Антибактериальная терапия

Антибактериальная терапия является ведущим методом в лечении больных туберкулезом и проводится всем пациентам без исключения. Ее начало относится к 1943–1944 гг., когда 3. Ваксманом и сотрудниками был получен первый противотуберкулезный антибиотик стрептомицин, за что им была при-суждена Нобелевская премия (1952).

Антибактериальная (химиотерапия) – это этиотропная терапия с применением оптимальных комбинаций противотуберкулезных препаратов, направленная на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавления ее размножения (бактериостатический).

Основными принципами антибактериальной терапии являются следующие.

1. Контроль за лечением. Большинство больных туберкулезом неадекватно оценивают серьезный прогноз при нелеченном туберкулезе, часть из них отличается асоциальным поведением. До половины случаев неуспешного лечения зависит от недисциплинированности пациентов, отказа от лечения, раннего его прекращения. Поэтому контроль за проведением лечения является важнейшим элементом. Существуют различные методы контролируемого лечения. Необходима постоянная просветительная работа с пациентами в этом направлении. Основное правило лечения – противотуберкулезные препараты в стационаре, санатории и амбулаторных условиях должны приниматься в присутствии медицинского или социального работника.

В городах и районных центрах оптимальным является прием противотуберкулезных препаратов в диспансерах или туберкулезных отделениях (кабинетах) районных поликлиник, на предприятиях, имеющих медсанчасти или здравпункты, на сельских врачебных участках (СВУ), амбулаториях, фельдшерско-акушерских пунктах (ФАП). В случаях отдаленности расположения больного необходимо проводить работу с его родственниками, привлекая их к контролю за приемом препаратов (кроме детей).

2. Длительность. Лечение больных туберкулезом даже при малых формах проводится минимум 6 месяцев. Особенности патоморфологии туберкулеза таковы, что процессы заживления протекают медленно, при довольно быстрой во многих случаях ликвидации клинических проявлений, восстановлении субъективного ощущения выздоровления. Заживление характеризуется исчезновением воспалительного процесса, закрытием полостей, частичным рассасыванием и инкапсуляцией казеоза и т. д., с развитием обычно стойких остаточных изменений. Полное рассасывание процесса бывает редко. При этом могут долго сохраняться жизнеспособные МБТ, особенно из популяций медленно размножающихся и персистирующих, а также L-форм, которые иногда продолжают выделяться длительное время после исчезновения бактериальных форм МБТ. Прекращение лечения в этот период чревато обострением процесса. В последние десятилетия имеет место тенденция к укорочению сроков антибактериального лечения на основании использования современных схем полихимиотерапии.

3. Комбинированность. Лечение сочетанием нескольких препаратов. При этом каждый из препаратов различных групп по-своему влияет на МБТ, подавляя жизнедеятельность различных систем микробной клетки. При этом происходит не только суммация, но и синергизм антибактериального действия. Комбинированное лечение предупреждает также появление лекарственной устойчивости МБТ, которая особенно быстро возникает при монотерапии.

4. Непрерывность. Нельзя прерывать курс лечения, так как в этих случаях довольно быстро возникает обострение процесса, нередко с наличием лекарственной устойчивости МБТ. Обострения и рецидивы обычно хуже поддаются лечению, чем исходный процесс.

5. Оптимальные дозы. Антибактериальный препарат следует принимать в оптимальных дозах, соответствующих возрасту, массе тела больного. При этом несмотря на применение комбинации препаратов доза каждого из них не снижается и находится ближе к максимальной.

6. Учет лекарственной устойчивости микобактерий. В настоящее время, как уже отмечалось, имеется тенденция к нарастанию частоты лекарственной устойчивости МБТ и, что особенно неблагоприятно, полирезистентности. При ее наличии эффективность лечения значительно снижается. Прием противотуберкулезных препаратов, к которым развилась лекарственная устойчивость МБТ, как правило, бесполезен и не рекомендуется. Исключение возможно только для изониазида.

7. Индивидуализация. Учет сопутствующих заболеваний, индивидуальной переносимости препаратов, чувствительности к ним МБТ, возраста больного. Необходимо учитывать социальный фактор, добиваться сотрудничества медицинских работников и пациента. Ряд больных с выраженными нарушениями резистентности и метаболизма нуждается в патогенетической терапии и т. д. В то же время за основу лечения должны приниматься существующие схемы антибактериальной терапии согласно категориям больных (см. ниже).

8. Преемственность. Между стационарным, санаторным и амбулаторным этапами должна четко осуществляться преемственность.

 

Противотуберкулезные препараты.

Согласно рекомендациям ВОЗ, противотуберкулезные препараты делят на основные и резервные. К основным препаратам относятся: изониазид (фтивазид), рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол\ к резервным – рифабутин (микобутин), протионамид (этионамид), аминогликозидные антибиотики – канамицин, амикацин, капреомицин\ фторхинолоновые препараты – офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин (таваник)\ циклосерин, парааминосалициповая кислота (ПАСК), тибон. В последнее время в протоколы лечения в качестве резервных препаратов ключены также моксифлоксацин, кларитромицин, амоксициллин/клавулановая кислота.

К основным препаратам (препаратам первого ряда) относятся следующие.

Изониазид (И) – это основной препарат группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК). Кроме него в настоящее время иногда применяют фтивазид, в основном – для химиопрофилактики, как и изониазид. Препарат проявляет бактериостатическую и бактерицидную активность в отношении МБТ уже в концентрации 0,015 мкг/мл – минимальная ингибирующая концентрация (МИК). В Республике Беларусь зарегистрирован препарат изофон, являющийся производным ГИНК и метилурацила и обладающий бифункциональным антимикобактериальным и иммуномодулирующим действием. Действие изониазида на МБТ связано с подавлением синтеза ДНК и РНК, нарушением целости клеточной стенки и т. д. Метаболизм в основном осуществляется в печени путем ацетилирования. Существуют быстрые и медленные инактиваторы. Препарат действует как на внеклеточно, так и на внутриклеточно расположенные МБТ, в основном активно размножающиеся. Рекомендуемая доза 5–15 мг/кг, чаще – 0,45–0,6 (10 мг/кг), лучше давать однократно суточную дозу. Применяется внутрь, внутримышечно, внутривенно (10% раствор), внутриплеврально, в трахею и бронхи, можно в ингаляциях. Основное побочное действие оказывает на периферическую (неврит), реже на центральную нервную систему, иногда на печень. Могут быть аллергические реакции. Изониазид является антагонистом витамина В6, поэтому последний применяется для лечения и предупреждения побочных реакций. При наличии лекарственной устойчивости невысокого уровня использование изониазида допускается. Применяется у беременных.

Рифампицин (R) – полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, плохо растворимый в воде. Один из наиболее активных противотуберкулезных препаратов. Он подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу, тем самым нарушая синтез РНК у микобактерий. Обладает бактерицидным действием в отношении МБТ, располагающихся как вне-, так и внутриклеточно, преимущественно активно размножающихся. В очагах туберкулезного поражения его концентрация может превышать МИК в 100 раз. Способен накапливаться в легочной ткани. Выводится с желчью и частично с мочой, которая окрашивается в красный цвет. Применяется внутрь и внутривенно, при туберкулезе – лучше однократно суточную дозу 0,45–0,6 (8–10 мг/кг). Возможно эндотрахеальное, эндобронхиальное, внутриплевральное введение. Выпускается в капсулах и ампулах по 0,15. Побочное действие главным образом гепатотоксическое, чаще при исходном нарушении функции печени. Изредка воздействует на поджелудочную железу (панкреатит), почки, отмечаются диспептические явления. Описаны аллергические реакции. При беременности эксперты ВОЗ допускают применение рифампицина, многие отечественные авторы считают его противопоказанным, есть мнение о допустимости его приема во II и начале III триместра беременности. Было показано, что в присутствии рифампицина утрачивают свою активность пероральные контрацептивы.

Пиразинамид (Z) – амид пиразинкарбоновой кислоты. Химиотерапевтический препарат узкого спектра действия. Особенностью его является хорошее проникновение в казеозные очаги и активность при кислой реакции среды, которая и наблюдается в зонах казеозного некроза. Пиразинамид действует на МБТ, расположенные как вне-, так и внутриклеточно. Он подавляет жизнедеятельность медленно размножающихся МБТ, поэтому говорят о его стерилизующем действии. Быстро всасывается, проникает из крови во все ткани организма. Выделяется преимущественно с мочой. Применяется перорально в дозе 25–35 мг/кг – в среднем около 1,5 (3 таблетки), лучше однократно. Использование при беременности рекомендуется не всеми авторами. К побочным эффектам относят повышение содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) часто в сочетании с артралгиями, нарушение функции печени (реже и в меньшей степени, чем от рифампицина), иногда аллергические реакции, диспепсию. Лекарственная устойчивость МБТ развивается к нему относительно редко.

Этамбутол (Е) – химиотерапевтический препарат, активный в отношении МБТ, вне- и внутриклеточно расположенных, быстро размножающихся, а также некоторых атипичных микобактерий. Действие, в основном, бактериостатическое. Нарушается синтез РНК МБТ.

