Этиология
Возбудитель туберкулеза относится к широко распространенному в природе семейству микобактерий (Mycobacteriacae), занимающих промежуточное положение между бактериями и низшими грибами. Он был открыт Р. Кохом в 1882 г. и называется микобактерия туберкулеза (МЕТ) или бактерия Коха (БК). МБТ имеет форму слегка изогнутой палочки длиной 16 мкм и шириной 0,20,6 мкм. Бактериальная клетка состоит из микрокапсулы, многослойной оболочки, цитоплазматической мембраны, цитоплазмы с органеллами (гранулы, вакуоли, рибосомы), ядерной субстанции. Клеточная стенка является барьером, препятствующим проникновению лекарств внутрь клетки МБТ, ограничивает клетку снаружи, обеспечивая механическую защиту. Биополимер пептидогликан, полисахарид арабиногалактан, молекулы миколовых кислот, тесно связанные между собой, образуют своеобразный каркас, составляющий основу клеточной стенки МБТ. В клеточной стенке находятся специфические антигены, вызывающие у макроорганизма развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа и образование антител. В ней же находится корд-фактор, состоящий из липидов и высокомолекулярных кислот (тригалоза-6,6-димиколат производное миколовой кислоты), определяющий вирулентность МБТ (рис. 14).
В состав цитоплазматической мембраны входят липопротеидные комплексы. С ней связаны различные ферментные системы, в частности окислительновосстановительные. В бактериальной клетке мембрана является основным осмотическим барьером. Путем инвагинации в цитоплазму она образует лизосомы, имеющие важное значение в жизнедеятельности микробной клетки (например, в синтезе клеточной стенки и др.).
Цитоплазма имеет гранулярные включения, основную часть которых составляют рибосомы, где завершается синтез белка, есть и другие гранулярные структуры.
Ядерная субстанция ответственна за синтез белка и передачу наследственных признаков. Основной способ размножения деление клетки на две дочерние. Носителем генетической информации кроме хромосомы могут быть и плазмиды, которые благодаря малому размеру?способны проникать из клетки в клетку. Основными биохимическими компонентами МБТ являются туберкулопротеиды, липиды и полисахариды. Белковая фракция основной носитель антигенных свойств микобактерий. Липидные фракции способны стимулировать специфическую воспалительную реакцию макроорганизма с образованием элементов туберкулезной гранулемы (эпителиоидных и гигантских клеток).
Туберкулез вызывают три вид микобактерий: человеческий – М. tuberculosis, бычий – М. bovis, африканский – М. africanum. В Беларуси и России почти у всех больных выявляют М. tuberculosis. В Западной и Центральной Африке от 40 до 80% случаев легочного туберкулеза вызываются М. africanum, он выделен и у обезьян. У крупного рогатого скота преобладает М. bovis. Однако животные могут болеть и туберкулезом, вызванным человеческим видом. Заболеваемость крупного рогатого скота в личном хозяйстве бактериовыделителей в 5 раз выше, чем в семьях, где проживают здоровые лица.
В настоящее время расшифрован геном МБТ, состоящий из 4000 генов, 4 111 529 пар нуклеотидов с большой способностью к мутации. Известны гены, определяющие лекарственную устойчивость, системы превращения противотуберкулезных препаратов в безвредные вещества. Особенностью генома МБТ является наличие генов, дублирующих функционирование ключевых ферментных систем, т. е. процессы, на которые действует химиопрепарат, могут перестать быть необходимыми клетке для ее жизнедеятельности. В настоящее время установлено влияние генома МБТ на клинические особенности и течение туберкулеза. Так, при туберкулезе, вызванном штаммами семейства Beijing, отмечаются более выраженная клиническая симптоматика и более тяжелое течение, чем при наличии МБТ других (индивидуальных) генотипов.
Кроме МБТ существует много атипичных микобактерий, которые мало вирулентны для человека. Однако у ослабленных людей, особенно ВИЧ-инфицированных, они могут вызвать заболевания, называемые микобактериозами. Клинически и рентгенологически они сходны с туберкулезом, но считаются незаразными. Атипичные микобактерии, по Раньяну, делятся на 4 группы:
1. фотохромогенные, образующие пигмент на Свету
2. скотохромогенные, образующие пигмент в темноте;
3. нефотохромогенные, не образующие пигмента;
4. быстрорастущие.
Чаще в патологии человека имеют значение комплексы М. avium intracellular (III группа), М. kansassi (I группа), M. scrofulacum (II группа), M.fortuitum (IV группа) и другие, хотя большинство микобактерий IV группы относится к сапрофитам. Атипичные микобактерии устойчивы к ряду противотуберкулезных препаратов, поэтому лечение микобактериозов подчас затруднено. Микобактериоз, как и туберкулез, считают ВИЧ-ассоциированной инфекцией, при которой могут возникать распространенные, иногда генерализованные процессы.
Для микобактерий туберкулеза характерен полиморфизм: бывают зернистые, ветвистые и другие формы. Особое значение имеют формы, у которых нарушено образование клеточной стенки, снижена способность к размножению. Эта форма существования микобактерий, в виде дремлющей инфекции называется персистированием. В таком виде они могут сохраняться в организме годами, поддерживая противотуберкулезный иммунитет, но при неблагоприятных для человека условиях переходят в обычные формы и приводят к эндогенной реактивации туберкулезного процесса. Микобактерии противотуберкулезной вакцины БЦЖ также могут переходить в L-формы. Отсутствие типичных МБТ в мокроте больных не исключает наличия L-форм. Встречаются также ультрамелкие формы МБТ, проходящие через бактериальные фильтры. В процессе химиотерапии их удельный вес возрастает. Некоторые ученые придают им значение в этиологии саркоидоза.
МБТ кислото-, спирто- и щелочеустойчивы. Это их свойство широко используется при окраске мазка по Цилю-Нельсену, обработке материала при посеве на питательные среды. МБТ хорошо переносят низкую температуру, могут годами храниться в холодильнике, оставаясь жизнеспособными. Установлено, что при длительном нахождении при температуре 70°С МБТ сохраняли 100% выживаемость и биологические свойства. В темных сырых помещениях МБТ сохраняются несколько месяцев, на белье, мебели и одежде, на рассеянном свету, в высохшей мокроте в течение месяца. На страницах книг МБТ могут оставаться жизнеспособными до 3 месяцев. Они погибают при кипячении, воздействии хлорсодержащих (хлорамин, хлорная известь) препаратов, используемых для дезинфекции, а также под влиянием ультрафиолетовых лучей, в частности, прямого солнечного света. В настоящее время применяются новые дезинфекционные средства, не содержащие хлора (полидез, септоцид, триацид и др.), действующие на МБТ. Из других физических факторов губительное действие на микобактерии проявляет ультразвук.
Микобактерии туберкулеза являются факультативными аэробами, т. е. могут существовать и при незначительном доступе воздуха. Размножаются они медленно; (одно деление 14 24 ч). Видимый рост на плотных питательных средах появляется 1420е сутки после посева материала; в жидких на 68-е сутки при посеве лекарственночувствительных и на 12–14-е сутки устойчивых штаммов МБТ. Для их нормального развития (требуются сложные многокомпонентные питательные среды. Рост наблюдается обычно в виде шероховатых R-вариантов колоний.
О наличии корд-фактора свидетельствует своеобразный рост в микроколониях. Он характеризуется параллельным (склеенным) расположением бактериальных клеток с формированием («жгутов, кос, веревок», их переплетений).
Для больного неблагоприятно развитие лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ. Штамм МБТ считается устойчивым, если уровень устойчивых бактерий в популяции достигает 1% (для устойчивость бывает первичная, когда больной еще не лечился данным препаратом историчная, возникающая в процессе антибактериального лечения. Особенно опасно наличие устойчивости к нескольким противотуберкулезным препаратам (полирезистентность). К туберкулезу с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) относятся случаи резистентности МБТ к любым двум и более препаратам, если ими являются изониазид и рифампицин. В последние годы частота МЛУ возрастает. Следует отметить, что такой туберкулез клинически протекает неблагоприятно, имеет склонность к прогрессированию, частым обострениям, значительно хуже поддается лечению. При этом наблюдается снижение показателей иммунорезистентности. Лекарственная устойчивость характерна не только для МБТ, но и является общебиологическим законом для различных микроорганизмов в отношении антибиотиков и химиопрепаратов. «Возникновение устойчивости шло за химиотерапией как верная тень и поэтому история химиотерапии является одновременно и историей устойчивости микроорганизмов к лекарственным веществам» (Р. Шнитцер и Т. Грунберг). Быстро развивается лекарственная устойчивость при назначении только одного препарата (монотерапия), его недостаточной концентрации в крови и тканях. Поэтому необходимо комбинированное лечение, применение достаточно высоких терапевтических доз каждого антибактериального препарата. В организме больного туберкулезом чаще наблюдается одновременно наличие как чувствительных, так и разной степени устойчивости популяций МБТ. В процессе лечения чувствительные особи погибают, устойчивые сохраняются и размножаются.
