Канцерогены

Канцероген – это агент, который в силу своих свойств может вызвать необратимые изменения или повреждения в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками" (ВОЗ, 1979).

В зависимости от скорости, активности опухолевой трансформации различают истинные и условные канцерогенные факторы.

Истинные канцерогены – это вещества и факторы воздействия, которые в эксперименте закономерно вызывают развитие опухоли.

Условные канцерогены – это вещества и факторы воздействия, которые могут вызвать опухолевый процесс только при строго определенных условиях.

В соответствии с характером действия выделяют следующие группы канцерогенов: механические, физические, химические и биологические.

Канцерогенные факторы механического характера

Относятся к условным канцерогенам. Фактором, определяющим влияние механической травмы на канцерогенез, является пролиферация клеток в ответ на данное повреждение. Особенно опасны повреждения, сопровождающиеся хроническим воспалительным процессом. Пролиферативная активность ткани – один из ведущих факторов, определяющих ее чувствительность к канцерогенам. Известно, что клетки, находящиеся в фазе митотического цикла, обладают повышенной чувствительностью к канцерогенным воздействиям. Длительное или повторное механическое повреждение умеренной силы в большей степени стимулирует канцерогенез, чем грубое однократное воздействие.

Наиболее опасны травмы железистых органов (молочные железы, поджелудочная железа и др.), многократные травмы мягких тканей и костей, особенно повторные механические повреждения послеожоговых рубцов. Имеются клинические данные, указывающие на развитие опухолей в полых (желчный, мочевой пузырь) и железистых (слюнные железы, поджелудочная железа) органах при длительном нахождении в них камней.

Канцерогены физической природы

Могут быть истинными (ионизирующая радиация: рентгеновские и γ-лучи, α-, β-излучение) и условными (ультрафиолетовое излучение, термические повреждения).

Особенностью лучевого канцерогена является политропность (опухоль может возникнуть в любом органе или ткани, подвергшихся облучению) и длительный латентный период (5–10 и более лет). Частота развития опухоли определяется позой поглощенной энергии, дробление дозы при облучении снижает онкогенный эффект.

Ионизирующая радиация сферы обитания человека складывается из 2 источников.

Естественный радиационный фон, составляющими которого являются:

1. космические лучи, достигающие поверхности Земли

2. излучение радиоактивных элементов земной коры (30%);

3. излучение радиоактивных нуклидов, входящих в состав организма людей (30%).

Антропогенные радиоактивные источники излучения, из которых наибольший удельный вес имеет использование ионизирующего излучения в медицине (диагностика и терапия).

Совокупное канцерогенное действие ионизирующего излучения из всех источников может обусловить развитие злокачественных опухолей у людей в пределах от 1 до 10% (Долл Р., Пито Р., 1984).

При внешнем источнике излучения новообразования, как правило, возникают в пределах облученных участков тканей; при_ действии радионуклидов (внутреннее облучение радиоактивными веществами) опухоли развиваются в тканях и органах наибольшего накопления радиоактивного вещества (препарата). Величина накопления радионуклидов зависит от физиологической и биохимической тропности (сродства) тканей и органов. Так, радиоактивные изотопы стронция, бария, кальция депонируются в большей степени в костях; изотопы цезия, золота – в печени, кроветворной системе; изотопы йода -в щитовидной железе.

Механизм действия ионизирующего излучения заключается в образовании высокоактивных свободных радикалов, которые повреждают ДНК и нарушают процессы ее репарации. В генезе некоторых опухолей при облучении существенное значение могут играть гормональная дисфункция и иммунологическая депрессия. Ультрафиолетовое облучение, составляющее значительную часть солнечной радиации, при длительном действии на кожу может быть причиной развития опухолей. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что опухоли кожи встречаются значительно чаще у лиц, которые подвергаются длительной инсоляции. При воздействии отфильтрованными ультрафиолетовыми лучами латентный период развития опухолей кожи у экспериментальных животных сокращается в 6–9 раз. При облучении солнечным светом, лишенным ультрафиолета, опухоли кожи практически не развиваются. Врожденное значительное содержание пигмента в коже уменьшает вероятность развития опухоли при ультрафиолетовом облучении.

Длительное воздействие ультрафиолетовыми лучами при определенных условиях может приводить к повреждению ДНК клеток покровного эпителия и нарушению механизма ее репарации.

Максимальный биологический эффект наблюдается при воздействии лучей с длиной волны 280–326 нм. Увеличение интенсивности ультрафиолетовой радиации солнца на 1%, повышает частоту рака кожи на 2% (Израэль Ю. А., 1984).

