Че стал вторым человеком в новом правительстве после Фиделя. В феврале 1959 года ему дали кубинское гражданство и все права коренного кубинца и доверили самые высокие правительственные должности. Че Гевара организовал и возглавил Национальный институт по аграрной реформе, устранив полуфеодальные порядки землепользования и добившись повышения его эффективности; занимал пост министра промышленности; был избран президентом Национального Банка Кубы. Практически не имея опыта в области государственного управления и экономики, Че в кратчайшие сроки сумел изучить и изменить в лучшую сторону дела во вверенных ему областях, проведя денежную и промышленную реформы в условиях жесточайшей американской блокады и угрозы интервенции.

В 1959 году, женившись во второй раз на боевой подруге Алейде Марч, он посетил вместе с ней в дипломатическом визите Египет, Индию, Японию, Индонезию, Пакистан и Югославию; вернувшись из поездки, заключил исторический договор с Советским Союзом об экспорте сахара и импорте нефти, порвав с зависимостью кубинской экономики от Соединенных Штатов. Посетив позднее Советский Союз, он был восхищен достигнутыми там успехами строительства социализма, однако всецело не одобрил проводимую политику тогдашнего руководства. Он не считал необходимым ожидание назревания революционной ситуации, а полагал правильным самим подготовить почву для нее; кроме того, подобно Мао, полагал наилучшим проводить революции в преимущественно аграрных странах. Уже тогда он видел в руководящем слое советского общества нарождающиеся ростки контрреволюции и отката к империализму, и, как оказалось ныне, был во многом прав. Кроме того, Че занимал крайне агрессивную позицию во время Карибского кризиса, однако сумел смягчить свои взгляды и сохранить дружественное отношение между Кубой и СССР.

Его интересовало революционное движение во всем мире, и он стремился всегда быть в центре событий. Его ничто не страшило. Для этого он посетил Алжир и выступал там на конференции Организации Афро-Азиатской Солидарности, побывал на заседании Генеральной Ассамблеи ООН, инициировал Конференцию Трех Континентов для реализации своей программы революционной, освободительной и партизанской кооперации в Азии, Африке и Латинской Америке. Наиболее успешной революционной тактикой Че считал синтез кубинского и вьетнамского типов партизанского движения. В эти годы он так же написал книги по тактике партизанской войны, об эпизодах революционной войны на Кубе, о социализме и человеке на Кубе. Уже в первые послереволюционные годы Эрнесто приобретает всемирную популярность. Его знают и любят простые люди на всех континентах.