Лекарственная устойчивость является генетически обусловленной, возникает в результате мутаций и закрепляется в последующих поколениях МБЪМутации могут быть как предшествующими, так и индуцированными. Установлены гены, контролирующие развитие устойчивости к основным противотуберкулезным препаратам. Мутации, возникающие в генах, специфичны для каждого препарата. Механизм развития ЛУ в настоящее время представляется следующим образом. Возникновение спонтанных мутаций приводит к изменениям в составе рибосом, клеточной стенки микобактерий и, в частности, не допускает проникновения препарата в клетку. Спонтанные мутации появляются в среднем с частотой 1 на 108 микобактерий. Индуцированные мутации возникают в результате мутагенного действия ультрафиолетовых лучей, радиоактивности, а также самих противотуберкулезных препаратов, особенна в невысоких концентрациях.
Различные механизмы обмена генетическим материалом характерны также для микобактерий:
1. Трансформация – перенос на чувствительные штаммы из устойчивых, например с помощью плазмиды;
2. трансдукция (чаще) – тип передачи информации в виде части ДНК от одной клетки к другой с помощью фага;
3. конъюгация генетический тип обмена путем непосредственного контакта клеток, может стимулироваться мутагенами;
4. рекомбинация ДНК гены одного типа информации замещаются генами другого типа. Наряду с ЛУ негативно влияет на эффективность химиотерапии способность МБТ переходить под влиянием антибактериальных препаратов в персистирующие формы с очень низким уровнем метаболизма. На них препараты действуют значительно слабее.
Пути заражения
Основным источником и резервуаром туберкулезной инфекции является больной туберкулезом бактериовыделитель. Потенциальные бактериовыделители практически все нелеченные больные активным туберкулезом (опаснее те из них, которые выделяют большое количество МБТ). Однако наиболее опасны для здоровых людей невыявленные и не знающие о своем заболевании бактериовыделители. Считают, что отдельные больные могут выделять за сутки несколько миллиардов микобактерий и до 60 000 капель слюны.
На 2-м месте в качестве источника туберкулезной инфекции находятся больные животные, в основном коровы. Употребление в пищу зараженных молочных продуктов приводит к инфицированию человека.
Наиболее частым путем передачи туберкулезной инфекции является аэрогенный. Может быть несколько вариантов этого пути. При воздушно-капельной инфекции бактериовыделитель при кашле, чихании и разговоре выделяет капельки мокроты, содержащие МБТ, а находящиеся поблизости здоровые люди вдыхают их. При пылевой инфекции осевшие капельки высыхают, поднимаются в воздух с пылью и попадают в дыхательные пути здоровых лиц. При аэрогенном инфицировании как МБТ, так и другими микроорганизмами важную защитную роль играет система мукоцилиарного клиренса реснитчатого эпителия бронхов бронхиальной слизи, движения которых направлены на выведение из дыхательных путей чужеродных объектов. В секрете бронхов имеются и бактерицидные вещества. У здоровых людей альвеолярный воздух очищен от микроорганизмов. Однако при нарушении ее функции (курение, различные заболевания) создаются благоприятные условия для проникновения микобактерий. МБТ неподвижны, дальнейшее их продвижение происходит по лимфатическим путям с током лимфы, межтканевой жидкости.
При алиментарном пути заражения пищевые продукты могут быть инфицированы либо от больного туберкулезом животного, либо от больного человека, контактирующего с продуктами, посудой и т. д. У коров туберкулезный процесс нередко развивается на вымени, поэтому МБТ легко проникают в молоко. Употребление в пишу зараженного МБТ молока, в том числе пастеризованного, но не кипяченого, и молочных продуктов приводит к инфицированию человека. Неоднократное инфицирование пищевых продуктов возможно от больного туберкулезом, работающего на предприятиях, занимающегося производством или продажей пищевых продуктов.
Очень редким является заражение через поврежденную кожу, конъюнктиву глаза, слизистую оболочку миндалин. Редко встречается и внутриутробное заражение, когда МБТ проникают через плаценту, что может привести к развитию врожденного туберкулеза.
Патогенез
Патогенез туберкулеза весьма сложен. При вдыхании с воздухом мелких капель мокроты или частичек пыли МБТ достигают нижних дыхательных путей, откуда могут проникнуть через барьер эпителиальных клеток слизистой оболочки. Одновременно они способны оказывать цитотоксическое действие на клетки альвеол. В то же время при попадании в дыхательные пути они могут быть выведены благодаря системе мукоцилиарного клиренса. Однако при нарушении этой системы создаются условия для дальнейшего проникновения и распространения МБТ. По лимфатическим путям они проникают в регионарные лимфоузлы, затем возможно распространением микобактерий лимфо-, гематогенным путем.
Даже при проникновении МБТ в организм в большинстве случаев инфицирование туберкулезом не приводит к развитию болезни. Первичная реакция макроорганизма может оказаться достаточной для полной элиминации туберкулезной инфекции, исключая возможность инфицирования. Благодаря защитным силам организма не происходит массивного размножения микобактерий. Инфекция может на некоторое время приобретать скрытый характер, не вызывая морфологических изменений в органах и тканях, что называется «латентным микробизмом» (А. И. Каграманов, 1954). Часть микобактерий ингибируется фагоцитами, другие переходят в L-формы и в виде них или типичных форм длительно, иногда в течение всей последующей жизни, персистируют в образовавшихся очагах или лимфоузлах, обеспечивая противотуберкулезный иммунитет и проявляясь только в виде положительных туберкулиновых проб. Если имеется значительное ослабление резистентности организма, особенно в сочетании с массивной и повторяющейся инфекцией, как это бывает, например, при контакте с бактериовыделителями, а также при наличии отягощающих факторов, то создаются условия для интенсивного размножения МБТ, в том числе находящихся внутри макрофагов, которые их фагоцитировали. При этом выделяются токсические продукты и развивается туберкулезный процесс различного характера. При изучении перехода персистирующей инфекции в активный туберкулезный процесс установлено, что в группах повышенного риска это наблюдается в 5% случаев, а при наличии ВИЧ-инфекции и СПИДа существенно увеличивается. В дальнейшем инфекция чаще всего распространяется контактным бронхогенным (в легких), лимфогенным, гематогенным путем. Следует отметить двоякую роль персистирующей туберкулезной инфекции. С одной стороны, она поддерживает в организме состояние иммунитета, с другой может являться источником эндогенной реактивации туберкулеза вследствие реверсии измененных форм МБТ в типичную бактериальную формуи ее размножения. В основе реактиваций лежит прогрессирующее размножение микобактерий и увеличение их популяции.
Возможен и экзогенный путь прогрессирования туберкуле за, связанный с новым заражением, называемым суперинфекцией. Доказано, что в большинстве случаев именно эндогенная реактивация является причиной развития туберкулеза. Однако в условиях неблагоприятного патоморфоза туберкулеза в настоящее время значение суперинфекции возрастает. Туберкулёзный процесс, развивающийся в организме в период первичного инфицирования, называется первичным туберкулезом. Вторичный туберкулез возникает на фоне перенесенного первичного инфицирования или первичного туберкулеза в результате эндогенной реактивации или суперинфекции, а также их сочетания.
Патоморфология
Морфологические изменения при туберкулезе многообразны и зависят от формы, фазы, локализации и распространенности процесса. У каждого больного туберкулезный процесс, как это видно при рентгенологическом исследовании, отражающем морфологию, своеобразен и почти неповторим. Однако имеются общие черты, характерные для туберкулезного заболевания в целом. Этот специфический воспалительный процесс в сочетании с параспецифическими реакциями несет в себе элементы любого воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацией. Возможно различной их сочетание в зоне туберкулезного процесса в зависимости от массивности и вирулентности инфекции, пути ее распространения и реакции?организма. Характер морфологических изменений зависит от особенностей иммунореактивности, возникающей при воздействии токсических продуктов жизнедеятельности микобактерий на макроорганизм. Вначале в участке воспаления развивается реакция, не имеющая типичных для туберкулеза признаков. В нем в различной степени выражены альтеративные и экссудативные явления, нарушается микроциркуляция. Затем развиваются специфические измения. Типичным морфологическим элементом является развитие туберкулезного бугорка (гранулемы), в центре которого есть участок творожистого (казеозного) некроза, окруженный эпителиоидными клетками с наличием гигантских многоядерных клеток Пирогова-Лангханса, вокруг которых имеется вал из лимфоидных клеток. Казеозный некроз – это плотные некротические массы, напоминающие высохший крошащийся творог после нескольких дней пребывания в холодильнике или на воздухе. Эпителиоидные клетки образуются из мононуклеаров и макрофагов, которые накапливаются в зоне туберкулезного воспаления на начальном этапе воспалительной реакции. Гигантские клетки Пирогова-Лангханса могут образоваться из эпителиоидных клеток при их пролиферации (делении ядра при сохранении плазмы), а также в результате слияния эпителиоидных клеток. Они способны к фагоцитозу и могут содержать МБТ, характеризуются высокой ферментативной активностью. Цитоплазма гигантских клеток содержит большое количество ядер, множество митохондрий, лизосом и других элементов. В зависимости от вирулентности инфекции и резистентности организма в туберкулезном бугорке может преобладать экссудативная, лимфоцитарная, казеозно-некротическая реакция, могут быть типично эпителиоидно-гигантоклеточными. Такая гранулематозная реакция в целом это защитная реакция, ограничивающая распространение МБТ.