Термические повреждения способствуют развитию опухоли только при многократном воздействии. Типичным примером является рак "Кантри" – бытовой рак кожи живота, связанный с длительным повторным действием высокой температуры. Рак кожи подобной локализации встречается у некоторых жителей Сахары, применяющих для согревания керамические грелки, прикладываемые к животу.

Следует подчеркнуть, что ожоговая травма должна быть легкой (І-ІІ ст.), так как глубокое повреждение (III-IV ст.) приводит к гибели клеток, следовательно, исчезает мишень для действия канцерогенов.

Повторное (многократное) воздействие умеренно высоких температур приводит к дистрофии, длительной пролиферации клеток, что может нарушать их дифференцировку, изменяются взаимоотношения между эпителием и стромой, создаются условия для реализации ДРУГИХ канцерогенов.

Канцерогены химической природы.

Играют ведущую роль в развитии опухолей, поскольку, во-первых, многие из них являются истинными канцерогенами; во-вторых, распространенность их в окружающей среде чрезвычайно большая. По данным ряда авторов, из всех химических веществ (более 5 млн. – данные реферативной службы американского химического общества) 10- 12% с большей или меньшей степенью вероятности относятся к канцерогенам. Основная масса химических канцерогенов антропогенного генеза и только 20 веществ природною происхождения.

По степени канцерогенной активности, опасности для человека, все химические вещества подразделяются на 4 категории.

Первая категория – вещества и группы соединений, объективно канцерогенные для человека.

Вторая категория, – вещества и группы соединений, вероятно канцерогенные для человека: данная категория делится на группу А -высокая степень вероятности и группа В – низкая степень вероятности.

Третья категория - вещества и группы, которые невозможно классифицировать из-за недостатка данных.

Четвертая категория - вещества и группы соединений, объективно не обладающих канцерогенным эффектом.

По механизму действия все химические канцерогены подразделяются на две группы:

1. прямые канцерогены – вещества и соединения при попадании в организм не требуют какой-то активации, поскольку они исходно обладают канцерогенным действием;

2. непрямые канцерогены (проканцерогены) – вещества и соединения, в принципе не обладающие канцерогенными свойствами, однако при попадании в организм они подвергаются биохимическому воздействию, а продукты их превращения могут приобретать свойства канцерогенов. Эта группа наиболее многочисленная.

В зависимости от характера действия на организм химические канцерогены подразделяются на 3 группы:

1. 1 группа – локального действия – вещества и соединения, вызывающие опухоли на месте аппликации;

2. 2 группа – селективного действия – вещества и соединения, вызывающие опухоли избирательно в том или ином органу, (ткани), вне зависимости от места аппликации или путей их введения,

3. 3 группа – политропного (полиорганного) действия – вещества и соединения, вызывающие опухоли в различных органах и тканях и различного морфологического строения, вне зависимости от путей их введения.

Следует иметь ввиду определенную условность этой классификации. гак как ряд веществ изменяет характер действия в зависимости от метода введения или вида экспериментального животного.

Основные группы химических соединении, относящиеся к канцерогенам

1. Полициклические ароматические углеводороды.

2. Ароматические азосоединения.

3. Ароматические аминосоединения.

4. Нитросоединения и нитрамины.

5. Металлы, металлоиды и неорганические соли.

Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ).

История исследования ПАУ, как канцерогенных факторов, связана с изучением причин профессионального рака кожи мошонки трубочистов, описанного в 1775 году английским врачом П. Поттом. В последующие годы экспериментально была доказана роль сажи, содержащей ПАУ, в развитии опухолей кожи.

В настоящее время известно более 200 ПАУ, обладающих канцерогенным эффектом. Наиболее изученными являются бензапирен, метилхолантрен, дибензант, рацен, диметилбензантрацен. Бензапирен и метилхолантрен, которые являются истинными канцерогенами и весьма стойки в природных условиях, используются в качестве индикаторов при исследовании загрязненности окружающей среды ПАУ.

Источниками загрязнения окружающей среды ПАУ являются выхлопные газы моторов внутреннего сгорания (автомашины, трактора, тягачи, в том числе дизельные и т. д.), нефтеперерабатывающие, газово-конденсаторные, доменные и коксовые производства, дым различного происхождения, особенно образующийся при сжигании мазута, каменного ухая. Очень большую опасность представляет дым, который создается при неполном сгорании табака при курении сигарет и папирос, содержащий истинные канцерогены.

ПАУ чаще всего являются канцерогенами локального действия.

