Крупные эпидемии инфекционных и паразитарных заболеваний, которые раньше уносили тысячи жизней, теперь в большинстве стран находятся под контролем. Мы научились предотвращать и лечить СПИД, холеру, малярию, корь, чуму и туберкулез, ликвидировали оспу. Число жертв СПИДа и малярии по-прежнему очень высоко, но не потому, что мы не знаем, как с ними бороться. В большей степени это связано с имущественным расслоением и чрезмерно высокой стоимостью жизненно важных лекарств в странах с низким доходом.

К несчастью, теперь мы страдаем от двух эпидемий, порожденных человеком, – табака и рецептурных лекарств, обе из которых смертельны. В Соединенных Штатах и Европе

УПОТРЕБЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ ЯВЛЯЕТСЯ ТРЕТЬЕЙ ПО ЧИСЛЕННОСТИ ПРИЧИНОЙ СМЕРТИ ПОСЛЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И РАКА.

В этой книге я объясняю, почему это так и что мы можем сделать, чтобы изменить ситуацию. Если бы лекарственные смерти были инфекционным заболеванием, болезнями сердца или раком и вызывались загрязнением окружающей среды, существовало бы бесчисленное множество пропагандистских пациентских групп, собирающих средства для борьбы с ними, продвигались бы громкие политические инициативы. Я не понимаю, почему никто ничего не предпринимает относительно лекарств.

Табачная и лекарственная отрасли имеют много общего. В них антиэтичное пренебрежение к человеческой жизни является нормой. Табачные компании гордятся тем, что увеличились продажи в странах с низким и средним доходом. Руководители Imperial Tobacco в 2011 году без тени иронии или стыда доложили инвесторам, что удостоились золотой награды за корпоративную ответственность1. По их словам, табачные компании видят «много перспектив… для развития своего бизнеса», бизнеса, который журнал «Ланцет» описывает как «массовую продажу вещест, вызывающих зависимость и смерть, что, безусловно, является самой жестокой и коррумпированной бизнес-моделью, которую человеческие существа сумели изобрести»1.

Руководители табачных компаний знают, что они торгуют смертью, так же как и руководители фармацевтических. Невозможно более скрывать, что табак является одной из основных причин смерти, но фармацевтическая промышленность удивительно преуспела в сокрытии того факта, что лекарства также приводят к массовой гибели. Я расскажу в этой книге, как фармацевтические компании умышленно скрывают, что их препараты наносят непоправимый вред, как они мошенничают и в научных исследованиях, и в маркетинге, и нагло отрицают свою вину перед лицом фактов. Точно так же, как высшие руководители табачной отрасли, каждый из которых свидетельствовал на слушаниях в Конгрессе США в 1994 году, что никотин не вызывает привыкания, хотя они уже десятки лет знали, что это ложь2. Филип Моррис, табачный гигант США, создал исследовательскую компанию, документировавшую опасность табачного дыма, но даже при том, что было сформировано более 800 научных отчетов, ни один так и не опубликовали2.

Обе отрасли используют наемников. Когда надежные исследования показывают, что продукт опасен, производятся многочисленные нестандартные исследования низкого качества, говорящие противоположное, что запутывает общественность, потому что – как скажут вам журналисты – имеются «разногласия среди исследователей». Эта индустрия разногласий очень эффективно отвлекает, заставляя игнорировать вред от препаратов; так промышленность покупает время, пока люди продолжают умирать.

Это коррупция. Коррупция имеет много значений, и то, что я в общем случае понимаю под коррупцией, как это определено в моем собственном словаре, это – моральное разложение. Другое значение – взяточничество, тайные выплаты, как правило, наличными, за услуги, которые иначе не были бы оказаны или, по крайней мере, не так быстро. Однако, как мы увидим, коррупция в здравоохранении многолика, включая плату за, казалось бы, благородную деятельность, которая может быть ничем иным, как предлогом для вручения денег значительной части представителей медицинской профессии.

Персонажи романа Олдоса Хаксли «Дивный новый мир», опубликованного в 1932 году, могут принимать таблетки «сома» каждый день, чтобы поднимать настроение и не допускать тревожных мыслей. В Соединенных Штатах рекламные ролики призывают население делать именно так. Они показывают несчастных людей, которые принимают таблетку и сразу выглядят счастливыми принимать таблетки3. Мы уже превзошли фантазии Хаксли, а употребление лекарств продолжается. Дания, например, производит настолько много лекарств, что каждый гражданин, больной или здоровый, может получать 1,4 взрослой суточной дозы какого-либо препарата каждый день, от колыбели до могилы. Хотя многие лекарства спасают жизнь, закрадывается подозрение, что медикализировать общество до такой степени очень вредно, и я последовательно докажу, что это действительно так.

Основная причина, по которой мы принимаем столько лекарств, заключается в том, что фармацевтические компании продают не лекарства, а ложь о лекарствах. Откровенная ложь, которую – во всех тех случаях, которые я изучил, – продолжали впаривать и после того, как эти ложные заявления были опровергнуты. Вот что отличает лекарства от многих других продуктов. Если мы хотим купить автомобиль или дом, мы можем решить сами, хорошая это или плохая покупка, но когда нам предлагают лекарство, у нас такой возможности нет. Практически все, что мы знаем о лекарствах, это то, что сами компании решили рассказать нам и нашим врачам. Объясню, что имею в виду, когда говорю о лжи. Ложью является заявление, которое не верно, но человек, который говорит ложь, не обязательно лжец. Продавцы лекарств врут очень много, но часто они сами – жертвы обмана собственных начальников, умышленно скрывающих от них правду. В своей занятной книжице «О фигне» философ-моралист Гарри Франкфурт говорит, что одна из характерных особенностей нашей культуры в том, что фигни настолько много, что на нее не хватит лжи.

Моя книга не отрицает пользы тех лекарств, которые успешно лечат инфекции, сердечные заболевания, некоторые виды рака и гормональной недостаточности, такой как сахарный диабет 1 типа. Она говорит о крахе системы, вызванном регулярными преступлениями, коррупцией, слабым контролем рынка лекарств и о необходимости радикальных реформ. Некоторые читатели посчитают мою книгу однобокой и полемической, но нет никакого смысла обращаться к хорошему в системе, которая вышла из-под социального контроля. Если криминалист анализирует информацию о грабителях, никто не ожидает от него отчета, в котором отмечалось бы, что многие грабители являются хорошими семьянинами4.

Если вы не считаете, что система вышла из-под контроля, пожалуйста, напишите мне и объясните, почему лекарства являются третьей ведущей причиной смерти в той части мира, где используется более всего. Если бы настолько смертоносная, или даже в сотню раз менее опасная, эпидемия была бы вызвана новой бактерией или вирусом, мы сделали бы все, что только можно, чтобы взять ее под контроль. Трагедия заключается в том, что мы могли бы легко взять и лекарственную эпидемию под контроль, но политики, наделенные властью нести перемены, не делают вообще ничего. Когда они действуют, все становится еще хуже, потому что их так сильно лоббирует фармацевтическая отрасль, что они начали верить во все те мифы фармы, которые я буду развенчивать в каждой главе этой книги.

Основная проблема нашей системы здравоохранения заключается в том, что движущие ее финансовые стимулы серьезно препятствует рациональному, экономичному и безопасному использованию лекарств. Благодаря этому процветает фармацевтическая промышленность, осуществляющая жесткий информационный контроль. Исследовательская литература о лекарствах систематически искажается из-за некорректных клинических испытаний, выборочной публикации результатов и данных исследований, из-за сокрытия нежелательных результатов и статей теневого авторства. Теневые авторы пишут рукописи напрокат, не раскрывая своей личности в статьях, «авторами» которых выступают влиятельные доктора, хотя они сами и не внесли ничего или почти ничего в эти рукописи. Преступления ученых помогают продавать больше лекарств.

По итогам еще одного опроса 79% граждан США полагают, что фармацевтическая промышленность хорошо работала в 1997 году, однако этот показатель отосительно 2005 года 8 составляет всего 21%, что демонстрирует, насколько быстро к фарме снижается общественное доверие.

По сравнению с другими отраслями фармацевтическая промышленность является крупнейшим мошенником – обманщиком федерального правительства США в соответствии с Законом о ложных заявлениях5. Население в целом, кажется, понимает, что представляет собой фармацевтическая промышленность. В опросе общественного мнения, проведенном среди 5000 датчан, которых попросили ранжировать 51 отрасль с точки зрения доверия к ним, фармацевтическая промышленность заняла второе место с конца, оставив позади только компании по ремонту автомобилей6. Опрос в США также поставил фармацевтическую промышленность на самое последнее место, рядом с табачными и нефтяными компаниями7.

На этом фоне кажется несколько парадоксальным, что пациенты доверяют лекарствам, которые им назначают врачи. Я уверен: пациенты экстраполируют свое доверие к врачам на лекарства, которые они назначают. Они не понимают, что хотя врачи могут разбираться в заболеваниях, физиологии и психологии человека, они знают очень и очень мало о лекарствах, состряпанных и громко разрекламированных фармацевтической промышленностью. Более того, пациенты не догадываются, что их доктора могут руководствоваться корыстью при выборе некоторых лекарств, что многие из преступлений, совершенных фармацевтической промышленностью, были бы невозможны, если бы не врачи.

Порочную систему всегда трудно изменить, и неудивительно, что люди, которые вынуждены жить в ней, пытаются выжать из нее максимум, хотя часто в результате даже добропорядочные люди поступают дурно. Однако многих руководителей фармацевтических компаний оправдать таким образом нельзя, так как они намеренно врут врачам, пациентам, регуляторам и судьям.

Я посвящаю эту книгу честным людям, работающим в фармацевтической промышленности, которые, как и я, потрясены систематическими преступлениями их начальников и смертоносными последствиями для пациентов и национальных экономик. Многие работники отрасли признавались, что хотели бы, чтобы их боссы отправились в тюрьму, так как только это удержит их от преступлений4.

 

Ссылки

1. Tobacco companies expand their epidemic of death. Lancet. 2011; 377: 528.

2. Diethelm P.A., Rielle J.C., McKee M. The whole truth and nothing but the truth? The research that Philip Morris did not want you to see. Lancet. 2005; 366: 86–92.

3. Tanne J.H. Drug advertisements in US paint a ‘black and white scenario’. BMJ. 2007; 334; 279.

4. Braithwaite J. Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

5. Almashat S., Preston C., Waterman T., et al. Rapidly increasing criminal and civil monetary penalties against the pharmaceutical industry: 1991 to 2010. Public Citizen. 2010, Dec 16.

6. Straarup B. [Good treatment – then hotels are no. 1]. Berlingske Tidende. 2005 Nov 25.

7. Harris G. Drug makers seek to mend their fractured image. New York Times. 2004; July 8.

8. Brody H. Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefield; 2008.

 

«Принимай по две витаминки в день, одну зелененькую и одну красненькую», – сказала мама. Мне было всего восемь лет, но я спросил: «Зачем?»

«Это полезно».

«С чего ты взяла?»

«Дедушка сказал».

Вот и весь разговор. Слова деда в нашей семье не подвергались сомнению. Он был опытным врачом общей практики и, следовательно, не мог ошибаться. Изучая медицину, я однажды спросил его, не осталось ли у него каких-нибудь старых учебников, чтобы я мог сравнить их с моими и понять, как наука шагнула вперед за последние 50 лет. Его ответ меня ошеломил. Оказывается, после получения диплома он пожертвовал все свои книги студентам младших курсов, полагая, что и так уже помнит все, что ему нужно!

Я относился к деду с глубоким уважением и ценил его превосходную память, но во мне заговорил скептик. Как мог он быть уверен в пользе таблеток? Тем более они были невкусными и плохо пахли, несмотря на сахарное покрытие; когда я открывал банку с витаминами, то будто бы оказывался в аптеке.

Я бросил принимать таблетки, и мама, конечно же, догадалась, почему они не кончаются, но не стала заставлять меня их есть.

Тогда, в конце 1950-х, все казалось простым и понятным. Витамины необходимы организму – значит, есть таблетки, их содержащие, полезно для здоровья. Но биология куда сложнее, чем кажется. Человеческие особи миллионы лет шли к своему нынешнему облику, который отлично адаптирован к окружающей среде. Питаясь разнообразно, мы и так получаем достаточно витаминов и микроэлементов. Если некоторые наши предки получали их слишком мало, то имели меньше шансов продолжить род, чем те, кто либо нуждался в меньшем количестве витаминов, либо легче их усваивал.

Еще одно воспоминание детства показывает, насколько лекарственный маркетинг вредоносен и лжив. Погода в Дании в целом плохая, и родители, работавшие учителями и имевшие длинные отпуска, каждое лето уезжали на юг с палаткой. Сначала в Германию и Швейцарию, но, попав несколько раз под проливные дожди даже там, стали ездить в северную Италию. Мой дед давал нам с собой препарат от поноса энтеровиоформ (клиохинол). Он появился на рынке в 1934 году, но изучен был очень плохо2. Дед не знал, и представитель швейцарской компании Ciba ему не сообщил, что лечебные свойства препарата в отношении диареи были спорными: он действовал только на лямблию и шигеллу, и то не гарантированно, поскольку не было ни одного рандомизированного исследования, сравнившего препарат и плацебо. Кроме того, вероятность повстречать эти микроорганизмы в Италии отсутствовала. Диарею у путешественников почти всегда вызывают другие бактерии или вирусы, а не шигелла.

Да, для работы ферментов нам необходимы жизненно важные минералы, например цинк и медь. Но если их будет слишком много, у организма случится интоксикация. Учитывая все, что мы знаем о человеческом теле, нет поводов считать, что витамины укрепляют здоровье. Та история из детства – мое самое раннее воспоминание о медицинском профилактическом вмешательстве, и прошло около 50 лет, прежде чем стало известно, полезны витамины или вредны. Анализ плацебо-контролируемых исследований антиоксидантов (бета-каротин, витамин А и витамин Е), проведенный в 2008 году, показал, что они увеличивают общую смертность 1 .

Как и многие другие врачи общей практики вплоть до наших дней, дед ценил визиты торговых представителей, но он стал жертвой теневого маркетинга, который привел к слишком частому использованию этого препарата3. Компания Ciba рекламировала клиохинол как средство борьбы с амебной дизентерией2, но, выйдя в 1953 году на прибыльный японский рынок, она уже толкала клиохинол по всему миру в качестве лекарства при всех формах дизентерии. Этот препарат нейротоксичен и вызвал катастрофу в Японии, где у 10 000 человек к 1970 году развилась подострая миело-оптическая невропатия (ПМОН)2. Жертвы ПМОН сперва страдали от покалывания в стопах, потом от полной потери чувствительности, а затем это переходило в паралич стоп и ног. У многих других развилась слепота и иные серьезные глазные заболевания.

В компании Ciba, которая позже стала компаниями Ciba-Geigy и Novartis, знали о вреде, но скрывали это десятилетиями4. Когда стало известно о трагедии в Японии, компания выступила с заявлениями в защиту препарата, указывая, что клиохинол не мог быть причиной ПМОН, потому что он практически не растворяется в воде и не всасывается организмом2. Однако юристы, готовя иск против компании, обнаружили свидетельства того, что препарат действительно всасывается, о чем компания также знала. Уже в 1944 году изобретатели клиохинола, на основании результатов исследований на животных рекомендовали строго контролировать употребление препарата и не принимать его дольше двух недель.

В 1965 году швейцарский ветеринар опубликовал результаты испытаний, показавшие, что у собак, которых лечили клиохинолом, развивались острые эпилептические судороги и они умирали. Угадайте, что компания Ciba ответила на это. Она вставила на упаковку препарата предупреждение, что его не следует тестировать на животных!

В 1966 году два шведских педиатра исследовали трехлетнего мальчика, лечившегося клиохинолом, который имел тяжелые нарушения зрения. Они опубликовали результаты своих исследований в медицинской литературе, а также информировали компанию Ciba, что клиохинол всасывается и может привести к повреждению зрительного нерва. Эти события, в том числе катастрофа в Японии, не оказали никакого видимого влияния на компанию, продолжавшую рекламировать препарат по всему миру. В 1976 году клиохинол был все еще широко доступен как безрецептурный препарат для профилактики и лечения диареи у путешественников, несмотря на отсутствие доказательств эффективности3. Листки-вкладыши в упаковках показали значительные разночтения в дозировке и длительности лечения, показаниях к применению, побочных эффектах и предостережениях в 35 разных странах – полный хаос.

К 1981 году компания Ciba-Geigy уже выплатила более 490 миллионов долларов жертвам японской ПМОН, но продолжала продавать препарат вплоть до 1985 года – то есть в течение 15 лет после катастрофы. Министерство здравоохранения Японии, напротив, запретило препарат в течение месяца после того, как в 1970 году стало известно, что клиохинол вызывает ПМОН.

Эта история также говорит о полной несостоятельности независимых регуляторных агентств, которые должны были принять меры, но не сделали ничего.

Третье мое детское воспоминание о лекарствах, которые использовал дед, связано с кортикостероидами. Когда в 1948 году впервые синтезированный кортизон был дан 14 пациентам с ревматоидным артритом в клинике Майо в Рочестере (штат Миннесота), эффект был чудотворным5.

Результаты были настолько поразительны, что некоторые люди поверили, что изобретено лекарство от ревматоидного артрита. Кортикостероиды высокоэффективны и против многих других заболеваний, в том числе астмы и экземы, но первоначальный энтузиазм быстро испарился, когда обнаружилось, что у них есть много серьезных побочных эффектов.

В середине 1960-х мой дед сломал бедро, и перелом никак не срастался. Он был обездвижен, провел два года в больнице, лежа на спине, с загипсованной ногой. Должно быть, это был своего рода рекорд для перелома шейки бедра. Трудно вспомнить в точности, что он говорил мне, но причиной этого было злоупотребление кортикостероидами в течение многих лет. Лекарство имело так много положительных эффектов, что дед думал, что его стоит принимать даже здоровым людям, чтобы укреплять силы и поднимать настроение. В последующих главах мы увидим, что мечта о лекарстве, легальном или нелегальном, которое улучшило бы наше естественное физическое состояние, настроение или расширило возможности интеллекта, кажется, не умрет никогда.

Возвращаясь в то время, я нахожу очень вероятным, что моего деда убедили принимать кортикостероиды продавцы лекарств, так как они редко говорят что-либо о вреде препаратов, при этом преувеличивая их преимущества, и часто рекомендуют лекарства даже без четких показаний.

Для увеличения объема продаж нет метода лучше, чем убеждать здоровых людей принимать лекарства, которые им не нужны.

Все мои детские воспоминания о лекарствах – негативны. Лекарства, которые должны были приносить пользу, наносили мне вред. Меня укачивало в транспорте, и дед дал мне лекарство от тошноты. Несомненно, это был какой-то антигистаминный препарат, который вызвал у меня такую сонливость и дискомфорт, что после нескольких попыток я решил, что лучше уж тошнота, и отказался его принимать. Вместо этого я просил деда останавливать машину, когда подступала рвота.

Молодые люди ветрены, и им бывает трудно определиться с профессией. В 15 лет я бросил школу, решив стать радиомехаником. Я нескольких лет был страстным радиолюбителем. В середине лета я передумал и пошел учиться в гимназию, теперь убежденный, что стану инженером-электриком, но это также длилось недолго. Я переключился на биологию, которая была одним из самых популярных предметов в конце 1960-х; другим таким предметом была психология. Я знал, что в каждой из этих дисциплин было совсем немного рабочих мест, но меня не беспокоили такие тривиальные вопросы. В конце концов, я стал студентом в 1968 году, когда традиции оказались перевернуты с ног на голову и весь мир был у наших ног. Мы бурлили оптимизмом, и самым главным казалось найти личную философию жизни. Прочитав Сартра и Камю, я стал приверженцем идеи, что не должен следовать обычному порядку вещей, традициям или советам других людей, а должен решать сам за себя. Я вновь передумал и теперь захотел стать врачом.