Участки казеозного некроза обычно окружаются зоной экссудативного воспаления, называемого перифокальным (вокруг некротического фокуса или скопления бугорков) Обычно оно представляет собой ^пропитывание тканей серозным, серозно-фибринозным экссудатом, в котором содержатся клетки лимфоидные, моноцитарные, гистиоцитарные и т. п. Экссудат может изливаться и в полости (плевральную, брюшную, перикарда) при поражении соответствующих оболочек. Тогда развиваются туберкулезный плеврит, перикардит, перитонит, полисерозит. При остром альтеративно-экссудативном процессе преобладают значительные участки творожистого (казеозного) некроза. Развитие обширных зон казеозного некроза характерно для остро прогрессирующих форм туберкулеза и особенно для казеозной пневмонии.
Свежий туберкулезный очаг (при очаговом туберкулезе), а также инфильтрат представляют собой сочетание участка творожистого некроза, перифокального воспаления и наличия туберкулезных гранулем. В казеозные массы проникают лейкоциты, выделяющие ферменты, которые расплавляют казеоз. Эти массы отторгаются, на их месте возникает дефект, который называется каверной в паренхиматозном органе (легкое, почка и др.) или язвой в полом органе (бронх, кишка и др.).
При туберкулезе возможно развитие гематогенной или лимфогенной диссеминации. При этом возникают диффузные васкулиты, очаги с преимущественно продуктивной воспалительной реакцией.
Заживление туберкулезных изменений связано с рассасыванием и пролиферативными процессами: рубцеванием, уплотнением очага, его инкапсулированием, гиалинизацией, в ряде случаев кальцинацией, т. е. обызвествлением. В капсуле, окружающей туберкулезный очаг, могут находиться скопления лимфоцитов. При заживлении в грануляционной ткани обнаруживаются фибробласты, формирующие коллагеновые , волокна. В подобных очагах иногда обнаруживаются измененные формы МБТ, в частности L-формы, что свидетельствует об их значении при возможной реактивации процесса. Полное их рассасывание наблюдается довольно редко. Чаще очаг подвергается фиброзной трансформации (т. е. прорастанию соединительной тканью с образованием рубцов). Перифокальное воспаление при этом рассасывается. Возможно также врастание грануляций в некротические массы, т. е. их организация. Встречается более массивное развитие соединительной ткани в органе, чаще в легком может быть ограниченный фиброз; при сморщивании участков легкого сегментов, долей или всего органа целиком – цирроз; возможен диффузный пневмосклероз с разрастанием соединительной ткани в интерстиции легкого, например после диссеминированного или милиарного туберкулеза. При этом возникает смещение органов средостения, нарушение нормальной архитектоники сосудов, что ведет и к функциональным нарушениям. Все это пролиферативные процессы. Следует помнить, что заживление при туберкулезе происходит медленно.
Под влиянием длительно существующей туберкулезной интоксикации в различных органах и тканях больного развиваются неспецифические дистрофические изменения (в печени, миокарде), а также амилоидоз почек и других органов.
Иммунология
При очень высокой инфицированности (до 70% и выше) заболевает туберкулезом менее 0,1% населения в год. В защите организма от туберкулезной инфекции имеют основное значение неспецифическая резистентность и иммунитет.
Естественная устойчивость человеческого организма к туберкулезной инфекции довольно высока. Она определяется рядом факторов: особенностями химизма и реактивности клеток и тканей; бактерицидно действующими факторами кожи, слизистых, сыворотки крови и, лимфы (система комплемента, лизоцима, пропердина и др.); Способностью к инкапсуляции и отграничению от окружающей ткани возникшего очага, фагоцитозу МБТ, а также ускоренному выведению МБТ через почки, желудок, слизистую бронхов с реснитчатым механизмом и т. п. Непосредственно в органах дыхания существует целая система защиты с целью распознавания и элиминации всех нежелательных элементов во вдыхаемом воздухе, включая микроорганизмы. Это механические барьеры, кашель, лимфоидная ткань, в частности в стенках бронхов, мукоцилиарный клиренс, иммуноглобулиновый барьер, фагоцитарная активность лейкоцитов и макрофагов, интерферон, комплемент, лизоцим и др. У здорового человека альвеолярный воздух должен быть стерильным. При энтеральном заражении может иметь значение всасывающая функция кишечника.
У человека, в отличие от ряда животных (крыса, собака, лошадь и др.), неспецифическая резистентность к туберкулезу относительна. Она может снизиться под влиянием различных факторов: возраста, беременности, лактации, абортов, острых инфекций, сахарного диабета, опухолей, язвенной болезни, хронических неспецифических заболеваний органов дыхания (ХНЗОД), профессиональных болезней (силикоз), ВИЧ-инфекции, а также алкоголизма и наркомании, ухудшения условий труда и быта, пребывания в заключении, социальной дезадаптации, массивного или повторного заражения МБТ, недостаточного питания, особенно при дефиците белка, при лечении глюкокортикоидами, иммуносупрессорами, лучевой терапии, а также ультрафиолетового облучения при длительном пребывании на солнце, ионизирующей радиации и т. п. По имеющимся данным, заболеваемость туберкулезом среди лиц с алкогольной зависимостью в 5–15 раз выше среднего показателя, с ХНЗОД в 45 раз, сахарным диабетом в 3–4 раза, у лиц, находящихся в местах заключения, в 10–15 раз. Определенное значение имеют и экологические факторы. Прямое негативное влияние загрязненной окружающей среды доказано в последнее время. Оно неодинаково в разных регионах. Очевидно, что каждый регион имеет свойственный ему «фтизиоэкологический профиль».
Наряду с неспецифической резистентностью, важнейшее место в защите организма от туберкулеза занимает специфический противотуберкулезный иммунитет. Иммунитет – это специфические средства распознавания и защиты чужеродного фактора (антигена), внутреннего или внешнего. Осуществляется в виде строго определенных форм иммунного ответа. В данном случае он формируется в организме при заражении туберкулезными микобактериями (инфекционный иммунитет) или введении вакцины БЦЖ (вакцинальный иммунитет). Антигеном при этом является МБТ или БЦЖ. Отдельные компоненты микобактерий, например туберкулин, полноценным антигеном не являются.
Иммунитет к туберкулезу имеет две особенности. Во-первых, он относительный, так же как неспецифическая резистентность и все те факторы повышенного риска, о которых сказано выше, способствующие его ослаблению. Во-вторых, иммунитет нестерильный. Он существует и поддерживается до тех пор, пойка в организме имеет место антигенная стимуляция, т. е. сохраняются МБТ, большая часть которых представляет собой персистирующие L-формы. Находясь в старых заживших очагах, лимфоузлах, они могут существовать долгие годы и даже всю жизнь. В то же время микобактерии БЦЖ под влиянием вызванного ими же иммунитета постепенно отмирают, иммунитет ликвидируется, и поэтому проводится ревакцинация. В настоящее время известно, что микобактерии БЦЖ также способны переходить в L-формы и поддерживать иммунитет еще какой-то период после исчезновения обычных форм.
Иммунитет к туберкулезу по своей природе клеточный, т. е. связан с действием Т-лимфоцитов, которые совместно с макрофагами обеспечивают развитие в организме повышенной чувствительности замедленного типа (ПЧЗТ) к MБT и их компонентам. Одним из проявлений ГЧЗТ является положительная туберкулиновая проба. Альвеолярные макрофаги являются первой линией иммунной защиты в нижних отделах дыхательных путей.
Под действием выделяемых Т-лимфоцитами цитокинов: интерлейкина-2 (ИЛ-2), гамма-интерферона, а также интерлейкина-12, образуемого макрофагами, значительно активируется фагоцитоз, т. е. захват макрофагами туберкулезных микобактерий и их переваривание. Подчеркивается важная роль гамма интерферона в активации макрофагов. Известен случай летальной инфекции БЦЖ у ребенка с врожденным дефектом рецептора к гамма-интерферону. Характер иммунного ответа зависит также от продукции ИЛ-2, которая осуществляется Т-хелперами 1го типа. В настоящее время в клинике успешно используется синтетический аналог ИЛ-2 – ронколейкин. Фагоцитоз состоит из трех фаз:
1. прикосновения, когда макрофаги с помощью рецепторов на клеточной мембране фиксируют микобактерии фагоцит выбрасывает окружающие микроб псевдоподии, которые затем сливаются на периферии с прикреплением микроорганизма к рецепторам, данный процесс регулируется медиаторами
2. проникновения – погружения их в клетку (инвагинации) и «окутывания» с образованием фагосомы
3. переваривания – слияния фагосомы с лизосомой (фаголизосома) и разрушения МБТ с помощью выделяющихся в фаго лизосому ферментов, оксидных радикалов азота NО, а также кислорода.
Макрофаги, в свою очередь, выделяют медиаторы, в частности интерлейкин-1, которые активируют Т-лимфоциты. У значительной части больных туберкулезом, особенно При распространенных его формах, выявляется нарушение Т-клеточного ответа на воздействие антигена, что проявляется угнетением пролиферации Т-лимфоцитов, а также продукции интерлейкина-2, гамма-интерферона и др.