Ароматические азосоединения

Относятся к красителям, которые широко применяются для окраски натуральных и синтетических тканей, цветной печати в полиграфии и цветной фотографии. а также в косметике. Эту группу составляют вещества, имеющие химическую структуру, близкую к моноазобензолу и аминоазобензолу. При этом, водорастворимые и серосодержащие азосоединения, чаще всего, не обладают канцерогенным эффектом. Ароматические канцерогенные азосоединения обладают селективным механизмом действия.

Ароматические аминосоединения

Широко применяются в различных областях современной промышленности, но особенно в анилиновых производствах. В эту группу входят вещества, имеющие химическую структуру дефинила, нафталина или флюорена. Кстати, причиной рака мочевого пузыря у рабочих анилин- красочных производств является не анилин, а 2-нафтиламин.

Весьма активным канцерогеном для экспериментальных животных является бензидин и его производные, а также 2- флуоренилацетамид – основной ингредиент инсектицида.

Бластогенные ароматические аминосоединения – это канцерогены политропного механизма действия.

Нитросоединения (нитрозамины и нитрозамиды) и нитрамины

Широко используются в промышленности и сельском хозяйстве. Нитрозамины применяются при синтезе красителей, лекарств, полимерных материалов, а также в качестве антиоксидантов и пестицидов. Нитрамины используются как растворители типографских красок, антикоррозийные средства.

Многие из нитросоединений обладают высокой канцерогенной активностью и, как правило, политропным эффектом. Нитрозамины и нитрамины в условиях Организма достаточно статны, их биологический эффект определяется действием метаболитов, образующихся при распаде под влиянием оксидаз.

Нитрозамиды не стабильны, они разрушаются спонтанно на высокореактивные алкилирующие производные.

В организм человека нитросоединения могут попадать с продуктами питания и табачным дымом. Установлена также, возможность эндогенною синтеза их в желудочно-кишечном тракте при поступлении с пищей вторичных и третичных аминов, нитритов и нитратов. Это особенно важно, поскольку в настоящее время нарастает загрязненность почвы и водоемов нитратами и нитритами вследствие расширенного применения азотсодержащих удобрений, и, более того, нитриты широко применяются в качестве консервантов продуктов питания.

Металлы, металлоиды, асбест

Весьма широко представлены в жизни и деятельности человека. Доказанной канцерогенной активностью обладают никель, хром, мышьяк, кадмий, бериллий, весьма активным локальным канцерогеном является асбест. При длительном контакте с асбестом у людей возникают опухоли легких или плевры. Наиболее активны волокна длиной более 7–10 мкм и толщиной 2–3 мкм.

Металлы и металлоиды вызывают, как правило, опухоли на месте введения (саркомы различного происхождения) – локальное действие.

Канцерогены биологической природы

Бывают экзогенного и эндогенного происхождения.

К экзогенным биологическим факторам канцерогенеза относятся некоторые продукты растительного происхождения, микробные токсины, микроорганизмы и вирусы.

Продукты растительного происхождения, которые обладают канцерогенными свойствами, представляют небольшую группу.

1. Сафрол, содержащийся в масле, получаемом из корицы или мускатного ореха, используется в качестве ароматической добавки.

2. Алкалоиды, содержащие пиррозолидоновое ядро. Эти алкалоиды были получены из растений семейства сложноцветных, к которым, в частности, относится Senecio.

3. Алкалоиды папоротника-орляка.

4. Диказин, получаемый из пальмы cycas cicinalis. Активным канцерогеном диказина является метилазоксиметанол.

5. Танин и таниновая кислота в большой концентрации.

Все приведенные канцерогены растительного происхождения в эксперименте оказались селективного действия, поражая преимущественно печень, кишечник и мочевой пузырь.

Микробные токсины – это в основном продукты жизнедеятельности плесневых грибов. Наиболее активными канцерогенами из микотоксинов являются афлотоксин и особенно афлотоксины В1, продуцирующиеся плесневым грибком Asparagilis Flavus.

Афлотоксины при подкожном введении экспериментальным животным индуцируют саркомы, а при скармливании – рак печени.

Наиболее благоприятными условиями для роста плесени на пищевых продуктах являются повышенная влажность и температура внешней среды в пределах 30–40°С.

Микроорганизмы являются условными канцерогенами. Их действие обусловлено тем, что они, вызывая хроническое воспаление. тем самым поддерживают стойкую пролиферацию клеток, что способствует канцерогенезу.

Кроме того, длительные хронические воспалительные процессы приводят к снижению неспецифической устойчивости и угнетению иммунной системы организма, нарушению течения физиологических репаративных процессов.