Вышло так, что я в итоге получил оба образования. Я проводил каникулы у бабушки с дедушкой, и один из таких визитов убедил меня, что не стоит тратить жизнь на то, чтобы быть врачом. На последнем курсе медицинской школы дед пригласил меня к себе на прием. Он принимал в кабинете, расположенном в богатой части Копенгагена, и я не мог не заметить, что многие из проблем, с которыми туда обращались пациенты, не были чем-то действительно серьезным, а являлись следствием их скуки. Многие пациентки ничем не занимались, не работали и имели слуг, которые делали за них все по дому. Поэтому почему бы не нанести визит нежному и красивому доктору, как в анекдоте про трех женщин, которые регулярно встречались в приемной у врача. Однажды одна не пришла, и одна из пришедших спрашивает вторую, что случилось. «Увы, – отвечает та, – она не смогла прийти, потому что заболела».

Изучение животных казалось тогда более важным, и я кинулся заниматься биологией так, как будто это было спортивное состязание, которое поможет мне понять, что же, наконец, делать со своей жизнью. Шансы получить работу были мизерны, поскольку я не занимался исследованиями во время учебы и не предпринимал никаких других инициатив, которые бы заинтересовали работодателей больше, чем опыт остальных 50 выпускников.

Большинство в этой ситуации становилось школьными учителями. Я пытался, но не сложилось. Едва закончить школу и вновь в нее вернуться, с той лишь разницей, что теперь я находился по другую сторону от учительского стола… Я был немногим старше учеников и чувствовал, что принадлежу скорее к ним, чем к племени колег-учителей, которые, кроме всего прочего, невероятно много курили. Я мог бы научиться курить трубку, но все равно не подходил для этой работы, и мне было трудно принять, что этим я буду заниматься следующие 45 лет. Как будто жизнь закончилась прежде, чем началась.

Две вещи особенно раздражали меня в те полгода, что я учился преподавать под руководством другого учителя. В биологии мы редко пользовались учебниками, хотя тогда они были замечательные. В темные 1970-е, когда университеты и академическая жизнь в целом еще находились под влиянием догм, в частности марксизма, не приветствовалось задавать слишком много вопросов или предлагать в корне изменить подход. Мой руководитель требовал, чтобы вместо учебников я сам писал образовательные материалы, потому что они должны были соответствовать времени.

Кто-то метко назвал эти годы периодом вне истории. Я вырезал газетные публикации о нефтяной промышленности и загрязнении окружающей среды и проводил бесконечные часы у копировальной машины, соединяя вместе подборки «Чрезвычайных новостей». Не хочу сказать, что такие вопросы меня не интересовали, но моя тема – биология, наука, которая описывает миллиарды лет развития, так откуда и зачем этот постоянный акцент на том, что произошло вчера?

Другой проблемой стала мода в педагогике, предписывавшая составлять подробный план перед каждой лекцией, с изложением целей обучения, которых я хотел достичь, их подразделов, средств их достижения, и т.д., и т.д. После каждой лекции я, как ожидалось в соответствии с этой модой, должен был проанализировать свое выступление и обсудить с руководителем, удалось ли мне достичь этих целей. Думать о том, чего вы хотите добиться, заранее и оценивать результат впоследствии, конечно, очень разумно, но всего этого было настолько много, что это вытягивало из меня все силы. Мой тип мышления очень отличается от психологии ведущего учет бухгалтера.

Я также читал лекции по химии, и жесткий педагогический шаблон в этой дисциплине просто убивал. Научить людей, как и почему химические вещества реагируют друг с другом, – задача прямолинейная и простая. Как и в математике, здесь есть набор фактов и принципов, которые нужно выучить, и если этого ты не хочешь или не можешь, учитель вряд ли тебе поможет. Представьте себе, что от преподавателя фортепиано требовалось бы строить аналогичные сложные схемы перед каждым уроком музыки и давать себе оценку после каждого урока. Я уверен, этот преподаватель долго бы не выдержал.

Встречи с руководителями напомнили мне уроки датского языка в гимназии, где нас просили интерпретировать стихи. У меня это плохо получалось, и я раздражался, что авторы не написали более ясно, что было у них на уме, если хотели найти понимание у нас – простых смертных. Лектор был в гораздо более выигрышном положении, так как имел на руках золотой стандарт – руководство по интерпретации стихов, которое использовали учителя. Это забавно. Я слышал, как искусствоведы интерпретировали картины, и когда их автора спросили, правы ли они в своих интерпретациях, он засмеялся и воскликнул, что ничего этого не имел в виду, а просто рисовал и получал удовольствие. Пабло Пикассо на протяжении жизни рисовал в самых разных стилях, и однажды его спросили, что же он искал. Пикассо ответил: «Я не ищу, я нахожу».

По мнению учеников, я вел уроки хорошо, но не по мнению начальства. Мне было сказано, что я мог бы пройти практику, но с такой оценкой, которая создаст трудности для работы преподавателем. Меня предпочли завалить, чтобы дать мне возможность подумать, действительно ли я хочу быть учителем. Это единственный раз, когда я не сдал экзамен, но я безмерно благодарен им за это мудрое решение. Я вложил слишком мало усилий в новую профессию. Университетские годы были настолько легкими, что я не думал о работе в вечернее время, в отличие от более успешных будущих учителей. Я понятия не имел, что меня считали труднообучаемым. Позже я более 20 лет преподавал в университете теорию науки.

Я несколько раз посылал резюме на вакансии химика и биолога, но получал отказ, и тогда дед предложил мне пойти в фармацевтическую промышленность. Я послал три заявки и получил приглашения на два интервью. Первое собеседование было странным. Переступив порог офиса, я почти ощутил запах витаминов из детства. Рекрутер имел запыленный вид и был лысоват, но с длинными бакенбардами, которые делали его идеальным персонажем вестерна, продающим змеиное масло или виски, – тем, у кого вы никогда бы не купили подержанный автомобиль. Он вызывал у меня ассоциации с торговцами женским нижним бельем и духами. Даже название компании было старомодным. Мы оба чувствовали себя неловко в присутствии друг друга.

Вторая компания была современной и привлекательной. Это была Astra Group со штаб-квартирой в Швеции. Я получил работу и провел 7 недель в Седертелье и Лунде на различных курсах, в основном посвященных физиологии человека, различным болезням и лекарствам. Был также курс «Информационные технологии», который я предложил переименовать в «Технологии продаж». Руководитель курса никак это не прокомментировал, но курс был посвящен тому, как манипулировать врачами, убеждая их рекомендовать продукты нашей компании, а не ее конкурентов и применять все больше и больше наших препаратов в лечении новых пациентов, постоянно повышая дозы. Главной целью было увеличение продаж, и мы учились этому с помощью ролевых игр, в которых некоторые из нас играли различных врачей, от старомодных до идущих в ногу со временем, а другие пытались любой ценой заключить с ними сделку.

Когда я узнал о масштабах потребления лекарств, моя первая мысль была: «Черт возьми, удивительно, что существует настолько много лекарств, для всех видов заболеваний. Неужели они так эффективны, что это оправдывает столь массовое распространение?»

Я ходил по району, продавая лекарства (официально моя должность называлась «фармацевтический представитель»), и посещал врачей общей практики, специалистов и больницы. Мне это не нравилось. У меня было академическое образование, диплом с высокими оценками, и я чувствовал себя униженным, разговаривая с врачами, которые иногда грубили мне, чему я не был удивлен. Должно быть, их раздражали продавцы лекарств, и я часто задавался вопросом, почему они вообще согласны со мной разговаривать. Компаний на рынке было так много, что зачастую врача общей практики посещало несколько продавцов в неделю.

Мои академические знания никак не применялись, и я понял, что быстро забуду все, чем учился в универсистете, если не сменю работу. К тому же эта работа угрожала моей самооценке и идентификации себя как личности. Чтобы быть эффективным продавцом, нужно стать хамелеоном, научиться адаптировать себя к собеседнику. Играя каждый день множество ролей и притворяясь, что согласен с врачами, теряешь себя. Я прочитал несколько работ Серена Кьеркегора и знал, что потеря себя – самое страшное, что может случиться с человеком. Если вы обманываете не только врачей, но и себя, становится слишком больно смотреть в зеркало и принимать то, что вы видите. Легче жить с ложью, и много лет спустя меня глубоко тронул спектакль по пьесе Артура Миллера «Смерть торговца» (1949), который я посмотрел в лондонском театре. Я точно знал, о чем пьеса.

Врачи слушали мою рекламную болтовню, не задавая неудобных вопросов, но пару раз говорили мне, что я неправ. Компания Astra разработала новый тип пенициллина – азидоциллин, которому дала броское название – глобациллин, как будто он эффективен против всего. В одну из наших кампаний мы пытались продать его как препарат для лечения острого синусита. Мы сообщали врачам об исследовании, которое показало, что препарат проникает в слизистые труднодосягаемых пазух, где и располагаются бактерии, и указывали, что в этом якобы заключается преимущество перед обычным пенициллином. Хирург-отоларинголог объяснил мне, что невозможно взять биопсию и измерить концентрацию антибиотика в слизистой оболочке, так как неизбежно в образце биоптата будут присутствовать капилляры, концентрация антибиотика в которых будет выше. Было очень унизительно слышать от специалиста, что компания меня обманула. Ученые должны уметь думать независимо, но мне не хватало навыков, чтобы делать это в медицинском контексте.

Другой аргумент в пользу нового, более дорогого препарата заключался в том, что его влияние на Haemophilus influenza, гемофильную палочку, было в 5–10 раз больше, чем у пенициллина. Это утверждение было основано на результатах лабораторных экспериментов с чашками Петри. Вот правильные вопросы, которые следовало бы задать:

1. Эти исследования проводила компания или независимые эксперты?

2. Каков эффект лечения острого синусита пенициллином или азидоциллином, по сравнению с плацебо? И если есть эффект, то оправдывает ли он рутинное лечение синусита антибиотиками, учитывая побочные эффекты препаратов?

3. Самое главное: был ли азидоциллин сравнен с пенициллином в рандомизированных испытаниях по лечению острого синусита, и был ли его эффект сколько-нибудь выше?

Такие вопросы дали бы понять, что нет никаких причин принимать азидоциллин. Тем не менее мы с нашими сомнительными аргументами преуспевали в регулярных продажах препарата некоторым врачам, однако сейчас его изъяли с рынка.

Всего через 8 месяцев работы продавцом я стал менеджером по продуктам, совместно с менеджером по продажам ответственным за письменные материалы и за трехлетние кампании. Я не испытываю гордости, вспоминая то, чем мы занимались. Мы продавали препарат против астмы, тербуталин (бриканил), и во время одной кампании пытались убедить врачей, что пациенты нуждаются в постоянном лечении не только таблетками, но и ингаляторным спреем. Опять же, мы не давали врачам необходимой информации, то есть результатов рандомизированных испытаний комбинированной терапии по сравнению с лечением либо спреем, либо таблетками.

 

Смерти астматиков были вызваны ингаляторами

Сегодня настоятельно не рекомендуется регулярное лечение с помощью ингаляторов, содержащих лекарства, такие как тербуталин. Оно даже было запрещено в большинстве клинических рекомендаций из соображений безопасности. Эпидемиолог Нил Пирс из Новой Зеландии опубликовал тревожный отчет о мощи фармацевтической промышленности и подкупленных ею союзниках среди врачей, лечащих астму6. Когда ингаляторы появились на рынке в 1960-е, смертность астматиков возросла вместе с их продажами, и после того, как регуляторные агентства предостерегли пациентов от чрезмерного их использования, и смертность, и продажи вновь снизились. Пирс решил изучить в деталях один из препаратов, изопреналин от компании Riker, которая послала ему данные, ожидала, что он опровергнет теорию о лекарствах, приводящих к смерти. Однако он ее подтвердил и послал результаты в компанию (чего никогда не следует делать), и тогда Riker подала на него в суд. Его университет пообещал, что, если что, предоставит своих адвокатов, и Пирс опубликовал свою работу. Однако в результате он подвергся яростным нападкам специалистов по астме.

Врачи, как правило, очень злятся, если им сказать, что они причинили вред пациентам, даже если они это сделали из лучших побуждений. Я написал целую книгу о том, как в 1999 году обнародовал вредоносные последствия рутинной маммографии, которая превращает здоровых женщин в онкологических пациенток7.

Но это было в 1972 году. Результаты Пирса были правильными уже тогда, однако, когда 16 лет спустя он вернулся к исследованиям в области астмы, эксперты-пульмонологи заявили ему, что его теория была опровергнута. Никто так и не смог объяснить, почему и что, в таком случае, вызвало повышение и снижение показателя смертности от астмы в 1960-е. Казалось, ложное мнение насаждалось намеренно и подпитывалось индустрией сомнения, то есть фармацевтические компании заказывали некачественные исследования своим консультантам среди специалистов по астме. «Сомнение – наш продукт», – сказал однажды исполнительный директор табачной компании8, и эта дымовая завеса, кажется, работает всегда. Создайте много оплаченного шума и запутайте людей, посейте неверие в строгое научное исследование и веру в информационный шум.

В 1976 году в Новой Зеландии началась новая эпидемия смертей среди астматиков. Когда коллеги Пирса предположили, что это могло быть вызвано избыточным числом лекарств, это было встречено крайне негативно официальной Организацией астматиков, члены которой считали, что проблема – в недостаточном лечении. Это стандартная позиция промышленности, и, действительно, основной организацией, финансирующей исследования астмы в Новой Зеландии, была компания Boehringer Ingelheim (Берингер Ингельхайм), производитель фенотерола (беротека).

Когда Пирс и соавторы выяснили, что новая эпидемия зеркально повторяла кривую продаж фенотерола, начался настоящий ад. Они встретили огромное сопротивление, со всех сторон раздавались требования, чтобы другие лица тщательно изучили данные; сама компания также запросила результаты испытаний. Адвокат предусмотрительно посоветовал им игнорировать все юридические угрозы и не показывать статью представителям компании, пока она не будет принята к публикации.

Давление росло со всех сторон, даже со стороны Медицинского исследовательского совета, хотя он не финансировал исследование, и со стороны университета. Они не понимали или игнорировали тот факт, что не имеют никакого права вмешиваться в исследования. Значит, нужно было идти наверх – в Департамент здравоохранения, однако стало известно, что компания Boehringer Ingelheim опередила ученых.

Распространились ложные слухи, в том числе обвинения, что не было никакого протокола исследования, хотя этот протокол видели и в Фонде по астме, и в Медицинском исследовательстком совете (обе организации отказались финансировать исследование). Компании Boehringer Ingelheim удалось отсрочить – и почти предотвратить – публикацию в журнале «Ланцет», который испугался выпускать статью под огромным давлением. Журнал «Ланцет» получал от компании по нескольку многостраничных факсов каждый день и вынужден был попросить это прекратить.

Boehringer Ingelheim много инвестировала во врачей, и это окупилось. Симпатии врачей были на ее стороне, они боялись, что подразделение компании в Новой Зеландии может закрыться, и думать забыли о пациентах. Департамент здравоохранения также встал на сторону компании и нарушил конфиденциальность, предоставив ей копию рукописи, которую она запрашивала у исследователей.

Ситуация сложилась хуже некуда. Первое исследование ученых не получило финансовой поддержки, и так же было со следующим. Больница Данидин отказала им в доступе к своим данным. Департамент здравоохранения не давал никаких гарантий, что они не покажут результаты второго исследования компании, и когда компания не получила рукопись от исследователей, она запросила ее из университета, пользуясь законом о свободе информации. Boehringer отдала данные независимых ученых своим проплаченным друзьям, чтобы они вышли с другими результатами раньше появления оригинальных данных в печати.

Это было возмутительным преступлением против базовых этических правил науки, но, несмотря на грязные методы, компания Boehringer проиграла битву.

Рыночная доля фенотерола снизилась с 30% до менее чем 3% всего за 3 года, и смертность астматиков упала одновременно с этим, подтверждая и узаконивая исследования Пирса и его соавторов.

 

Теневой маркетинг и исследования

Однажды мы пришли к пульмонологам и показали им фильм о маленьких белых частицах, помещенных в слизь трахеи. Мы записали движение этих частиц в направлении ротовой полости с введением и без введения тербуталина пациентам. Мы пытались доказать, что реснички передвигали эти частицы быстрее под воздействием тербуталина. Нужно было убедить врачей, что этот препарат полезен не только для лечения астмы, но и при хронических бронхитах. Пациенты-бронхитники много кашляют, поэтому мы утверждали, что быстрый транспорт раздражителей из легких якобы очень важен. Но один простой вопрос доказал бы, что король голый. Не было никаких рандомизированных исследований, показавших, что тербуталин помогает пациентам с хроническим бронхитом. Даже сегодня этот препарат одобрен только для лечения астмы и других бронхоспазмов, но не для хронического бронхита.

Реклама лекарств с неутвержденными показаниями – это противозаконно, ее еще называют «офф-лейбл». Как мы увидим в следующей главе, незаконный маркетинг очень распространен, и компаниям из раза в раз удается обходить закон. Обсуждение результатов исследования с врачами не является противозаконным, и поэтому мы могли показывать им фильм, не нарушая тем самым закон до тех пор, пока прямо не предлагали использовать препарат для лечения хронического бронхита. Если бы они спросили, мы бы сказали, что запрещено рекомендовать препарат по этому показанию, но результаты исследования так интересны, что врачи могут свободно использовать лекарства по своему усмотрению. Это абсурд, но такие косвенные рекомендации не являются противозаконными. На мой взгляд, их также нужно запретить. Нет никаких оснований показывать предварительные результаты практикующим врачам, следует обсуждать их только с академическими исследователями, чтобы продумать детали клинических испытаний, и дождаться, пока новые показания будут утверждены независимыми регуляторными органами.

Кашель – очень распространенное явление, и существует огромный рынок безрецептурных лекарств от кашля. Кокрейновский систематический обзор рандомизированных исследований показывает, что ни одно из них не является эффективным 9 , то есть все эти лекарства – пустая трата денег пациентов.

Мы так же балансировали на грани закона и по другим показаниям, но прежде, чем я расскажу об этом, объясню, что такое Кокрейновское Сотрудничество. Это бесприбыльная организация, основанная в 1993 году Иэном Чалмерсом в Оксфорде, Великобритания. Она строилась на основе общего убеждения исследователей и врачей в том, что большинство медицинских испытаний характеризуются низким качеством и являются предвзятыми. Нас объединило осознание того, что необходим строгий систематический анализ рандомизированных исследований, который четко определял бы, в чем преимущества и недостатки лекарств. Кокрейновское Сотрудничество быстро развивалось и сейчас объединяет около 30 000 человек. Обзоры публикуются в электронном виде в Кокрейновской библиотеке, существует уже более 5000 таких обзоров, и их число постоянно растет. Половина населения мира имеет свободный доступ к обзорам через национальные подписки, обычно финансируемые правительствами; другая половина имеет доступ к рефератам.

Лекарства типа тербуталина, как выяснилось, также не работают10, но кто-то в компании Astra посчитал, что мы должны намекать врачам, что он помогает от кашля, ссылаясь на исследование, иллюстрированное пресловутым фильмом о слизи.

Я в это не верил. Почему препарат, который используется для расширения дыхательных путей астматиков, должен влиять на кашель, который не вызван бронхоспазмом? Независимо от юридических тонкостей, я расцениваю это как продвижение офф-лейбл. Никто не сможет засвидительствовать, предлагала ли компания врачам тербуталин в качестве препарата от кашля, так как большинство встреч проходили один на один.

Конечно, мы делали и что-то хорошее. Например, выпустили иллюстрированное руководство для астматиков, рассказывающее о восьми шагах использования спрея. Руководство показывало, как оценить оставшееся число доз по тому, будет ли контейнер плавать или пойдет ко дну, если его погрузить в воду.

Я проработал в компании Astra с 1975 по 1977 год. За это время мы запустили новый продукт – цинковые пастилки для лечения венозных и ишемических язв на ногах, а также очень редкой болезни – энтерогепатического акродерматита, которая вызывала дефицит цинка. У меня до сих пор остался 20-страничный буклет, который я написал об этом лекарстве, основанный на аналогичной брошюре на шведском языке.