Применяется внутрь, быстро всасывается в ЖКТ, выделяется почками, концентрация этамбутола в крови выше при его сочетании с изониазидом, чем с другими препаратами. Рекомендуемая дозы 15–25 мг/кг, средняя для взрослых – 1,2 г однократно в сутки. Устойчивость МБТ к нему развивается в основном при монотерапии и назначении низких доз. Главным побочным эффектом является нарушение остроты зрения, цветоощущения, сужение полей зрения, что связано с действием на зрительный нерв. Его не назначают при патологии зрения, исключая близорукость и дальнозоркость. В процессе лечения этамбутолом необходим ежемесячный осмотр окулистом. Редкие осложнения гиперурикемия и обострение подагры, головные боли, преходящие диспепсии.

Стрептомицин (S) – антибиотик относительно широкого спектра действия, однако для лечения неспецифической патологии в настоящее время применяется редко ввиду наличия к нему лекарственной устойчивости. Действует бактериостатически и бактерицидно на МБТ, расположенные внеклеточно, активно размножающиеся. Нарушает синтез белка у бактериальной клетки. Применяется в основном внутримышечно, однократно, в дозе около 15 мг/сут (в среднем 0,75–1,0 г). Может вводиться эндотрахеально, в плевральную полость, эндолюмбально (только хлоркальциевый комплекс стрептомицина). Выводится из организма через почки.

Главными побочными эффектами являются снижение слуха, нарушение равновесия вследствие токсического действия на VIII пару черепно-мозговых нервов. Не комбинируется с аминогликозидами, обладающими аналогичным побочным действием. Реже встречаются аллергические реакции, нефротоксическое действие, нарушение кроветворения. Противопоказан при беременности из-за возможного ототоксического действия на плод.

Резервные препараты (препараты второго ряда).

Препараты из группы резерва применяются при наличии лекарственной устойчивости, непереносимости и выраженных побочных реакциях к основным препаратам, неэффективности стандартных схем лечения с использованием основных препаратов.

Рифабутин (Rb, микобутин) – полусинтетический антибиотик. широкого спектра действия, производное рифампицина. Наряду с бактерицидным эффектом в отношении М. tuberculosis, он активен и по отношению к атипичным, а также полирезистентным микобактериям, в том числе и устойчивым к рифампицину (не во всех случаях). Его антимикобактериальная активность выше, чем у рифампицина, у него более высокая способность к внутриклеточному проникновению, чем у рифампицина. Механизм действия близок к таковому у рифампицина – ингибирование РНК микобактерий. Выделяется с мочой, в меньшей степени с калом. Выпускается в капсулах по 0,15 г. Дозировка 0,3–0,45 в сутки внутрь. Рифабутин в целом хорошо переносится. Гепатотропное действие меньше, чем у рифампицина. Возможны побочные эффекты: диспептические проявления; аллергические реакции (лихорадка, сыпь, эозинофилия); лейкопения, тромбоцитопения, артралгии. Рифабутин окрашивает в темно-оранжевый цвет мочу, кал, слюну, мокроту, иногда кожу, а также контактные линзы (необратимо). Отдельные авторы относят его к основным пре-паратам ввиду высокой активности.

Аминогликозидные антибиотики. Гентамицин во фтизиатрии не применяется.

Канамицин (К) – антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез белка у микобактерий. Действует бактериостатически на внеклеточно расположенные МБТ, в том числе на устойчивые к стрептомицину и другим основным препаратам. Выводится почками. Применяется в основном внутримышечно 15 мг/кг, в среднем 0,75–1,0, 1 раз в сутки, изредка – внутривенно. Возможно назначение в виде аэрозолей, эндотрахеально (бронхиально), в плевральную полость (0,25% раствор). Канамицин моносульфат назначается также внутрь по 0,5–0,75 г 4 раза в день. Побочные реакции аналогичны стрептомицину: нарушение слуха, головокружения, иногда нефротоксическое действие. Аминогликозиды не сочетаются со стрептомицином, также не применяются при беременности из-за аналогичного действия на плод.

Амикацин (АК) – полусинтетический антибиотик аминогликозидной группы III поколения. Механизм действия на МБТ аналогичен другим аминогликозидам. Его антимикобактериальная активность выше, чем у канамицина. Он обладает более широким спектром действия, чем стрептомицин и канамицин, более устойчив к инактивирующим ферментам бактерий, эффективен при стрептомициноустойчивости. Выделяется из организма с мочой. Вводится внутримышечно и внутривенно капельно в дозе 15–20 мг/кг, в среднем 0,75–1,0 г 1 раз в сутки. Побочные эффекты аналогичны канамицину. Некоторые препараты амикацина (амикин) обладают меньшей нефротоксичностью.

Капреомицин (Сар) – антибиотик из класса аминогликозидов. Более дорогой, чем остальные, однако, по некоторым данным, может использоваться при наличии лекарственной устойчивости к канамицину и амикацину. Выпускается во флаконах, вводится глубоко внутримышечно по 1,0 г в сутки (15- 20 мг/кг). Не рекомендуется в детском возрасте и при беременности. Побочные реакции: отои нефротоксичность, аллергические реакции отмечаются реже. Не назначается при нарушении слуха и функции почек.

Фторхинолоновые препараты (Fg). Фторхинолоны являются синтетическими антибактериальными препаратами широкого спектра действия.

Офлоксацин (О) обладает бактерицидным действием в отношении широкого круга микроорганизмов, в том числе микобактерий туберкулеза. Активен в отношении как вне-, так и внутриклеточно расположенных МБТ, также ряда атипичных микобактерий. Нарушается синтез ДНК микробной клетки. Минимальная ингибирующая концентрация – 2 мкг/мл, в крови достигает 5–6 мкг/мл. Быстро и хорошо проникает в органы и ткани. Устойчивость МБТ к нему развивается медленно. Ко всем фторхинолонам устойчивость МБТ перекрестная. Активен в отношении МБТ, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам. Выводится из организма преимущественно с мочой. Выпускается в таблетках по 200 мг, 400 мг и растворе для инфузий (200 мг в 100 мл). Суточная доза 15 мг/кг, в среднем 800 мг (2 таблетки) 1 или 2 раза в сутки (по 400 мг), в пожилом возрасте – 600 мг. Внутривенно капельно медленно вводится 200 мг 1 раз в сутки. Переносится в основном хорошо. Побочные реакции: фотосенсибилизация, аллергические проявления, диспептические расстройства, изредка – лейкопения, анемия.

Ломефлоксацин (МАХ, LOME) хорошо проникает в органы и ткани. В дыхательных путях создается концентрация значительно выше, чем в плазме. Действие в отношении МБТ аналогично офлоксацину, обладает более высокой способностью накапливаться в макрофагах. Выводится из организма преимущественно с мочой. Выпускается в таблетках по 400 мг. Назна-чается обычно по 400 мг 1 раз в сутки, дозировка – 15 мг/кг. Побочное действие не более 10%. Это фотосенсибилизация, аллергические реакции, проявления со стороны ЖКТ, редко – со стороны ЦНС, кроветворения. При приеме ломефлоксацина и других фторхинолонов рекомендуется употреблять повышенное количество жидкости.

Ципрофлоксацин (Cip) – препарат из группы фторхинолонов. Активность в отношении МБТ и атипичных микобактерий и механизм действия на них в принципе совпадают с другими фторхинолоновыми препаратами. Устойчивость МБТ перекрестная.

Выпускается в таблетках по 250, 500, 750 мг, растворах для инъекций в ампулах по 100 мг, растворах для инфузий во флаконах по 50–100 мл, содержащих 100 и 200 мг препарата. Принимается в дозах 15–25 мг/кг, обычно 750–1000 мг перорально 1–2 раза в сутки или внутривенно капельно. Побочные действия аналогичны таковым для других фторхинолонов, однако несколько более выражены в отношении ЖКТ и печени, ЦНС, органов чувств (слух, зрение).

Левофлоксацин (таваник, Levo) – левовращающий изомер офлоксацина – новый фторхинолоновый препарат. По сравнению с другими фторхинолонами, в первую очередь офлоксацином, более активен в отношении МБТ in vitro и in vivo, действие расценивается как бактерицидное. Обладает меньшей токсичностью, менее выражены побочные реакции при его применении. Выпускается в таблетках по 250 и 500 мг, во флаконах по 500 мг в 100 мл для внутривенного введения. Суточная доза – 500–750 мг 1 раз в сутки, лучше до еды. Активен в отношении атипичных микобактерий. Антимикобактериальный эффект значительно повышается при сочетании с изониазидом и пиразинамидом. Следует отметить его высокий эффект при пневмониях, вызванных атипичными возбудителями (микоплазмы, хламидии). Может использоваться при лечении как лекарственно-устойчивого, так и лекарственно-чувствительного туберкулеза. На современном этапе левофлоксацин (таваник), по-видимому, является препаратом выбора среди фторхинолонов для лечения туберкулеза.

Моксифлоксацин (авелокс) – новый фторхинолоновый препарат. Выпускается в таблетках по 400 мг. Назначается в дозе 400 мг 1 раз в сутки внутрь, длительно. Побочное действие аналогично другим фторхинолоновым препаратам.

