Несмотря на довольно неблагоприятную политическую ситуацию, деятельность художника на протяжении 1620-х поражает своим разнообразием. Он руководил работой граверов и живописцев в своей мастерской, оформлял книги различной тематики для издательства, делал картоны для шпалер, выполнял эскизы для скульптурных проектов и различных изделий художественных ремесел.
В 1621 Рубенс получил свой самый важный в жизни заказ, который принес ему международную славу.
В январе 1622 художник отправился в Париж, чтобы выполнить договор, заключенный с Марией Медичи — матерью Людовика XIII, — написать картины для двух галерей нового Люксембургского дворца. Одна часть полотен должна была представлять события из жизни королевы, другая — сцены, рассказывающие о правлении ее покойного супруга Генриха IV (эта часть заказа осталась не исполненной). Программа изображений четко составлялась самой королевой, а в интерпретации сюжетов, их последовательности, а также порядке размещения фигур в композиции художнику предоставлялась значительная свобода.
Исторический цикл «Жизнь Марии Медичи» (1622–1625, Лувр, Париж) является исключительным. Сохраняя достоверность в изображении героев, обстановки и костюмов, Рубенс обогатил композиции многочисленными аллегорическими и мифологическими персонажами. Так, в сцене, где Генрих IV получает портрет Марии, присутствуют два крылатых амура, олицетворяющих собой любовь и супружество. Они держат перед монархом достаточно приукрашенное изображение невесты. За всей этой сценой благосклонно наблюдают Юпитер и Юнона.
В двадцати четырех больших панно художник рассказывает о политических событиях, происшедших во Франции в начале XVII века. Каждая картина, вошедшая в серию, представляет собой самостоятельное произведение, но вместе с тем является частью общего замысла. Все полотна цикла отмечены театральностью, роскошной пышностью и декоративностью — чертами, характерными для искусства барокко. Монументальный строй композиций, эффектные архитектурные или пейзажные фоны, приподнятый колорит определяют несравненные декоративные качества картин. Для выполнения заказа живописец был вынужден привлечь своих учеников.