Помимо перечисленных, отрицательное влияние на резистентность к туберкулезу могут оказывать наследственные факторы. В настоящее время имеются данные о восприимчивости к туберкулезу конкретных генетических систем, в которых локализуются гены иммунного ответа. Они, по-видимому, влияют на чувствительность организма к туберкулезной инфекции, регулируя силу иммунного ответа организма на антигены микобактерий. Считается, что важное значение в регуляции иммунного ответа обеспечивает главный комплекс гистосовместимости система HLA. При наличии в генотипе человека определенных сочетаний генов (HLA DR2 и др.) иммунитет может оказаться сниженным, что приводит к повышению восприимчивости организма к туберкулезной инфекции и более тяжелому течению болезни. Существуют также данные, указывающие на зависимость иммунитета от особенностей возбудителя. Так, наиболее выраженные нарушения клеточного иммунитета возникают при высокой жизнеспособности микобактерий в сочетании с полирезистентностью. У таких больных наблюдаются обширные поражения легких с выраженной интоксикацией и тенденцией к прогрессирующему течению.
Имеются данные об определенном значении группы крови. Считают, что у лиц с В (III) группой туберкулез встречается несколько чаще.
У больных туберкулезом вследствие воздействия специфической интоксикации, помимо иммунной, нарушается жизнедеятельность многих органов и систем (сердечнососудистой, дыхательной с развитием гипоксии, функции печени, особенно дезинтоксикационной, желудочной секреции). Возникает выраженный Метаболический дисбаланс: катаболические процессы преобладают над анаболическими, наблюдаются белковая недостаточность, нарушения углеводного, липидного обмена, усиливаются процессы свободно-радикального окисления, угнетается антиоксидантная активность, что нарушает функции клеточных мембран. Туберкулез сопровождается выраженным полиповитаминозом, возникают дефицит и дисбаланс большинства витаминов. Нарушается всасывание витаминов в ЖКТ, их синтез кишечной микрофлорой из-за дисбактериоза, а также усвоение при одновременном повышении потребности. Нарушаются функции эндокринной системы: коры надпочечников (гипотония, гипогликемия), щитовидной железы (дистиреоз), менструального цикла и др. Токсическое влияние оказывается на центральную и особенно вегетативную нервную систему. Преимущественное поражение последней при туберкулезе является одной из причин нарушения регуляции процессов трофического порядка, ведет к ослаблению сократительной деятельности миокарда, нарушению моторной и секреторной функции желудка и кишечника. Клинически вегетативные нарушения выражаются в повышенной возбудимости, ухудшении сна, потливости, тахикардии, одышке, снижении аппетита, нарушении трудоспособности. При проведении полихимиотерапии, вследствие органотропного действия антибактериальных препаратов, метаболические нарушения могут частично сохраняться и даже усугубляться.
Классификация
Принцип построения классификации туберкулеза основан на морфологических, патогенетических и клинико-рентгенологических признаках различных его форм. В характеристике туберкулезного процесса включается понятие о фазах, бактериовыделении, локализации процесса и осложнениях, а также остаточных изменениях.
Клиническая классификация туберкулеза
А. Основные клинические формы
Группа I. Туберкулезная интоксикация у детей и подростков.
Группа II. Туберкулез органов дыхания:
1. первичный туберкулезный комплекс;
2. туберкулез внутригрудных лимфатических узлов;
3. диссеминированный туберкулез легких;
4. милиарный туберкулез;
5. очаговый туберкулез легких;
6. инфильтративный туберкулез легких;
7. казеозная пневмония;
8. туберкулема легких;
9. кавернозный туберкулез легких;
10. фибрознокавернозный туберкулез легких;
11. цирротический туберкулез легких;
12. туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема);
13. туберкулез верхних дыхательных путей: гортани, трахеи, бронхов и др.;
14. туберкулез органов дыхания комбинированный с пылевыми профессиональными заболеваниями легких (силикотуберкулез и др.).
Группа III. Туберкулез других органов и систем:
1. туберкулез мозговых оболочек и центральной нервной системы;
2. туберкулез кишечника, брюшины и брыжеечных лимфатических узлов;?
3. туберкулез костей и суставов; туберкулез мочевых, половых органов; туберкулез кожи и подкожной клетчатки; туберкулез глаза;
4. туберкулез периферических лимфатических узлов; туберкулез прочих органов.
Б. Характеристика туберкулезного процесса
Локализация и протяженность: В легких по долям, сегментам, а в других системах по локализации поражения.
Фазы:
1. инфильтрация, распад, обсеменение;
2. рассасывание, уплотнение, рубцевание, обызвествление.
Бактериовыделение:
1. с выделением микобактерий туберкулеза (БК+) или (МБТ+);
2. без выделения микобактерий туберкулеза (БК) или (МБТ)
В. Осложнения
Легочное кровотечение, спонтанный пневмоторакс, легоно-сердечная недостаточность, ателектаз, амилоидоз, почечная недостаточность, свищи бронхиальные, торакальные и др.
Г. Остаточные изменения после излеченного туберкулеза
1. Органы дыхания: фиброзные, фиброзноочаговые, буллезные изменения, кальцинаты в легких и лимфоузлах, плевро пневмосклероз, цирроз, бронхоэктазы, состояние после хирургического вмешательства и др.
В настоящее время в связи с изменением диспансерной группировки при туберкулезе чаще ограничиваются терминами «большие остаточные изменения» и «малые остаточные изменения» после перенесенного туберкулеза.
2. Другие органы: рубцовые изменения в различных органах и их последствия, обызвествление, состояние после оперативных вмешательств.
Диагностика
При обследовании больных с подозрением на туберкулез проводят обязательный диагностический минимум, включающий анализ жалоб и анамнеза, объективное исследование, лучевую диагностику, выявление МБТ в материале, туберкулиновую пробу.
Семиотика
Несмотря на развитие технических методов в медицине, традиционная клиническая диагностика сохраняет свое значение. Знание ее особенно важно для врачей и фельдшеров общей практики, специалистов первичного звена, которые непосредственно занимаются выявлением туберкулеза.
Основные жалобы при туберкулезе.
Значительная часть заболевших жалоб не предъявляет, и болезнь выявляется при профилактических обследованиях (рентгенофлюорографические исследования, туберкулинодиагностика, бактериологическая диагностика, бактериоскопия мокроты). Тем не менее следует тщательно собирать анамнез, чтобы выявить малосимптомное течение туберкулеза. Нередко пациенты, ощущая определеное недомогание, не придают ему значения, считая, что они утомлялись на работе.
Наиболее типичными для туберкулеза являются следующие жалобы.
• Повышение температуры. Следует отметить, что нередко она остается нормальной и при выраженном туберкулезном процессе. Чаще наблюдается субфебрилитет, особенно во второй половине дня и вечером, со снижением температуры к ночи. Возможен подъем температуры тела до 38 °С и выше (диссеминированный, инфильтративный туберкулез и др.). При казеозной пневмонии, мил парном туберкулезе возникает высокая лихорадка гектического типа. При длительном субфебрилитете у пациента всегда необходимо исключать туберкулез.
• Пот. Повышенная потливость связана с функциональным расстройством вегетативной системы и является частым симптомом туберкулеза. При распространённых тяжелых процессах могут наблюдаться проливные, преимущественно ночные, поты.
• Похудание. Истощение и упадок питания характерны для прогрессирующего течения и хронического деструктивного туберкулеза легких. Кахексия встречается довольно редко, обычно у больных с отягощающими факторами (алкоголизм, ВИЧ-инфекция) и тяжелым течением туберкулеза. Чаще похудание умеренное. Впервые выявленные больные отмечают, что они похудели в последнее время. При ликвидации интоксикационного синдрома в процессе лечения масса тела больного быстро восстанавливается. Больных с ограниченными формами туберкулеза похудание не отмечается.
• Боли, связанные с интоксикацией. Они могут возникать в мелких суставах рук головные боли при лихорадке, сильные – при туберкулезном менингите. Боли в груди у туберкулезного больного связаны обычно с вовлечением в процесс плевры, а также трахеи, крупных сосудов, перикарда. Они чаще возникают в зоне поражения, усиливаются при дыхании и кашле. Сильные боли могут быть при сухих плевритах; располагаясь слева, они способны симулировать сердечные боли. Острая боль возникает при спонтанном пневмотораксе.
• Одышка. Площадь дыхательной поверхности легких примерно в 20 раз больше необходимой для газообмена в условиях покоя, и в 23 раза больше чем нужно для самой тяжелой физической работы. Поэтому лишь при значительном уменьшении дыхательной поверхности легких, нарушении бронхиальной проходимости, а также при развитии легочного сердца возникает одышка. Это чаще бывает при фиброзно-кавернозном, цирротическом туберкулезе, Одышка может возникать и от токсического воздействия продуктов жизнедеятельности МБТ на дыхательный центр. Она также развивается при значительном накоплении экссудата в плевральной полости, смещении органов средостения. При явлениях бронхоспазма, иногда сопровождающего туберкулезный процесс, возникает одышка экспираторного типа, когда больше затруднен выдох.