Показательно сравнить брошюру с Кокрейновским обзором цинка как лекарства от язв на ногах11. Результаты исследования, представленные в брошюре и опубликованные в престижном журнале «Ланцет», впечатляли12. Согласно им, язвы у 52 пациентов, принимавших цинк, зажили через 32 дня лечения, тогда как 52 пациентам, получавшим плацебо, потребовалось для этого 77 дней. Однако испытание было ненадежным. Брошюра заявляла, что поскольку результаты первых 16 пациентов ясно показали, какую группу лечили цинком, исследование в двойном слепом варианте продолжено не было. Оно было исключено из Кокрейновского обзора, поскольку слепые исследования должны быть рандомизированными.

В брошюре сообщалось о положительных эффектах, полученных в результате рандомизированных исследований, но кокрейновские авторы интерпретировали те же испытания по-другому. Они включили в обзор шесть маленьких испытаний низкого качества и не нашли никаких доказательств полезных эффектов цинка. Как и глобациллин, цинк исчез с рынка.

В 1977 году я был приглашен на работу в компанию Astra-Syntex – новое совместное предприятие Astra и калифорнийской компании Syntex. Моя задача заключалась в создании медицинского отдела, и мне предстояло взять на себя ответственность за клинические испытания и регистрацию новых лекарственных препаратов и показаний к применению. Я был счастлив уйти из маркетинга, но также меня волновало качество исследований, проводимых фармацевтической индустрией, поэтому я думал покинуть ее совсем. В итоге выбрал самый сложный путь: в 1978 году пошел учиться на медика, продолжая работать в компании. Шесть лет спустя я получил квалификацию врача и покинул компанию, начав работать в различных больницах Копенгагена.

Доход компании Astra-Syntex зиждился только на одном препарате – напроксене, нестероидном противовоспалительном средстве (НПВС), используемом для лечения артрита. Я провел несколько испытаний этого препарата и в ходе их обнаружил, что подвергаюсь влиянию компании. На рынке много НПВС, но вы настолько привыкаете к идее, что ваш препарат должен быть лучше, чем другие, что в конечном счете начинаете думаеть, что он действительно лучше просто потому, что это ваше детище. Маркетинг лекарств настолько эффективен еще и потому, что продавцы лекарств искренне верят, что продают очень хороший препарат.

Будучи в европейской штаб-квартире компании в Лондоне, я по наивности задал вопрос, почему мы не провели исследование, которое сравнило бы эффективность напроксена и простых анальгетиков, таких как парацетамол, например, в лечении спортивных травм. Директор по медицине любезно ответил, что компания не заинтересована в такого рода исследованиях, но не объяснил почему, хотя я спрашивал несколько раз. Причина, конечно, в том, что такое исследование могло показать, что намного более дешевый анальгетик типа парацетамола столь же эффективен и значительно безопаснее, чем напроксен. Для того чтобы люди предпочли напроксен парацетамолу, необходимо было создать у врачей впечатление – безосновательное, впрочем, – что напроксен куда более эффективен.

Этот трюк мы проделывали, используя теоретические аргументы. Это очень мощный маркетинговый инструмент, хотя сами аргументы не выдерживают никакой критики. В учебниках фармакологии говорится, что напроксен имеет противовоспалительные свойства, и ложный аргумент выглядит примерно так: «При спортивной травме повреждаются ткани и возникает отек, и необходимо ослабить воспаление, чтобы ускорить восстановление».

Врачей очень легко заставить делать неправильные вещи, рассказывая им сказки и приплачивая, как за то, что они слушают, развесив уши, так и за то, что потом сами рассказывают те же сказки (смотрите главу 7, стр.120). Как я подробно объясню позже, НПВС – это опасные лекарства, и много тысяч людей погибает каждый год из-за язвы желудка и сердечных приступов, вызванных этими препаратами. Но всех интересуют только продажи.

Пару лет назад датское телевидение сняло материал о злоупотреблениях НПВС в профессиональных футбольных клубах. Рецептурный статус лекарств не был помехой, поскольку спортивные врачи закупали препараты оптом, позволяя футболистам принимать столько, сколько они хотели. Разразился скандал, но, как это обычно бывает, его быстро замяли, и предполагаю, что до сих пор ничего не изменилось к лучшему.

Около 1980 года ко мне обратился ревматолог, который работал с Датской национальной сборной по футболу. Он хотел выяснить, насколько напроксен лучше, чем аспирин, при спортивных травмах. Аспирин – это также НПВС, старейший из существующих и очень дешевый, и он часто используется в малых дозах, в которых, как считается, не имеет противовоспалительного эффекта, а имеет только обезболивающий. Несмотря на недовольство нашего лондонского начальства мы провели испытания с низкими дозами аспирина, и действительно выяснилось, что нет никаких существенных различий между двумя лекарствами. Однако результаты были также проанализированы в нашем отделе статистики в Швеции, сотрудники которого в конечном счете смогли выйти из этой сложной для компании ситуации. В реферате опубликованной статьи говорится13:

Свежие травмы были избыточно представлены в группе ацетилсалициловой кислоты (р<0,01), и когда все пациенты были проанализированы вместе [т.е. были объединены пациенты обеих групп лечения], существенно лучший результат лечения был получен при более коротком интервале между травмой и началом лечения. Это могло повлиять на результаты исследования.

Боже мой. И я внес в это свой вклад. В принципе, нет ничего неправильного в отношении оговорок в реферате, но представьте себе, что по результатам напроксен оказался существенно лучше, чем аспирин. Попала бы эта оговорка в реферат? Вряд ли, и я сомневаюсь, что и в основном тексте статьи это также было бы упомянуто.

Сперва мы отправили статью в «Британский журнал спортивной медицины». Его редактор хорошо знал коммерческие приоритеты индустрии; он был удивлен, что мы представили исследование от компании Syntex, противоречащее заявлениям, которые она делала об эффективности напроксена ранее. Мы были поражены, что редактор открыто стоит на стороне коммерческих интересов компании, а его следующее замечание вообще было смехотворным. Он отметил, что аспирин в течение первых трех дней травмы получали 18 пациентов, а напроксен только два. Затем он предложил провести более объективное исследование: пролечить другую группу пациентов, числом не менее 16 человек, напроксеном в первые три дня после травмы. Он сказал, что согласен серьезно рассмотреть нашу статью, только если мы это сделаем. Боже мой! Как он себе представлял, что мы включим еще 16 пациентов в рандомизированное двойное слепое исследование только на одном из препаратов? Это невозможно. В итоге мы похоронили результаты, опубликовав их в малоизвестном журнале, который перестал выходить в свет пятью годами позже13.

Мне всегда было интересно, имеют ли НПВС противовоспалительный эффект или это был всего лишь маркетинговый ход. Если препарат обезболивает, это приводит к более быстрой мобилизации, которая уменьшает отек. Можно ли тогда говорить, что существует отдельный противовоспалительный эффект? НПВС были эффективны при тестировании на крысах, лапы которых опухали и становились мягкими, но что это доказывает? Я часто поднимал этот вопрос в беседах с ревматологами, но так и не получил на него удовлетворительного ответа.

В один прекрасный день ко мне обратилась группа хирургов-ортопедов, которые хотели изучить эффективность напроксена при поражениях голеностопов. Я ухватился за возможность изучить попутно влияние на отек, который мы измеряли путем погружения стопы в воду и сравнения ее объема с объемом другой стопы. Это было очень интересное исследование. Мы рандомизировали 173 пациента дважды: с костылями и без костылей, а также с напроксеном и с плацебо. Этот дизайн, называемый факториальным, используется слишком редко, несмотря на то, что способен дать ответы сразу на два вопроса, не увеличивая число испытуемых. Результаты нас удивили14. Пациенты без костылей восстанавливались быстрее, у них быстрее уменьшался отек, тогда как напроксен не оказывал на отек никакого влияния. Наше начальство в Швеции вновь вмешалось в исследование, поэтому в итоговой публикации результатов отсутствовали какие-либо численные данные. Однако я сохранил полный внутренний отчет о результатах исследования. При первом посещении врача через 2–4 дня 30 из 68 мобилизованных пациентов восстановились, по сравнению с 10 из 63 пациентов, использовавших костыли. Разница в объеме между двумя стопами у них была всего 28 мл, а у пациентов на костылях – 71 мл.

Это было красивое исследование, которое имело большое практическое значение. Много лет спустя я серьезно растянул лодыжку и испытывал сильные боли во время поездки в Лондон для участия в заседании консультативной коллегии «Британского медицинского журнала». Я передвигался с большим трудом. Один из членов коллегии спросил меня, почему я не пользуюсь костылями, и я ответил, что клинические испытания подтвердили, что пациенты без костылей восстанавливаются быстрее. Наше исследование вдохновило его сделать систематический обзор о важности постельного режима для восстановления пациента, и он выявил 39 испытаний (5777 пациентов) с 15 различными состояниями15. Обнаружилось, что постельный режим скорее вреден: ни один показатель от него значительно не улучшился, тогда как несколько показателей – ухудшилось.

Мы направили эти результаты в скромный скандинавский журнал Acta Orthopaedica, но его редакторы не поняли, насколько это важно, и отклонили его. Также мы обратились в «Британский медицинский журнал» (BMJ), и в итоге мои соавторы решили опубликовать результаты испытания. Я не смог убедить их, как важно сделать публикацию на датском языке, но впоследствии статья все же была переведена. Еще спустя несколько лет ко мне обратился исследователь, работающий над систематическим обзором лечения повреждений мягких тканей, отметил, что наше исследование стало не только самым крупным, но и самым лучшим, и попросил перевести статью на английский язык!

В 1990 году я защитил докторскую диссертацию на тему «Смещение в двойных слепых исследованиях»16, которая состояла из шести статей. Я тщательно проанализировал 244 исследования, сравнивавших одно НПВС с другим. Впервые в науке тщательному обзору была подвергнута целая терапевтическая область, и я обнаружил ошеломляющее количество смещений в пользу препарата компании-спонсора по сравнению с контрольными лекарствами. Отчеты об испытаниях были в общем случае настолько ненадежны, что их следует рассматривать не как научные публикации, а как рекламу лекарств.

Я также проанализировал исследования, которые сравнивали НПВС с плацебо, чтобы понять, есть ли у НПВС противовоспалительный эффект. В некоторых испытаниях использовались ювелирные изделия – кольца для измерения противовоспалительного эффекта лекарств на опухшие суставы пальцев у пациентов с ревматоидным артритом. Эффект отсутствовал17. Поэтому я считаю, что идея о противовоспалительном эффекте НПВС – мистификация, как и многие другие мифы о лекарствах, которые изобрели и продают фармацевтические компании.

Печально осознавать, что именно фармацевтические компании с их масштабными манипуляциями определяют, что и как мы должны думать о лекарствах. Например, привычно говорить о втором или даже третьем поколении лекарств, употребляя формулировки вроде «антипсихотики второго поколения». Это создает впечатление, что они лучше, чем старые препараты, что тем не менее редко обнаруживают независимые, финансируемые государством исследователи, сравнивая их в ходе крупных рандомизированных испытаний.

Как и компания Astra, компания Astra-Syntex также занялась неэтичным маркетингом. Стандартная доза напроксена составляла 500 мг в день, но продавцы лекарств убеждали врачей использовать дозу 1000 мг, предоставляя им результаты ложных исследований дозозависимости. В рамках диссертации я рассмотрел эти исследования18, все они обладали ужасными недостатками. В ходе исследований напроксена пациенты получали плацебо и две или три различные дозы напроксена в перекрестном дизайне (лечение в случайном порядке). Дозы варьировали от 250 мг до 1500 мг в день. По многим исходам результаты не сообщались, и я очень мягко охарактеризовал статистические методы как «весьма нестандартные»18.

Ни одна из статей не содержала графиков, которые могли бы рассказать читателям, в чем преимущество более высоких доз. Вместо этого была заявлена линейная зависимость между дозой и эффектом, то есть при удвоении дозы эффект удваивался. Попахивает мошенничеством. В обзоре НПВС я представил девять кривых доза–эффект. Нет никакого преимущества от использования более высоких доз.

1500 мг напроксена дороже 250 мг в шесть раз, но по 10-сантиметровой шкале боли это всего лишь 1,0 см, а минимальная разница в боли, которую пациенты могут воспринимать, составляет около 1,3 см19. Разница в 1,0 см, следовательно, не дает ничего. Минимальный клинически значимый эффект, т.е. эффект, ради которого стоит принимать лекарство или увеличивать дозу, больше, чем тот, что дает более дорогое лекарство. В противоположность этому, побочные эффекты действительно увеличиваются в линейном порядке, так что двойная доза – это в два раза больше вреда20. Поскольку некоторые побочки очень серьезны, например кровоточащие язвы или даже смерть, эти лекарства следует использовать в самых низких возможных дозах.

Такие манипуляции с наукой имеют преднамеренный эффект – увеличить продажи. Врачей, которые могут критически читать научные отчеты, немного, и те, возможно, забыли тонкости клинической фармакологии. Кривые доза–эффект для лекарств практически всегда имеют форму гиперболы, и стандартные дозы достаточно высоки, что соответствует самой верхней части кривой, где эффект выравнивается и приближается к максимуму.

Программа продвижения напроксена – яркий пример того, что фармацевтические компании ставят прибыли выше жизней пациентов. Однако хуже всех в этом смысле не Astra-Syntex, а Pfizer. Даже все остальные компании соглашались между собой, что маркетинг компании Pfizer особенно агрессивен и безжалостен21. Пироксикам (фелден), НПВС компании Pfizer, тоже рекомендовался к употреблению в очень высокой дозе18. Пироксикам имеет длительный период полувыведения, и поэтому мы чувствовали, что неуместно выписывать его пожилым людям, так как снижение скорости элиминации у них приводит к накоплению этого токсичного препарата.

Реклама компании Pfizer была очень успешной и при этом полным враньем. Они заявляли, что пироксикам более эффективен, чем аспирин, и имеет меньше желудочно-кишечных побочных эффектов, чем многие другие НПВС22. Правда была противоположной: пироксикам имел больше фатальных реакций и желудочно-кишечных побочных эффектов, чем другие лекарства. Тем не менее регуляторные агентства США и Великобритании все защищали и защищали компанию Pfizer, вместо того чтобы защищать пациентов. Pfizer пыталась отговорить редакторов «Британского медицинского журнала» публиковать статью, в которой был сделан вывод о высоком риске тяжелой язвенной болезни при использовании пироксикама23. Компания Pfizer даже отрицала бесспорные факты, например что высокие концентрации НПВС в крови очень вредны, и пыталась улизнуть от ответственности, заявляя что желудочно-кишечная токсичность была связана с местным, а не системным воздействием на желудок. Даже если это было бы правдой, вред, нанесенный пациентам, остается таким же. В этой связи возникает вопрос: почему же Pfizer стала крупнейшей фармацевтической компанией в мире?

Еще одна компания, Eli Lilly, также продолжала агрессивно рекламировать свой НПВС – беноксапрофен (опрен или орафлекс). Ее тоже не волновали чудовищные побочные эффекты лекарства, хотя она о них знала22. Ссылаясь на результаты лабораторных экспериментов, компания хвалилась, что ее лекарство, в отличие от других НПВС, оказывает влияние на само течение болезни, но это был неправдой. 39 пациентов отметили ухудшение состояния их поврежденных суставов, что полностью противоречило заключениям компании.

Eli Lilly также не сообщила властям о печеночной недостаточности и смертях, вызванных приемом препарата, что последующее судебное разбирательство охарактеризовало как «распространенную практику в индустрии»24, 25. Она опубликовала статью в «Британском медицинском журнале», в которой утверждала, что ей не сообщали ни об одном случае желтухи или смерти, хотя это не так22.

Более того, беноксапрофен вызывает другие ужасные эффекты, например острую светочувствительность у 10% пациентов и разрыхление ногтей с отделением от ногтевого ложа также у 10%. Однако он был одобрен несмотря на это и несмотря на недостаточные данные токсикологических исследований на животных. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), таким образом, нарушало собственные правила. Когда независимые исследователи обнаружили, что беноксапрофен плохо выводится у пожилых людей, Eli Lilly пыталась предотвратить публикацию исследования, и, как всегда, регуляторное агентство Великобритании преступно позволило компании замолчать проблему. Это оказалось роковым для некоторых пожилых пациентов, и препарат был отозван с рынка всего лишь через два года после выпуска.

Я сомневаюсь, чтобы любой регулятор мог убедить пациентов, что нужно одобрить лекарство, наносящее тяжелый вред по крайней мере одному из пяти, если на рынке есть множество менее вредных НПВС.

FDA нарушила правила и ради нескольких других НПВС, таких, которые оказались канцерогенными для животных и, следовательно, не должны были быть одобрены, и таких, по которым исследования на животных были либо недостаточными, либо мошенническими. FDA даже преуменьшала статистически значимые результаты, полученные на двух видах грызунов, и называла их минимальными или доброкачественными, хотя они были злокачественными22.

История НПВС – это история ужасов, полная ложных заявлений, подтасовок, бездействия независимых организаций, самодовольства, прогибов под индустрию, даже при том, что заявления ученых от промышленности часто бывали нелогичными, непоследовательными или просто неверными22. Некоторые лекарства, любезно одобренные в FDA, были позже отозваны с рынка из-за токсичности, несмотря на заявления об обратном: «отличная желудочно-кишечная переносимость» (беноксапрофен), «превосходная усвояемость» (индопрофен), «доказанная желудочно-кишечная безопасность» (рофекоксиб), «удар по боли, а не по пациенту» (кеторолак) и «минимальный набор побочных эффектов» (толметин)24. Сущая ерунда, так как минимальный набор побочных эффектов может быть только если вы не принимаете лекарства вообще. Среди других отозванных препаратов: зомепирак, супрофен и валдекоксиб22, 26.

История НПВС показывает, что регуляторные агентства готовы ценить скорее умение производителей сомневаться в своих препаратах, чем находчивость пациентов. Регуляторы стали еще более лояльными в 1980-е годы22. Как я докажу в следующих главах, приведя в пример новые НПВС и другие токсичные лекарства, этот рост числа небезопасных лекарств продолжается.

 

Ссылки

1. Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L.L., et al. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 2: CD007176.

2. Knaus H. Corporate profi le, Ciba Geigy: pushing pills and pesticides. Multinational Monitor. 1993. Available online at: http://multinationalmonitor.org/hyper/issues/1993/04/mm0493_11.html (accessed 10 July 2012).

3. Dunne M., Flood M., Herxheimer A. Clioquinol: availability and instructions for use. J. Antimicrob Chemother. 1976; 2: 21–9.

4. Hansson O. Arzneimittel-Multis und der SMON-Skandal. Berlin: Arzneimittel-Informations-Dienst GmbH; 1979.

5. Hench P.S., Kendall E.C., Slocumb C.H., et al. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone; compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1949; 24: 181–97.

6. Pearce N. Adverse Reactions: the fenoterol story. Auckland: Auckland University Press; 2007.

17. Gøtzsche P.C. Mammography Screening: truth, lies and controversy. London: Radcliffe Publishing; 2012.

18. Michaels D. Doubt is their Product. Oxford: Oxford University Press; 2008.

19. Smith S.M., Schroeder K., Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 1: CD001831.

10. Tomerak A.A.T., Vyas H.H.V., Lakhanpaul M., et al. Inhaled beta2-agonists for non-specifi c chronic cough in children. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3: CD005373.

11. Wilkinson E.A.J., Hawke C.C. Oral zinc for arterial and venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 1998; 4: CD001273 (updated in 2010).

12. Husain S.L. Oral zinc sulphate in leg ulcers. Lancet. 1969; 1: 1069–71.

13. Andersen L.A., Gøtzsche P.C. Naproxen and aspirin in acute musculoskeletal disorders: a doubleblind, parallel study in sportsmen. Pharmatherapeutica. 1984; 3: 535–41.

