Переход днепровских казаков под власть московского царя произошел, как с одной, так и другой стороны, под влиянием внешних причин. Казаки, спасаясь от окончательного их разгрома Польшей, искали защиты под властью московского царя. А Москва приняла их, чтобы удержать от перехода под власть Турции, и не иметь турецких владений вблизи своих границ. Со стороны московского царя казакам были объявлены их вольности, но предъявлялись требования, как к служилому войску. Отношения определялись установившимся бытом казаков, особенно традициями правящей казачьей среды, которая в подданстве царю видела его поддержку от опасности полного уничтожения в борьбе с Польшей, но нисколько не желала уступить своих привилегий во внутреннем управлении войском. Разногласия с гетманом и войсковым старшиной начались с началом польской войны.
В походах Хмельницкий и другие казачьи атаманы действовали совершенно самостоятельно от московских воевод и не желали подчиняться им. Хмельницкий уверял царя в верности — и искал новых союзников. Он задался широкой целью образования федеративного союза днепровских казаков, слободского населения, Молдавии, Валахии и Трансильвании, но под покровительством польского короля, — и одновременно заключил договор с шведским королем о разделе Польши. После смерти Хмельницкого в 1557 году гетманом стал его сын, совершенно непригодный для этой роли. Среди казаков начались распри, и время это названо временем «страшного вавилонского столпотворения». Казаки отстали от Польши и не пристали к Москве.
Распри шли не от казачьих низов, а от «значных» лиц. «Значные» тяготели к Москве, за исключением немногих, стремящихся назад к Польше. Казаки и население разделились на левобережную часть, где господствовали Самко, Брюховецкий, Самойлович и Мазепа, державшиеся московской стороны, и правобережную, где вождями были Выговский, Юрий Хмельницкий, Тетеря, Дорошенко и другие, тяготевшие к Польше. Запорожье стояло на стороне простого народа и казаков и тянулось к Москве. Выговский, занимавший место войскового писаря при Богдане Хмельницком, был назначен опекуном его сына, но фактически управлял войском. В 1557 году Выговский собрал в Чигирине Раду и был избран гетманом. Запорожцами он признан не был, и против его выборов была значительная часть казаков с их полковниками. Все же выборы оказались победой сторонников Польши. Выговский стал вести подготовку для измены Москве. Сразу после смерти Богдана Хмельницкого Выговский начал вести двойную игру в отношении Москвы. Он просил Москву увеличить на Украине количество московских войск для поддержки против Крыма и Турции, и Москвой на помощь Ромодановскому, стоявшему в Переяславле, был послан с войсками князь Трубецкой. Выговский стал распространять среди казаков слухи, что Москва, усиливая количество войск, решила отнять казачьи вольности и писать казаков в солдаты. Он начал принимать меры против запорожцев, не признававших за ним власть гетмана, и просил позволения Москвы расправиться с ними.
Став гетманом Выговский стал сноситься с Польшей, а затем с Крымом и Турцией. Польша, стараясь привлечь казаков на свою сторону, обещала им широкие льготы, а Выговскому должность сенатора. Но он видел, что Польша не в состоянии противостоять укрепившейся Москве и стал вести переговоры с Крымом, отправил хану послов с извещением, что он отказывается от подданства Москвы. В Крыму, как и в Турции, Выговскому не доверяли, но Турция послала в Москву извещение, что она считает казаков свободными от власти московского царя. Против замыслов Выговского были запорожцы и полтавский полковник, Пушкарь. Они послали в Москву посольство с полковником Пушкарем с извещением, что Выговский сносится с Польшей, Крымом и Турцией и смущает казаков против царя, уверяя, что царь хочет отнять казачьи вольности и писать казаков в солдаты. В Москве, однако, к Выговскому имели доверие, и ему удавалось опровергать противников. Он сам доносил на запорожских казаков и просит позволения расправиться с ними. Москва старалась сдерживать враждующие стороны, но время столкновения приближалось. Запорожцы послали 700 казаков на поддержку Пушкаря, в Полтаву; Выговский собрал в Переяславле Раду, на которую противники не прибыли. Выговский снова был избраи гетманом, после чего собрал войско, присоединил татар и пошел против Пушкаря в Полтаву. Войска Пушкаря и запорожцев были разбиты, Пушкарь убит и Полтава разрушена. После расправы с противниками Выговский ушел в Чигирин и послал в Москву сообщение, что все бунты усмирены, орда отпущена и войска московские с Ромодановским не нужны.