• Кашель. Он является одним из постоянных симптомов туберкулеза как и многих других бронхолегочных заболеваний. Для начальных Форм туберкулёза характерно покашливание. Кашель может быть влажным с выделением мокроты и сухим, связанным с раздражением рефлексогенных зон, при туберкулезе гортани, бронхов, давлении увеличенных лимфоузлов на нервные стволы или стенку бронха. Кашель при тяжелых формах туберкулеза сильный, частый приступообразный, иногда мучительный. При скоплении мокроты за ночь кашель по утрам, при сухом плеврите поверхностный, щадящий, так как вызывает боль.
• Мокрота. Может отходить свободно и с трудом. Количество ее различно, увеличивается при распаде легочной ткани, присоединении вторичной инфекции. Она может носить слизистый, слизисто-гнойный и гнойный характер. Для туберкулеза характерна мокрота без запаха. Появление запаха говорит о присоединении вторичной инфекции.
• Кровохарканье. Оно является тревожным симптомом, нередко приводящим пациента к врачу. А. П. Чехов, страдавший туберкулезом, писал: «В крови, текущей изо рта есть что то зловещее, как в зареве. Когда же крови нет, я не волнуюсь и не угрожаю литературе еще одной потерей».
Кроме перечисленных симптомов, следует обращать внимание и на признаки туберкулезной интоксикации (общая слабость, повышенная утомляемость, когда пациент с трудом заканчивает работу, которая раньше выполнялась легко). Понижение и отсутствие аппетита часто связано с подавлением желудочной секреции. Со стороны центральной и вегетативной нервной системы отмечаются повышенная возбудимость, раздражительность, нарушение сна, неустойчивость настроения.
Анамнез болезни.
При сборе анамнеза болезни обращается внимание, прежде всего, на начало заболевания. Чаще оно постепенное: появляются слабость, недомогание, покашливание, субфебрильная температура, похудание. Встречается, особенно при таких формах, как милиарный туберкулез, казеозная пневмония, а также в ряде случаев при инфильтративном и диссеминированном туберкулезе, острое начало с температурой 38°С, иногда и выше.
Нередко наблюдается бессимптомное течение болезни, когда туберкулезный процесс выявляется при профосмотрах у лиц, субъективно чувствующих себя здоровыми. Важно выяснить данные о перенесенном ранее туберкулезе различных органов или плеврите, при котором пациент не получал специфического лечения. В этих случаях часто возникают вспышки легочного туберкулеза, реже туберкулеза других органов. Если пациент уже лечился от туберкулеза, то необходимо выяснить характер предшествующего лечения, его длительность, эффективность, пребывание в стационарах и санаториях. Важны данные о переносимости противотуберкулезных препаратов, наличии лекарственной устойчивости МБТ, хирургическом лечении. Следует уточнить, когда пациент проходил рентгенологическое обследование и каковы его результаты. Необходимо затребовать и изучить данные рентгенологических и флюорографических обследований прошлых лет. Это весьма важно при определении активности туберкулезного процесса.
Анамнез жизни.
Прежде всего, выясняется наличие контакта с больными туберкулезом в прошлом и настоящем. Первостепенное значение имеет семейный контакт, в меньшей степени производственный и бытовой. В целом заболеваемость среди контактирующих лиц выше средней. Уточняется частота заболевания туберкулезом в семье и у близких родственников, что может указывать на генетическую предрасположенность к данной патологии.
Необходимо выяснить условия труда пациента, наличие вредных производственных факторов, бытовые и жилищные условия, характер питания, его регулярность и полноценность, получить представление об образе жизни больного, наличии психических или физических травм, гиперинсоляции. Так, интенсивная солнечная радиация, особенно в южных, непривычных для жителей Беларуси условиях, может спровоцировать активацию туберкулезного процесса.
Особое внимание необходимо уделить факторам повышенного риска заболевания туберкулезом, которые способствуют его развитию. К ним относятся сахарный диабет, хронические неспецифические болезни органов дыхания, силикоз, язвенная болезнь желудка венадцатиперстной кишки, онкологические заболевания и их химиолучевая терапия, а также лечение глюкокортикоидами по поводу различной патологии, особенно длительное. При этом может развиваться стероидный туберкулез. Туберкулез часто возникает при злоупотреблении, алкоголем и наркотикам, он является спутником ВИЧ-инфекции. Заболеваемость туберкулезом высока как в местах заключения, так и у лиц, вернувшихся оттуда. У детей, подростков, лиц молодого возраста собираются сведения о вакцинации и ревакцинации БЦЖ, результатах туберкулинодиагностики, возможном наличии виража, гиперергии, проведении химиопрофилактики.
Объективное обследование.
При объективном обследовании обращается внимание на внешний облик больного, форму и подвижность грудной клетки. Осмотр позволяет выявить похудание, бледность кожных покровов, румянец на щеках, иногда на одной щеке, соответственно стороне поражения. Известный из литературы habitus phtisicis встречается при далеко зашедшем туберкулезе. Западение и уплотнение, а также отставание при дыхании одной половины грудной клетки обнаруживается при цирротических измерениях в легких, а их сглаживание при экссудативном плеврите. Наличие концевых фаланг пальцев в виде барабанных палочек свидетельствует о хроническом течении туберкулезного процесса, сочетании его с неспецифическим гнойным бронхитом, бронхоэктазами и т. п.
При пальпации можно определить напряжение и (или) болезненность мышц плечевого пояса, ослабление голосового дрожания (пневмоторакс, плеврит) или его усиление при уплотнении легочной ткани. На шее, в подмышечных, паховых областях прощупываются мелкие, плотные подвижные лимфоузлы при инфицировании туберкулезом у детей и подростков.
Перкуссия у многих больных туберкулезом позволяет выявить изменения перкуторного звука. Его укорочение и притупление определяются при инфильтративных, цирротических изменений легочной ткани, экссудативных плевритах, плевральных наложениях, смещении органов средостения. В то же время при Пневмотораксе, эмфиземе отмечается коробочный или тимпанический звук.
При аускультации определяются изменение дыхания в виде жесткого бронхиального, сухие и влажные хрипы, чаще мелкопузырчатые. Ослабление везикулярного дыхания характерно для пневмоторакса, плеврита, ателектаза, эмфиземы. Бронхиальное дыхание выслушивается в зоне распада легочной ткани. При больших кавернах встречается его разновидность амфорическое дыхание. Влажные хрипы на ограниченном участке, особенно после покашливания, также характерны для деструктивных изменений. Следует отметить, что у многих больных туберкулез вначале протекает скрыто, отсутствуют жалобы, данные физикального обследования в норме.
Некоторые особенности клинической картины туберкулеза у детей
Туберкулез у детей при большом полиморфизме клинических проявлений характеризуется отсутствием строго специфических симптомов, что затрудняет его диагностику. Эти проявления возникают и при заболеваниях, встречающихся у детей чаще, чем туберкулез. Поэтому при подозрении на туберкулез необходимо комплексное обследование с включением различных клинических и параклинических методов.
Важное значение в диагностике имеют общие симптомы. У ребенка изменяется поведение, он становится менее подвижным, раздражительным, плаксивым, появляется вялость, особенно к вечеру. В школьном возрасте отмечаются быстрая утомляемость во время занятий, снижение внимания и памяти. Аппетит ухудшается, снижается масса тела?
Температурная кривая изменчива, при сходных проявлениях туберкулеза ее характер может быть различным. Типично повышение температуры в вечерние часы, при физической нагрузке. Ииногда значительны ее колебания в течение суток. Рекомендуется измерение температуры трижды в день в 8 ч, 12 ч и 17 или 18 ч. В отличие от ряда неспецифических заболеваний, повышенная температура при туберкулезе обычно хорошо переносится ребенком.
Кашель встречается чаще при неспецифических поражениях бронхов и легких, а при туберкулезе у детей он характерен для бронхоаденита, первичного туберкулезного комплекса, туберкулеза бронхов. Выделение мокроты отмечается реже, чем у взрослых, тем более что дети, особенно маленькие, мокроту проглатывают. Ее количество нарастает при прогрессирующих процессах, которые у детей в условиях Беларуси встречаются крайне редко. Одышка также малохарактерна за исключением осложненных форм туберкулезного бронхоаденита.
