные клетки участвуют в акте сокращения мышц, нервные — в синтезе белков, необходимых для генерации и передачи нервных импульсов, и т. д. В основе этих различий лежит синтез клетками специфических белков, участвующих в выполнении специализированных функций. Так, клетки поджелудочной железы синтезируют инсулин, щитовидной железы — тироксин, нервные клетки — белки, синтезирующие передатчики нервных импульсов (нейромедиаторы), мышечные клетки — миозин, миоглобин и актин, фибробласты — коллаген и т. д. Следовательно, нарушение синтеза таких белков при старении должно приводить к нарушению их способности выполнять специализированные функции, к снижению функциональной активности органов, в состав которых они входят. Действительно в процессе старения человека и животных, например, клетки поджелудочной и щитовидной желез, клетки мышц и соединительной ткани синтезируют с меньшей интенсивностью соответственно инсулин, тироксин, миозин и коллаген.

Способность почек "отфильтровывать" кровь от ненужных или даже вредных веществ с возрастом также уменьшается. В выполнении клетками почек этой их основной (специализированной) функции участвует и специальный белок — аденозинтрифосфатаза, стимулируемая ионами натрия и калия. Ее активность в клетках почек в процессе старения может снижаться. Такой же фермент наряду с другим — лактатдегидрогеназой — необходим для работы мышц. Так вот, способность мышц к сокращению при старении и человека и всех изученных животных снижается, и уменьшается активность упомянутых ферментов.

Пока процесс старения не зашел еще слишком далеко и снижение интенсивности синтеза специализированных белков относительно невелико, активность функции в обычных условиях может и не быть снижена. Но представим себе ситуацию, при которой под влиянием "нагрузки" глюкозой в организме возникла потребность в увеличении количества инсулина, или в результате стрессового воздействия кора надпочечников должна выработать увеличенное количество кортикостероидов. Клетки молодых организмов справляются с этой задачей гораздо более эффективно, чем клетки старых организмов. Таким образом, одной из биохимических основ снижения "запаса прочности" физиологических функций может быть снижение способности клеток органов, выполняющих эти функции к синтезу специализированных белков.

Можно сделать даже более широкое обобщение: один из важных физиологических (а может быть, и психологических) признаков старения организма — снижение его адаптационных возможностей, его способности приспосабливаться к изменяющимся условиям внешней среды — обусловлен снижением способности клеток к синтезу специализированных белков. Известно, что в животных клетках, так же как и в бактериальных, протекают процессы так называемой индукции синтеза белка.

Например, если корм животного содержит относительный избыток какой-либо аминокислоты или в его организм поступают чужеродные токсические вещества (называемые ксенобиотиками), то в печени активируется синтез ферментов, участвующих в метаболизме этой аминокислоты, или ксенобиотиков. Иначе говоря, в клетках увеличивается концентрация ферментов, для которых такие вещества, являются субстратами. Поэтому рассмотренный процесс и называется субстратной индукцией ферментов. А упомянутый выше процесс синтеза в коре надпочечника кортикостероидов под влиянием гормона гипофиза — пример гормональной индукции синтеза белка.

Близким к этому же классу процессов можно считать и синтез противобактериальных и других антител клетками системы иммунологической защиты организма. При старении по крайней мере некоторых животных способность клеток к синтезу белков во всех перечисленных случаях снижается. Изложенное приводит и к практически значимому предположению: молекулярной основой меньшей устойчивости старого организма к нарушению режима питания, к действию на него токсических веществ и других стрессовых факторов, уязвимости к инфекционным заболеваниям — основой всех этих "физиологических симптомов" старения может быть снижение способности клеток к усиленному синтезу специализированных белков, в частности снижение способности к субстратной и гормональной индукциям синтеза белка.

Еще о причинах снижения "запаса прочности" стареющего организма

Однако реакция организма на критические ситуации и адаптация к более слабым изменениям окружающей среды отнюдь не сводятся к синтезу специализированных белков.

Реакция организма на изменения условий окружающей среды включает также определенное усиление деления клеток обновляющихся тканей. Например, клетки, участвующие в синтезе антител, начинают интенсивно делиться вследствие поступления в организм микроорганизмов или чужеродных веществ (антигенов).

Более наглядный пример роли делящихся клеток в реакции на патологический стресс — заживление раны после нанесения повреждения, например раны кожи или печени. Во всех этих случаях увеличение интенсивности деления клеток старого организма обычно меньше, чем клеток молодого организма. Это означает, что при старении ослабляется способность увеличивать интенсивность деления определенных клеток, когда это необходимо организму.

Но в последние годы установлено, что стимуляция деления, например, при заживлении ран, опосредована синтезом специальных белков — ростовых факторов и других белков, специфически взаимодействующих с первыми и поэтому называемых рецепторами факторов роста. Можно полагать, что снижение митотической активности — "глухота" к митогенам, приобретаемая клетками в процессе старения, частично обусловлено снижением способности к синтезу названных белков. Таким образом, снижение при старении "запаса прочности" функций таких органов, как головной мозг, сердце, поперечно-полосатые мышцы, кожа и т. д., а затем и снижение их функциональной активности обусловлено, по крайней мере частично, нарушением синтеза специализированных белков, их организацией в определенные структуры, а также уменьшением митотической активности обновляющихся тканей.

Но афоризм, сформулированный французскими геронтологами: "Человек имеет возраст своих сосудов", конечно, тоже нельзя забывать. В некоторых случаях так называемого патологического старения изменения сосудов действительно могут определять скорость старения организма, а эти изменения во всех случаях далеко зашедшей старости — существенная причина старения и гибели клеток некоторых органов. Однако старение животных клеток, очевидно, не обусловлено только тем, что их питание с возрастом становится все хуже. Нарушение функций клеток — это внутреннее свойство, проявляющееся даже при нормальных условиях их жизнедеятельности. В чем же природа этого свойства? Что определяет жизнеспособность клетки и какие структуры ее "поражаются" при старении?