В настоящее время изучается эффективность применения при туберкулезе новых фторхинолоновых препаратов – спарфлоксацина.

К тиоамида.м и зон и кот и ново й кислоты относятся следующие препараты.

Протионамид (Pi) является синтетическим противотуберкулезным химиопрепаратом с преимущественно бактериостатическим эффектом. Активен в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий, расположенных как вне-, так и внутриклеточно. Особенностью его является способность про-никновения в полости и инкапсулированные образования, например туберкулемы, а также в спинномозговую жидкость и плевральную полость. Выделяется с мочой и калом. Механизм действия связан с угнетением синтеза белка МБТ. При монотерапии быстро развивается устойчивость. Суточная доза – 10- 15 мг/кг, в среднем 0,75 г в сутки, лучше однократно после еды внутрь, в свечах – 1,0–1,5. Побочные действия: со стороны ЖКТ – тошнота, анорексия, иногда рвота, саливация; гепатотоксичность (до 10%); изредка – нарушения со стороны ЦНС (бессонница, астенизация), аллергические реакции, гинекомастия.

Этионамид – гомолог протионамида: аналогичны действие и дозы, перекрестная устойчивость, однако побочные эффекты более выражены. Может применяться внутривенно на 5% растворе глюкозы или физиологическом растворе, капельно до 500 мл, а также в плевральную полость, эндотрахеально, эндобронхиально.

Циклосерин (Cs) – антибиотик широкого спектра действия. Активен в отношении МБТ человеческого и бычьего видов, в меньшей степени – атипичных микобактерий. Действует преимущественно бактериостатически на МБТ, расположенные как вне-, так и внутриклеточно. Ингибирует биосинтез основы клеточной стенки МБТ. Используется при полирезистентности МБТ. Дозировка 10–20 мг/кг, в среднем 0,5–0,75 в сутки, перорально в 1 или 2 приема. Выделяется преимущественно почками, интермиттируюший прием не показан. Побочные реакции проявляются, главным образом, нервными и психическими нарушениями (головная боль, головокружение, судорожные приступы, вплоть до развития психозов), реже отмечаются носовые кровотечения и кровохарканье. Нередко (до 20–30%) их развитию способствуют алкоголизм, нарушение функций печени и почек. Противопоказан при психических заболеваниях и зависимости от алкоголя, не назначается детям.

Парааминосалициловая кислота – ПАСК (Pas) применяется в виде натриевой, реже – калиевой соли в таблетках, гранулах, стерильном 3% растворе во флаконах. Обладает умеренной антимикобактериальной активностью, на атипичные микобактерии не влияет. Действие бактериостатическое на внеклеточно расположенные МБТ, на внутриклеточно – слабое. Ацетилируется в печени, поэтому замедляется ацетилирование изониазида при совместном применении. Выделяется с мочой. Устойчивость МБТ возникает медленно, тем не менее, монотерапия не допускается. Применяется внутрь 150–200 мг/кг – в среднем 9,0–12,0 г в сутки в 1–2 приема. Внутривенно вводится медленно, 3% раствор по 250–500 мл. При туберкулезных эмпиемах 5–10% раствором ПАСК промывается плевральная полость с последующим введением 20–40 мл. Главным побочным действием является раздражение ЖКТ, отмечаются диспептические расстройства, аллергические гипотиреоидные реакции, изредка – нефротоксические эффекты. ПАСК принимают после еды, запивая молоком или щелочными растворами (минеральной водой).

Тиоацетазон (тибон) – препарат из группы тиосемикарбазонов. Обладает относительно слабой бактериостатической активностью в отношении МБТ и атипичных микобактерий. особенно т. avium. Суточная доза 1,0–2,0 мг/кг, в среднем 0,15 г, делится на 2–3 приема, выпускается в таблетках по 0,05 г. Имеется также растворимый препарат тиоацетазона солютизон (0,1–0,2% раствор). Он применяется для ингаляций, эндотрахеального и эндобронхиального введения. Препарат токсичен. Побочные реакции проявляются в виде диспептических расстройств, нарушений функции почек, печени, изменений в крови (лейкопении, тромбоцитопении и т. п.), аллергических реакций (зудящие дерматозы, сыпь, конъюнктивит и т. д.). В Беларуси тиоацетазон, вероятно, использоваться не будет.

Амоксициллин (клавулановая кислота, амоксиклав) – полусинтетический антибиотик группы пенициллинов III поколения в сочетании с клавулановой кислотой – препарат широкого спектра действия, в том числе на МБТ. Высокие концентрации обнаруживаются в плазме, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, ткани легкого. Выпускается в таблетках по 375 мг или 625 мг, во флаконах, содержащих 500 мг амоксициллина и 100 мг или 200 мг клавулановой кислоты. Назначается в основном по 375–625 мг 4 раза в сутки в течение 2–3 месяцев внутривенно медленно в 86 мл воды по 1,2 г через 8 ч (чаше не при туберкулезе). Побочные действия: диспептические явления, аллергические реакции.

Кларитромицин – антибиотик II поколения из группы макролидов. Подавляет синтез белка микробной клетки. Обладает широким спектром действия. Хорошо проникает в ткани, создавая высокие концентрации. Активен в отношении внутриклеточных микроорганизмов. Применяется внутрь по 0,5- 1,0 в сутки (0,25–2 раза или 0,5–2 раза) в течение 3–4 месяцев (по решению консилиума). Побочные действия: тошнота, рвота, умеренное гепатотропное действие, головные боли, бессонница, беспокойство. Выпускается в таблетках по 250 мг или 500 мг.

Кроме перечисленных выше, в настоящее время изучается возможность применения еще некоторых препаратов в качестве резервных при лечении туберкулеза: клофамизин, макролидные антибиотики (в большей степени кларитромицин), амоксициллин с клавулановой кислотой (амоксиклав), новый антибиотик – линезолид и др.

Побочные реакции при химиотерапии можно разделить на несколько видов. Алогические – сыпи, крапивница, зуд кожи, аллергический ринит, лихорадка, отек Квинке (редко), бронхоспазм. эозинофилия; токсические – в отношении различных органов и систем; токсико-аллергические, например, агранулоцитоз; дисбактериозы – могут вызываться туберкулостатическими препаратами, являющимися одновременно антибиотиками широкого спектра действия. Побочные реакции принято также подразделять на устранимые и неустранимые. Проявления побочных эффектов химиотерапии по своей интенсивности различны. Часто это минимально выраженные, стертые симптомы, не препятствующие продолжению химиотерапии. Однако в редких случаях они резко выражены и даже могут угрожать жизни больного. Это обычно токсические и токсикоаллергические реакции. Тяжело могут протекать токсические гепатиты, особенно у лиц с исходно нарушенной функцией печени, изредка развивается синдром токсической почки с почечной недостаточностью, грозными иногда являются поражения системы крови, в частности, агранулоцитозы. Опасность представляет также весьма редко встречающийся анафилактический шок и т. д.?

Общими методами борьбы с побочными реакциями являются: временное снижение дозы препарата; временная отмена препарата; замена препарата на другой из той же группы, например, изониазида на фтивазид, этионамида на протионамид и т. д.; замена препаратом из другой группы; применение противоаллергических средств: антигистаминных (кларитин, фенкарол, тавегил, супрастин и др.), юньция глюконата per os или внутривенно, витамина С в высоких дозах, а также глюкокортикоидов; назначение гепатопротекторов: эссеницале, карсила, внутривенные вливания глюкозы с инсулином и витамином С и др.; назначение комплекса витаминов с учетом антивитаминного действия противотуберкулезных препаратов. Так, изониазид является антагонистом витаминов В6, РР, стрептомицин – пантотеновой кислоты, протионамид (этионамид) – никотиновой кислоты. При токсическом действии на нервную систему применяется глютаминовая кислота. Используются также антиоксиданты. При плохой переносимости можно рекомендовать интермиттирующий прием антибактериальных препаратов, назначение их в разные часы суток, использовать различные пути введения.

Схемы антибактериальной терапии. По рекомендациям ВОЗ, приняты следующие схемы лечения. Прежде всего, курс антибактериальной терапии в настоящее время делится на два этапа (фазы): начальная, или интенсивная, имеет своей целью добиться максимального, в частности, бактерицидного эффекта в отношении активно размножающейся бактериальной популяции, для чего используется полихимиотерапия (45, реже – 3 антибактериальных препарата одновременно). Второй этап фаза продолжения. Ее задачей является воздействие на оставшиеся микобактерии, в основном это медленно размножающиеся и персистирующие МБТ, которые большей частью находятся внутриклеточно, в макрофагах. Начальная или интенсивная фаза осуществляется преимущественно в стационарных условиях. Проводится полихимиотерапия с назначением одновременно 4–5 (реже 3) противотуберкулезных препаратов с различными способами их введения, включая интенсивные, а также методы патогенетической терапии. Фаза продолжения проводится в санаторных (реабилитационных центрах) и (или) амбулаторных условиях с использованием меньшего количества препаратов, чаше интермиттирующим методом. Существуют ориентировочные сроки перехода на фазу продолжения, однако основными критериями здесь должны быть прекращение бактериовыделения и закрытие полости распада, а при их исходном отсутствии – положительная рентгенологическая динамика.