При сборе анамнеза следует по возможности определить источник заражения, хотя это не всегда удается. Значение контакта с больным туберкулезом у детей больше, чем у взрослых. Чем меньше ребенок, тем чаще его инфицирование и заболевание связано с контактированием с больным. Поэтому необходимо не только выяснить состояние здоровья в отношении туберкулеза всех совместно проживающими с ребенком, включая соседей по квартире, но и обследовать всех контактирующих с ребенком, в том числе отдельно проживающих родственников и знакомых. В первую очередь это касается дедушек и бабушек, у которых туберкулез может обнаруживаться чаще, чем у родителей. Известны случаи, когда туберкулез у взрослых выявляется при обследовании контактов ребенка с виражом туберкулиновой реакции или гиперергией. Для ослабленных неинфицированных детей может иметь значение даже кратковременный контакт. Следует подчеркнуть необходимость достаточно подробного обследования детей по результатам туберкулинодиагностики (см. ниже). Важное значение имеют данные о вакцинации и ревакцинации БЦЖ. Риск заболевания туберкулезом выше у непривитых детей, а также при отсутствии поствакцинального рубчика или малых его размерах (менее 3 мм в диаметре). Известно, что среди детей, больных туберкулезом, отсутствие рубчика встречается в несколько раз чаще, чем у здоровых. Имеют значение и отягощающие факторы, такие, как сахарный диабет, хронические неспецифические заболевания органов дыхания, патология желудочнокишечного тракта. Скрыто протекающая туберкулезная инфекция, ослабляющая организм ребенка, может быть причиной подобных состояний, частых простудных респираторных заболеваний, ларингитов, тонзиллитов и т. п. После курса специфического лечения у таких детей проявления указанной патологии прекращаются или наблюдаются значительно реже.
При объективном исследовании обращается внимание на отставание в физическом развитии, астеническую конституцию, дефицит массы тела, деформации позвоночника и грудной клетки (сколиоз, «куриная грудь» и др.), бледность кожных покровов, снижение тургора кожи. Иногда выявляются пара специфические аллергические проявления: узловатая эритема (чаще обнаруживается при саркоидозе), блефарит, фликтенулезный кератоконъюнктивит. Для инфицирования туберкулезом и некоторых форм заболевания характерна гиперплазия периферических лимфоузлов: шейных, подмышечных, паховых.
Изменения перкуторного звука отмечаются в тех же случаях, что и у взрослых: при инфильтрации, наличии выпота в плевральной полости, ателектазе притупление, а при пневмотораксе, эмфиземе (у детей очень редко) усиление. Аускультативные симптомы в большинстве случаев также мало отличаются от таковых у взрослых: ослабленное бронхиальное дыхание, сухие и влажные хрипы выслушиваются при аналогичных проявлениях туберкулезного процесса.
Лучевая диагностика
В диагностике туберкулеза органов дыхания ведущее место занимают рентгенологические методы. В первую очередь используется рентгенографическое исследование в прямой, а также боковой проекции, которые необходимы для четкого определения локализации процесса. При наличии экссудативного плеврита или массивных плевральных наложений делают рентгенограммы с повышенной жесткостью лучей суперэкспонированные для определения свободной жидкости в плевральной полости снимки в положении лежа на боку (латерография). В настоящее время с этой целью в основном используется УЗИ) Для уточнения характера изменений, скрытых чаще за костными образованиями, производятся прицельные рентгенограммы.
Для массовых обследований широко используется флюорография, сущность которой заключается в фотографировании рентгеновского изображения с экрана на фотопленку. При флюорографическом исследовании можно выявить не только туберкулез, но и другую патологию органов дыхания, включая онкологическую. В настоящее время приоритеты отдаются методам цифровой рентгенофлюорографии с возможностью дообследования пациента в тот же день, достижения высокого качества снимков, хранения архивного материала в памяти компьютера и на дискетах, отсутствия брака, исключением использования фотопленки и ее обработки. Изображение получается сразу же после снимка. Лучевая нагрузка на пациента снижается в 10 и более раз по сравнению с обычной флюорографией. Такие аппараты типа «Пульмоскан» выпускаются в Республике Беларусь и постепенно заменяют обычные флюорографы. Цифровые рентгеновские исследования успешно заменяют и диагностическую рентгенографию. Используются как стационарные, так и передвижные установки. Для их повсеместного применения необходима более широкая компьютеризация медицинских учреждений.
Рентгеноскопия в настоящее время производится довольно редко и по специальным показаниям.
Определенное значение при легочной патологии имеют контрастные методы рентгенодиагностики: бронхография, фистулография, ангиопульмонография. Последняя в настоящее время используется реже. Гораздо шире контрастные методы применяются в диагностике внелегочного туберкулеза, особенно почек и мочевых путей внутривенная и ретроградная урография, женских гениталий гистеросальпинография и т. д.
Томография послойное рентгеновское исследование, занимает значительное место в диагностике туберкулеза. Она позволяет расширить представление о характере процесса, уточнить ряд деталей, особенно о наличии и характере полости распада, ее заживлении, при лечении, состоянии крупных бронхов т. д. Без томографического исследования нельзя решить вопрос о закрытии полости распада в результате лечения.
Компьютерная томография (КТ) современный метод исследования, все шире входящий в клиническую практику. Она позволяет получить дополнительную информацию о локализации и распространенности патологических образований, определить их форму и размеры, толщину слоя жидкости в полости плевры, буллезные, паренхиматозные изменения, не определяемые на обычных рентгенограммах. Важное диагностическое значение имеет определение патологии в средостении увеличение лимфатических узлов и их размеров, патологических образований и их расположения, что расширяет возможности рентгенодиагностики туберкулеза, в частности у детей. Разработанные на основе рентгеноморфологических параллелей РКТ-синдромы позволяют выделять варианты клинических форм туберкулеза органов дыхания.
Магниторезонансная томография новый метод лучевой диагностики, основанный на воздействии радиочастотных импульсов в постоянном магнитном поле. Он не дает лучевой нагрузки на организм, можно получать сканы (срезы) в различных плоскостях, повышает возможности ранней диагностики туберкулеза ЦНС, позвоночника и натечных абсцессов, менее информативна при туберкулезе легких.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет определять наличие и объем жидкости в полостях плевры и перикарда, практически вытеснив латерографию, может применяться в диагностике округлых образований в легких. УЗИ широко используется в диагностике внелегочных локализаций туберкулеза (в частности, туберкулеза почек, гениталий). У больных туберкулезом УЗИ внутренних органов часто применяется с целью выявления сопутствующей патологии, а также в дифференциальной диагностике, например с онкологическими заболеваниями.
Приведенные современные методы в значительной степени заменяют более инвазивные, такие, как бронхография, ангио пульмонография.
Важное эпидемиологическое и клиническое значение имеет обнаружение микобактерий туберкулеза. Для этого используется различный материал, чаще всего мокрота) Лучше исследовать утреннюю мокроту, при незначительном ее количестве рекомендуется собирать мокроту в течение суток. Однако немалая часть больных туберкулезом не выделяет мокроту, поэтому в специализированных учреждениях применяется исследование промывных вод трахеи и бронхов, бронхоальвеолярного смыва. Широкое распространение должен иметь метод раздражающих ингаляций: 10–15% раствора поваренной соли на 2% растворе соды. Его можно применить везде, даже на сельском врачебном участке. Исследуются на МБТ также мазки из зева, моча, кал, выпот из полостей, спинномозговая жидкость, выделения из гениталий, отделяемое свищей, материал, полученный при пункциях и биопсиях, а также бронхо альвеолярный смыв (БАС), полученный при бронхоальвеолярном лаваже. У больных ограниченными формами туберкулеза в БАС находили МБТ в 2,5 раза чаще, чем в мокроте, а L-формы МБТ также чаще. В последнее время доказана возможность выделения МБТ из крови при выраженных формах туберкулеза, в том числе у детей и подростков.
Используется ряд методов выявления микобактерий в материале (рис. 16 на форзаце).
Простая бактериоскопия мазка, окрашенного по Цилю-Нельсену, в модификации ВОЗ. Мазок из материала фиксируется на пламени спиртовки или разовой горелки, затем окрашивается карболовым раствором фуксина, после чего обесцвечивается 5% раствором серной кислоты или 3% раствором солянокислого спирта, что приводит к обесцвечиванию всех некислотоустойчивых структур. Затем производится докрашивание 25% раствором метиленового синего. Микобактерии обнаруживаются в виде тонких прямых или слегка изогнутых палочек красного или розового цвета, иногда расположенных в виде римской цифры у Нередко в теле бактерии или отдельно обнаруживаются более темные зерна (зернистые формы) и другие формы изменчивости МБТ. В настоящее время при положительном результате бактериоскопии пишут обнаружены КУБ (кислотоустойчивые бактерии), так как очень редко, но могут встречаться кислотоустойчивые сапрофиты, обычно в моче. При микроскопии мазка, проводимой в микроскопе под иммерсионным объекивом, согласно требованиям ВОЗ, необходим просмотр 100 полей зрения, а в некоторых случаях до 300 в течение 10 мин, что повышает выявляемость и достоверность исследования. В ряде развивающихся стран этот метод является основным при обследованиях на туберкулез. Однако он недостаточно чувствителен (до 10 000-20 000 микробных тел в 1 мл /мокроты). Для повышения чувствительности используют f методы флотации (применение суспензии материала с более легким, чем вода, углеводородом для всплывания на поверхность микобактерий и микроскопии флотационного кольца) или седиментации (центрифугирование и микроскопия осадка). Наиболее чувствительным является меток люминесцентной микроскопии, когда мазок окрашивается флюоресцирующими красками и микобактерии выглядят в виде светящихся точек в темном поле.