Таким образом, хроническая инфекция является модифицирующим фактором канцерогенеза. Более того, в настоящее время установлено, что некоторые виды микробов могут продуцировать этионин, вызывающий у экспериментальных животных опухоли печени.

Вирусы.

В зависимости от биохимической структуры генетического материала, входящего в состав вирусных частиц, онкогенные вирусы подразделяются на ДНК-содержащие и РНК-содержащие.

ДНК-содержащие вирусы относятся лишь к потенциально онкогенным, поскольку они способны вызывать бластогенную трансформацию клеток и формирование злокачественных опухолей только в лабораторных условиях у животных, которые в естественных условиях не являются носителями этих вирусов. Следовательно, ДНК-содержащие вирусы обладают низкой степенью вероятности бластотрансформации у человека (категория вторая, группа В).

К ДНК-содержащим онкогенным вирусам относятся:

1. группа Papova

2. аденовирусы

3. вирусы группы оспы

4. вирусы группы герпеса.

Группа Papova включает в себя три вида ДНК-содержащих вирусов: вирусы кроличьей папилломы Шоупа: вирусы полибластомы; вакуолизирущий вирус обезьян. Название Papova составлено из первых слогов опухолей, вызываемых вирусами этой группы (papiloma, polioma, vaculating).

Вирусы группы аденовируса, оспы и герпеса относятся к инфекционным агентам, поэтому в обычных (банальных) условиях они вызывают соответствующие инфекционные заболевания. Однако, как свидетельствуют экспериментальные данные, в том числе с использованием культуры нормальных клеток человека, при определенных условиях эти вирусы вероятно могут проявлять канцерогенные свойства.

Семейство ретровирусов – это группа РНК-содержащих вирусов, имеющих фермент-обратную транскриптазу (ревертаза, ДНК-полимераза), с помощью которой возможен синтез ДНК на матрице вирусной РНК, при этом появляется вероятность интеграции генетическою материала вируса с геномом клетки. К семейству ретровирусов относится подсемейство онковирусов (онкорнавирусы), которое включает 4 рода: С, В, Д и онковирус бычьего лейкоза. Наибольшее значение в канцерогенезе, по экспериментальным данным, имеют онковирусы типа С.

Геном онковируса постоянно содержит 3 гена или группы генов, регулирующих (определяющих) соответственно синтез ферментов, белковой оболочки и вирусных антигенов. Четвертый ген ретровирусов – трансформирующий ген (собственно онкоген), ответственный за синтез специфического белка, который превращает нормальную клетку в опухолевую, является клеточного происхождения и отсутствие (утрата) его не влияет на способность вируса к размножению. В то же время утрата любого”постоянного гена делает вирус дефектным и он неминуемо погибает.

Таким образом, онковирус может существовать и размножаться вне зависимости от онкогена, поступление (проникновение, трансдукция) последнего в геном онковируса – это не обязательный, не закономерный процесс, а эпизод, обусловленный сложными нарушениями регуляторных механизмов.

В настоящее время из опухолей различных животных выделено более 100 РНК-содержащих вирусов, которые делят на три группы: лейкозные, саркоматозные и вирусы рака молочной железы.

С клинической и эпидемиологической точек зрения онкогенные вирусы не являются инфекционными.

К биологическим эндогенным факторам канцерогенеза относятся экстракты тканей, патологические метаболиты некоторых аминокислот и гормонов.

Экстракты, полученные из печени, желчи, мочи, легочной ткани больных, умерших от различных злокачественных новообразований, оказались достаточно активными канцерогенами для ряда экспериментальных животных.

В процессе обмена, биотрансформация аминокислоты триптофана приводит к образованию и, при определенных условиях, к накоплению в организме промежуточных продуктов, которые в эксперименте на животных могут вызывать бластоматозный процесс. Наиболее активным метаболитом триптофана является оксиантраниловая кислота. Аналогичным действием обладают некоторые метаболиты циклической аминокислоты тирозина.

Наиболее существенное значение в канцерогенезе имеют следующие гормоны: эстрогены, пролактин и тиреотродин. Все они являются условными канцерогенами. Общим свойством указанных гормонов является способность стимулировать деление клеток и тем самым увеличивать суммарное количество пролиферирующих клеток. R этих условиях возрастает вероятность повреждения генетического аппарата, увеличивается опасность злокачественной трансформации в связи с возможным действием других канцерогенов. Гормоны действуют на клеточный геном на уровне транскрипции, поэтому они могут включать или блокировать активность определенных генов, но они не оказывают влияния на саму структуру гена или его положение в хромосоме.