14. Jørgensen F.R., Gøtzsche P.C., Hein P, et al. [Naproxen (Naprosyn) and mobilization in the treatment of acute ankle sprains]. Ugeskr Læger. 1986; 148: 1266–8.

15. Allen C., Glasziou P., Del Mar C. Bed rest: a potentially harmful treatment needing more careful evaluation. Lancet. 1999; 354: 1229–33.

16. Gøtzsche P.C. Bias in double-blind trials. Dan Med Bull. 1990; 37: 329–36.

17. Gøtzsche P.C. Sensitivity of effect variables in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of 130 placebo controlled NSAID trials. J Clin Epidemiol. 1990; 43: 1313–18.

18. Gøtzsche P.C. Review of dose-response studies of NSAIDs in rheumatoid arthritis. Dan Med Bull. 1989; 36: 395–9.

19. Lopez B.L., Flenders P., Davis-Moon L. Clinically signifi cant differences in the visual analog pain scale in acute vasoocclusive sickle cell crisis. Hemoglobin. 2007; 31: 427–32.

20. Gøtzsche P.C. Non-steroidal anti-infl ammatory drugs. Clinical Evidence. 2004; 12: 1702–10.

21. Rost P. The Whistleblower: confessions of a healthcare hitman. New York: Soft Skull Press; 2006.

22. Abraham J. Science, Politics and the Pharmaceutical Industry. London: UCL Press; 1995.

23. Henry D., Lim L.L., Garcia Rodriguez L.A., et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ. 1996; 312: 1563–6.

24. Virapen J. Side Effects: death. College Station: Virtualbookworm.com Publishing; 2010.

25. Joyce C., Lesser F. Opren deaths kept secret, admits Lilly. New Sci. 1985; 107: 15–16.

26. Cotter J. New restrictions on celecoxib (Celebrex) use and the withdrawal of valdecoxib (Bextra). CMAJ. 2005; 172: 1299.

 

Фармацевтические компании никогда не говорят о пользе и вреде лекарств, они говорят об эффективности и безопасности. Слова создают то, что описывают, и игры с семантикой – вещь соблазнительная. Они заставляют вас думать, что от приема лекарств может быть только хорошо, поскольку они и эффективны, и безопасны. Другая причина, почему пациенты и врачи в целом доверяют лекарствам, заключается в том, что они думают, что все препараты тщательно протестированы фармацевтической промышленностью и критически оценены регуляторными агентствами на соответствие высоким стандартам, прежде чем допущены на рынок.

Все наоборот. В отличие от пищи и воды, которые не только довольно безвредны, но и являются тем, что нам необходимо для выживания, лекарства, как правило, и не эффективны, и не безопасны. 500 лет назад Парацельс постулировал, что все лекарства являются ядами и что правильная доза отличает яд от лекарства. Лекарства всегда приносят вред. Если бы это было не так, они бы были инертными, и потому не могли бы принести никакой пользы. Поэтому всегда очень важно найти ту дозу, которая дает больше пользы, чем вреда у большинства пациентов. И даже тогда, когда нам удастся этого достичь, большинство пациентов по-прежнему не получат никакой пользы от лекарств, которые принимают (смотрите главу 3, стр. 74).

Хотя довольно очевидно, что лекарства могут убить, об этом часто забывают как пациенты, так и врачи. Люди доверяют лекарствам до такой степени, что канадский врач сэр Уильям Ослер (William Osler, 1849–1919) писал, что «в желании принимать лекарства, пожалуй, состоит самое главное отличие человека от животных»1. Особенно забавный пример – ботулинический токсин, который является нейротоксином, продуцируемым бактерией Clostridium botulinum. Это один из самых сильных ядов в природе, и всего лишь доза 50 нг во время исследования убила половину обезьян (что означает, что 1 г может убить 10 миллионов обезьян). Хотел бы я знать, кому эта информация была так сильно нужна, что стоило убивать столько животных, чтобы ее получить! Для чего же это удивительное лекарство-убийца используется? Для устранения морщин между бровями! Они приходят с возрастом, но нужно быть не слишком старым и не страдать тремором, когда делаешь инъекцию токсина, так как он может всосаться со слизистой глаз и убить пациента. Листок-вкладыш предупреждает, что смерти бывали. Стоит ли подвергаться риску умереть, как бы мал он ни был, только потому, что у вас есть морщины? Другие вопросы, которые возникают: может ли это лекарство использоваться для самоубийства или убийства? Почему оно вообще было одобрено к применению?

Тот факт, что лекарства опасны и должны использоваться с осторожностью, означает, что этические стандарты для тех, кто исследует лекарства и продает их, должны быть очень высокими. Я говорил со многими в фармацевтической промышленности, чтобы выяснить, что сами компании думают о себе, и ответы варьировались от крайне положительных, полученных от тех, кто гордился проведенными клиническими исследованиями, до очень негативных. Что, пожалуй, еще интереснее – разобраться, какое впечатление фармацевтические компании хотят создать о себе в глазах общественности, и сравнить с тем, какое создают. Организация «Фармацевтические исследования и производители Америки» (PhRMA) утверждает, что ее члены «следуют самым высоким этическим нормам, а также всем юридическим требованиям»2. В их «Кодексе по взаимодействию с работниками здравоохранения» говорится3:

Этичные взаимоотношения с работниками сферы здравоохранения имеют решающее значение для нашей миссии – помогать пациентам… Важная часть этой работы состоит в обеспечении доступности для работников здравоохранения самой последней, самой точной информации о рецептурных лекарствах.

Вот еще одна цитата. Под заголовком «ФОКУС ВОВЛЕЧЕННОСТЬ ЧЕСТНОСТЬ» находится такой текст: «Наша цель – быть самым успешным, уважаемым и социально ответственным производителем товаров потребления в мире»4. Как вы скоро увидите, действия фармацевтической промышленности имеют очень мало общего с честностью, уважением и социальной ответственностью. Как тогда могли они писать такое сами о себе? Так они и не писали. То есть могли бы, но это цитата из газетной рекламы сигарет Philip Morris рядом с портретом улыбающейся молодой женщины, которая вряд ли будет так же хорошо выглядеть, если продолжит курить.

Я рассказываю вам об этом, чтобы показать, что даже самая смертоносная отрасль на планете не удержалась от соблазна пудрить мозги, попутно увеличивая суммарное потребление табака, потому что ее маркетинг напрямую нацелен на подростков в развивающихся странах, которые еще не начали курить. Этот маркетинг более чем компенсирует снижение уровня курения в развитых странах. Как можно называть это социально ответственным – ежегодно убивать миллионы людей, которые не нуждаются в этом продукте изначально? Люди, однажды попробовавшие сигарету, знают, о чем я говорю. В возрасте 15 лет я смог выкурить только полсигареты, а потом меня вырвало и я убежал из школы, пришел домой и лег на кровать, весь белый, как простыня. Мама спросила, что за страшная болезнь меня поразила, и сказала, что нашла полсигареты в кармане моей рубашки.

Этот разрыв между заявлениями фармацевтической промышленности о «высших этических стандартах», «…следовании всем юридическим требованиям», об «открытом доступе к полной информации по рецептурным лекарствам» и реальным поведением большой фармы огромен. Представление топ-менеджеров о самих себе, или, скорее, впечатление, которое они пытаются создать о своей деятельности, не разделяют даже их собственные сотрудники. В 2001 году закрытый внутренний опрос сотрудников компании Pfizer показал, что около 30% не согласны с утверждением «Высшее руководство демонстрирует честное, этичное поведение»5.

В 2012 году компания Pfizer согласилась выплатить 60 миллионов долларов для урегулирования федерального расследования США о подкупе за рубежом. Pfizer обвинялась в подкупе не только врачей, но и администраторов больниц и регуляторов лекарств в ряде стран Европы и Азии6. Следствие указало, что филиалы компании Pfizer пытались скрыть взяточничество, включив эти выплаты в документы бухгалтерского учета как законные расходы, наравне с обучением, доставкой грузов и развлечениями. В соответствии с судебными документами, компания осуществляла ежемесячные выплаты за то, что она называла «консультационные услуги», врачу в Хорватии, который помогал принимать решения о том, какие лекарства правительство будет регистрировать для продажи и возмещения затрат. Pfizer не признала и не опровергла эти обвинения, что является рутинной практикой – фармацевтические компании часто стараются откупиться от обвинений в мошенничестве.

 

Компания Hoffman – La Roche – самый крупный наркодилер

Все десять крупнейших фармацевтических компаний7 являются подписчиками Кодекса PhRMA США, кроме швейцарской компании Hoffmann – La Roche3, которая была крупнейшим мошенническим предприятием 1990-х, в соответствии с перечнем 1999 года, включавшим все виды промышленности, в том числе банковскую и нефтяную8. Исполнительные директора компании Roche имели картель, который, согласно сведениям Антимонопольного отдела Департамента юстиции США, был самой влиятельной и опасной криминальной конспиративной организацией, когда-либо разоблаченной9. Высшие исполнительные директора некоторых крупнейших фармацевтических компаний, в основном из Европы и Азии, встречались секретно в номерах гостиниц и на конференциях. Работая совместно в коалиции, которую они нагло назвали «Витамины Инк.», они делили сферы влияния на рынке и тщательно контролировали повышение цен на лекарства, попутно обманывая несколько мировых пищевых компаний. Только одна компания Roche имела возврат от вложений в $3,3 миллиарда долларов в США, и конспирация продолжалась. Конспираторы постепенно и искусно повышали цены на сырьевые витамины так, чтобы не привлекать внимания; они также фальсифицировали процессы торгов9.

Департамент юстиции обвинил Куно Зоммера, бывшего директора отдела маркетинга компании Hoffmann – La Roche Vitamins и отдела химически чистых соединений, в участии в витаминном картеле и в обмане следователей из Департамента юстиции в попытке прикрыть конспирацию в 1997 году10. Зоммер признал себя виновным и понес наказание в виде тюремного заключения сроком на 4 месяца. После того как заговор лопнул, виновные согласились выплатить почти 1 миллиард долларов для урегулирования федеральных антимонопольных обвинений, и почти каждый крупный производитель витаминов в мире был готов согласиться заплатить дополнительный 1 миллиард. Компания Roche согласилась заплатить 500 миллионов долларов, что эквивалентно их годовой прибыли от продажи витаминов в США, а два ее исполнительных директора были приговорены к тюремному заключению сроком в несколько месяцев. В Европе Еврокомиссия оштрафовала несколько крупнейших мировых фармацевтических компаний, включая компанию Roche, на рекордные 523 миллиона фунтов стерлингов в 2001 году11. Удивительно, что картель смог просуществовать так долго, несмотря на то, что уже в 1973 году один из работников компании Roche намекал на его существование, на что и отреагировала Европейская комиссия (смотрите главу 18).

Исполнительный директор компании Roche в США Элмер Бобст с огромным трудом убедил своих руководителей в Базеле, чтобы они прекратили неэтичную практику ведения бизнеса13. Компания Roche продолжала поставки наркотиков в Соединенные Штаты за спиной Бобста, но во время его визата в штаб-квартиру ему попалась зашифрованная телеграмма, которая явно поступила от преступников из США. В телеграмме говорилось о грузовой поставке бикарбоната натрия, который используется для выпекания тортов!

В период между двумя мировыми войнами компания Roche поставляла морфин преступному миру. Другие фармацевтические компании в Великобритании, Германии, Японии, Швейцарии и Соединенных Штатах также участвовали в торговле опиумом, морфином и героином 12–14 .

Roche согласилась прекратить наркоторговлю, только когда Бобст пригрозил, что правительство США исключит компанию из числа организаций, работающих в Штатах. Однако вскоре Roche вновь взялась за свое, не посвятив в это Бобста. В своей книге13 он упоминает, что человек, отвечавший за эти преступления, не был полностью безнравственным, но считал, что в бизнесе нет места морали. Бобст не понимал, как можно иметь два этических стандарта: один для личной жизни и один – для бизнеса. Он также описывает, как компания Roche избежала швейцарских налогов, открыв филиал на островке налоговой безопасности – в Лихтенштейне.

Проталкивание лекарств, которые не нужны людям, – это очень прибыльный бизнес, особенно когда лекарства влияют на функции мозга. Roche выпустила валиум (диазепам), который стал самым продаваемым лекарством в мире, хотя многие показания к его применению были весьма сомнительны, а оптовая цена – в 25 раз выше цены золота12. В начале 1970-х Roche была оштрафована Антимонопольным комитетом в Европе за антиконкурентное поведение в продаже валиума и другого транквилизатора-бестселлера – либриума (хлордиазепоксида)9.

Потребовалось 27 лет после публикации первого отчета о зависимости, прежде чем регуляторы полностью признали, что транквилизаторы вызывают сильную зависимость15, точно так же как героин и другие наркотики. Я считаю, тот факт, что одни лекарства, влияющие на мозг, законны, а другие – нет, несостоятелен с этической точки зрения. Еще одна причина, почему это различие не имеет значения, в том, что фармацевтические компании вовсе не волнует, являются ли их действия законными или нет, что иллюстрируется повсеместно распространенным незаконным офф-лейбл маркетингом. Более того, то, что является законным, не статично, не стоит на месте, но может меняться от страны к стране, в соответствии с модой и преобладающими убеждениями. Например, наркотики не всегда были незаконными, и хотя незаконно продавать гашиш и марихуану в большинстве стран, законно курить марихуану в Нидерландах. Она продается в так называемых кофешопах, и это название однажды меня обмануло. Завтраки в отелях чрезвычайно дорогие, учитывая, как мало мы обычно едим по утрам, поэтому однажды поутру в Амстердаме я зашел в кофешоп. Когда я попросил кофе, владелец рассмеялся и сказал, что у них нет кофе. Вскоре после этого в кафе вошли три милых девушки из стран Ближнего Востока и сказали мне, что «Черный Ливан» – лучший сорт и что они собираются курить именно его.

Другой пример правовой непоследовательности относительно веществ, влияющих на сознание: производить свой собственный бренди незаконно, но законно покупать его в магазине.

Каков бы ни был правовой статус веществ, активных в отношении головного мозга, в обоих случаях наркотики проталкивают. Изучив фармацевтическую промышленность в мельчайших подробностях, Джон Брейтуэйт опубликовал свои наблюдения в книге «Корпоративная преступность в фармацевтической промышленности». В ней он говорит12:

Люди, которые способствуют зависимости от запрещенных наркотиков, таких как героин, считаются одними из самых беспринципных париев современной цивилизации. В противоположность этому, распространители разрешенных лекарств, как правило, рассматриваются в качестве бескорыстных поставщиков социального блага.

 

Зал позора большой фармы

«Британский медицинский журнал» (BMJ) выходит еженедельно, и большинство выпусков включают рассказы об одном или нескольких скандалах, связанных с фармацевтической промышленностью, в разделе «Новости» или в каком-либо другом. Газета New York Times также публикует много историй о преступлениях фармацевтической промышленности, и большинство документов, которые я собрал за эти годы, происходит из этих двух весьма уважаемых источников. В последние годы многочисленные статьи и книги описали серьезные случаи нарушений исследовательской практики и маркетингового мошенничества, совершенные большой фармой2, 5, 6, 16–22, но, хотя эти факты поражают, стандартный ответ, когда компанию ловят на чем-нибудь, заключается в том, что в любом предприятии бывает «несколько гнилых яблок».

Интересный вопрос: видим ли мы одинокое гнилое яблоко, затерявшееся в корзине, что могло бы быть простительно, или вся корзина целиком прогнила, то есть большинство компаний регулярно нарушают закон.

Чтобы это выяснить, я провел 10 Google-поисков в 2012 году, объединяя названия 10 крупнейших фармацевтических компаний7 со словом «мошенничество». Я получил от 0,5 до 27 миллионов откликов по каждой компании. Я выбирал самые вопиющие случаи, описанные в 10 откликах с первой страницы Google, и подкреплял информацией из дополнительных источников.

Все эти 10 случаев были недавними (2007–2012 годы) и все были связаны с Соединенными Штатами23, 24. Наиболее распространенными уголовными преступлениями были незаконный маркетинг с рекомендацией офф-лейбл использования лекарств, искажение результатов исследований, сокрытие данных о вреде и мошенничество страховых компаний Medicaid и Medicare. Я описываю эти случаи в порядке убывания размера компании.

1. В 2009 году компания Pfizer согласилась выплатить 2,3 миллиарда долларов

Это было самое крупное дело о мошенничестве в здравоохранении в истории Министерства юстиции США на тот момент25. Дочернее предприятие компании признало, что неверно маркировало лекарства «с намерением обмануть или ввести в заблуждение». Обнаружилось, что компания незаконно продвигала четыре препарата: бекстра (bextra, валдекоксиб, лекарство для лечения артрита, отозвано с рынка в 2005 году), геодон (geodon, зипразидон, антипсихотическое лекарство), зивокс (zyvox, линезолид, антибиотик) и лирика (lyrica, прегабалин, лекарство от эпилепсии).

С компании Pfizer была взыскана сумма в размере 1 миллиарда долларов за то, что она давала взятки работникам здравоохранения, побуждая их выпустить на рынок эти четыре лекарства, и шесть из них получили 102 миллиона долларов. Компания Pfizer вступила в Соглашение о корпоративной этике с Департаментом здравоохранения и социальных служб США, а это означало, что хорошее поведение требуется от компании в течение последующих пяти лет. Компания Pfizer ранее заключила три таких соглашения26, и когда компания Pfizer пообещала федеральным прокурорам не заниматься незаконным маркетингом лекарств, в 2004 году она вновь именно это деловито и делала, в то время как это соглашение было подписано27.

Антибиотик компании Pfizer – зивокс (zyvox, линезолид), стоил в восемь раз больше, чем ванкомицин, который, как даже сама компания Pfizer признавала в своих собственных документах, является лучшим лекарством, но компания Pfizer лгала врачам, что зивокс лучше. Даже после того, как FDA дала указания компании Pfizer прекратить ее необоснованные заявления, в связи с тем, что они создавали серьезные проблемы безопасности, так как ванкомицин использовался при угрожающих жизни состояниях, компания Pfizer продолжала рассказывать больницам и врачам, что зивокс спасал бы больше жизней, чем ванкомицин27.

2. В 2010 году компания Novartis согласилась выплатить 423 миллиона долларов

Эта выплата касалась уголовной и гражданской ответственности, вытекавшей из незаконной рекламы трилептала (trileptal, окскарбазепин, противоэпилептическое лекарство, одобренное для лечения парциальных судорог, но не какого-либо психиатрического состояния, боли или других целей)28.

Компания незаконно продавала трилептал и пять других лекарств, вплоть до того, что ложные сведения включались в государственные программы в области здравоохранения. Выяснилось, что компания выплачивала откаты работникам здравоохранения, чтобы заставить их одобрить к продаже трилептал и пять других лекарств: диован (diovan, валсартан – от гипертонии), зелнорм (zelnorm, тегасерод, препарат для лечения синдрома раздраженной кишки и запора), который FDA удалила с рынка в 2007 году по причине сердечно-сосудистой токсичности, сандостатин (октреотид, препарат, имитирующий естественный гормон), эксфорж (амлодипин + валсартан – от гипертонии) и тектурну (tekturna, алискирен – также от гипертонии).

Осведомители, все бывшие сотрудники Novartis, получили более 25 миллионов долларов, а сама Novartis подписала «Соглашение о корпоративной этике».

3. В 2009 году компания Sanofi-Aventis заплатила более 95 миллионов долларов в результате обвинений в мошенничестве

Согласно обвинениям, компания Aventis вынудила федеральные и местные органы здравоохранения США переплачивать за лекарства, предназначенные для малоимущих пациентов29, 30. В Министерстве юстиции заявили, что программы для наиболее уязвимых групп населения не должны платить за лекарства больше, чем это необходимо по закону. Компания Aventis признала, что неверно представила цены на лекарства по Программе снижения цен Medicaid для бедных пациентов. Компания намеренно неправильно указывала цены, не давая скидок программе Medicaid и вынуждая переплачивать некоторые учреждения общественного здравоохранения, ответственные за лекарства. Это мошенничество происходило в период с 1995 по 2000 год и касалось назальных спреев на основе стероидов, содержащих триамцинолон.