В зависимости от характера туберкулезного процесса и результатов предшествующего лечения, если таковое проводилось, больные делятся на несколько категорий.

1. I категория. Больные с впервые выявленным туберкулезом (новые случаи) при наличии распада и бактериовыделения или без распада, а также с тяжелыми формами внелегочного туберкулеза:

• 2–3 месяца: изониазид – 5–10 мг/кг внутрь или 10% раствор – 5,0 мг парентерально, рифампицин 10 мг/кг внутрь или внутривенно; пиразинамид – 25 мг/кг, стрептомицин – 15 мг/кг (этамбутол 15–20 мг/кг);

• 4 месяца: изониазид – 10 мг/кг, рифампицин – 10 мг/кг, пиразинамид – 25–30 мг/кг (этамбутол – 20–25 мг/кг) ежедневно или 3 раза в неделю. При необходимости лечение продлевается, особенно при продолжающемся бактериовыделении или отсутствии клинической динамики не менее чем на 1 месяц до получения результатов исследования на лекарственную устойчивость МБТ. При выявлении лекарственной устойчивости проводится коррекция химиотерапии с применением не менее двух резервных препаратов. В ряде случаев, при неэффективности указанной схемы лечения, коррекция химиотерапии может быть проведена еще до получения результата посева на ЛУ;

2. II категория. Больные с рецидивами, обострениями, ранее неэффективно лечившиеся с продолжающимся бактериовыделением, а также возобновившие лечение после перерыва. Здесь используется два режима. При сохранении чувствительности МБТ используется режим II а:

• 3–5 месяцев: изониазид 10 мг/кг внутрь или 10% раствор – 5,0 мл парентерально, рифампицин – 10 мг/кг внутрь или внутривенно, пиразинамид – 25 мг/кг, стрептомицин – 15 мг/кг, этамбутал – 20 мг/кг;

• 5–7 месяцев: изониазид. рифампицин. этамбутол.

3. III категория. Ограниченные формы легочного и внелегочного туберкулеза без бактериовыделения и распада:

• 2–3 месяца (начальная фаза, стационар): изониазид – 5- 10 мг/кг (0,45–0,6 г), рифампицин – 10 мг/кг (0,45–0,6 г), пиразинамид 25 мг/кг (1,0–2,0 г) – все препараты внутрь 1 раз в день. Вместо пиразинамида можно использовать стрептомицин – 15 мг/кг (0,75–1,0 г) внутримышечно или этамбутол – 15–20 мг/кг (1,0–1,4 г) внутрь;

• 3–5 месяцев (фаза продолжения): изониазид – 10 мг/кг, рифампицин – 10 мг/кг интермиттируюшим методом 3 раза в неделю или изониазид и этамбутол до 6 месяцев.

В фазе продолжения при успешном результате начальной фазы могут назначаться комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами, которые содержат в одной таблетке 2 или 3 основных химиопрепарата, что облегчает контроль и соблюдение режима лечения.

Критерием эффективности в начальной (интенсивной) фазе для больных 1–2-й категорий является, как указывалось, прекращение бактериовыделения, подтвержденное бактериоскопическим, а затем бактериологическим методами, закрытие полости распада, подтвержденное томографически. После этого пациент может быть выписан из стационара, лучше в реабилитационный центр на базе туберкулезного санатория или на амбулаторное лечение. Трудоспособность большинства пациентов восстанавливается и они приступают к работе. При недостаточной эффективности интенсивная фаза лечения может быть продолжена на 1–2 месяца. Химиотерапия, согласно режиму II б, проводится при высоком риске развития лекарственной устойчивости МБТ. Это лица, контактировавшие с известными больными с ЛУ, леченные неэффективно по I- III режимам ранее, с большими перерывами в лечении, асоциальные (бомжи, прибывшие из ИТУ), при остропрогрессирующих процессах. В этом случае изониазид, рифампицин и пиразинамид в интенсивной фазе дополняются аминогликозидами (канамицин, амикацин) и фторхинолонами (ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин), возможно использование и этамбутола (6 препаратов). Применение только одного резервного препарата нецелесообразно. После получения данных о наличии и характере лекарственной устойчивости МБТ методика химиотерапии при необходимости корригируется. До получения результата исследования на лекрственную устойчивость МБТ с момента взятия материала на посев проходит не менее трех месяцев при применяющихся методах исследования. В этот период целесообразно использовать прогностические критерии возможного наличия лекарственной устойчивости. Отсутствие эффекта после месячного лечения с сохранением бактериовыделения (особенно обильного), наличие рецидива, прогрессирующего течения заболевания позволяют назначать резервные препараты еше до получения результатов исследования на лекарственную устойчивость.

4. IV категория. Больные с хроническими деструктивными формами туберкулеза; в основном, с фиброзно-кавернозным и с хроническим прогрессирующим течением, а также с множественной лекарственной устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам при любой клинической форме туберкулеза.

Проводится длительное лечение (6 месяцев и более) в стационаре и до 24 месяцев в амбулаторных и санаторных условиях несколькими противотуберкулезными препаратами с учетом лекарственной устойчивости, целью которого является, главным образом, прекращение бактериовыделения. У этих больных, а также при наличии лекарственной устойчивости МБТ, используются препараты резерва. В настоящее время разработаны основные принципы и методы лечения больных с мультирезистентным туберкулезом. Такой термин используется в клинике. Особенностями течения туберкулезного процесса при множественной лекарственной устойчивости МБТ являются: острое начало с выраженным интоксикационным синдромом и прогрессирующее течение (до 60%); процесс часто (до 80% и более) является распространенным со склонностью к деструкции, при этом негативную роль может играть присоединение вторичной инфекции; микобактерии при наличии множественной лекарственной устойчивости размножаются значительно медленнее, в то же время бактериовыделение часто (до 70%) бывает массивным. Туберкулезный процесс при множественной лекарственной устойчивости протекает с выраженными нарушениями иммунитета и метаболических процессов.

Лечение этого контингента больных туберкулезом и достижение достаточного эффекта является трудной задачей. Необходимо использовать группы препаратов, воздействующих не только на МБТ, но и на иную патогенную микрофлору. К ним относятся в первую очередь фторхинолоновые препараты и аминогликозидные антибиотики. Курс антибактериальной терапии должен быть длительным, не менее 18- 24 месяцев, при продолжительности интенсивной фазы лечения до 6 месяцев и более. В интенсивную фазу используется одновременно 5, иногда 6 антибактериальных препаратов. Лечение до прекращения бактериовыделения целесообразно проводить в стационаре. Это важно как с клинической, так и с эпидемиологической точки зрения – ограничение распространения лекарственно-устойчивых микобактерий. Больных, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ, лучше концентрировать в специализированных отделениях, обеспеченных квалифицированными кадрами, полным набором противотуберкулезных препаратов и средств патогенетической терапии. Необходимо регулярное исследование мокроты на БК и их лекарственную чувствительность. Следует назначать не менее (лучше более) 3 препаратов, к которым сохранилась чувстви-тельность МБТ. При наличии полости распада показано более раннее, чем у больных с чувствительностью МБТ к препаратам, использование искусственного пневмоторакса и хирургического лечения с длительным курсом химиотерапии после операции. В амбулаторных условиях лечение продолжается по назначению фтизиатра с использованием резервных препаратов. Из-за выраженных нарушений иммунорезистентности и метаболических процессов, показано проведение патогенетической терапии, включающей назначение иммуномодуляторов, антиоксидантов, витаминов, средств, стимулирующих репаративные процессы, и т. п.

Помимо традиционных способов введения лекарств применяются методы интенсивной терапии для создания максимальной концентрации антибактериального препарата в зоне поражения. К таковым относятся: введение лекарств внутривенно, внутриартериально, интракавернозно, эндобронхиально, а также через микротрахеостому, ингаляционно, внутрилегочно, лимфотропно.

Эффект химиотерапии обусловлен антибактериальным действием химиотерапевтических препаратов, т. е. зависит от бактериостатической и бактерицидной их активности. Суточная доза может вводиться в один прием, а также (реже) возможно разделение на несколько приемов. Большинство препаратов – изониазид, рифампицин, канамицин, стрептомицин, этамбутол – применяются однократно в течение суток. Это позволяет контролировать прием лекарств со стороны медицинского персонала, а главное, создает гшк концентрации химиопрепаратов в крови. На первых этапах лечения (в интенсивной фазе) препараты вводятся ежедневно, а затем можно переходить на интермиттирующий метод – 3 раза в неделю, изредка – 2 раза в неделю. Этот метод основан на последействии ряда химиопрепаратов, которые оказывают сильное бактериостатическое действие на микобактерии и после их выведения из организма в течение 2 дней и более. Интермиттирующая терапия применяется главным образом в фазе продолжения, преимущественно в амбулаторных условиях, но может использоваться и в стационаре, например при плохой переносимости препаратов. Противорецидивные курсы при клинически излеченном туберкулезе проводятся 2 раза в год по 2- 3 месяца в течение первых 5 лет и далее по показаниям проводятся преимущественно двумя, изредка тремя препаратами из числа основных (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) ежедневно или 3 раза в неделю. При наличии лекарственной устойчивости МБТ в прошлом целесообразно вносить соответствующие коррекции.