Следовательно, вышеприведенные гормоны не индуцируют опухоль, они могут только создавать условия для ее возникновения. Однако глюкокортикоидные гормоны, оказывающие влияние на степень метилирования ДНК, могут, при определенных условиях. активировать протоонкоген. Этот факт может объяснить, почему длительный эмоциональный стресс увеличивает вероятность развития опухолей.

Роль канцерогенных факторов в развитии опухолей экспериментально доказана, как in vivo, так и in vitro, поэтому устранение или уменьшение действия этих факторов является одним из реальных направлений профилактики злокачественных опухолей.

 

Механизм действия канцерогенных факторов

Все канцерогены, вне зависимости от их природы и характера, имеют ряд однотипных воздействий на организм.

Латентный период

Различают клинический и биологический (истинный) латентные периоды.

Клинический латентный период канцерогенеза – это отрезок времени от начала контакта с канцерогеном до обнаружения опухоли; установления клинического диагноза. Начало контакта с канцерогеном может быть определено достаточно точно только при соответствующих условиях. Время диагностики опухоли зависит от целого ряда субъективных и объективных условий. Даже при поверхностно расположенных опухолях цитологическая диагностика возможна при объеме новообразования от 0,1 до 1,0 см3 (106–109 опухолевых клеток). При опухолях внутренних органов клинический диагноз устанавливается в лучшем случае в течение нескольких месяцев после развития опухоли. Следовательно, клинический латентный период не может рассматриваться как строгий временной период.

Биологический латентный период – это условно истинный период развития опухоли. Известные канцерогены весьма часто метаболизируясь или воздействуя на метаболизм, приводят к образованию тех метаболитов или веществ, которые вызывают малигнизацию. Таким образом, истинный латентный период – это период времени с момента поступления или образования в организме канцерогенных факторов до начала неконтролируемого размножения клеток. Определить срок образования в организме канцерогенных факторов и начало неконтролируемого деления клеток чрезвычайно трудно даже в эксперименте, поэтому пользуются понятием "клинический латентный период", несмотря на его относительную точность.

Длительность клинического латентного периода колеблется в широких пределах: от 1/10 до 1/2 продолжительности жизни животных и человека. Чем выше активность канцерогена, тем короче латентный период. На продолжительность латентного периода оказывает влияние вид экспериментального животного, пол, возраст, состояние эндокринной и иммунной систем и т. п.

У человека клинический латентный период для заболевания раком составляет в среднем 5–15 лет.

Коррекция между дозой, продолжительностью действия канцерогена и возникновением опухоли..

Опухолевый процесс возникает тем чаше, чем выше разовая или суммарная доза канцерогена и чем продолжительнее он действует. Кстати, увеличение дозы и продолжительности действия канцерогена укорачивает латентный период

Стадийность морфологических изменений в процессе развития опухоли вне зависимости от характера канцерогена.

В подавляющем большинстве случаев развитию злокачественной опухоли предшествуют стадии сложной морфологической перестройки тканей (Л. М. Шабад, 1967)

1. стадия - диффузная неспецифическая гиперплазия,

2. стадия - очаговые пролифераты.

3. стадия – доброкачественная Опухоль.

4. стадия – злокачественная опухоль.

В клинических и даже экспериментальных условиях не всегда удается проследить все стадии развития злокачественной опухоли. Более того, при экспериментальной индукции опухолей возможно выпадение стадии доброкачественной опухоли. В принципе доброкачественные опухоли могут представлять как отдельную ветвь онкогенеза, так и промежуточную стадию злокачественных опухолей.

Гиперплазия сама по себе не приводит к развитию опухоли. однако реализация канцерогена на пролиферирующей клетке происходит значительно быстрее.

Поэтому, учитывая, что человек в своей жизни весьма часто подвергается действию различных канцерогенов, длительная диффузная гиперплазия должна рассматриваться как опасное патологическое состояние, повышающее вероятность канцерогенеза.

Исходя из вышеприведенного, было сформулировано понятие о предраке: предрак в широком плане – эго любая длительная диффузная неспецифическая гиперплазия; предрак в узком плане - это очаговые пролифераты и доброкачественные опухоли.

Следовательно, выявление предраковых заболеваний, лечение их – это реальный путь профилактики рака.

Сенсибилизирующий эффект.

Большинство канцерогенных факторов вызывает повышенную чувствительность организма к действию других канцерогенов, в том числе различных групп. Поэтому условные канцерогены при определенных обстоятельствах могут приобретать свойство истинных канцерогенов.