После расправы со своими противниками Выговский вступил в сношении с польским королем и тайно перешел на его сторону. Приняв власть польского короля, Выговский продолжать обманывать царя, пока подойдут польские войска и войска крымского хана. Польша, по слабости, не могла прийти на помощь, и Выговский в 1658 году, соединившись с татарами, подошел к Киеву, занимавшемуся войсками Шереметьева. Казаки Выговского и татары были отбиты, стали отступать к Переяславлю. Против них выступил Ромодановский, к которому присоединится с частью казаков гетман Безпалый. Но к Выговскому присоединились полковники Канева, Черкасс, Чигирина и Корсуня и выступили против Ромодановского. Польша, учитывая положение, прервала мирные отношения с Москвой и выступила против нее войной. Московские войска под начальством Долгорукова разбили польские войска под начальством Гонсевского и взяли его в плен. После того Долгорукий оставался в бездеятельности. Ромодановский занимал Лохвицы, а его союзник, гетман Безпалый с казаками — Ромны. В Миргороде стояла московская конница драгун. В феврале 1659 года казаки Выговского, татары и поляки, в количестве 30 000 человек, появились против московских войск и напали на Миргород. Миргородцы перешли на сторону Выговского, ограбили московских драгун и отпустили. Военные действии начались у Конотопа. В июне к Конотопу Выговский подвел татар. Оставив часть их в укрытом месте, с второй частью принял было участие в осаде, но, сняв осаду, стал отступать. Московские воеводы отрядили для преследования конницу. Пожарский, командовавший ею, преследовал отступающих, не обращал внимании на сообщении и на количество бывших перед ним войск.
Перейдя речку Сомовку, отступавшие казаки и татары вдруг превратились в наступавших, а в тылу Пожарского появились татары и казаки, бывшие в засаде. Ловушка удалась. Московские войска были окружены и подверглись разгрому. Пожарский и князь Львов, находившийся с ним, были взяты в плен и с ними 5 000 конницы. Пленных вывели в поле и всех уничтожили. Разгромив Пожарского, Выговский двинулся обратно к Конотопу, против Трубецкого. Трубецкой оставил Конотоп, отступал к Путивлю, отбиваясь от противника артиллерией. Выговский с ханом пошли на Ромен и Годяч, но в пути получили донесение, что Юрий Хмельницкий с запорожцами напал на Крым, погромил несколько улусов и взял много пленных. Хан отделился от Выговского и пошел в Крым. Выговский, не дождавшись помощи от польского короля, ушел в Чигирин.
Несмотря на очень тяжелое поражение, понесенное под Конотопом, положение на Украине оставалось не безнадежным. Потоцкий доносил королю: «Не соизвольте королевская милость ожидать для себя ничего доброго от здешнего края. Все жители западной стороны Днепра скоро будут московскими, ибо перетянет их восточная сторона. Благоразумнейшие из старших молят Бога, чтобы кто-нибудь взял их под свою руку или вы, или царь и не допускали чернь до такого своеволии». Положение Выговского было отчаянным. Переяславский полковник Цецура стал сторонником Москвы, перебил всех, кто был за Выговского, и вошел в контакт с князем Трубецким. Его примеру последовали нежинский, черниговский, киевский и лубенские полки, которые били челом и присягнули московскому царю.
Юрий Хмельницкий тоже принял московскую сторону и к нему на западной стороне присоединилось 10 000 казаков. Он писал Шереметьеву, что войско служит великому государю. Решено было созвать Раду. Рада постановила отнять знамя у Выговского и передать его Хмельницкому. Войско под начальством Трубецкого перешло из Путивля в Переяславль и встречалось везде с торжеством. Полковник Цецура с полком вышел встречать московские части за пять верст. Все полковники и посольства снова торжественно принесли присягу московскому царю.
17 октября в Переяславле была созвана Рада. Обеими сторонами Днепра гетманом был избран Юрий Хмельницкий. Старые и новые статьи определяли обязанность гетмана и казаков, в которых указывалось, что гетман с войсками должен быть готовым на царскую службу. Без государева указу на войну не ходить, царским воеводам быть в Переяславле, Чернигове, Бреславле, Ужни для обороны от неприятеля. Реестровые казаки освобождались от постоев войск, от нарядов подвод. Знамена, пушки и большую верховую пушку, взятые под Конотопом, приказано было отослать в Киев. Беглых крестьян выдать и впредь не принимать. Рада поставила «быть так, как написано». В 1659 году гетман и старшины принесли присягу. Присоединение днепровских казаков к Москве вызвало тревогу в Польше и Крыму и между ними начались переговоры для совместных действий против Москвы. Среди казаков — противников присоединения к Москве также выражалось неудовольствие. В Москву было снаряжено посольство, возглавлявшееся Одинцом и Дорошенко, бить челом, чтобы: 1) московских войск нигде, кроме Переяславля и Киева, не было, 2) чтобы суд над местным населением зависел от местных властей, 3) чтобы киевский митрополит подчинился не московскому, а византийскому патриарху. Последнее требование противоречило постановлению Рады, утвердившей, что киевский митрополит должен подчиняться московскому.