4. Компания GlaxoSmithKline вынуждена была выплатить 3 миллиарда долларов в 2011 году

Это самое крупное дело о мошенничестве в здравоохранении в истории США31–33. Компания GlaxoSmithKline признала свою вину в том, что незаконно продавала ряд лекарств без лицензии, в том числе веллбатрин (wellbutrin, бупропион, антидепрессант), паксил (paxil, пароксетин, антидепрессант), адваир (advair, флутиказон+салметерол, препарат для лечения астмы), авандия (avandia, розиглитазон, лекарство для лечения диабета) и ламиктал (lamictal, ламотриджин, противоэпилептическое средство).

Министерство юстиции обвинило бывшего вице-президента и главного юриста компании Glaxo в даче ложных показаний за год до этого и в препятствовании федеральному расследованию незаконной рекламы веллбатрина для снижения веса34. Обвинительное заключение говорило о лжи вице-президента Управления по надзору за качеством медикаментов (FDA), который скрыл, что врачи, выступавшие на мероприятиях, организованных компанией, продвигали веллбатрин для применения по показаниям, не одобренным агентством, и о сокрытии компрометирующих документов.

Компания платила откаты врачам, не включила определенные данные о небезопасности розиглитазона в отчеты для FDA, а финансируемые ею программы продвигали информацию о пользе авандии (розиглитазон) при сердечно-сосудистых заболеваниях, несмотря на предупреждения на официальной этикетке в отношении сердечно-сосудистых рисков. Авандия была запрещена в Европе в 2010 году, потому что увеличивала сердечно-сосудистую смертность.

Обвинения в мошенничестве Medicaid с ценами также были включены в дело. Свидетелями стали четверо сотрудников компании GlaxoSmithKline, в том числе бывший старший менеджер по маркетингу и региональный вице-президент. Компания заключила «Соглашение о корпоративной этике».

5. В 2010 году Компания AstraZeneca заплатила 520 миллионов долларов для урегулирования дела о мошенничестве.

Согласно обвинениям, AstraZeneca незаконно продавала один из своих бестселлеров, антипсихотическое средство сероквель (seroquel, кветиапин), детям, пожилым людям, ветеранам и заключенным по не одобренным FDA показаниям, в числе которых агрессия, болезнь Альцгеймера, неконтролируемый гнев, тревожность, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), слабоумие, депрессия, расстройства настроения, посттравматическое стрессовое расстройство и бессонница35. Более того, компания нацелила свой незаконный маркетинг на врачей, которые обычно не лечат психотических пациентов, и платила откаты некоторым из них. Других врачей отправляли на роскошные курорты, чтобы побудить их назначать это лекарство по неодобренным показаниям. Свидетель обвинения получил более 45 миллионов долларов по этому делу.

Штраф был небольшим, поскольку доходы от продажи препарата составили 4,9 миллиарда долларов в 2009 году36. Компания AstraZeneca отрицала какие-либо нарушения, хотя ее злодеяния были очевидны. Генеральный прокурор США высказался о них35:

Эти преступления были не без жертв – незаконные действия фармацевтических компаний и ложные заявления против Medicare и Medicaid подвергли риску общественное здоровье, коррумпировали работников здравоохранения и вытянули миллиарды долларов прямо из карманов налогоплательщиков.

6. Компания Roche убеждает правительство запастись тамифлю

Компания Roche совершила то, что мне представляется крупнейшей кражей в истории37–47, но никто еще не подал на нее за это в суд. В рамках подготовки к мягкой эпидемии гриппа 2009 года правительства Европы и США потратили миллиарды евро и долларов на закупки тамифлю (tamiflu, осельтамивир).

Компания Roche не допустила к публикации большую часть данных своих клинических испытаний и отказалась предоставить их независимым исследователям Кокрейновского Сотрудничества. Основываясь на неопубликованных испытаниях, компания заявила, что тамифлю снижает уровень госпитализации на 61%, устраняет вторичные осложнения на 67%, а инфекции нижних дыхательных путей, требующие антибиотиков, на 55%38. Любопытно, что Roche убедила Европейское медицинское агентство (EMA) одобрить этот препарат для профилактики осложнений гриппа, и в резюме Агентства касательно этого препарата говорилось, что осложнения нижних дыхательных путей снизились с 12,7% до 8,6% (р = 0,001)38.

FDA, напротив, послала Roche письмо, в котором потребовала, чтобы компания прекратила утверждать, что тамифлю снижает тяжесть и частоту рецидивов, и напечатала опровержение на этикетках: «Не было доказано, что тамифлю предотвращает потенциальные последствия (госпитализацию, смерть или экономические осложнения), связанные с сезонным, птичьим или пандемическим гриппом»37, 47.

Когда FDA анализировала аналогичный препарат занамивир (relenza, реленза) от компании GlaxoSmithKline, Консультативный комитет рекомендовал, по результатам голосования 13 к 4, вообще не выпускать препарат39. Раз за разом анализы демонстрировали, что занамивир ничем не лучше плацебо и не полезнее, чем парацетамол39. Через несколько дней после отказа компания Glaxo направила яростное письмо в FDA, заявив, что решение «полностью расходится с требованием Конгресса, чтобы разработка лекарств и их одобрение проходили как можно быстрее»40. Эта угроза заставила руководство FDA отменить решение Комитета и осудить рецензента, специалиста в области биостатистики Майкла Элашоффа, за негативное свидетельство. Первоначально Элашофф был также назначен рецензентом осельтамивира, но эту работу у него забрали39, и он уволился, узнав, что неэффективное лекарство одобрено. Занамивир был одобрен к продаже, и FDA собиралась также одобрить осельтамивир41.

Нет убедительных доказательств того, что тамифлю предотвращает осложнения гриппа или уменьшает его распространение. Однако компания Roche использовала теневых авторов, один из которых подтвердил: «Доклады о тамифлю включали несколько ключевых выводов, к которым необходимо было прислушаться. За это был ответственен отдел маркетинга, а остальные были подотчетны ему»38. В лучшем случае тамифлю сокращает продолжительность гриппа на 21 час42, что достигается с помощью гораздо более дешевых лекарств, таких как аспирин и парацетамол44. Более того, препарат имеет тяжелые побочные эффекты, но вся информация об этом была скрыта настолько глубоко, что исследователи из Кокрейновского Сотрудничества не имели возможности сообщить о них в своем Кокрейновском обзоре. Даже несмотря на это кокрейновские исследователи обнаружили, что случаи галлюцинаций и прочих неожиданных эффектов довольно широко представлены в постмаркетинговых наблюдениях компании Roche41. В частности, упоминается серия подобных случаев в Японии и в ходе экспериментов над крысами, которые имели схожие симптомы.

В журнальной статье, подписанной группой авторов из компании Roche, утверждалось, что у крыс и мышей, которым вводили очень высокие дозы тамифлю, не было замечено никаких вредных симптомов, но, согласно документам, представленным в Японское министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения компанией Chugai, японской дочерней компанией Roche, точно такая же доза тамифлю убила более половины животных!41

Если бы неопубликованные данные компании Roche действительно доказывали то, о чем компания заявляет, тогда она вряд ли отказалась бы поделиться ими с кокрейновскими исследователями или опубликовать их. При этом Roche заявила, что дополнительные исследования «дали мало новой информации и поэтому вряд ли будут приняты к публикации большинством солидных журналов»38. Эти заявления смехотворны. Я не могу удержаться и не процитировать Драммонда Ренни, редактора «Журнала Американской медицинской ассоциации» (JAMA), который в своем выступлении на первом Конгрессе по экспертной оценке заявил43:

Кажется, нет исследования слишком фрагментарного, гипотезы слишком тривиальной, литературной цитаты слишком банальной или слишком неуместной, нет дизайна слишком уродливого, методологии слишком неумелой, нет представления результатов слишком неточного, слишком туманного и слишком противоречивого, нет анализа слишком корыстного, нет аргументов слишком предвзятых, нет выводов слишком легковесных или слишком необоснованных и нет грамматики и синтаксиса слишком оскорбительных, чтобы статья, в конечном итоге, не попала в печать.

После того как этим вопросом заинтересовались СМИ в 2009 году, компания Roche сделала заявление, что разместит на своем веб-сайте полные отчеты обо всех неопубликованных испытаниях, но этого не произошло.

Любопытно, что Roche послала одному из кокрейновских исследователей проект соглашения, в котором упоминалось, что после его подписания запрещено даже упоминать, что это соглашение существует!38 По-видимому, компания не только скрывала данные, но и заставляла других людей их замалчивать. На следующий день этот кокрейновский исследователь попросил у компании разъяснений, но так и не получил ответа.

Совет Европы подверг критике национальные правительства стран, Всемирную Организацию Здравоохранения (ВОЗ) и агентства ООН за то, что они потворствовали действиям, приведшим к трате впустую огромных сумм денег45. Многие задавались вопросом, почему ВОЗ выбрала для написания руководства для лекарств против гриппа людей, которым заплатили компании, продающие эти лекарства, и которые не упомянули об этом в отчетах? И почему инормация о том, кто входил в комитет ВОЗ, также была засекречена?39

ВОЗ была идеальным партнером для Roche, и компания хвасталась, что работает как «ответственный партнер правительств, оказывая помощь в борьбе с пандемией»39.

При этом действия Roche опровергают это заявление, и в 2012 году я предложил европейским правительствам подать на нее в суд, чтобы вернуть миллиарды евро, которые были потрачены на закупки тамифлю, что способствовало бы публикации закрытых результатов испытаний46. Более того, я предложил бойкотировать продукцию компании Roche до тех пор, пока они не опубликуют данные по тамифлю.

7. В 2012 году компания Джонсон&Джонсон оштрафована более чем на 1,1 миллиарда долларов

Присяжные признали, что компания и ее дочернее предприятие Janssen преуменьшили и скрыли риски, связанные с антипсихотическим средством риспердал (рисперидон)48. Судья обнаружил почти 240 000 нарушений закона о мошенничестве по отношению к Medicaid только в штате Арканзас. Присяжные согласились с обвинением, утверждавшим, что компания Janssen лгала о потенциально опасных для жизни побочных эффектах риспердала, таких как смерть, инсульты, судороги, увеличение веса и сахарный диабет. Администрация FDA распорядилась, чтобы компания направила врачам письмо, опровергающее заявления, будто препарат не увеличивает риск развития диабета. Однако и после вынесения приговора Janssen продолжала утверждать, что не нарушала закон. Предыдущие приговоры, вынесенные несколькими месяцами ранее, вменяли компании уплату гражданского штрафа в 327 миллионов долларов в штате Южная Каролина и в 158 миллионов долларов – в Техасе.

Хуже всего, что от этих преступлений тяжело пострадали и дети49. Более четверти пациентов, принимавших препарат, в том числе без рецепта, были детьми и подростками, и группа федеральных экспертов по лекарствам пришла к выводу, что лекарство использовалось слишком широко. Всемирно известный детский психиатр Джозеф Бидерман из Гарварда активно рекламировал препарат детям, а также вымогал у компании деньги. Его электронная переписка с компанией, обнародованная в суде, показала, что Бидерман был в ярости, когда «Джонсон&Джонсон» отклонила его запрос на 280 000 долларов в виде исследовательского гранта. Представитель компании написал: «Я никогда не видел столь озлобленного человека… С тех пор мы перестали вести с ним дела».

Дело о мошенничестве могло стать еще более громким. В апреле 2012 года правительство США дало ход потенциально многомиллиардному делу о мошенничестве той же компании «Джонсон&Джонсон». Обвинение утверждало, что Алекс Горски, вице-президент по маркетингу, который собирался стать следующим исполнительным директором компании, был активным участником и имел информацию из первых рук о мошенничестве, в котором был обвинен50. Компания «Джонсон&Джонсон» платила взятки организации Omnicare – самой крупной национальной аптеке для домов престарелых, чтобы заставить ее закупить и рекомендовать риспердал и другие лекарства компании. При этом «Джонсон&Джонсон» не сообщила Omnicare и сотрудникам Janssen, что FDA запретила рекламировать риспердал как безопасный и эффективный препарат для пожилых людей, поскольку он не был должным образом изучен, и не одобрила препарат как средство против психотических и поведенческих расстройств при деменции (наиболее распространенное применение в лечебницах, обслуживаемых аптекой Omnicare) по причине отсутствия данных о его безопасности. Несмотря на тяжесть федеральных и государственных обвинений, совет директоров «Джонсон&Джонсон» выбрал Горского следующим исполнительным директором. Прямо как в мафии: чем крупнее преступление, тем быстрее карьерный рост.

8. В 2007 году компания Merck заплатила 670 миллионов долларов за мошенничество по отношению к Medicaid

Компания Merck не сделала скидку для программы Medicaid и других государственных программ здравоохранения, а также давала взятки врачам и больницам, чтобы они рекламировали различные лекарства51. Эти обвинения были вынесены в двух отдельных судебных процессах, начатых осведомителями, и один из них получил 68 миллионов долларов. С 1997 по 2001 год отдел продаж компании Merck использовал примерно 15 различных программ, чтобы заставить врачей назначать препараты компании. Эти программы включали крупные откаты врачам, замаскированные под плату за «обучение», «консультации» или «анализ рынка». Правительство утверждало, что эти выплаты были взятками, призванными стимулировать рост продаж лекарств Merck.

Компания Merck подписала «Соглашение о корпоративной этике».

9. В 2009 году компания Eli Lilly заплатила более 1,4 миллиарда по делу о незаконном маркетинге

Департамент юстиции обвинил компанию Eli Lilly в том, что она активно продвигала офф-лейбл свой самый популярный антипсихотический препарат – зипрексу (zyprexa, оланзапин), мировая прибыль от которого составила почти 40 миллиардов долларов в период между 1996 и 2009 годами52. В рамках урегулирования компания Eli Lilly заплатила 800 миллионов по гражданским правовым искам и признала вину в уголовных деяниях, выплатив также дополнительные 600 миллионов долларов штрафа. Обвинения были предъявлены шестью осведомителями из компании, возмещение которым составило приблизительно 18% от возмещения федеральным и государственным службам соответствующих штатов. Все осведомители были либо уволены, либо принуждены компанией уйти в отставку. Согласно протоколу суда, один торговый представитель связался с компанией по горячей линии и задал вопрос о неэтичной практике продаж, но ответа не получил.

Lilly весьма успешно рекомендовала зипрексу офф-лейбл при болезни Альцгеймера, депрессии и слабоумии, особенно у детей и пожилых людей, хотя побочные эффекты очень серьезны и включают сердечную недостаточность, пневмонию, лишний вес и диабет. Подсадные работники Lilly присутствовали в аудиториях лекций и конференций для врачей, посвященных зипрексе, и задавали заранее подготовленные вопросы. Зная о существенном риске прибавки веса у пациентов, компания сводила к минимуму связь между зипрексой и лишним весом в широко распространяемом видеоролике под названием «Миф о диабете», который использовал результаты «исследований сомнительного качества и честности, а также ложную отчетность по побочным эффектам». Требования суда включали подписание «Соглашения о корпоративной этике».

10. В 2012 году компания Abbott заплатила 1,5 миллиарда долларов за мошенничество по отношению к Medicaid

Компания Abbot обвинялась в мошенничестве с программой Medicaid: она рекламировала незаконное противоэпилептическое средство депакота (depakote, вальпроат); 84 миллиона долларов было по итогам суда выплачено осведомителям53, 54. Компания Abbott заплатила 800 миллионов долларов по гражданским искам и штрафам программам Medicaid и Medicare, а также различным федеральным программам здравоохранения, чтобы возместить ущерб, причиненный ею. Abbott также признала, что нарушила закон о продуктах питания, лекарствах и косметических средствах, и согласилась выплатить уголовный штраф в 700 миллионов долларов.

Штаты обвинили компанию Abbott в продаже депакоты без официальных показаний к применению, одобренных FDA. Также Abbott делала ложные заявления о безопасности, эффективности и нужной дозировке депакоты и незаконно рекламировала препарат в домах престарелых и среди больных с деменцией, в то время как исследование у таких больных показало увеличение негативных последствий. К тому же компания платила врачам взятки за продвижение препарата среди пациентов. Abbott вынудили заключить «Соглашение о корпоративной этике».

 

Преступления не прекращаются

Мой обзор показал, что корпоративная преступность широко распространена, и преступления совершаются безжалостно, с явным пренебрежением жизнью пациентов и равнодушием к тому страшному злу, которое компании причиняют. Далее вы увидите, что корпоративная преступность убивает людей12, и это сопровождается огромными хищениями денег налогоплательщиков.

Было легко обнаружить и другие преступления, совершенные той же десяткой компаний24, преступления за пределами США и преступления других фармацевтических компаний. Я использовал в своих поисках слово «мошенничество», но мог бы так же использовать слова «уголовное», «незаконное», «ФБР», «откат», «проступок», «урегулирование», «взяточничество», «виновен» и «уголовное преступление», которые бы навели меня на множество других преступлений. Я опишу здесь некоторые из этих преступлений и позже приведу еще больше примеров.

В 2007 году FDA осудила компанию Sanofi-Aventis за мошенничество во время исследований нового антибиотика кетека (ketek, телитромицин)55. Управление потребовало провести эти испытания после первоначального обзора препарата, и компания в течение 5 месяцев протестировала более 24 000, наняв более 1800 врачей, многие из которых были новичками в клинических испытаниях56.

Компания продолжала отрицать обвинения, хотя, в соответствии с документами, а также показаниями бывшего сотрудника, она была в курсе мошенничества с данными, но ничего не предприняла. Один из врачей-исследователей был осужден за мошенничество с испытуемыми и подделку форм согласия на исследование и приговорен к 57 месяцам тюремного заключения. Осужденный зачислил в исследование более 400 пациентов, при выплатах в 400 долларов на каждого, и ни один пациент не выбыл из исследования или не был потерян, что явно слишком хорошо, чтобы быть правдой.

После осмотра девяти других центров, набиравших пациентов, FDA провела в трех из них уголовное расследование56. Однако, хотя в Управлении знали о нарушениях, о каких-либо проблемах с данными не было упомянуто на заседании консультативного комитета под тем предлогом, что это было запрещено юридически в связи с проведением уголовного расследования56. Это не является оправданием, поскольку организация могла бы решить не представлять никакие данные или отложить заседание до того, как все эти вопросы были бы решены.

Не зная об этих проблемах, комитет проголосовал 11:1 за выпуск лекарства на рынок. Более того, FDA приняла иностранные постмаркетинговые отчеты в качестве доказательств безопасности, хотя такие неконтролируемые данные недостоверны и хотя следователи уголовного розыска рекомендовали FDA внимательно изучить, была ли компания Sanofi-Aventis вовлечена в систематическое мошенничество. Управление не последовало этому совету и оказало внутреннее давление на своих ученых специалистов, чтобы они изменили выводы в пользу препарата, что, как мы увидим позже, является регулярной практикой в FDA.

Компания Sanofi-Aventis хвасталась, что после запуска кетек стал самым успешным антибиотиком в истории. Однако уже через 7 месяцев появилось сообщение о первой смерти от печеночной недостаточности, а вскоре случаи участились. FDA провела экстренное совеща-ние с участием «топ-менеджеров», в число которых не входили специалисты по безопасности, и официально объявила, что лекарство безопасно, сославшись на исследование, о ложности которого организации было известно! 56

Спустя месяц один из рецензентов кетека предупредил высшее руководство FDA о нарушениях, но никаких существенных мер принято не было, и несколько месяцев спустя, когда были зарегистрированы 23 случая тяжелого поражения печени и четыре смерти, комиссар FDA Эндрю фон Эшенбах запретил ученым обсуждать кетек вне Агентства. Администрация FDA не изменила маркировку кетека и не указала на его гепатотоксичность, пока через 16 месяцев после первой смерти информация не стала достоянием общественности. Управление неловко защищалось в ответ, совсем как это делает фармацевтическая промышленность57.