Исходя из изложенного, учитывая также суммацию эффекта вне зависимости от времени действия канцерогенов, с онкологической точки зрения современные нормы предельно допустимых концентраций (ПДК) в окружающей среде патологических (канцерогенных) примесей, следует рассматривать как относительные.

Мутагенный эффект.

Основная масса канцерогенов (более 90%) обладает мутагенным эффектом. Вместе с гем, необходимо подчеркнуть, что далеко не все мутагены обладают свойством бластотрансформации. Поэтому рассматривать канцерогенез как обычный вид мутации нельзя, поскольку это более сложный, многоступенчатый механизм, где мутация является одной из ступеней процесса онкогенеза. По данным австралийского ученого, лауреата Нобелевской премии М. Б. Бернета, в организме человека спонтанно или под действием мутагенов ежесуточно возникает несколько миллионов клеток-мугантов, некоторые из них приобретают черты нерегулируемого роста, однако опухоль из этих клеток развивается крайне редко.

Важнейшую роль в этом играют механизмы естественной резистентности и контроль иммунной системы.

Иммунодепрессивный эффект.

Многие канцерогенные-факторы, даже в минимальных дозах, угнетают иммунную систему, снижая ее чувствительность и реактивность. А нарушения иммунного контроля способствуют канцерогенезу. Так, при врожденной иммунологической недостаточности вероятность развития опухоли у человека возрастает в 10 000 раз. При иммунодепрессивной терапии, в том числе при трансплантации органов, рак возникает в 3–5 раз, а лейкоз – в 60 раз чаще, чем у здоровых людей. Не доказано влияние иммунодепрессантов на частоту развития только некоторых новообразований: рака желудка, толстой кишки, молочной железы и бронхов.

Необходимо подчеркнуть, что порог чувствительности иммунной системы и, в том числе Т-лимфоцитов, к распознаванию опухолевых клеток находится выше объема, равного 105 клеток.

Наряду с иммунной системой, существенное значение в распознавании и разрушении злокачественных клеток придают системе неспецифической резистентности. Чувствительность этой системы к опухолевым клеткам чрезвычайно высокая, она способна выявлять даже единичные клетки. Непосредственными исполнителями естественной устойчивости организма к опухолевым клеткам Являются: активизированные макрофаги, естественные киллеры, цитостатические клетки, нейтрофилы, естественные антитела и ряд других гуморальных Факторов (фактор некроза опухоли, интерферон, интерлейкины и др.).

При нормальной функции иммунной системы и механизмов естественной резистентности выживание и дальнейшее развитие трансформированных клеток в. организме практически невозможно. С другое стороны, все воздействия, ведущие к нарушению функции иммунном системы, понижающие естественную резистентность организма, в том числе – старение, гиповитаминозы, способствуют выживанию и размножению опухолевых клеток.

Кстати, канцерогены, оказывают выраженное влияние на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что существенно нарушает стабильность механизмов естественной резистентности.

Своевременная и адекватная коррекция иммунокомпетентной системы, стимуляция механизмов неспецифической резистентности, являются реальными направлениями в профилактике рака.

Метаболические нарушения.

В эксперименте на животных установлено, что введение канцерогенов приводит к целому ряду метаболических нарушений: повышается толерантность к углеводам, нарушается секреция инсулина и соматотропного гормона; у ряда животных повышается уровень g-холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Глубокие сдвиги как бы подготавливают условия, которые необходимы для обеспечения энергетических и пластических потребностей появляющейся злокачественной опухоли.

Мембраномоделирующий эффект.

Функциональное состояние клеточной мембраны определяет возможности и скорость транспорта различных веществ в клетку и выведение из нее продуктов обмена. Следовательно, интенсивность внутриклеточного метаболизма, активность синтеза циклических нуклеотидов напрямую зависит от состояния плазматической мембраны. Поэтому раннее, стойкое изменение структуры и функции мембран нормальной клетки под действием канцерогенов являются абсолютно необходимым условием опухолевого роста,

Таким образом, канцерогены действуют не только на генетический аппарат соматической клетки и механизмы ее деления, одновременно, а иногда опережающе - они оказывают выраженное влияние на различные структурные уровни организма (клетка, ткань, система), подготавливая условия для опухолевого процесса.

 

Механизм бластотрансформации

В каждой соматической, как и зародышевой (половой) клетке заложен генетический аппарат размножения. Этот мощный аппарат контролируется многоуровневой системой, включающей общие и местные регуляторные механизмы. Выхождение этих участков генома клетки из-под контроля является исходным, начальным моментом превращения нормальной клетки в опухолевую.