Начиналась новая война с Польшей, на стороне которой были крымцы. У Шереметьева было 60 000 войска, в том числе 11 полков казаков, во главе с полковником Цецура. Запорожцами было выслано два полка, а кошевой в Запорожье остался с 10 тысячами, из которых кошевому Серко с 5 000 было приказано промышлять против Крыма. Хмельницкий просил Москву прислать для поддержки еще войск, так как на стороне Польши будут татары. Из Москвы ответили, что на помощь казакам посылаются из Белгорода Скуратов и князь Щербатов. Донским казакам приказано промышлять против Крыма с Дона. Шереметьев встретил 30 000 поляков и с ними 60 000 татар. Он отступил к Чудову, где был осажден польскими и татарскими войсками. С Хмельницким поляки начали переговоры и он присягнул польскому королю. Шереметьев принужден был к сдаче. Цецура отделился от него раньше. Поляки передали Шереметьева татарам и он был отправлен в Крым. Чудовское поражение было еще более тяжелым, нежели конотопское. Более молодые и способные воеводы погибли и большая часть армии была уничтожена. Днепровские казаки перешли на службу польского короля, который сразу взял их в «ежовые рукавицы», давая понять, что с вольницей покончено. Не менее тяжелыми последствиями поражение это сопровождалось и для слободского населения. Правобережная часть ее подверглась страшной разрухе поляками и их союзниками татарами. Оставшееся население превращено было в холопей польских помещиков.
Наступательные действия Польши остановились из-за отсутствия денег. Армия, не получая жалованья стала разбегаться. Московские войска оставались в Киеве, Севске и Путивле, население Украины было предоставлено само себе. В левобережной части, в Переяславле, дядя Хмельницкого, казаки, горожане, духовенство клялись, что будут умирать за великого государя, за церковь и веру православную, а городов своих врагу не отдадут. Запорожцы с кошевым Брюховецким тоже были за царя. Прочно за царя держался и нежинский полковник Золотаренко. Серко с частью запорожцев держался в стороне. Но между этими тремя группами началась вражда из-за гетмана. На Раде в Переяславле был избран гетманом Золотаренко, но его не признало Запорожье. Противником Золотаренко был Брюховецкий.
Со всех сторон в Москву шли просьбы о сборе Рады, и прислать воевод с войсками. Но помощь Москвы задерживалась из-за отсутствия войск. Хмельницкий с казаками и поляками, а также с татарами, стал угрожать левобережью, которое защищали 10 000 казаков Золотаренко. Московские владения снова стали подвергаться нападению и в январе 1662 года появились у Севска и Карачева, захватили много пленных, но были разбиты Бутурлиным и их вождь хан Ширинский был взят в плеи. Другая часть татар с ханом подходила к Путивлю, но была отбита. Весной 1662 года была собрана Рада и гетманом был избран Самко. Против него были епископ Мефодий, Золотаренко и Брюховецкий; внутренние распри на Украине не прекратились. Хмельницкий при помощи поляков и татар перешел Днепр и осадил Переяславль, но в конце 1662 года отрекся от гетманства и постригся в монахи, а место его занял Тетеря. В 1663 году в левобережной Украине была собрана Рада и гетманом был избран Брюховецкий, Самко и Золотаренко казаки приговорили к смерти и они были казнены. Замирения, однако, на Украине не произошло. Польский король Казимир решил занять левобережную Украину и войска его стали переправляться на левый берег Днепра. Против него выступил Брюховецкий и просил царя прислать войска. Серко был посажен с казаками и калмыками в Чигирин. Тринадцать городов открыли ворота королю. Но в некоторых он встретил сопротивление и, потерпев поражение, отошел в Польшу. Неудача короля не принесла казачьему краю ни мира, ни покоя. Казаки и калмыки под начальством Серко напали на Крым и в 1664 году перешли Буг и Днестр, к ним перешло несколько казачьих полков, состоявших на службе польского короля. Выговский стал вести разговоры о переходе казаков под власть московского царя, но был схвачен польским полковником, и как изменник, приговорен к смертной казни. Брюховецкий отправился в Москву, выпросил титул боярина, женился на княжне Долгорукой и его свита была пожалована в дворяне.
На правом побережье Днепра стал выдвигаться Дорошенко и претендовать на власть гетмана обоих берегов. Видя, что ни поляки, ни русские не в состоянии окончательно покорить Украину, он решил поддаться туркам. Тогда в 1667 году между Москвой и Польшей был заключен Андрусовокий мир, по которому Украина была разделена Днепром, восточная ее часть вошла во владения Москвы, а западная — Польши, Киев оставался на три года за Москвой.