Поразительно, но кетек по-прежнему в продаже в Соединенных Штатах, правда, имеет на упаковке предупреждение и больше не одобрен для лечения легких респираторных заболеваний, таких как синусит. Официальная информация FDA о препарате такова, что я не понимаю, как вообще какой-нибудь врач посмеет его прописать, но, вероятно, дело в том, что врачи не читают 26-страничные отчеты о препаратах и не знают историю кетека58.

Компания AstraZeneca выплатила 355 миллионов долларов в 2003 году в результате судебного разбирательства по обвинению в том, что призывала врачей незаконно рекомендовать лекарство против рака простаты золадекс (zoladex, гозерелин) в программу Medicare и давала им за это взятки35.

Компания Джонсон&Джонсон заплатила более 75 миллионов долларов британским и американским властям в 2009 году по обвинениям в коррупции, совершенной в трех европейских странах и Ираке59. Обвинения касались откатов врачам в Греции, Польше и Румынии и взяток больничным администраторам в Польше, имеющих целью заключение контрактов на закупки.

В 2005 году компания Eli Lilly согласилась выплатить 36 миллионов долларов для урегулирования уголовных и гражданских обвинений, связанных с незаконным маркетингом эвисты (evista, ралоксифен, лекарство от остеопороза) как лекарства для профилактики рака молочной железы и сердечно-сосудистых заболеваний в письмах, которые торговые представители рассылали врачам.

Компания также скрывала данные, которые показали увеличение риска рака яичников при приеме препарата. В итоге она также заключила «Соглашение о корпоративной этике».

В 2001 году компания TAP Pharmaceuticals, совместное предприятие Abbott и Takeda, выплатила 875 миллионов долларов по иску о мошенничестве, связанному с требованиями к врачам выставить счета правительству за лекарства, которые компания выдала им бесплатно или по сниженной цене18, 61, 62. А в 2003 году Abbott заплатила 622 миллиона долларов в ходе расследования продаж жидкостей для кормления тяжелобольных61. Abbott предоставляла трубки и насосы для доставки жидкой пищи прямо в пищеварительный тракт пациента только в обмен на большие заказы этих жидкостей.

Множество преступлений было перечислено в первых 10 результатах запросов в Google по названию компании. Например, компания GlaxoSmithKline имела завод в Пуэрто-Рико, который закрыли в 2009 году, потому что он производил некачественные лекарства63. Завод рассылал партии паксила (paxil, пароксетин), содержащие две различные дозы, и смешивал разные препараты, например авандию (avandia, розиглитазон) с тагаметом (tagamet, циметидин) и паксилом. Компания признала свою вину и была оштрафована на 750 миллионов долларов, 96 миллионов из которых выплатили осведомителю, менеджеру по обеспечению качества препаратов, вопросы которой были проигнорированы руководством компании, а впоследствии она была уволена64. Также Glaxo лгала федеральным следователям о наличии проблем, несмотря на то, что связывалась напрямую с заводом, когда пациенты обнаруживали в упаковках разноцветные таблетки. Компания признала, что распространяла поддельные лекарства, но при этом лгала, что добровольно обратилась в FDA в 2002 году из соображений безопасности на заводе, а также когда заявляла, что «завод был закрыт в 2009 году из-за снижения спроса на лекарства, которые там производились». Вряд ли спрос мог понизиться на такие успешные препараты, как авандия, паксил и тагамет.

В 2003 году компания Glaxo подписала «Соглашение о корпоративной этике» и заплатила 88 миллионов долларов по гражданскому штрафу за чрезмерное взимание денег с программы Medicaid за препарат паксил и назальный спрей от аллергии флоназ (flonase, флутиказон)65. А в 2003 году компания столкнулась с требованием выплатить 7,8 миллиарда долларов налогов и процентов, и это стало самым высоким платежом в истории Внутренней налоговой службы США65. В 2004 году итальянская финансовая полиция обвинила более 4000 врачей и 73 сотрудника Glaxo в коррупционной схеме, стоившей компании 228 миллионов евро и включавшей наличные денежные средства и другие выплаты врачам за рекламу препаратов Glaxo. Самые серьезные из них касались лекарств для лечения рака66. В 2006 году компания урегулировала ситуацию, согласившись заплатить 3,1 миллиарда долларов по итогам разбирательства, которое касалось внутреннего «трансферного ценообразования»65.

Некоторые преступления заключаются в удержании производителей генериков вне рынка по истечении срока действия патента, и компания GlaxoSmithKline также принимала участие в таких действиях67. В 2004 году она согласилась заплатить 175 миллионов долларов для урегулирования судебного иска, утверждавшего, что в нарушение антимонопольного закона, компания заблокировала более дешевые генерики релафена (relafen, набуметон, НПВС) и должна заплатить 406 миллионов долларов для покрытия исков по релафену. В 2006 году Glaxo заплатила 14 миллионов долларов по обвинению в завышенных ценах на паксил для правительственных медицинских программ. Компания занималась патентным мошенничеством, нарушая антимонопольный закон, и начинала судебные процессы, чтобы сохранить монополию и блокировать выход генериков на рынок65.

В программе курса для руководителей высшего звена и юристов фармацевтической промышленности один из пунктов повестки дня был следующим: «Как использовать 30-месячную задержку выхода генерического препарата на рынок»68. Таким способом компании Glaxo удалось сохранить свой бестселлер – антидепрессант паксил – уникальным на рынке на более чем на пятилетний период!69

В Соединенных Штатах можно удерживать генерики вне рынка в течение многих лет, даже на законных основаниях. Компания может возбудить иск против конкурента-генерика, утверждая, что он нарушил какой-нибудь патент, и как бы ни был смешон иск, одобрение генерического лекарства агентством FDA автоматически задерживается на 30 месяцев.

В Европе большую проблему представляют также трюки адвокатов. В 2008 году Европейская комиссия пришла к выводу, что юридические увертки компаний, удерживающих генерики вне рынка, за последние 8 лет обошлись Евросоюзу в 3 миллиарда евро70. Насколько все плохо с нынешними законами о патентах, иллюстрирует случай, когда одна из компаний подала 1300 патентов на один-единственный препарат.

А вот несколько недавних примеров касательно компаний-производителей лекарств, которые не входят в топ-10. Компания Bristol-Myers Squibb в 2007 году согласилась выплатить более 515 миллионов долларов по обвинению в незаконной рекламе и мошенничестве с ценами, взятках врачам и продаже лекарств по неразрешенным показаниям71. В 2003 году Bristol-Myers Squibb заплатила 670 миллионов долларов по иску о принуждении больных раком и других пациентов переплачивать сотни миллионов долларов за жизненно необходимые лекарства72, 73. Федеральная торговая комиссия обвинила компанию в незаконном блокировании генериков, длившемся десятилетиями, в обмане патентного управления и предложении конкуренту взятки в 72 миллиона долларов за невывод препарата на рынок73.

В 2013 году Европейская комиссия наложила штраф в 94 миллиона евро на компанию Lundbeck и штрафы на общую сумму в 52 миллиона евро на нескольких производителей генерического циталопрама (cipramil, ципрамил), которые в 2002 году в обмен на взятку договорились с компанией Lundbeck отложить выход на рынок этого антидепрессанта, что нарушало антимонопольные правила Евросоюза74. Компания Lundbeck также выкупила весь запас генериков с единственной целью – уничтожить его.

В 2006 году выяснилось, что за 4 года судебного разбирательства, инициированного осведомителями, компания Medtronic потратила по крайней мере 50 миллионов долларов на откаты видным хирургам, специализирующимся на операциях на спине75. По данным Департамента юстиции США, эта компания выплачивала врачам от 1000 до 2000 долларов за каждого пациента, которому было имплантировано одно из произведенных ею устройств76. Один хирург, заработавший на этом почти 700 000 долларов за 9 месяцев, заявил, что данная сумма была компенсацией за время, которое он провел вдали от своей семьи и практики75. В иске говорилось, что Medtronic организовывала медицинские конференции, на которых «любыми средствами побуждала врачей» рекомендовать устройства компании.

Medtronic тщательно следила за врачами, участвовавшими в конференциях, особенно выделяя некоторых специалистов. Бывший президент Американской академии хирургов-ортопедов отметил, что суммы откатов были астрономическими (стоимость компонентов для стандартной операции в нижней части спины составляла около 13 000 долларов) и что компания была в курсе, сколько проводится операций. К взяточничеству также относятся развлекательные мероприятия, такие как вечеринки в Платина+, стрип-клубе в Мемфисе, в документах заявленные как посещение балета.

В 2007 году пять производителей тазобедренных и коленных протезов, компании Zimmer, DePuy Orthopaedics, Biomet, Smith&Nephew и Stryker Orthopaedics, признали, что платили хирургам от десятков до сотен тысяч долларов в год за «консультационные услуги» по использованию их устройств77.

В 2006 году компания Serono признала себя виновной и согласилась выплатить 704 миллиона долларов для урегулирования уголовных обвинений в том, что она платит откаты, стимулируя продажи лекарства против СПИДа – серостима (Serostim, ДНК-рекомбинантный соматропин)78.

В 2004 году компания Schering-Plough заплатила штраф в 346 миллионов долларов за откаты; компания Bayer – 257 миллионов, а GlaxoSmithKline – 87 миллионов по обвинениям в схожих преступлениях79. Другие компании, замешанные в подобном, – AstraZeneca, Dey, Pfizer и TAP Pharmaceuticals80.

В 2007 году компания Purdue Pharma и ее президент, главный юрист и бывший главный медицинский директор заплатили в общей сложности 635 миллионов штрафа за ложные утверждения, что оксиконтин (OxyContin, оксикодон, морфиноподобное лекарство) вызывает меньшую зависимость и лучше снижает риск абстиненции, чем другие опиаты. Компания признала, что обманывала врачей и пациентов, чтобы повысить продажи81. Препарат стал очень популярен среди наркоманов, получив прозвище «деревенский героин»82. Он убил огромное число людей. Большинство австралийских жертв не были наркоманами, а случайно передозировали лекарство83.

Глава американского Центра по проблемам наркомании и токсикомании заявил 84 :

«Я думаю, что дилеры лекарств ничем не лучше уличных наркоторговцев… Возмутительно, что эти люди толкали препарат на рынок, зная о том, что он вызывает привыкание, и в результате причинили вред миллионам невинных людей».

Три топ-менеджера компании были отстранены от государственной деятельности на 12 лет83. Purdue обучала торговых представителей говорить врачам, что риск развития зависимости составляет менее 1%, а это ложь: риск такой же, как и у других опиоидов82.

Компания Purdue заплатила Массачусетскому госпиталю в Бостоне 3 миллиона долларов, чтобы его переименовали в «Центр боли MGH Purdue Pharma»18. Соглашение также включало пункт о том, что специалисты должны рекомендовать продукты компании и предписывать пациентам болеутоляющие средства, такие как оксиконтин. Вся система была коррумпирована.

В Дании оксиконтин рекламировали также крайне агрессивно, до такой степени, что он превратился в обычный предмет разговора даже среди врачей, которые редко использовали морфиноподобные средства. Торговые представители, как мухи цеце, бегали за каждым, кто ходил в белом халате. Этот препарат очень дорогой и не дает никаких преимуществ перед более дешевыми альтернативами, но даже при этом в моей районной больнице необходимо было добиться, чтобы Комитет по лекарствам запретил препарат вообще, и только тогда врачи уже не могли заказывать его в аптеке.

Преступления настолько распространены, регулярны и разнообразны, что неизбежно мы понимаем, что они преднамеренны и оплчены. Компании рассматривают штрафы в качестве платы за рекламу препаратов и продолжают вести незаконную деятельность, как если бы ничего не случилось.

Важно также отметить, что многие преступления было бы невозможно совершить, если бы врачи не желали в них участвовать. Врачи замешаны во взяточничестве и других видах коррупции, часто в связи с незаконным маркетингом. Любопытно, что врачам совершенно безнаказанно сходит с рук то, что они делают. Когда лекарства продают для использования по неутвержденным показаниям, мы не знаем, являются ли они эффективными или же потенциально опасны, например, для детей. Поэтому эта практика была описана как использование граждан в качестве подопытных морских свинок85 в больших масштабах без их информированного согласия.

Даже когда врачи используют лекарства только по утвержденным показаниям, преступления имеют последствия для пациентов. Врачи имеют доступ только к отобранной информации16–22, 42 и, следовательно, считают, что лекарства гораздо более безопасны, чем они есть. Таким образом, как легальный, так и нелегальный маркетинг приводят к массовому избыточному лечению населения и огромному вреду, которого можно было бы избежать.

Многие преступления связаны с широкомасштабной коррупцией врачей, которые получают деньги за выписку лекарств, зачастую стоящих в 10 или 20 раз дороже, чем старые лекарства, которые в равной степени хороши, а иногда даже лучше. Генеральный инспектор Департамента здравоохранения и социальных служб США предупредил, что многие из существующих практик, связанных с подарками и платежами врачам, призваны влиять на их заключения, то есть могут потенциально нарушать федеральные законы против взяток69.

К сожалению, единственная организация, которая, кажется, серьезно к этому отнеслась, – Американская Ассоциация студентов-медиков, которая проголосовала за полный запрет на все подарки и знаки внимания со стороны студентов69.

 

Это – организованная преступность

В 2004–2005 годах комитет здравоохранения британской палаты общин, детально анализируя деятельность фармацевтической промышленности17, обнаружил, что ее влияние огромно, а сама отрасль вышла из-под контроля86. Выяснилось, что собой представляет промышленность, которая покупает врачей, влияет на благотворительные организации, группы пациентов, журналистов и политиков и слабо контролируется властями87. Более того, Департамент здравоохранения не только отвечает за национальное здравоохранение, но и представляет интересы фармацевтической промышленности. Доклад комитета ясно дал понять, что снижение влияния промышленности принесло бы пользу всем, в том числе самой отрасли, которая могла бы сосредоточиться на разработке новых лекарств, а не на подкупе врачей, организаций пациентов и многих других88. В докладе также говорится, что нам нужна промышленность, движимая вперед ценностями ее ученых, а не силой маркетинга, и Комитет особенно обеспокоен темпами распространения медикализации, то есть убеждения, что каждая проблема решается с помощью таблеток.

Тем не менее британское правительство в ответ на убийственный доклад Комитета здравоохранения ничего не предприняло, вероятно, потому, что британская фармацевтическая промышленность – третий наиболее прибыльный вид деятельности в стране, после туризма и финансовой сферы88. Несмотря на то, что было однозначно доказано нездоровое влияние промышленности на общество, представители правительства заявили, что никаких доказательств у них нет!89

Департамент здравоохранения защитил промышленность, ссылаясь на ее торговый профицит в 3 с лишним миллиарда фунтов стерлингов, и утверждал, что представители фармацевтических компаний всегда предоставляли врачам верную информацию. Он даже одобрил рост продаж антидепрессантов, хотя это совершенно недопустимо, как я объясню в главе 16. Доказательства лжи в рекламе были опровергнуты тем, что это якобы стандартные маркетинговые методы. Именно это Бен Голдакре называет «сговором»90. Общественность повторно получила ложные заверения, что проблема решена.

Когда напрямую был задан вопрос, понимают ли в Департаменте, что существует фундаментальный конфликт между стремлением промышленности к прибыли и ответственностью правительства за здоровье населения, ответ был таким: «Отношения заинтересованных сторон приносят много прибыли, а инновационные лекарства… оказывают огромное положительное влияние на пациентов».

У меня нет слов. С таким отношением правительства неудивительно, что преступность в фармацевтической промышленности процветает и распространяется, как чума.

Центральным звеном закона США о контроле организованной преступности с 1970 года является закон о рэкете и коррупционных организациях (Racketeer Influenced and Corrupt Organizations Act, RICO)91. Рэкет – это участие в определенном преступлении более одного раза. Список преступлений включает вымогательство, мошенничество, наркотические и лекарственные преступления, взяточничество, хищение, препятствие правосудию, обструкцию исполнения закона, подкуп свидетелей и политическую коррупцию. Большая фарма все время совершает преступления из этого списка, и потому не может быть никаких сомнений, что ее бизнес-модель отвечает критериям организованной преступности.

Предыдущий вице-президент по маркетингу компании Pfizer, который стал осведомителем, когда компания не стала слушать его жалобы на незаконный маркетинг 5 , придерживается сходной точки зрения 92 :

«Поразительно, насколько велико сходство между промышленностью и мафией. Мафия зарабатывает неприличные суммы денег, как и фарма. «Побочные эффекты» организованной преступности – убийства и смерти, как и у фармы. Мафия подкупает политиков, как и фармацевтическая промышленность… Разница лишь в том, что работники фармы считают себя – в 99 процентах случаев – законопослушными гражданами, а не грабителями и убийцами… Однако когда они собираются вместе для управения корпорацией, с этими хорошими гражданами что-то происходит… Это как на войне: люди делают то, на что, как они думали, они не способны. Потому что группа, в которую они входят, уверяет, что то, что они делают, это хорошо» .

Когда преступление приводит к гибели тысяч людей, мы должны рассматривать его как преступление против человечества. Нет никакой разницы, убиты они оружием или таблетками. Но до недавнего времени работники фармы спокойно относились даже к летальным исходам среди пациентов. Может быть, ситуация изменится, по крайней мере в Соединенных Штатах. В 2010 году Министерство юстиции засудило бывшего вице-президента компании GlaxoSmithKline, совершившей множество подобных преступлений34.

Один из стандартных ответов фармацевтической промышленности на скандалы в СМИ состоит в том, что ее поведение радикально изменилось со времен совершения преступлений. Однако на самом деле их количество только увеличивается! По данным исследовательской группы организации Public Citizen, три четверти из 165 дел, по которым выплачены штрафы общей суммой 20 миллиардов долларов с 1991 по 2010 год, произошли только за последние 5 лет этого периода93. Новое исследование показало, что всего за 21 месяц, до июля 2012 года, были выплачены еще 10 миллиардов долларов штрафов94.

В отличие от фармацевтической промышленности, врачи не вредят своим пациентам намеренно. Они причиняют вред либо случайно, из-за отсутствия знаний, либо по небрежности и вредят только одному пациенту однократно. Поскольку действия руководителей компаний могут навредить тысячам или даже миллионам людей, их этические стандарты должны быть намного выше, чем у врачей, и информация, которую они дают о препаратах, должна быть максимально правдивой, насколько это возможно после дотошного и честного изучения данных. Но это не так, и когда журналисты спрашивают меня, что я думаю об этических стандартах фармацевтической промышленности, я часто отшучиваюсь и говорю, что у меня нет ответа, так как нельзя описать то, чего не существует. Единственный стандарт промышленности – это деньги, и та сумма, которую вы зарабатываете для фирмы, определяет, насколько вы хороши. В фарме работает много достойных и честных людей, но тех, кто добрались до вершины, криминолог Джон Брейтуэйт, который опросил многих из них, охарактеризовал как «безжалостных ублюдков»12.

Большая фарма также поставила «рекорд» по количеству взяток, коррупции и преступной халатности на производстве небезопасных лекарств12. За пятилетний период с 1966 по 1971 год FDA отозвала 1935 лекарственных продуктов, 806 – из-за фальсификации, 752 – из-за недостаточной или чрезмерной активности и 377 – из-за нарушений маркировки61.

В Соединенных Штатах большая фарма бьет все прочие отрасли по количеству преступлений. На ее счету в три с лишним раза больше серьезных или умеренно серьезных нарушений закона, чем в других отраслях, и этот баланс сохраняется и после отбора по размеру компании 12, 61 .

Взятки – это рутина, причем обычно это очень большие суммы денег. Почти каждый, кто может повлиять на продажи, подкупается: врачи, больничные администраторы, члены кабинета министров, санитары, таможенные должностные лица, налоговые эксперты, регистраторы лекарств, фабричные инспекторы, чиновники по ценообразованию и политические партии. В Латинской Америке высоко ценится место министра здравоохранения, так как ему почти всегда удается разбогатеть, сотрудничая с фармацевтической промышленностью12.