Так, зрелые клетки всех тканей вырабатывают специфические медиаторы – кейлоны – вещества, подавляющие митотическую активность пролиферирующих клеток. В опухолевой ткани синтез кейлонов резко снижен, концентрация их в межтканевой жидкости очень низкая, поэтому данный тормозной механизм практически выключен.

Далее, все соматические клетки животного происхождения имеют лимит деления (коэффициент Хейфлика), поэтому способность любой клетки нормальной ткани к размножению строго ограничена. Исчерпав свой предел возможности удвоения, клетки начинают стареть и погибают. В отличие от этого, клетки, претерпевшие злокачественную трансформацию "ускользают" от старения и приобретают способность к беспредельному, практически бесконечному размножению – феномен бессмертия.

Более того, в колонии опухолевых клеток значительно снижен эффект взаимного контактного торможения. Клетки нормальных тканей, выращиваемые в культуральной среде, растут только монослоем, а при достижении определенной плотности популяции дальнейшее деление их прекращается. Опухолевые клетки в этих условиях образуют многослойные колонии и для прекращения их деления требуется очень большая плотность популяции. Замедление деления опухолевой клетки в колонии с большой плотностью обусловлено не эффектом взаимного контактного торможения, а дефицитом поступления в клетки, расположенные в центре популяции, энергетических и пластических субстратов. Еще одна особенность, культивирование нормальных клеток на среде, возможно только при добавлении свежей сыворотки крови, содержащей факторы, стимулирующие митоз, опухолевые клетки могут расти и размножаются в среде, не содержащей сыворотки крови. Таким образом, размножение нормальных клеток находится под контролем экзогенных ростовых факторов, в то время как трансформированные клетки сами вырабатывают факторы регуляции роста и размножения.

Итак, любая нормальная клетка содержит гены (протоонкогены), целевое назначение которых – активировать (поддерживать) клеточное деление.

В настоящее время идентифицировано несколько десятков протоонкогенов, определена их локализация в геноме человека. Эти гены в здоровом организме обеспечивают (детерминируют) физиологическую регенерацию, пролиферацию клеток при различных повреждениях и воспалении, поскольку все они принимают позитивное участие в переносе митогенного сигнала независимо от места, занимаемого ими в сигнальном пути от ростовых факторов до транскрипционного механизма. Однако патологически стойкая активация данных генов может привести к возникновению нерегулируемого роста, так как клетка становится потенциально способной к неограниченному делению. Функция протоонкогенов проявляется как доминантный признак, поскольку даже активация одного аллеля (ген в определенном локусе на одной из гомологических хромосом) приводит к реализации его потенций.

В соответствии с выдвинутыми гипотезами, превращение латентного онкогена в активный осуществляется либо путем качественных, либо количественных изменений протоонкогена.

Качественное нарушение онкогена может осуществиться вследствие структурного повреждения (точечной мутации) его.

Количественная активация онкогена может произойти в том случае, если протоонкоген оказывается сопряженным с мощным промотором, в связи с чем начинается усиленная транскрипция (синтез РНК на матрице ДНК). Подобная ситуация может возникнуть либо в результате перемещения протоонкогена по геному (транслокация), либо вследствие встраивания в соседней с ним области сильного промотора.

Транслокация генов реализуется особыми структурами – транспозонами. – генетические элементы, способные перемещаться по геному ("прыгающие гены", "мобильные гены"). Транспозоны выполняют весьма важную физиологическую функцию: перемещаясь по геному, они осуществляют транслокацию (передвижение) определенных, необходимых для данной ситуации генов из заблокированных участков генома в другие, где происходит их активация. Таким образом транспозоны принимают активное участие в процессах эмбриогенеза, клеточной дифференцировки, регенерации и пролиферации.

Вместе с тем, случайный недетерминированный захват и перенос транспозонами протоонкогенов или промотора, в том числе в участок другой хромосомы, может нарушить сбалансированное размножение клетки.

Изложенное свидетельствует о том, что инициация опухолевой трансформации клетки может быть следствием нарушения функции транспозонов ("болезнь транспозонов").

Роль онковирусов в активации протоонкогена заключается в том, что морфологическая структура их имеет большое сходство с транспозонами, поэтому транслокация протоонкогена может осуществляться с помощью онковирусов В процессе синтеза ДНК на матрице вирогенной РНК возможно "вырезывание" протоонкогена и захват его вирусным геномом, с последующим переносом и интеграцией его в другую область клеточного генома вблизи от сильного промотора. Это вполне убедительно объясняет каким путем онковирус может реализоваться как канцерогенный фактор.

Следовательно, вирусный канцерогенез не универсальный механизм опухолевой трансформации клетки, а является лишь частным случаем бластотрансформации.