У больных туберкулезом должно применяться только контролируемое лечение, иначе прием препаратов чаще всего будет нерегулярным. В стационаре и санатории он осуществляется только в присутствии медицинского персонала с точным учетом принятых медикаментов. В амбулаторных же условиях существует несколько методов. Во-первых, прием препарата ежедневно или в интермиттирующем режиме в присутствии медицинского персонала, т. е. пациент приходит в медицинское учреждение, где он бесплатно получает суточную дозу препарата. Приходить необходимо 3, иногда 2 раза в неделю. Во-вторых, прием осуществляется самим больным, когда химиопрепараты выданы диспансером на определенный срок, чаще на 10 дней.

В обязанности средних медицинских работников входит осуществление контроля за приемом препаратов. Не только в стационарных условиях, но и амбулаторно медицинские работники выдают лекарство больному, который принимает его в их присутствии. Это можно осуществить в диспансере, в здравпункте, на СВУ и ФАПе, где медработник приходит к больному на дом, если он не посещает медицинское учреждение. В ряде случаев, особенно в деревнях, где нет медицинских учреждений, выдача лекарств может поручаться родственникам пациента (кроме детей). Четко налаженный повседневный контроль за приемом противотуберкулезных препаратов является одним из основных элементов системы DOTS, принятой во многих странах мира.

Этамзилат натрия в виде 12,5% раствора по 2,0 мл внутримышечно или внутривенно 2–3 раза в сутки оказывает гемостатическое действие преимущественно на систему тромбоцитов, стимулируя их образование и выход из костного мозга. С целью снижения давления в бронхиальных артериях применяется внутривенное введение 0,05–0,1% раствора арфонада на физиологическом растворе или 5% глюкозе.

Показано наложение жгутов на конечности с целью уменьшения венозного притока крови, однако сдавление должно быть умеренным, чтобы не нарушить артериальный отток. Уменьшается давление в системе легочной артерии также при внутривенном медленном введении 2,4% раствора эуфимина 5–10 мл в 10–20 мл раствора глюкозы.

 

Основные методы патогенетической терапии

Шестидесятилетняя эпоха антибактериальной терапии при туберкулезе показала, что ее клинические возможности в последнее время в определенной степени ограничены и несколько снизились в современный период. Принципиальным является положение о ведущей роли состояния макроорганизма в возникновении и развитии туберкулезного процесса, от него же в значительной мере зависит и эффективность лечения. Поэтому возрастает значение средств и методов патогенетического воздействия.

Основной целью применения патогенетических средств является повышение сопротивляемости организма к туберкулезной инфекции, стимуляция процессов рассасывания и регенерации, ликвидация нарушений обмена веществ, вызванных туберкулезным процессом, а также побочным действием химиопрепаратов.

Режим больного, аэротерапия, рациональное питание – важные факторы патогенетического воздействия. Максимальный доступ свежего воздуха в палаты, круглосуточное пребывание на веранде в теплое время года (аэротерапия), купание в море, реке, озере (талассотерапия), закаливающие процедуры с успехом используются в санаторных условиях. В то же время действие прямых солнечных лучей, особенно ультрафиолетовой части их спектра, не рекомендуется, так как возможно обострение процесса. Немаловажное значение имеет лечебная физкультура, которая применяется как общеоздоровительное мероприятие по специальным показаниям и методикам (при плевритах, в послеоперационном периоде и т. п.).

У больных активным туберкулезом в результате специфической интоксикации наблюдается повышение основного обмена и преобладание катаболических процессов над анаболическими, аппетит часто понижен или даже отсутствует, подавляется желудочная секреция. Это следует учитывать при разработке рациона питания. Назначается стол № 11. Рекомендуется повышенное количество белка, лучше в виде хорошо усваиваемых животных белков мяса, рыбы и молочных продуктов, предпочтительнее кисломолочных. Желательно приготовление качественных вкусных блюд для стимулирования аппетита. Количество жиров также должно быть несколько повышенным, но не более 100–120 г. Иногда в народной медицине рекомендуют «заливать» туберкулезного больного жирами, причем трудно усваиваемыми. Этого делать не следует. Не доказано какое-либо преимущество барсучьего или собачьего жира. Пищевой рацион должен содержать повышенное количество витаминов, быть разнообразным.

Санаторное лечение сохраняет свое значение как один из этапов в комплексной терапии больных туберкулезом. В санатории с его более свободным режимом, воздействием климатических факторов (в Беларуси это обычно зона хвойных лесов), качественным питанием, возможностью контроля за приемом антибактериальных препаратов и врачебным наблюдением создаются условия для более полного заживления туберкулезного процесса, медицинской реабилитации. По существу, санаторий в настоящее время следует рассматривать как реабилитационный центр, использующий в лечении помимо климатических факторов лечебную физкультуру, физиотерапию, массаж и т. п.

В санатории направляются пациенты по окончании стационарного лечения, если есть необходимость в восстановлении нарушенных функций, при наличии отягощающих факторов, например сахарного диабета и других заболеваний, после хирургических вмешательств.

В санатории целесообразно проводить курсы противорецидивного лечения, химиопрофилактики пациентам с большими остаточными изменениями после клинического излечения (III А группа диспансерного учета).

Лечение детей и подростков, больных туберкулезом, целесообразно длительно проводить преимущественно в санаторных условиях, сочетая с учебой в школе.

В лечении больных туберкулезом издавна с успехом применялся кумыс. Он представляет собой продукт брожения молока кобылиц с использованием кумысной закваски, состоящей из кумысных бактерий Tonila Kumis и Вас. orenburgi (оренбуржи). С помощью этой закваски возможно получение кумыса и из коровьего молока. Кумыс содержит частично расщепленные. легко усваиваемые белки, витамины, микроэлементы, небольшое количество алкоголя, органические кислоты. Он стимулирует желудочную секрецию, способствует улучшению сна и аппетита, в высоких концентрациях in vitro доказан его бактериостатический эффект в отношении МБТ. Назначается в среднем по стакану (иногда больше) 3 раза в день за 15- 20 мин до еды.

При лечении туберкулеза применяются гормональные препараты. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.) обладают противовоспалительным, антиаллергическим действием, предупреждают или уменьшают развитие фиброзных изменений. Применяются при инфильтративном, милиарном, диссеминированном туберкулезе, туберкулезном менингите, плеврите. Курс лечения в среднем 1–1,5 месяца с применением умеренных доз (20–30 мг преднизолона) с постепенным снижением после трех недель. Следует помнить, что глюкокортикоиды в целом негативно влияют на иммунорезистентность к туберкулезу. Поэтому их применение возможно при надежной антибактериальной защите и опасно при множественной лекарственной устойчивости МБТ. Анаболические стероиды способствуют стимуляции репарации и регенерации, ввиду чего рекомендуются при деструктивных процессах. Аналогичным, но негормональным действием, обладает метилурацил. Он стимулирует факторы неспецифической резистентности, хорошо сочетается с туберкулином и ультразвуком, может применяться при желудочной патологии, дозы – от 1,5 г до 3,0 г в сутки.

Препараты, повышающие и регулирующие клеточный иммунитет: ронколейкин, тималин, тактивин, пирогенал, рибомунил, полиоксидоний и др. Наиболее эффективным в настоящее время следует считать ронколейкин, представляющий собой синтетический препарат интерлейкина-2 человека, который образуется Т-лимфоиитами-хелперами. Он назначается по 500 000 ЕД внутривенно или подкожно в подмышечную область или загрудинную зону трижды через 48 ч – непрямой лимфотропный метод (Е. Н. Кроткова). Тактивин, тималин – препараты вилочковой железы. Применяются 1,0–0,25% раствор внутримышечно в течение 7–8 дней, затем 1 раз в неделю – 4–6 недель. Лучше их назначать после проведения иммунограммы. Однако о снижении иммунорезистентности можно ориентировочно судить и по данным клинико-рентгенологического обследования, наблюдения за пациентом в процессе лечения.

Витаминотерапия, включая антиоксидантные комплексы, назначается в лечении туберкулеза. При туберкулезе развивается полигиповитаминоз, который может усугубляться в условиях химиотерапии, так как противотуберкулезные препараты, являясь антиметаболитами, способны негативно влиять на баланс витаминов. Может нарушаться поступление витаминов в организм (нарушение аппетита), их всасывание, а также усвоение (например, превращение в коферментные формы и т. п.). Значительно выражена недостаточность витаминов С, группы В (В,, В2, В3, В6, РР и др.), а также ЕиА.

Для коррекции этого состояния необходимы повышенные дозы витаминов. На начальном этапе лечения рекомендуется 2 раза в сутки витаминный комплекс следующего состава (И. С. Гельберг):

Аскорбиновая кислота – 0,25 г Рибофлавин (витамин В2) – 0,005 г Пантотенат кальция – 0,1 г Пангамат кальция (витамин В]5) – 0,075 г Витамин Е – 0,1 г

Никотинамид 0,15 г 2 раза в сутки через день Тиамин-хлорид 5% раствор (витамин Bj) по 1 мл Витамин В6 5% раствор внутримышечно по 1 мл

При дальнейшем лечении, когда витаминный дисбаланс уменьшается, назначение витаминов рекомендуется более короткими курсами, в среднем по 10 дней в месяц. Целесообразно принимать аскорбиновую кислоту, витамины BJf В^ никотинамид, а также витамины Е и А (как антиоксиданты). Применение витаминов имеет значение при побочных реакциях на противотуберкулезные препараты. При такой методике учитывается не только восполнение дефицита, но и межвитаминные взаимодействия.