В начале этой главы я задал вопрос, на что больше похожа промышленность: на редкие плохие яблоки то тут, то там или же целиком прогнившую корзину. То, что мы видим, – это организованная преступность в насквозь прогнившей промышленности.

 

Ссылки

1. Available online at: http://en.wikiquote.org/wiki/William_Osler (accessed 30 August 2012).

2. Kelton E. More drug companies to pay billions for fraud, join the ‘dishonor roll’ after Abbott settlement. Forbes. 2012 May 10.

3. PhRMA Code on Interactions with Healthcare Professionals – Signatory Companies. Available online at: www.phrma.org/sites/default/fi les/108/signatory_companies_phrma_code_061112.pdf (accessed 25 June 2012).

4. Advertisement for Philip Morris International. Berlingske. 2004 Mar 14.

5. Rost P. The Whistleblower: confessions of a healthcare hitman. New York: Soft Skull Press; 2006.

6. Rockoff J.D., Matthews C.M. Pfizer settles federal bribery investigation. Wall Street Journal. 2012 Aug 7.

7. Reuters. Factbox – The 20 largest pharmaceutical companies. 2010 Mar 26.

8. Corporate Crime in the ’90s: the top 100 corporate criminals of the 1990s. Multinational Monitor. 1999 July/August; 20(7, 8).

9. Barboza D. Tearing down the facade of ‘Vitamins Inc.’. New York Times. 1999 Oct 10.

10. F. Hoffmann – La Roche and BASF Agree to Pay Record Criminal Fines for Participating in International Vitamin Cartel. US Department of Justice. 1999 May 20.

11. Mathiason N. Blowing the final whistle. The Guardian. 2001 Nov 25.

12. Braithwaite J. Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

13. Bobst E.H. Bobst: the autobiography of a pharmaceutical pioneer. New York: David McKay Company; 1973.

14. Bruun K. International drug control and the pharmaceutical industry. In: Cooperstock R, editor. Social Aspects of the Medical Use of Psychotropic Drugs. Toronto: Addiction Research Foundation of Ontario. Papers presented at the International Symposium on Alcohol and DrugResearch; 1973. Department of National Health and Welfare; 1974.

15. Nielsen M., Hansen E.H., Gøtzsche P.C. What is the difference between dependence and withdrawal reactions? A comparison of benzodiazepines and selective serotonin re-uptake inhibitors. Addiction. 2012; 107: 900–8.

16. Healy D. Let Them Eat Prozac. New York: New York University Press; 2004.

17. House of Commons Health Committee. The Influence of the Pharmaceutical Industry. Fourth Report of Session 2004–05. Available online at: www.publications.parliament.uk/pa/cm200405/cmselect/cmhealth/42/42.pdf (accessed 26 April 2005).

18. Abramson J. Overdosed America: the broken promise of American medicine. New York: HarperCollins; 2004.

19. Angell M. The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

20. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

21. Mundy A. Dispensing with the Truth. New York: St. Martin’s Press; 2001.

22. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

23. Gøtzsche P.C. Big pharma often commits corporate crime, and this must be stopped. BMJ. 2012; 345: e8462.

24. Gøtzsche P.C. Corporate crime in the pharmaceutical industry is common, serious and repetitive. Available online at: www.cochrane.dk/research/corporatecrime/Corporate-crime-long-version.pdf (accessed 20 December 2012).

25. Pfizer agrees record fraud fine. BBC News. 2009 Sept 2.

26. Tanne J.H. Pfizer pays record fi ne for off-label promotion of four drugs. BMJ. 2009; 339: b3657.

27. Evans D. Big pharma’s crime spree. Bloomberg Markets. 2009 Dec: 72–86.

28. United States Department of Justice. Novartis Pharmaceuticals Corp. to Pay More than $420 million to Resolve Off-Label Promotion and Kickback Allegations. 2010 Sept 30.

29. SourceWatch. Sanofi – Aventis. 2011 Jan 23. Available online at: www.sourcewatch.org/index.phptitle=Sanofi – Aventis (accessed 19 June 2012).

30. Aventis to pay $95 million to settle fraud charge. AFP. 2009 May 28.

31. Rabiner S. Glaxo $3B fi ne largest healthcare fraud settlement in history? FindLaw. 2011 Nov 10.

32. United States Department of Justice. GlaxoSmithKline to Plead Guilty and Pay $3 billion to Resolve Fraud Allegations and Failure to Report Safety Data. 2012 July 2.

33. Thomas K., Schmidt M.S. Glaxo agrees to pay $3 billion in fraud settlement. New York Times. 2012 July 2.

34. Wilson D. Ex-Glaxo executive is charged in drug fraud. New York Times. 2010 Nov 9.

35. Khan H., Thomas P. Drug giant AstraZeneca to pay $520 million to settle fraud case. ABC News. 2010 April 27.

36. Tanne J.H. AstraZeneca pays $520m fi ne for off-label marketing. BMJ. 2010; 340: c2380.

37. Doshi P. Neuraminidase inhibitors: the story behind the Cochrane review. BMJ. 2009; 339: b5164.

38. Cohen D. Complications: tracking down the data on oseltamivir. BMJ. 2009; 339: b5387.

39. Cohen D., Carter P. WHO and the pandemic flu ‘conspiracies’. BMJ. 2012; 340: c2912.

40. Willman D. Relenza: official asks if one day less of flu is worth it. Los Angeles Times. 2000 Dec 20.

41. Epstein H. Flu warning: beware the drug companies! New York Review of Books. 2001 Apr 11.

42. Jefferson T., Jones M.A., Doshi P., et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 1: CD008965.

43. Rennie D. Guarding the guardians: a conference on editorial peer review. JAMA. 1986; 256: 2391–2.

44. Doshi P, Jefferson T, Del Mar C. The imperative to share clinical study reports: recommendations from the Tamiflu experience. PLoS Med. 2012; 9: e1001201.

45. O’Dowd A. Response to swine flu was ‘unjustified’, says Council of Europe. BMJ. 2012; 340: c3033.

46. Gøtzsche P.C. European governments should sue Roche and prescribers should boycott its drugs. BMJ. 2012; 345: e7689.

47. Cohen D. Search for evidence goes on. BMJ. 2012; 344: e458.

48. Ark. judge fines Johnson & Johnson more than $1.1B in Risperdal case. CBS/AP. 2012 April 11.

49. Harris G. Research center tied to drug company. New York Times. 2008 Nov 25.

50. Kelton E. J&J needs a cure: new CEO allegedly had links to fraud. Forbes. 2012 17 April.

51. Silverman E. Merck to pay $670 million over Medicaid fraud. Pharmalot. 2008 Feb 7.

52. Reuters. The largest pharma fraud whistleblower case in U.S. history totaling $14 billion. 2009 Jan 15.

53. Anonymous. Abbott Labs to pay $15. billion more for Medicaid fraud. 2012 May 8. Available online at: http://somd.com/news/headlines/2012/15451.shtml (accessed 19 June 2012).

54. Roehr B. Abbott pays $1.6bn for promoting off label use of valproic acid. BMJ. 2012; 344: e3343.

55. Barnes K. Sanofi slammed by FDA over failure to act on Ketek fraud. Outsourcing. 2007 Oct 25.

56. Ross D.B. The FDA and the case of Ketek. N Engl J Med. 2007; 356: 1601–4.

57. Soreth J., Cox E., Kweder S., et al. Ketek – the FDA perspective. N Engl J Med. 2007; 356:1675–6.

58. Ketek Official FDA information, side effects and uses. Available online at: www.drugs.com/pro/ketek.html (accessed 18 Nov 2012).

59. Russell J. Johnson & Johnson feels pain of $75m bribery fines. The Telegraph. 2011 9 April.

60. Pringle E. Eli Lilly hides data: Zyprexa, Evista, Prozac risk. Conspiracy Planet. Available online at: www.conspiracyplanet.com/channel.cfm?channelid=55&contentid=4181&page=2 (accessed 28 June 2012).

61. Clinard M.B., Yeager P.C. Corporate Crime. New Brunswick: Transaction Publishers; 2006.

62. Harris G. As doctors write prescriptions, drug company writes a check. New York Times. 2004 June 27.

63. Lane C. Bad medicine: GlaxoSmithKline’s fraud and gross negligence. Psychology Today. 2011 Jan 7.

64. Silverman E. Glaxo to pay $750M for manufacturing fraud. Pharmalot. 2010 Oct 26.

65. Wikipedia. GlaxoSmithKline. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/GlaxoSmithKline (accessed 20 June 2012).

66. Carpenter G. Italian doctors face charges over GSK incentive scheme. Over 4000 doctors are alleged to have received cash, gifts, and prizes to encourage them to prescribe GSK products. Lancet. 2004; 363: 1873.

67. Company news; drug maker agrees to pay $175 million in lawsuit. New York Times. 2004 Feb 7.

68. Prescription generics & patent management. Strategies in the Pharmaceutical Industry 2004. 2004 Nov 29.

69. Relman A.S., Angell M. America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

70. Jack A. Legal tactics to delay launch of generic drugs cost Europe ′3bn. BMJ. 2008; 337: 1311.

71. Tanne J.H. Bristol-Myers Squibb made to pay $515 m to settle US law suits. BMJ. 2007; 335: 742–3.

72. Anonymous. Bristol-Myers will settle antitrust charges by U.S. New York Times. 2003 March 8.

73. Avorn J. Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

74. European Commission. Antitrust: Commission fines Lundbeck and other pharma companies for delaying market entry of generic medicines. Press release. 2013 June 19.

75. Abelson R. Whistle-blower suit says device maker generously rewards doctors. New York Times. 2006 Jan 24.

76. Poses R.M. Medtronic settles, yet again. Blog post. Health Care Renewal. 2011 Dec 15. Available online at: http://hcrenewal.blogspot.co.nz/2011/12/medtronic-settles-yet-again.html (accessed 10 July 2013).

77. Tanne J.H. US companies are fined for payments to surgeons. BMJ. 2007; 335: 1065.

78. Harris G., Pear R. Drug maker’s efforts to compete in lucrative insulin market are under scrutiny. New York Times. 2006 Jan 28.

79. Abelson R. How Schering manipulated drug prices and Medicaid. New York Times. 2004 July 31.

80. Harris G. Drug makers settled 7 suits by whistle-blowers, group says. New York Times. 2003 Nov 6.

81. OxyContin’s deception costs firm $634M. CBS News. 2007 May 10.

82. Zee A van. The promotion and marketing of OxyContin: commercial triumph, public health tragedy. Am J Publ Health. 2009; 99: 221–7.

83. Wordsworth M. Deadly epidemic fears over common painkiller. ABC News. 2012 Nov 14.

84. Kendall B. Court backs crackdown on drug officials. Wall Street Journal. 2010 July 27.

85. Tansey B. Huge penalty in drug fraud: Pfizer settles felony case in Neurontin off-label promotion. San Francisco Chronicle. 2004 May 14.

86. Collier J. Big pharma and the UK government. Lancet. 2006; 367: 97–8.

87. Ferner R.E. The influence of big pharma. BMJ. 2005; 330: 857–8.

88. Smith R. Curbing the influence of the drug industry: a British view. PLoS Med. 2005; 2: e241.

89. Moynihan R. Officials reject claims of drug industry’s influence. BMJ. 2004; 329: 641.

90. Goldacre B. Bad Pharma. London: Fourth Estate; 2012.

91. Free Online Law Dictionary. Organized crime. Available online at: http://legal-dictionary.thefreedictionary.com/Organized+Crime (accessed 2 December 2012).

92. Peter Rost. Blog. Available online at: http://peterrost.blogspot.dk (accessed 26 June 2012).

93. Almashat S., Preston C., Waterman T., et al. Rapidly increasing criminal and civil monetary penalties against the pharmaceutical industry: 1991 to 2010. Public Citizen. 2010 Dec 16.

94. Almashat S., Wolfe S. Pharmaceutical industry criminal and civil penalties: an update. Public Citizen. 2012 Sept 27.

 

Я уверен, что это заявление удивит многих пациентов, которые пьют лекарства каждый день, и поэтому объясню более подробно на примере лечения депрессии.

Если мы лечим пациентов с депрессией антидепрессантом в течение 6 недель, то примерно у 60% из них будут заметные улучшения1. Кажется, что это хороший эффект. Однако если мы слепым образом лечим пациентов с помощью плацебо, которое выглядит точно так же, как таблетки, у 50% из них будут наблюдаться улучшения. Большинство врачей интерпретируют этот результат как эффект плацебо, но интерпретировать его таким образом невозможно. Если мы вовсе не будем лечить пациентов, а просто увидимся с ними через 6 недель, многим из них также станет лучше. Мы называем это спонтанной ремиссией заболевания, или его естественным течением.

Важно быть в курсе этих вопросов. В моем центре мы занимаемся исследованиями антидепрессантов, и я часто объясняю СМИ, что большинство пациентов не получают от них никакой пользы. Ведущие психиатры оспаривают это, заявляя, что хотя эффект скромный, пациенты получают пользу от того, что они ошибочно называют «эффектом плацебо», который, по их словам, составляет около 70% (как видим, результаты преувеличены).

Есть три основные причины, почему пациент может чувствовать себя лучше после лекарств: эффект от лекарства, эффект плацебо и естественное течение заболевания. Если мы хотим изучить влияние плацебо, нам нужно будет найти испытания, в которых некоторые из пациентов по случайной выборке получат плацебо, а другие – не получат вообще никакое лечение.

Один из моих коллег, Асбьерн Хробьяртссон, в 2001 году нашел 130 таких испытаний, большинство из которых включали третью группу пациентов, получавших некое лекарство, часто похожее по виду на плацебо. Вопреки распространенному убеждению, что плацебо оказывает большой эффект, мы обнаружили – к нашему удивлению, – что плацебо не имеет большого влияния на боль, но нельзя было также исключать, что результат был вызван смещением, а не плацебо2.

Смещение, о котором мы упоминали, происходит потому, что невозможно скрыть от пациентов, что они не получают никакого лечения (так называемое ослепление). Пациенты, разочарованные этим фактом, имеют склонность сообщать о меньшем улучшении, чем есть на самом деле, например в отношении их депрессии или боли. Наоборот, пациенты из группы плацебо могут преувеличивать улучшения, особенно в испытаниях, имеющих три группы сравнения, когда они не знают, что получают, но надеются, что это активное лечение, а не плацебо.

Мы обновили результаты, включив в них последние испытания, и теперь в Кокрейновском обзоре – 234 испытания, исследующих 60 различных клинических состояний3. Мы подтвердили первоначальные результаты, что плацебо-вмешательства в целом не оказывают важного клинического эффекта и что трудно отличить истинный эффект плацебо от предвзятого сообщения о нем.

Вы, наверное, удивлены, почему я так много говорю об эффектах плацебо, а не лекарств. Это потому, что эффекты лекарств определяют по сравнению с плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях. И если ослепление не безупречно, мы ожидаем, что сообщенный эффект от лекарства преувеличен, особенно когда результаты субъективны, как в случае с общим настроением или болью.

Как часто ослепление не работает? Довольно часто, по двум причинам. Во-первых, в испытаниях, называемых двойными слепыми, возможно, не было проведено эффективного ослепления в самом начале. Например, исследователи, которые провели шесть двойных слепых исследований антидепрессантов или транквилизаторов, отметили, что во всех случаях плацебо отличалось от активного препарата по физическим характеристикам, таким как текстура, цвет и толщина4. Во-вторых, даже когда препарат и плацебо неотличимы по своим физическим характеристикам, обычно трудно поддерживать ослепление во время испытания, потому что лекарства имеют побочные эффекты, например, антидепрессанты вызывают сухость во рту.

Из-за всех этих проблем истинная разница в улучшении состояния в 60% и 50% при использовании, соответственно, антидепрессантов и плацебо, вероятно, значительно меньше, чем 10%. Но давайте сначала предположим, интереса ради, что эти показатели верны, и разработаем испытание со следующими показателями улучшения (смотрите таблицу 3.1, стр. 76). Мы случайно разделили 400 пациентов на две группы, при этом у 121 из 200 пациентов (60,5%) было улучшение на активном лекарстве, а у 100 из 200 пациентов (50,0%) – на плацебо. Следует ли считать, что лекарство лучше, чем плацебо, или могла ли разница, которую мы наблюдали, возникнуть случайно? Мы можем проанализировать это, задав следующий вопрос: насколько частой будет разница в 21 пациента или более, если повторить это испытание много раз? Правда состоит в том, что лекарство не имеет никакого эффекта.

Таблица 3.1. Результаты рандомизированного исследования, сравнивавшего антидепрессант с плацебо

Это тот случай, когда статистика очень полезна. Статистический тест вычисляет значение P, которое показывает вероятность того, что мы будем наблюдать разницу в 21 пациента или больше, если лекарство не работает. В этом случае Р = 0,04. Медицинская литература полна значениями P, и традиция такова, что если значение P меньше 0,05, то мы говорим, что разница статистически достоверна, и верим, что разница, которую мы нашли, реальна. Р=0,04 означает, что мы наблюдали бы разницу в 21 пациента и более четыре раза из ста, если лекарство не работает, и мы повторили наше испытание много раз.

Если бы на два пациента меньшего чувствовали себя лучше на активном лекарстве, то есть 119, а не 121, то разница все равно была бы почти такой же, но при этом она не была бы статистически достоверной (Р = 0,07).

Этот пример иллюстрирует то, что весьма часто «доказательство» эффективности лечения зависит всего от нескольких пациентов. Это верно даже для случая, когда, как в этом примере, в исследование были рандомизированы 400 пациентов, а это довольно крупное исследование депрессии.

Как правило, не требуется предпринимать больших усилий, чтобы превратить недостоверный результат в достоверный. Иногда исследователи или компании переосмысливают или повторно анализируют данные, после того как получают значение P выше 0,05, до тех пор, пока не придут к значению Р ниже 0,05. Это они делают путем, например, вранья о том, что еще у нескольких пациентов на активном лекарстве было улучшение или еще у нескольких пациентов на плацебо не было улучшения или за счет исключения некоторых рандомизированных пациентов из анализа5.

Это нечестный подход к науке, но, как мы увидим в главах 4 и 8, нарушения в научной практике очень широко распространены.

Помимо такого мошенничества, недостаточное «ослепление» в исследованиях может также подвести нас к представлению, что неэффективные препараты эффективны. «Ослепление» важно не только когда пациенты оценивают свое состояние, но и когда их оценивают врачи. Депрессия имеет сложную шкалу, включающую множество субъективных элементов, и совершенно очевидно, что знание того, какое лечение получает пациент, может положительно влиять на оценку врачом эффективности этого лечения.

Это было убедительно продемонстрировано Хробьяртссоном и коллегами в 2012 году с помощью серии клинических испытаний при различных заболеваниях, в которых участвовали как «ослепленные», так и «не ослепленные» подопытные. Обзор 21 такого испытания, в которых в основном использовались субъективные результаты, показал, что эффект вмешательства был преувеличен в среднем на 36% при оценке его «не ослепленными» исследователями по сравнению с «ослепленными»6. Это очень большое смещение, учитывая, что заявленный эффект большинства лечебных вмешательств гораздо ниже, чем 36%.

Таким образом, двойное слепое исследование, в котором «ослепление» недостаточно эффективно, может преувеличивать эффект весьма существенно. Можем проверить это на нашем примере с антидепрессантами, допуская для простоты, что «ослепление» нарушается у всех пациентов. Для расчета соотношения шансов мы переставим числа так, чтобы низкое значение символизировало полезный положительный эффект, что вполне соответствует принятой договоренности (смотрите таблицу 4.2). Соотношение шансов для достоверного эффекта составляет (79´100)/(121´100) = 0,65. Так как мы ожидаем, что этот эффект преувеличен на 36%, можно оценить, каков истинный эффект. Смещение в 36% означает, что отношение между смещенным и истинным результатом составляет 0,64. Таким образом, истинный результат рассчитываем так: 0,65/0,64, или 1,02. Так как соотношение шансов теперь около 1, это означает, что антидепрессант не сработал.