Итак, активация (повреждение) одного из генов, обеспечивающих индукцию или перенос митогенного сигнала, превращает его в активный онкоген: стойкая ускоренная транскрипция, появление большого количества копий РНК, усиленный синтез кодируемого онкогеном белка. Появившийся в больших количествах сигнальный белок (онкобелок) гонит митогенную волну возбуждения вне зависимости от состояния вышестоящих регуляторных структур, возникает непрерывная митогенная стимуляция.

Однако для полной трансформации нормальной клетки в опухолевую, одной активации онкогена недостаточно, поскольку в клеточном цикле деления важную роль играют гены-супрессоры, кодирующие белки, образующие систему "тормозов", которые не позволяют клетке делиться при отсутствии адекватных условий.

Без инактивации этой системы беспрерывный неконтролируемый митоз (раковая трансформация) клетки невозможен.

Система генов-супрессоров митоза в соматической клетке весьма надежная, поскольку инактивация одного аллеля не снижает тормозные возможности данного гена в другой хромосоме. Следовательно, эти гены рецессивны и клетка становится опухолевой только при активации онкогена и утрате (инактивации) обеих аллелей определенного гена-супрессора ("сторожа").

Более того, для бластотрансформации имеет важное значение не простое накопление мутаций в определенных генах, а временной порядок появления этих мутаций.

 

Концепция канцерогенеза

Канцерогенез – это длительный многоэтапный процесс возникновения и развития опухоли, индуцированный воздействием канцерогенов. Предполагается, что любая опухоль развивается из единичной клетки (клоновая теория), которая в процессе малигнизации подвергается последовательной трансформации.

1 стадия канцерогенеза – инициация.

Суть этой стадии заключается в том, что происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и она переходит в состояние, предрасположенное к трансформации. В основе инициации лежит взаимодействие канцерогена с клеточной ДНК, в результате которого происходит активация протоонкогена и превращение его в онкоген. Активированные онкогены начинают продуцировать онкобелки, которые различными способами блокируют регулирующие факторы пролиферативной активности. Вследствие этого у клетки появляется основной признак злокачественности – неконтролируемое организмом размножение (деление), то.есть автономность роста.

Следовательно, в стадию инициации предопухолевая (еще латентная) клетка приобретает следующие наследственно закрепленные свойства:

1. иммортальность – способность к неограниченному размножению

2. блокировка терминальной стадии дифференцировки клетки

3. способность к промоции.

2 стадия канцерогенеза – промоция

Инициированная клетка под воздействием определенных факторов-промоторов начинает быстро размножаться, образуя колонию клеток (опухоль).

Характерная особенность влияния промоторов:

1. реализация их возможна только при длительном воздействии;

2. прекращение действия промотора на определенном этапе может привести к обратимости процесса канцерогенеза.

В качестве промоторов могут быть химические соединения как экзогенной, так и эндогенной Природы (гормоны, желчные кислоты, биологически активные пептиды и т. д.). Отмечается определенная органотропность промоторов. Так, специфическим промотором гепатоканцерогенеза является фенобарбитал, рака кожи – форболовые эфиры: опухолей молочной железы, матки – эстрогены и т. д.

Сущность промоторных изменений заключается в реализаций потенций малигнизированных (латентных) клеток (инактивация генов-супрессоров).

Таким образом, промоция – это процесс закрепления возникших генетических нарушений в новых поколениях клеток.

3 стадия - прогрессия опухоли.

Прогрессия опухали – это качественные изменения структуры и функции опухолевой ткани, приводящие к увеличению различий между ней и исходной нормальной тканью.

В процессе роста и развития опухоли она приобретает более злокачественный характер: снижается дифференцировка, упрощаются функции и антигенная структура, повышается активность к метастазированию.

Факторами, способствующими профессии опухоли, могут быть воздействия токсических веществ, гормонов, инфекции, в том числе вирусной природы, нарушения метаболизма, иммунологического контроля и др.

В основе прогрессии опухоли лежит явление гетерогенизации, то есть способность злокачественных клеток к изменчивости и образованию различных клеточных вариантов – одно из коварных свойств опухоли. Поэтому рак, развившийся из одной малигнизированной клетки, ко времени клинического проявления представляет собой сложную популяцию фенотипически и генетически гетерогенных клеток. В связи с этим популяции злокачественных клеток одной и той же опухоли различаются по метастатическому потенциалу, радиорезистентности, чувствительности к противоопухолевым препаратам и т. д., что создает значительные трудности в лечении подобных пациентов и существенно снижает эффективность его.