Туберкулинотерапия вызывает очаговую реакцию, что способствует лучшему проникновению химиопрепаратов в туберкулезный очаг. Стимулирует иммунорезистентность, способствует лучшему рассасыванию и уменьшению остаточных изменений. В малых дозах проявляет специфический десенсибилизирующей эффект. Применяется при преобладании продуктивных реакций, в частности при туберкулемах, полостях распада без выраженного перифокального воспаления. В настоящее время туберкулинотерапия применяется реже из-за опасения обострения процесса при наличии лекарственной устойчивости МБТ.

Физиотерапевтические методы широко используются при лечении больных туберкулезом.

Ультразвук стимулирует процессы заживления, улучшает регионарный легочный кровоток, повышает проникновение антибактериальных препаратов в очаг поражения, обладает бронхоспазмолитическим эффектом, улучшая бронхиальную проходимость. Все это способствует более полноценному рассасыванию специфических изменений, с успехом применяется при туберкулемах, а также кавернах малых и средних размеров с наличием небольших или умеренных фиброзных изменений. Назначение метилурацила в сочетании с ультразвуком повышает частоту заживления полостей. Применяется по методике, разработанной в Гродненском медицинском университете двумя курсами по 15 сеансов (B. C. Авласенко).

При наличии плевральных наложений и для их предупреждения больным плевритом полезно назначение фонофореза с гидрокортизоном. Используется лазерная, магнитно-лазерная терапия, волны крайне высокой частоты. Применение лазерной и магнитно-лазерной терапии оказывает иммуностимулирующее действие, способствует рассасыванию специфических изменений. Установлено определенное ингибирующее действие лазера на рост МБТ in vitro. Миллиметровая резонансная терапия (МРТ) может применяться при различных формах туберкулеза, обеспечивая нормализацию ряда метаболических процессов, стимулируя иммунорезистентность и повышая эффективность терапии при инфильтративных и диссеминированных с распадом, кавернозных формах туберкулеза легких с распадом (Д. В. Шевчук).

Электрофорез лекарственных веществ как этиотропного, так и патогенетического действия (например, лидазы, ацетилцистеина) применяется у больных с плевритами, плевральными наложениями и т. п. Хороший эффект был получен при ингаляциях, а также внутривенном введении противотуберкулезных препаратов в сочетании с ионогальванизацией в проекции пораженного участка легкого. Установлено повышение их концентрации в данной зоне.

При туберкулезе активируется свободнорадикальное окисление и подавляется антиоксидантная активность, что приводит к нарушению жизнедеятельности клеточных мембран и клеток в целом. Происходит также накопление токсических продуктов. Для коррекции применяется энтеросорбентно-антиоксидантный комплекс (ЭАК), состоящий из энтеросорбента белосорба до 100 мг/кг (2,0 г 3 раза в день) или активированного угля и антиоксидантных витаминов Е (200–300 мг/сут), А (до 30 мг 100 тыс. ME). С (0,3–0,5 в сутки) (С. Б. Вольф). Показано назначение натрия тиосулы^шта. Антиоксидантным эффектом обладает также селен, недостаточность которого наблюдается при туберкулезе. Препарат селена селекор может применяться в системе антиоксидантного лечения.

Биологически активные добавки трофосан и биотроф обладают гепатопротекторным, белковостимулирующим, иммуномодулирующим, определенным антиоксидантным эффектом, способствуют значительному снижению частоты побочного действия химиопрепаратов. Применяются по 5 драже 3 раза в день в течение месяца или в ингаляциях 10% раствора, что приводит к повышению местного иммунитета. Существуют и другие методы патогенетической терапии.

 

Методы коллапсотерапии

Коллапсотерапией называются методы лечения, направленные на спадение легочной ткани.

Искусственный пневмоторакс (ИП) предложен итальянским врачом К. Форланини в 1882 г. В течение многих десятилетий он являлся наиболее эффективным методом лечения больных туберкулезом легких. Однако с широким внедрением антибактериальной терапии ИГ1 стал применяться весьма редко, а во многих регионах его использование вообще прекратилось. В настоящее время, когда эффективность химиотерапии по ряду причин снизилась до 70–78% (по отдаленным результатам), ИП вновь обретает право на существование в сочетании с химиотерапией. По данным JI.A. Винника (1999), эффективность химиоколлапсотерапии в показанных случаях достигает 94%.

При наложении искусственного пневмоторакса наружный воздух с помощью специального аппарата вводится в плевральную полость между листками париетальной и висцеральной плевры. При этом легкое спадается (коллабируется). В результате значительно снижается эластическое растяжение легочной ткани в большей степени в пораженных отделах легкого.

Имеются данные о том, что в коллабированном легком создаются условия для накопления антибактериального препарата, усиливается микроциркуляция (В. И. Чуканов, 2004).

Концентрическое спадение пораженного участка ведет при отсутствии выраженных фиброзных изменений к спадению каверны, которому способствует и закрытие бронха, дренирующего каверну. Полость распада превращается в рубец или очаг с прекращением размножения МБТ, которые подавляются химиотерапией. Известно об усилении окислительно-восстановительных процессов в спавшемся легком, высоком уровне вентиляции и поглощения кислорода. При химиоколлапсотерапии быстро снимается интоксикация, повышается уровень иммунорезистентности.

Показаниями для наложения искусственного пневмоторакса являются: очаговый, инфильтративный, ограниченный диссеминированный туберкулез в фазе распада, кавернозный туберкулез с наличием одной и более полостей диаметром обычно не более 3–4 см без выраженного фиброза в стенке каверны. Умеренная инфильтрация и очаги обсеменения не являются препятствием для применения ИП. ИП накладывается при отсутствии явной тенденции к заживлению полости в течение 2–3 месяцев химиотерапии. Более длительное выжидание ведет к развитию фиброзных изменений в стенках полости и вокруг нее, нарушению эластичности легочной ткани и незакрытию полости. Здесь возможно только хирургическое вмешательство.

Дополнительными показаниями к назначению ИП при указанных формах туберкулеза служат: наличие лекарственной устойчивости МБТ, особенно множественной; рецидивы туберкулезного процесса; сочетание туберкулеза и сахарного диабета, язвенной болезни, ХНЗОД; зависимость от алкоголя, непереносимость антибактериальных препаратов; склонность к кровохарканью; сохранение бактериовыделения после 2- 3 месяцев химиотерапии.

ИП противопоказан при обширных диссеминациях, казеозной пневмонии, фиброзно-кавернозном туберкулезе. Его не удается наложить при обширных сращениях париетальной и висцеральной плевры. Имеющийся туберкулез бронхов должен быть излечен до наложения ИП.

В настоящее время для лечения пневмотораксом и пневмоперитонеумом используется модифицированный аппарат Качкачева, основанный на принципе сообщающихся сосудов (рис. 52). Стерильной иглой делается прокол всех слоев грудной стенки, игла фиксируется в плевральной полости. Жидкость, перетекающая из одного баллона в другой, вытесняет находящийся в нем воздух, который через резиновую трубку и иглу поступает в плевральную полость. Имеется также водяной манометр, соединенный через трубку с иглой. При попадании иглы в плевральную полость манометр показывает уровень отрицательного (ниже атмосферного) давления, которое, как известно, есть в плевральной полости. При первичном поддувании вводится около 200 мл воздуха, после формирования воздушного пузыря до 500 мл. В связи с постепенным рассасыванием воздуха его введение приходится повторять в среднем 1 раз в неделю. Прокол производится чаще в 4–6-м межреберье по среднеподмышечной линии. Длительность лечения ИП определяется сроками заживления полости распада и в настоящее время варьирует от 3–4 месяцев до года, чаще – около 6 месяцев. Нередко у больных туберкулезом имеются сращения между париетальной и висцеральной плеврой, которые при спадении легкого вытягиваются и превращаются в плевральные спайки, мешающие заживлению полости распада. В этих случаях их ликвидируют оперативным путем торакоскопическим методом.

Осложнения: воздушная эмболия (очень редко) – опасное осложнение, которое может привести к летальному исходу; подкожная эмфизема, травматический пневмоторакс. В процессе лечения ИП он может усугубляться пневмоплевритом.

Наложенный по показаниям и правильно проводимый пневмоторакс в сочетании с адекватной химиотерапией является высокоэффективным методом лечения больных деструктивным туберкулезом легких.

Пневмоперитонеум (РпР) – введение воздуха в брюшную полость из пневмотораксного аппарата путем прокола брюшной стенки иглой. Его более частое применение в настоящее время обусловлено теми же причинами, что и искусственного пневмоторакса.