Большое значение имеет бактериологический метод, когда материал засевают на питательную среду и в случае роста культуры МБТ определяют ее чувствительность к противотуберкулезным препаратам. Используются в основном плотные яично солевые питательные среды (жидкие и полужидкие применяются редко), так как на обычных средах микобактерии не растут. В качестве стандартной применяется среда Левенштейна-Йенсена, а также ее модификации (Гельберга, Финн-2, Аникина и др.). В настоящее время в Гродненском медицинском университете изучается эффективность более дешевой плотной питательной среды (О. Е. Кузнецов, И. С. Гельберг). При этом возможно выявление МБТ при наличии в 1 мл материала нескольких десятков особей. Изредка при низкой жизнеспособности МБТ в условиях химиотерапии возможно их выявление во время бактериоскопии, обычно люминесцентной, при отсутствии роста на питательной среде.
На плотных питательных средах рост колоний появляется обычно на 3–4 неделе, однако отрицательный ответ выдается через 3 месяца ввиду возможности замедленного роста при снижении жизнеспособности МБТ. В настоящее время большое значение придается не только самому факту выявления МБТ при посеве, но и количественной оценке. По рекомендации Центрального НИИ туберкулеза России, оценка проводится по 3 степеням:
1. скудное – от 1 до 20 колониеобразующих единиц (КОЕ) по числу видимых колоний
2. умеренное – 21–100 КОЕ
3. обильное – более 100 КОЕ.
Величина КОЕ рассчитывается как среднее от числа колоний, выросших во всех пробирках.
Определение лекарственной чувствительности МБТ является неотъемлемой частью бактериологического исследования. Обычно вначале из материала получают рост культуры МБТ, затем их засевают на пробирки со средой, содержащей противотуберкулезные препараты. Устойчивость определяется как снижение чувствительности до такой степени, когда данный штамм микобактерий способен размножаться при концентрации в питательной среде препарата на уровне принятого для него критерия устойчивости (критическая концентрация), например, изониазид 1 мкг/мл, рифампицин 40 мкг/мл и т. д.
Определяется также видовая принадлежность M. tuberculosis или М. bovis и другие при помощи ниацинового теста. Необходимо идентифицировать атипичные микобактерии. К классическим методам идентификации микобактерий относятся: изучение цвета колоний (фотохромогенность и др.). скорость, роста (быстрорастущие относятся к атипичным, чаще сапрофитным группам), температура некоторые атипичные микобактерии, например M. kansasii, М. scrofulaceum, могут расти и при комнатной температуре, хотя и медленнее, а М. avium-infracellulare и некоторые другие при 22 °С, 37 °С, но также и при 45 °С. Большинство нетуберкулезных микобактерий дают рост в виде S-колоний (гладких), тогда как М. tuberculosis и М. bovis в виде R-колоний (шероховатых), для них нехарактерно наличие кос, жгутов на жидких средах. Ниациновый тест основан на том, что микобактерии человеческого вида выделяют значительно больше никотиновой кислоты (ниацина), чем остальные, 417 мкг/мг, в то время как бычьего всего 0,30,9 мкг/мг. Наличие ниацина выявляется с помощью цветной реакции, в том числе на бумажных полосках.
Тест с определением каталазной активности МБТ основан на том, что при прогревании культуры при 68 °С в течение 30 мин она теряется у туберкулезных и сохраняется атипичных микобактерий. При этом следует помнить, что устойчивые к изониазиду МБТ исходно теряют каталазную активность.
К современным методам идентификации относятся молекулярно-генетические методы пробы ДНК и РНК микобактерий, а также метод хроматографии, значительно ускоряющие исследование. Если ниациновый тест проводится до 6 недель, то Gen Probe на РНК, или хроматография, 1 рабочий день.
В современных условиях определение видовой принадлежности с помощью молекулярно-биологических методов, выявляющих генетические различия, является наиболее быстрым и занимает 12 дня.
В настоящее время появились автоматизированные системы для обнаружения МБТ и определения их лекарственной чувствительности к основным противотуберкулезным препаратам (ВАСТЕС, BBL MG IT MB/Bact System), которые позволяют выявлять рост МБТ и определять чувствительность к противотуберкулезным препаратам в 23 раза быстрее классических методов. С этой целью используется радиометрический метод, когда в жидкую питательную среду добавляется меченая С14 пальмитиновая кислота, а выделение микобактерия ми радиоактивного углерода улавливается специальными датчиками. Применяется и радиологический метой, основан на поглощении кислорода растущей культурой МБТ, Снижение его концентрации в камере приводит к появлению флюоресценции и свечения в ультрафиолетовых лучах. Реже используется диалогический метод, заключающийся во введении патологического материала морской свинке, высокочувствительной к туберкулезной инфекции. Современным методом является полимеразная цепная реакция (ПЦР), основанная на обнаружении специфической ДНК микобактерий туберкулёза и её фрагментов. Расшифровка последовательностей нуклеотидов ДНК дает возможность их идентифицировать. Суть метода заключается в амплификации (клонировании) определенных специфических локусов ДНК микобактерий и выявлении их при помощи синтетических видоспецифических олигонуклеотидов, называемых праймерами. Такие праймеры в настоящее время синтезированы при помощи компьютерной программы. Обнаруживаются продукты амплификации путем электрофореза при связывании с праймером. Это наиболее чувствительный из существующих методов, позволяющий определять 1–10 микобактериальных клеток в 1 мл материала. Специфичность реакции 97–98%. При помощи ПЦР можно выявить и лекарственную устойчивость. Если традиционными методами лекарственную чувствительность МБТ удается выявить не ранее чем через 1,5–2 месяца, то применение ПЦР позволяет сделать это за несколько (до 2–3)дней. В настоящее время установлен ряд генов в ДНК МБТ, мутации которых ответственны за развитие устойчивости к основным противотуберкулезным препаратам. Выявление этих мутаций производится путем разработки и применения молекулярно-биологических методов. Число обнаруженных мутаций в генах все время увеличивается и исчисляется многими десятками. Для выявления лекарственной устойчивости МБТ к рифампицину и изониазиду используется метод биологических микрочипов (ТББиочип2004). Лекарственную устойчивость можно выявить у части больных, где при посеве на обычные среды бактериовыделение не обнаруживается. Методу, несомненно, принадлежит большое будущее. В настоящее время его применение сдерживается дороговизной, а также получаемыми изредка ложноположительными результатами.
В настоящее время разработаны методы выявления L-форм микобактерий туберкулеза бактериоскопические, культуральные с применением селективных питательных сред и др.?
Другие диагностические методы
Из диагностических методов при туберкулезе и других заболеваниях органов дыхания широко применяется также бронхоскопия, при возможности с биопсией, а также исследованием содержимого бронхов на наличие МБТ, атипических клеток, вторичную микрофлору. Производится бронхоальвеолярный лаваж с получением и исследованием бронхоальвеолярного смыва (БАС). В настоящее время в основном используется фибробронхоскопия с применением гибких бронхоскопов под местной анестезией. Имеется возможность исследовать( трахею, главные, долевые и устья сегментарных бронхов, посмотреть внутреннюю поверхность, изучить состояние слизистых оболочек, выявить патологические изменения. У больных туберкулезом легких можно обнаружить туберкулез бронхов в 4–16% случаев. Однако туберкулез бронхов может возникнуть при минимальных изменениях в легких и при видимом их отсутствии. Бронхоскопия является одним из главных методов выявления опухолей. Бронхологическое исследование сочетается с различными биопсионными методами:
1. прямая или щипцовая биопсия
2. катетеризационная биопсия обычно в сегментарных бронхах, проводящаяся чаще под наркозом
3. щеточная или браш-биопсия с приготовлением мазков из соскоба для цитологического исследования вариант катетеризационной биопсии.
4. трансбронхиальная внутрилегочная биопсия
5. пункционная биопсия внутригрудных лимфоузлов
6. губчатая или спонгиобиопсия – наименее травматичный метод.
Изучают клеточный состав БАС, уровень различных популяций Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, липидный состав, что поэволяет делать заключение о состоянии системы сурфактанта. Проводят исследование на МБТ, вторичную микрофлору, атипические клетки. В норме у некурящих в среднем в БАС альвеолярные макрофаги составляют 90–94%. лимфоциты 5–8%, нейтрофилы – 2–3%, их уровень нарастает у курильщиков. При туберкулезе увеличивается содержание нейтрофилов, при саркоидозе – лимфоцитов (в основном Т-лимфоцитов) при бронхиальной астме – эозинофилов, бронхите – нейтрофилов.?
Из хирургических методов биопсии применяется трансторакальная угловая биопсия пункционная или аспирационная. В настоящее время многие из них заменяются видеоторакоскопией (плевроскопией), которая является ведущим методом в хирургической диагностике туберкулеза с биопсией плевры, легкого, экстирпацией внутригрудных лимфатических узлов и последующей морфологической верификацией выявленных изменений.