Механизм действия рефлекторное воздействие на легочные рецепторы воздуха из брюшной полости. Развивается висцеро-висцеральный рефлекс, при котором снижается тонус гладких мышц легочной ткани. За счет подъема диафрагмы легкое частично поджимается и его эластическое растяжение в апикокаудальном направлении уменьшается, что создает условия для сближения стенок полости и ее заживления. Каждое вдувание снижает объем легких на 15–40%. Пневмоперитонеум способствует повышению уровня кислорода в артериальной крови. Отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему он не оказывает. Пневмоперитонеум усиливает действие химиотерапии, способствует закрытию полостей распада с эластичными стенками, ускоряет рассасывание обширных инфильтратов, диссеминированных поражений, свежих бронхогенных обсеменений. Пневмоперитонеум может быть использован и как дополнение к резекции легкого. Методика его ведения проще и безопаснее, чем ИП.

Показания к проведению пневмоперитонеума:

1. туберкулезные процессы с распадом (преимущественно инфильтративный) с локализацией в нижних и средней дате (но, возможно, и в верхней доле, если не удается наложить ИП);

2. распространенный, особенно диссеминированный туберкулез легких, при недостаточном эффекте от химиотерапии;

3. невозможность оперативного вмешательства или полноценного антибактериального лечения;

4. лекарственная устойчивость МБТ;

5. зависимость больного от алкоголя;

6. легочное кровотечение;

7. сочетание вышеуказанных форм туберкулеза с сахарным диабетом, ХНЗОД;

8. после резекции легкого для профилактики перерастяжения оставшейся его части.

Для наложения пневмоперитонеума используется та же аппаратура, что и для ИП. Прокол производится слева по краю прямой мышцы живота немного ниже пупка или на уровне пупка. Ввиду отсутствия отрицательного давления в брюшной пат ости колебаний манометра не отмечается. При первичном вдувании вводится 250,0–300,0 мл воздуха. В дальнейшем инсуфляции воздуха проводят 1 раз в 7–10 дней по 500,0- 800,0 мл (изредка больше). Общая длительность курса лечения от 4 месяцев до 1 года, в среднем 6–8 месяцев. Общая эффективность РпР в сочетании с химиотерапией зависит от исходного характера туберкулезного процесса, длительности курса лечения, наличия лекарственной устойчивости МБТ, поведения пациента и т. п. Средняя эффективность – около 70% (72% по Л.A. Виннику, 1999).

Осложнения: подкожная, изредка медиастинальная эмфизема, когда воздух через ножки диафрагмальной мышцы попадает в средостение; пневмоперитониты (реже, чем пневмоплевриты) могут протекать бессимптомно, обнаруживаются при попадании жидкости в иглу; прокол стенки толстой кишки и попадание воздуха в просвет кишечника. Воздушная эмболия встречается еще реже, чем при ИП.

 

Хирургическое лечение

Современная антибактериальная терапия с использованием патогенетических методов позволяет достигнуть излечения не более 75–80% впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания, а при рецидивах, наличии ряда отягощающих факторов, лекарственной устойчивости МБТ – она еще ниже. В то же время современный уровень легочной хирургии и анестезиологии позволяет расширить объем хирургической помощи больным туберкулезом и добиться высокой эффективности.

Общими показаниями для направления больного туберкулезом фтизиохирургу являются;

1. туберкулемы легких при наличии в них распада, бактериовыделении, крупных размеров туберкулемы без тенденции к обратному развитию;

2. кавернозный и фиброзно-кавернозный туберкулез, а также инфильтративный и диссеминированный туберкулез легких в фазе распада при рассасывании очагово-инфильтративных изменений, хотя бы частичном, но сохранении полости;

3. хроническая туберкулезная эмпиема, в том числе с бронхиальным свищом, панцирный плеврит или перикардит с нарушениями дыхания, кровообращения;

4. осложнения туберкулезного процесса: легочное кровотечение; спонтанный пневмоторакс, в первую очередь клапанный, а также осложненный гнойным плевритом; рубцовые стенозы бронхов; свищи между бронхом и пищеводом (редкое, но очень опасное осложнение); пневмофиброз с нагноившимися бронхоэктазами;

5. туберкулез со множественной лекарственной устойчивостью МБТ;

6. оперативные вмешательства, производимые с диагностической целью.

К. основным методам хирургического лечения относятся следующие.

Резекция легкого – один из видов хирургического вмешательства, обеспечивающий ликвидацию основного очага инфекции. Производится в нашей стране с 1947 г., когда Л. К. Богуш впервые выполнил пульмонэктомию по поводу туберкулеза.

Основные виды резекции легкого:

1. краевые, клиновидные, сегментарные резекции, многие из которых могут выполняться с использованием видеоторакоскопических методов и лазерной техники. Наиболее экономной является прецизионная резекция, когда удаляется пораженный участок (группа очагов, туберкулема) с небольшим участком легочной ткани. Иногда туберкулему удается удалить (вылущить) в пределах капсулы, не затрагивая легочную ткань;

2. лобэктомии (удаление доли) с последующей торакопластикой и без нее;

3. пневмонэктомия (пульмонэктомия), плевропульмонэктомия – удаление всего легкого, иногда вместе с плевральным мешком.

Возможно проведение билобэктомий, комбинированных резекций (удаление доли и сегмента), двусторонних ограниченных резекций (последовательно или одновременно).

Показания:

1. ограниченные формы туберкулеза с распадом при отсутствии положительной динамики в первые 4–6 месяцев анти-бактериальной терапии (ограниченные резекции);

2. кавернозный и фиброзно-кавернозный туберкулез с отсутствием динамики с одной или несколькими кавернами в одной доле легкого лобэктомия;

3. поликаверноз в пределах одного легкого, фиброзно-кавернозный туберкулез с бронхогенным обсеменением; гигантская каверна, рецидив после хирургических вмешательств; казеозная пневмония – пульмонэктомия;

4. хроническая туберкулезная эмпиема плевры с поражением легкого – плевропульмонэктомия.

Наличие лекарственной устойчивости МБТ является дополнительным показанием к хирургическому лечению. Показано хирургическое лечение и у больных туберкулезом в сочетании с сахарным диабетом ввиду медленных темпов заживления, склонности к рецидивам, быстрого развития лекарственной устойчивости МБТ. Эффективность этого метода при правильных показаниях достигает 90% (М. И. Перельман).

Торакопластика – удаление ребер. Эта операция применяется во фтизиатрии с начала XX в. В России и СССР ее усовершенствование связано с именем Н. Г. Стойко и др. При этом очаговые изменения в оставшейся части оперированного и другом легком могут рассасываться или уплотняться (рис. 53). Чаше применяют одноэтапную торакопластику с поднадкостничной резекцией задних отрезков пяти-семи ребер, иногда больше. После операции накладывают давящую повязку.

Механизм лечебного действия состоит в том, что уменьшается объем соответствующей половины грудной клетки, происходит спадение легкого (коллапс), уменьшается степень эластического напряжения легочной ткани. Движения легкого ограничены вследствие нарушения целостности ребер и функции дыхательных мышц. В спавшемся легком создаются условия для заживления каверны, развивается фиброз, уменьшается всасывание токсических продуктов.

Показания: деструктивные формы туберкулеза, легочные кровотечения при невозможности выполнить резекцию, которая является операцией выбора. Торакопластика применяется также как дополнение к резекции, чтобы предупредить перерастяжение оставшейся части легкого. С этой целью может быть использован пневмоперитонеум. Иногда вместо торакопластики между грудной стенкой и отслоенным легким вместе с париетальной плеврой помещают силиконовый мешок с гелем – акстраплевральная пломбировка.

Кавернотомия – вскрытие и последующее открытое лечение каверны, являющейся основным источником интоксикации и прогрессирования процесса. В течение нескольких недель при-меняют тампонаду полости с противотуберкулезными препаратами, а также ее обработку ультразвуком или лазером.?

Показания: большие, гигантские каверны с ригидными стенками, когда другие операции противопоказаны. На заключительном этапе проводят торакопластику или мышечную пластику каверны.

Дренирование каверны – введение в каверну через прокол в грудной стенке катетера. Проводят постоянную аспирацию содержимого, вводят лекарственные вешества. Длительность лечения в среднем 2–4 месяца.

Чаще применяют как вспомогательный метод перед резекцией, торакоили кавернопластикой. В настоящее время местное лечение каверны включает более 10 технологических приемов, в том числе видеокаверноскопию, облучение лазером и др.

Кавернопластика – одномоментное ушивание полости каверны. Выполняется при больших или гигантских санированных кавернах и отсутствии БК в мокроте и смывах из каверны. Производят кавернотомию, обрабатывают стенки каверны, ушивают устья дренажных бронхов, а затем и стенки полости.

Торакостомия – формирование «окна» в грудной стенке для открытого лечения эмпиемы плевры путем вскрытия плевральной полости и подшивания кожи к краям операционной раны.

Плеврэктомия и декортикация легкого – удаление париетальной и висцеральной плевры у больных с хронической эмпиемой плевры, пиопневмотораксом, наличием массивных плевральных наложений. Иногда плеврэктомия выполняется в сочетании с резекцией легкого.

В настоящее время у больных одно- и даже двусторонним фиброзно-кавернозным туберкулезом производят комбинированные вмешательства: резекции в сочетании с торакопластикой или открытым лечением каверны, а также с искусственным пневмотораксом на другой стороне. Вмешательства чаше проводят последовательно. Новым методом является видеоторакоскопическая санация полости плевры, когда из нее удаляют гной, фибрин, казеозные массы, промывают антисептическими и противотуберкулезными препаратами. Полость плевры дренируется, производится постоянная аспирация.

Кроме того, выполняются операции по удалению казеозноизмененных лимфатических узлов корня легкого и средостения, в том числе (редко) после вакцинации БЦЖ, а также периферических (шейных, подмышечных и др.) лимфоузлов. В некоторых случаях эта операция сочетается с различной по объему резекцией легкого. Операции на бронхах (резекции и пластика) применяются при их стенозах и свищах. Возможно проведение окклюзии крупных бронхов при кровотечениях, а также распространенных процессах с целью создания ателектаза.

Чаше всего больные с деструктивными формами туберкулеза и туберкулемами направляются на консультацию к фтизиохирургу через 3–4 месяца от начала химиотерапии при ее неэффективности, а при казеозной пневмонии и раньше. Срочная госпитализация во фтизиохирургические отделения показана при значительных легочных кровотечениях, особенно рецидивирующих, спонтанном пневмотораксе типа клапанного, ранениях грудной клетки у больных туберкулезом.

В целом по данным ближайших и отдаленных результатов эффективность лечения у больных туберкулезом, отказавшихся от операции, намного ниже, чем у прооперированных.

 

Осложнения туберкулеза

 

Кровохарканье и кровотечение

Одним из грозных осложнений туберкулеза является легочное кровохарканье и кровотечение. Они обычно наблюдаются при активном туберкулезе, возможны также при неактивном в связи с развитием рубцовых процессов в легких (метатуберкулезные).

Кровохарканье – наличие прожилок крови в мокроте или слюне. Кровотечение – откашливание значительного количества чистой крови.

Существует два механизма кровотечения: per diapedesin, т. е. при нарушении проницаемости сосудов, и per rexin при их разрыве. У больных туберкулезом легких в зоне специфического процесса отмечаются сниженная васкуляризация, васкулиты, тромбозы, аневризматические расширения сосудов. Возможны гипертензия малого круга кровообращения, нарушения в системе свертывания крови. Диагностика легочного кровотечения основана на клинических проявлениях, данных анамнеза (заболевание туберкулезом, давность процесса, кровохарканье в прошлом), рентгенологической картины процесса в легких (наличие деструкции, массивных участков пневмосклероза и т. д.), результатов бронхоскопии с обнаружением источника кровотечения. Следует обращать внимание на вид откашливаемой крови. В отличие от желудочного кровотечения, когда кровь, смешиваясь с кислой средой желудка, имеет темный цвет, при легочном кровотечении она алая. При желудочном кровотечении кровь выделяется со рвотным движением, при легочном – обязательно с кашлевым толчком. При желудочном кровотечении может быть соответствующий анамнез – язвенная болезнь, опухоль и т. п. Легочное кровохарканье и кровотечение могут возникнуть и при другой легочной патологии: абсцесс, бронхоэктазы, опухоли и иные заболевания, а также при болезнях сердца (например, стенозе митрального отверстия и др.). Встречаются псевдокровохарканья, когда аспирируется (особенно во сне) и откашливается кровь из носа, полости рта, десен и т. п. Согласно классификации, в основе которой лежит учет кровопотери, легочные кровотечения можно разделить на 3 степени: I – кровопотеря до 100 мл, II до 500 мл, III свыше 500 мл. При одномоментной потере крови в 500 мл и более кровотечение рассматривается как профузное и может привести к летальному исходу из-за асфиксии дыхательных путей. По некоторым данным, до 10% и более летальных исходов при туберкулезе обусловлены легочным кровотечением.

Лечение.

Больные с кровохарканьем и кровотечением подлежат госпитализации. Объем лечебных мероприятий зависит от интенсивности кровоизлияния, этиологии и состояния больного. Основными подходами лечения являются: создание физического и психологического покоя, повышение свертываемости крови, разгрузка малого круга кровообращения, уменьшение раздражения слизистой бронхов. Назначается строгий постельный режим, больному рекомендуется принять полусидячее положение. Разрешен прием охлажденной пищи с исключением продуктов, вызывающих метеоризм, запоры. В качестве препаратов, повышающих свертывание крови и понижающих проницаемость сосудистой стенки, применяются кальция хлорид или кальция глюконат в виде 10% раствора 10,0 мл внутривенно, через каждые 6 ч, аминокапроновая кислота в виде 5% раствора на физрастворе до 100,0–500,0 (в сутки) капельно под контролем коагулограммы, при кровохарканьяхперорально, викасол (препарат витамина К) в виде 1% раствора – 1,0 мл каждые 8–12 ч внутримышечно, тромбоцитарная масса. Применяют внутривенно фибриноген 250 ЕД – 500,0, гемофобин – внутрь по 2–3 чайные ложки 1–3 раза в день.

Находят применение ганглиоблокаторы, глюкокортикоиды, антиферменты – контрикал, гордокс. Для устранения гипопротеинемии показаны трансфузии нативной и сухой плазмы (125–250 мл), альбумина, протеина.

Противокашлевые препараты назначаются при сильном кашле. Наркотические средства не используются из-за угнетения дыхательного центра. При отсутствии эффекта показаны трахеобронхоскопия с аспирацией сгустков крови, введением в зону поражения гемостатиков, пломбировка бронхов поролоновой губкой с целью спадения зоны поражения в легком (развитие ателектаза). Применяются коллапсотерапия (пневмоперитонеум, пневмоторакс), основанная на создании функционального покоя коллабированного легкого, из хирургических методов лечения иногда торакопластика, а также резекция пораженного участка легкого, которая при деструктивных процессах в легких наиболее эффективна. При развивающейся асфиксии показана интубация, перевод на искусственную вентиляцию легких, удаление излившейся в бронхи крови. Высокоэффективным методом является эндоваскулярная эмболизация бронхиальных артерий через катетер, вводимый в бедренную артерию, а далее – в аорту. Используется гемостатическая губка и др. Кровотечения чаше развиваются из ветвей бронхиальных артерий. Серьезным осложнением легочного кровотечения и кровохарканья является аспирационная пневмония, которая нередко протекает тяжело, требует, наряду с противотуберкулезными препаратами, назначения антибиотиков широкого спектра действия.

 

Спонтанный пневмоторакс

Спонтанный пневмоторакс – это поступление воздуха в плевральную полость из-за нарушения целостности плевры, в результате чего происходит спадение легкого. Среди причин, приведших к нарушению целостности висцеральной плевры, выделяют туберкулез (прорыв каверны, свища) и буллезно-эмфизематозный процесс в легких, абсцесс легкого, инфекционная деструкция, опухоль и другие заболевания. Иногда возможно ятрогенное происхождение при повреждении легкого иглой во время пункции подключичной вены, блокады плечевого сплетения, наложения искусственного пневмоторакса, плевральной пункции.?

Различают три вида спонтанного пневмоторакса: открытый, закрытый, клапанный. При закрытом пневмотораксе воздух попадает в полость плевры однократно, затем легкое спадается и отверстие закрывается; при открытом – во время вдоха воздух входит в плевральную полость, во время выдоха – выходит; при клапанном – воздух попадает в полость при вдохе, а во время выдоха отверстие закрывается и выйти он не может. Таким образом, воздух насасывается в плевральную полость, там значительно повышается давление возникает напряженный пневмоторакс. Это самая тяжелая форма спонтанного пневмоторакса. Если не оказать срочную медицинскую помощь, то не исключается летальный исход. Клиническая картина зависит от объема воздуха в плевральной полости, т. е. от степени коллапса легкого и вида пневмоторакса. Наиболее характерны внезапное начало, боль в соответствующей половине грудной клетки, сухой кашель, одышка, сердцебиение, бледность кожных покровов, цианоз, тахикардия с повышением АД. Диагностика основывается на жалобах больного, клинических проявлениях, объективном обследовании: определяется отставание при дыхании пораженной половины грудной клетки, при пальпации – ослабление или отсутствие голосового дрожания, тимпанический перкуторный звук, ослабленное дыхание, смещение средостения в противоположную сторону.

Рентгенологически определяются поджатое в большей или меньшей степени легкое и слой воздуха снаружи (рис. 54). Лечение зависит от состояния больного. Оно должно быть направлено на достижение быстрого расправления легкого. При тонком слое воздуха, не повлекшем легочно-сердечных нарушений, необходим только покой. При наличии в плевральной полости значительного количества воздуха у больных с закрытым пневмотораксом требуется проведение одной или нескольких плевральных пункций с аспирацией воздуха. При открытом пневмотораксе, и тем более клапанном, возникает необходимость в дренировании плевральной полости, в боль-шинстве случаев с проведением активной аспирации воздуха. Последняя проводится в сроки до 3–5 дней, изредка дольше. В случае неэффективности показано оперативное лечение: ушивание дренирующих бронхов, плевроэктомия с резекцией легкого или без нее. Назначается симптоматическая терапия.