Производится исследование плеврального выпота, спинномозговой жидкости, крови, мочи и т. д. Для обострения туберкулезного процесса характерно повышение лейкоцитоз обыно до 10–11*109/л, увеличение палочкоядерных и сементоядерных нейтрофилов при относительном уменьшении лимфоцитов, иногда моноцитоз. При выраженной интоксикации выявляется токсическая зернистость нейтрофилов. Красная кровь изменяется меньше. В тяжелых случаях может иметь место вторичная анемия. Данные исследования мочи у больных туберкулезом легких чаще без изменений в тяжелых случаях вследствие интоксикации, возможно появление белка, изредка цилиндров. При туберкулезе почек – умеренная протеинурия, микрогематурия. Значительное количество лейкоцитов (пиурия). При осложнении туберкулеза амилоидозом нараставет протеинурия (альбуминурия), цилиндрурия (гиалиновые, зернистые), микрогематурия при нормальном количестве лейкоцитов. При исследовании плеврального выпота, прежде всего, необходимо отличать транссудат от экссудата, т. е. гидроторакс от воспалительного процесса плеврита. Для транссудата характерно низкое содержание белка до 25–30 г/л, низкий удельный вес до 1010–1012. При туберкулезном плеврите уровень белка обычно 30 г/л и выше, в осадке преобладают лимфоциты, проба Ривальта положительная.
Имеют значение иммунологические исследования, особенно клеточного иммунитета. У больных туберкулезом нередко возникает иммунодефицит, зависящий от характера туберкулезного процесса, наличия факторов риска. Для активного туберкулеза характерно наличие клеточного иммунодефицита. Определяется как относительное, так и абсолютное содержание Т и В-лимфоцитов и их субпопуляций. В норме оно составляет: СДЗ 55–70%; СД4 30–40%; СД8 17–25%; СД-16 14–23%; СД-19 17–25%; СД25 12–22%; СД4/СД8 1,4–1,8. Иногда определяется также уровень иммуноглобулинов: А, М и G. Из показателей неспецифической резистентности имеет значение фагоцитарная активность нейтрофилов. Реакция производится обычно с культурой стафилококка. При распространенных прогрессирующих процессах показатели резистентности ухудшаются.
В последнее время в клинической практике все шире используется иммуноферментный анализ (ИФА) – метод определения суммарных антител к возбудителю туберкулеза в сыворотке или плазме пациента. Результаты теста могут применяться для диагностики активного туберкулеза при скриннинговых (массовых) обследованиях, определении активности туберкулезного процесса, дифференциальной диагностике. Определяется суммарный пул антител, специфичных антигенам микобактерий туберкулеза в иммуноглобулинах (М и G тест не реагирует на микобактерии вакцины БЦЖ. Применяется также иммуноферментный тест Elisa – определяется содержание антител к гликопротеидам МБТ.
Определение функции внешнего дыхания производится различными методами, из которых часто используется спирография с компьютерной расшифровкой. Наиболее важными показателями являются: жизненная емкость легких (ЖЕЛ); число дыханий в 1 мин (ЧД); объем воздуха, получаемый при максимальном выдохе после максимального вдоха, мл (л); дыхательный объем (ДО) объем воздуха, входящий и выходящий из дыхательных путей при спокойном дыхании; минутный объем дыхания (МОД) ЧД•ДО равен в норме 85–115% ЖЕЛ; объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1); индекс Тиффно (ОФВ1/ЖЕЛ, %). Показатели вычисляются в абсолютных цифрах и процентах к норме. ОФВ1 и особенно индекс Тиффно снижаются при нарушении проходимости бронхов и бронхоспазме. Для его выявления применяется также проба с бронхолитиками (беродуал, сальбуматол, беротек и др.), после ингаляции которыми указанные показатели улучшаются. Спирография позволяет выявить нарушения функции внешнего дыхания, которые бывают рестриктивного, обструктивного и смешанного типа. Они чаще возникают у больных туберкулезом в сочетании с хроническим бронхитом, распространенных процессах, развитии выраженных фиброзных, цирротических изменений, диффузного пневмосклероза.
Нарушения в работе сердца у больных туберкулезом могут быть связаны как со специфической интоксикацией, так и с сопутствующей патологией (кардиосклероз, алкогольная миокардиопатия и т. д.). Поэтому исследование системы кровообращения при туберкулезе обязательно. Всем больным в тубстационарах проводится электрокардиография, а при необходимости и другие исследования.
Туберкулин впервые был получен Р. Кохом в 1891 г. До недавнего времени выпускался старый туберкулин (альтуберкулин) Коха. В настоящее время используется очищенный туберкулин, ППДЛ (М. А. Линниковой), выпускаемый как в сухом виде по 50 000 туберкулиновых единиц (ТЕ) в одной ампуле, так и в стандартном разведении, которое содержит ТЕ в 0,1 мл препарата.
Туберкулин представляет собой своеобразный набор продуктов жизнедеятельности и распада туберкулезных микобактерий, но ни живых, ни убитых микробов он не содержит. В состав туберкулина ухолят сильно расщепленные белки, липиды и полисахариды туберкулезных микобактерий. Действующим началом туберкулина являются, в основном, протеины и липиды.
Туберкулин не является полноценным антигеном, не вызывает развития ПЧЗТ. Поэтому при его введении ответная реакция возникает только у инфицированных туберкулезом и вакцинированных БЦЖ людей, т. е. при наличии уже сформировавшейся ПЧЗТ к антигенам микобактерий. Положительная туберкулиновая проба свидетельствует о формировании клеточного иммунитета. По ряду признаков в большинстве случаев удается отличить, вызвана ли данная реакция вирулентной туберкулезной инфекцией (инфекционная аллергия, тубинфицирование) или вакциной БЦЖ (вакцинальная аллергия). Здесь учитывается размер папулы, ее характер (плоская, выпуклая), срок, прошедший после вакцинации или ревакцинации, тенденция к нарастанию или угасанию пробы при ее постановке в динамике и т. д. У неинфицированных, невакцинированных лиц или когда действие вакцины БЦЖ прекратилось, реакция будет отрицательной, т. е. при отсутствии ПЧЗТ иммунокомпетентные клетки неспособны различать составные части туберкулина как антигены и реагировать с ними.
При введении туберкулина у инфицированных лиц возникает несколько видов реакций:
1. местная – на месте введения в виде гиперемии, папулы (инфильтрата), везикулы, некроза, лимфангита и регионарного (обычно подмышечного) лимфаденита;
2. общая – появление недомогания, чувства разбитости, повышение температуры, потливость, изменения со стороны крови;
3. очаговая – симптоматика со стороны имеющегося в организме активного туберкулезного очага.
Так, при процессе в легких усиливается кашель, выделение мокроты, выслушиваются хрипы; в почках отмечаются дизурические явления, боли в пояснице, увеличение числа лейкоцитов в моче и т. д. Общая и очаговая реакции обычно возникают при подкожном введении туберкулина. В настоящее время у нас широко применяется внутрикожное введение туберкулина проба Манту, реже подкожное проба Коха. Реакция Манту ставится на внутренней поверхности предплечья, в средней трети. Кожу обрабатывают 70% спиртом. Иглу вводят строго внутрикожно, срезом вверх, набирают из ампулы 0,2 мл туберкулина, вводят 0,1 мл. При правильном введении образуется белесоватая папула размером 56 мм. Реакция оценивается через 72 ч. Измеряют поперечный размер папулы перпендикулярно к продольной оси руки. Проба может быть отрицательной, или анергической, при наличии только уколочной реакции. Положительная анергия отмечается у здоровых неинфицированных или давно вакцинированных лиц, отрицательная у инфицированных людей при тяжелом течении туберкулеза, а также при туберкулезе и онкопатологии, сахарном диабете, саркоидозе, силикозе, тяжелом течении инфекционных заболеваний и т. д. Сомнительная (гипоергическая) реакция отмечается в случае, если имеется только гиперемия или при наличии папулы диаметром 24 мм, положительная в том числе нормергическая при размере папулы у детей и подростков от 5 до 17 мм, у взрослых до 20 мм и гиперергическая при размерах папулы, превышающих эти цифры, а также если при любом диаметре папулы определяются везикула, некроз или регионарный лимфаденит.
Реакция Манту ставится всем детям и подросткам ежегодно с 12 месяцев до 18 лет с целью выявления ее виража. Неинфицированным детям из контакта, невакцинированным БЦЖ (с 6 месяцев) до вакцинации, реакция Манту ставится 2 раза в год. Виражом называется первое появление положительной пробы Манту или увеличение папулы в размерах, зависящее от первичного инфицирования организма туберкулезом. Как уже отмечалось, следует уметь отличать вираж от вакцинальной аллергии. Проба Манту применяется также для выявления лиц с гиперергией и нарастанием положительных реакций у ранее инфицированных. У всех этих детей и подростков имеется повышенный риск заболевания туберкулезом. Она используется также для определения инфицированное™ различных кон тингентов населения, отбора для ревакцинации БЦЖ, которая проводится при отрицательной пробе. С целью диагностики и дифференциальной диагностики применяется чаще проба Коха. Туберкулин может использоваться у больных туберкулезом и с лечебной целью.
В организационном плане туберкулинодиагностика вместе с ревакцинацией БЦЖ проводится бригадным методом. Организуются туберкулиновакцинальные бригады под руководством врачапедиатра (фтизиатра), в задачу которых входят постановка и учет реакций Манту и ревакцинация БЦЖ. К этой работе (в бригаде и индивидуально) допускаются медицинские сестры, прошедшие курс обучения и получившие специальные удостоверения.