Таблица 3.2. Те же результаты, что в таблице 3.1, но переставленные

Этот пример был слишком упрощенным, поскольку «ослепление» редко нарушается для всех пациентов, но упражнение тем не менее отрезвляет. Даже если «ослепление» нарушается только по отношению к нескольким пациентам, этого может быть достаточно, чтобы сделать недостоверный результат достоверным. Хробьяртссон c коллегами отметили в своем обзоре, что 36-процентное преувеличение эффекта лечения, связанное с отсутствием «ослепления» оценщиков, было вызвано неправильным распределением результатов по медиане у 3% оцененных пациентов на каждое клиническое испытание (что соответствует 12 пациентам из общего числа, в данном случае – 400).

Требуется очень небольшое нарушение принципа «ослепления», чтобы превратить совершенно неэффективный препарат в якобы эффективный.

Невозможно переоценить важность этого открытия. Большинство лекарств имеют выраженные побочные эффекты, поэтому не может быть никаких сомнений, что «ослепление» нарушается у многих пациентов в большинстве плацебо-контролируемых исследований. Когда мы используем лекарства, чтобы спасти людей от смерти, нарушения «ослепления» не имеют значения, так как мы можем с уверенностью сказать, жив пациент или нет. Однако такие ситуации редки. В большинстве случаев лекарства используются для снижения симптомов или уменьшения риска осложнений при болезни, и результаты очень часто субъективны, например уровень депрессии или шизофрении, тревоги, слабоумия, боли, качества жизни, функциональных способностей (часто называемых повседневной активностью), тошноты, бессонницы, кашля и одышки. Даже решение о том, перенес ли пациент сердечный приступ, может быть довольно субъективным (смотрите главу 4, стр. 86).

Рандомизированное клиническое испытание – наиболее надежный метод оценки эффектов лечения. Но мы слишком легко верим результатам этих экспериментов, если клиническое испытание было «слепым» и основной результат сопровождается достоверной величиной значения P.

Тревожнее всего, что все лекарства приносят вред, при этом многие из них вообще неэффективны. Поэтому мы добросовестно вредим огромному числу пациентов, поскольку рандомизированные исследования не всегда дают понять, какие из лекарств не работают.

На этом фоне легко понять, почему компании, которые показали, что их лекарство действует на определенную болезнь, в дальнейшем могут тестировать его при совершенно не связанных с этим заболеваниях и находить, что оно также работает и при них. Нарушение «ослепления» является основной причиной, почему гораздо легче изобретать новые заболевания, чем новые лекарства7, 8. Легко показать определенный эффект на простой или чуть более сложной шкале, которая, в довершение всего, может иметь малое клиническое значение, а дальше пусть маркетинговая машина делает остальное.

Однажды один из членов моего гольф-клуба, старше меня по возрасту, признался, что не уверен в эффективности своих таблеток от деменции. Он хотел знать, прекратить ли их принимать, и просил моего совета. Я редко даю советы пациентам, не являясь их врачом и специалистом в конкретной области и не имея представления об их анамнезе. Однако он также сказал, что его беспокоят побочные эффекты лекарства и высокая цена. Учитывая, что эффект лекарств от деменции совсем не впечатляет, а клинические испытания, спонсированные фармой, имели весьма субъективные результаты, а также помня о многих других смещениях в подобных испытаниях, я сделал исключение из правила. Сказал, что не советую больше принимать это лекарство. Правда, он был довольно дементным и вряд ли последовал моему совету, скорее всего, он скоро забыл об этом разговоре.

Невозможность стопроцентного «ослепления» должна сделать врачей гораздо более осторожными; они должны внимательно наблюдать, думать дважды, прежде чем назначать лекарства, четко прописывать в дневниках, какой именно результат хотят получить и когда, и, конечно, не забывать отменить препарат, если эффект не достигнут.

Осознать, что совсем немногим лекарства приносят пользу, поможет ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить, NNT – number needed to treat). Это величина, обратная разности рисков. Так, если мы считаем, что 60 процентам пациентов, получающих антидепрессант, и 50 процентам, получающим плацебо, станет лучше, – ЧБНЛ составит 1/(60% – 50%) = 10.

Это означает, что только одному из 10 пациентов, которых мы лечим антидепрессантом, он принесет пользу. Если принять, что любой возможный эффект плацебо настолько мал, что мы можем им пренебречь3, то более того, это означает, что для остальных девяти пациентов не имело никакого значения, получили они препарат или нет, кроме его побочных эффектов и стоимости. Даже если мы не примем результаты, которые показали, что плацебо в целом довольно неэффективны, все равно доказано, что очень немногие пациенты получают пользу от антидепрессанта. На самом деле все гораздо хуже, не только из-за отсутствия эффективного «ослепления», но и потому, что разница в 10% взята из клинических испытаний, проводимых промышленностью, которые были тщательно просчитаны и тестировали только тех пациентов, которые с наибольшей вероятностью реагировали на лекарства (смотрите главу 16, стр. 285)9. В реальной практике ЧБНЛ намного выше, чем 10.

Если же идет речь о профилактике, то ЧБНЛ становится значительно больше. Статины – очень популярный тип лекарств, так как они снижают уровень холестерина. Клиническое испытание 1994 года показало, что из 30 пациентов с очень высоким риском коронарного приступа, получавших симвастатин в течение 5 лет, помогал он только одному10. При этом в 1990-х, когда он был еще патентованным препаратом, симвастатин очень дорого стоил. Я проанализировал таблицу 1 в статье, которая описывала пациентов, включенных в исследование. Хотя 80% испытуемых уже перенесли сердечный приступ, только одна треть получала аспирин, хотя доказано, что аспирин буквально спасает жизни. Более того, четверть из них были курильщиками! Выходит, мы могли бы спасти много жизней очень дешево, напоминая врачам, что пациенты должны получать аспирин, а также что их нужно уговорить бросить курить. Доказано, что даже краткие беседы с врачом влияют на курильщиков11.

Статины до сих пор активно рекламируют здоровому населению, как промышленность, так и некоторые энтузиасты-врачи, но польза от них в качестве профилактики сердечно-сосудистых заболеваний крайне мала.

Когда данные восьми клинических испытаний были объединены в Кокрейновском обзоре, исследователи обнаружили, что статины уменьшали общую смертность на 16%12. Звучит эффектно, и это хороший пример того, как промышленность рекламирует хорошие результаты. Однако это ровным счетом ничего не говорит о пользе профилактики, так как мы не знаем уровень смертности среди тех, кто не принимал статины. Авторы сообщили, что 2,8% участников клинических испытаний умерли (обратите внимание, что я не называю здоровых людей пациентами, так как они ими не являются). Чего в этом обзоре не хватало, так это ЧБНЛ. Снижение на 16% от частоты 2,8% дает частоту 2,35%, и ЧБНЛ составляет 1/(2,8%–2,35%) = 222.

Чтобы понять, что означает этот результат, нужно тщательно прочитать весь обзор. Получается, что средний возраст участников составил 57 лет и, для начала, они были не совсем здоровы. Некоторые исследования включали только пациентов с диабетом, гипертонией или повышенным уровнем липидов, а некоторые в дополнение к этому – пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Более того, доля курильщиков колебалась от 10% до 44% в клинических испытаниях, которые приводили такие данные. Также необходимо знать, как долго принимать статины, чтобы они принесли пользу, поэтому большинство исследований длились несколько лет. Наконец, то, на что я всегда обращаю внимание: финансировались ли испытания фармацевтической промышленностью или шли за счет государственных средств? Ведь многие испытания фармы так никогда и не публикуются, если результаты неутешительны. Только одно из испытаний, представивших данные о смертности от всех причин, финансировалось государством. Мне представляется, и авторы обзора подтвердили это в обсуждениях, что снижение общей смертности на 16% сильно преувеличено. Например, проводилось большое финансированное государством клиническое испытание ALLHAT-LLT, которое не было включено в обзор, потому что более 10% пациентов имели сердечно-сосудистые заболевания. Это исследование не обнаружило никакого снижения смертности, а отношение риска составляло 0,99 (95%, доверительный интервал от 0,89 до 1,11, что означает, что мы на 95% уверены, что истинный эффект лежит где-то между 11-процентным снижением общей смертности и ее 11-процентным увеличением).

Авторы призвали с осторожностью примененять статины для первичной профилактики, аргументируя это тем, что некоторые клинические испытания были остановлены слишком рано, когда показанная польза была большой, и что во многих случаях налицо было выборочное представление результатов. Они также отметили, что многие испытания не сообщили о каких-либо побочных эффектах, хотя их не могло не быть. К сожалению, резюме этого обзора, которое и читают большинство людей, дает другое впечатление. В нем отмечено, что произошло снижение общей смертности и при этом не было четких доказательств какого-либо вреда, причиненного статинами, воздействия на качество жизни или повышения мышечной боли.

Эта информация ненадежна. Статины вызвают боль в мышцах и слабость, и я вновь приведу пример из гольф-клуба. Один из моих коллег, ученый-физик, признался мне, что ему нужно принимать статин всю оставшуюся жизнь, потому что у него был сердечный приступ. Это его серьезно беспокоило, поскольку боль в мышцах затрудняла ходьбу на расстояние в 18 лунок. Он также отметил, что все его знакомые, принимавшие статины, также страдали от мышечной боли или слабости, или от того и другого. Он почитал медицинскую литературу и недоумевал, почему всего несколько испытуемых сообщили о боли в мышцах. Тогда я рассказал, что занимаюсь медицинскими исследованиями, и он спросил, в чем причина такого огромного несоответствия между тем, что пациенты испытывали, и тем, что говорила литература. Я рассказал, как масштабно фармацевтическая промышленность манипулирует испытаниями, когда речь идет о вреде препаратов. Он совсем не удивился.

На самом деле опыт моего знакомого был более показательным, чем рандомизированные испытания. В 2012 году я нашел статью о влиянии статинов на энергию и усталость от физической нагрузки13. В ней говорилось, что, хотя многие обсервационные исследования ссылались на слабость и усталость от физической нагрузки при статинах, ни одно рандомизированное исследование не подняло этот вопрос. В статье сообщалось о результатах испытания, которое выявило, что 20% мужчин и 40% женщин испытывали ухудшение состояния, выражавшееся либо в слабости, либо в усталости при физической нагрузке. Я никогда не слышал, чтобы кто-либо из моих коллег-энтузиастов, выступавших за то, что большинство из нас, независимо от уровня холестерина, должны принимать статины всю оставшуюся жизнь, упоминал об этом. Все их аргументы заключаются в том, что статины работают и не имеют побочных эффектов.

Относительно легко решить фундаментальную проблему с нарушением «ослепления», используя так называемые «активные плацебо». Термин в некотором роде вводит в заблуждение, так как идея не в том, чтобы плацебо применялось в качестве активной субстанции, помогая против болезни, а в том, что оно даст аналогичные с лекарством побочные эффекты. В случае антидепрессантов испытания были проведены c плацебо, содержащим атропин, который вызывает сухость во рту, как и препарат. Как и ожидалось, эти испытания показали значительно меньшее различие между препаратом и плацебо, чем испытания, в которых не использовали «активное плацебо»14.

Смещение, связанное с недостаточным «ослеплением», усугубляется тем, что врачи и пациенты не всегда делают то, что от них ожидается. Психиатрам обычно платят по количеству пациентов, и они ленятся проходить по всем пунктам шкалы депрессии Гамильтона с каждым из них, так как на это уходит много времени. Поэтому они иногда ориентируются на общее впечатление, даже не спрашивая пациентов, а то и постфактум – по памяти9.

Некоторые пациенты участвуют в клинических испытаниях по депрессии, не будучи в депрессии, просто ради денег, в чем один здоровый испытуемый признался врачу15: «Я не в депрессии… испытания рекламируют и платят за них до 100 фунтов стерлингов в день. За 20 дней исследования я могу получить 2000 фунтов стерлингов. И так делаю не только я».

Испытания с атропином проводили давно, и теперь «активные плацебо» больше не используют. Причина этого ясна. Подавляющее большинство плацебо-контролируемых испытаний проводятся фармацевтическими компаниями, а им невыгодно доказывать, что лекарства не действуют. Я считаю, мы должны требовать использования активных плацебо и просто отказывать в одобрении лекарствам на основе испытаний с обычными плацебо, по крайней мере в тех областях, в которых ожидаемый эффект скромен и субъективен.

Порой компании идут еще дальше. Они отказываются предоставлять неактивное плацебо независимым исследователям16. Когда компания Novo Nordisk отказалась предоставить плацебо исследователю, у него не было выбора, кроме как провести исследование без плацебо. Когда результаты были опубликованы, их раскритиковали именно из-за отсутствия плацебо. Была и другая ситуация, когда компания Novo Nordisk потребовала, чтобы авторы отказались от идеи изучить, насколько лираглутид (victoza, виктоза – лекарство для лечения диабета) помогает снизить избыточный вес. Также компания требовала подкорректировать ту часть исследования, которая касалась влияния препарата на псориаз. Это, возможно, сыграло свою роль, когда Novo Nordisk ждала одобрения виктозы в качестве средства против избыточного веса. Если бы независимые исследователи обнаружили, что лекарство приносит больший вред, чем заявляла компания, репутация Novo Nordisk серьезно бы пострадала.

Фармацевтические компании всегда делают вид, что готовы к сотрудничеству, однако запрашивают за плацебо огромные суммы, хотя стоимость его производства близка к нулю. Компании знают, что академические исследователи не имеют большой финансовой поддержки государства. В одном таком случае крупнейшая фармацевтическая компания в мире оценила плацебо в 40 000 евро, и этого было достаточно, чтобы заблокировать во всех отношениях важное испытание.

Пожалуйста, задумайтесь над этим: врачи и пациенты помогают компаниям проводить испытаниях, а компании врачам и пациентам только препятствуют. Эта асимметрия аморальна, так же как аморально было со стороны империй эксплуатировать колонии. Мы должны ввести закон, чтобы компании предоставляли плацебо для независимых исследований по низкой цене, то есть по производственной стоимости, в качестве условия для пребывания препарата на рынке.

Фармацевтические компании могут прерывать важные исследования, которые угрожают их доходам, и другими способами. Ципрофлоксацин – антибиотик, который стимулирует сопротивляемость микроорганизмов. В 2000 году, когда ученый-бактериолог попросил у компании Bayer субстанцию чистого ципрофлоксацина для своих исследований по устойчивости к антибиотикам, ему предложили подписать документ о том, что он не будет публиковать результаты без письменного разрешения компании. Он сообщил в Европейскую комиссию, но ему ответили, что единственное, что они могут сделать, – это напомнить компании о «потенциальном общественном интересе к такому типу исследований»17. Опять-таки с этим нельзя мириться, необходимо сделать обязательным для компаний предоставление чистой субстанции лекарств для независимых исследований по себестоимости. Я слышал много историй о беспочвенных отказах предоставить или продать чистый образец субстанции лекарства.

 

Ссылки

1. Arroll B., Elley C.R., Fishman T., et al. Antidepressants versus placebo for depression in primary care. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 3: CD007954.

2. Hróbjartsson A., Gøtzsche P.C. Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med. 2001; 344: 1594–602.

3. Hróbjartsson A., Gøtzsche P.C. Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 1: CD003974.

4. Blumenthal D.S., Burke R., Shapiro A.K. The validity of ‘identical matching placebos’. Arch Gen Psychiatry. 1974; 31: 214–15.

5. Gøtzsche P.C. Believability of relative risks and odds ratios in abstracts: cross-sectional study. BMJ. 2006; 333: 231–4.

6. Hróbjartsson A., Thomsen A.S., Emanuelsson F., et al. Observer bias in randomised clinical trials with binary outcomes: systematic review of trials with both blinded and non-blinded outcome assessors. BMJ. 2012; 344: e1119.

7. Angell M. The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

8. Moynihan R., Cassels A. Selling Sickness: how the world’s biggest pharmaceutical companies are turning us all into patients. New York: Nation Books; 2005.

19. Healy D. Let Them Eat Prozac. New York: New York University Press; 2004.

10. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994; 344: 1383–9.

11. Stead L.F., Bergson G., Lancaster T. Physician advice for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 2: CD000165.

12. Taylor F., Ward K., Moore T.H.M., et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 1: CD004816.

13. Golomb B.A., Evans M.A., Dimsdale J.E., et al. Effects of statins on energy and fatigue with exertion: results from a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012; 172: 1180–2.

14. Moncrieff J., Wessely S., Hardy R. Active placebos versus antidepressants for depression. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 1: CD003012.

15. Boyd R. A view from the man in the seat opposite. BMJ. 1998; 317: 410.

16. Villesen K., Rottbøll E. [Drug industry blocks free research]. Information. 2012 Feb 3.

17. The tightening grip of big pharma. Lancet. 2001; 357: 1141.

 

Социальный договор между исследователями и пациентами был нарушен задолго до того, как директор департамента ВОЗ в 2002 году предупредил об этом.

Эпидемиолог Ян Ванденбрук объяснил, почему клинические испытания, спонсируемые фармацевтической промышленностью, это не научные исследования, а маркетинг 2 :

«Обычные клинические или эпидемиологические исследования повторяются разными учеными по нескольку раз – в различных условиях и с помощью разных инструментов. Они ищут смещения и недостатки, бесконечно споря, удалось их устранить или нет. Вот в чем суть открытой научной дискуссии и критической оценки, вот в чем единственная гарантия прогресса. Это невозможно в случае с фармацевтическими продуктами, потому что монополия фармы на исследования своих собственных препаратов влечет за собой бесконечные односторонние исследования, которые не могут быть подвергнуты сомнению в ходе тестов, проведенных другими сторонами. Более того, однобокость не очевидна из публичных отчетов, то есть опубликованных статей. Без возможности открытой дискуссии наука просто перестает существовать… Все данные, представленные лекарственным регуляторам, должны стать общественным достоянием, потому что эти данные отличаются от опубликованных в статьях. Еще лучше – учредить независимые фонды для проведения подобных исследований» .

Философ науки Карл Поппер пришел бы к тому же самому выводу3. В своей книге «Открытое общество и его враги» он описывает тоталитарное закрытое общество как жестко упорядоченное состояние, в котором свобода выражения мнений и обсуждения критически важных вопросов жестоко подавляется.

В большинстве случаев, когда я пытался опубликовать неприглядную правду о фармацевтической промышленности, мне приходилось иметь дело с юристами журналов. И даже после того, как я документально подтверждал, что все, что я говорю, правдиво и уже было доказано другими, часто встречался с тем, что важные фрагменты моих текстов удалены или что статья отклонена по единственной причине – страх судебного разбирательства. В том числе поэтому я написал эту книгу, поскольку обнаружил, что так у меня гораздо больше свободы.

Поппер счел бы фармацевтическую промышленность врагом открытого общества3. Наука подвергается риску фальсификации, и ее необходимо защищать от тех, кто пытается препятствовать научному осмыслению, например, в случаях, когда промышленность запугивает тех, кто обнаруживает вред от ее лекарств (смотрите главу 18, стр. 350). Защита ложных гипотез различными методами, такими как незаявленные изменения результатов или плана анализа после того, как спонсор их увидел, или конструирование клинического испытания таким образом, чтобы его невозможно было опровергнуть, – все это ставит подобные гипотезы в один ряд с псевдонаукой3.

В сфере здравоохранения открытое демократическое общество превратилось в олигархию корпораций, единственный интерес которой –прибыль. При этом промышленность формирует общественное мнение и влияет на политику, в том числе политику регуляторных агентств. Правительствам не по силам регулировать промышленность, которая становится все более могущественной, и они не в состоянии защитить научную объективность и академическое любопытство от коммерческих сил.

В первой половине ХХ века лекарства очень плохо изучали, прежде чем допускать их на рынок. Тогда не было никаких требований к тому, что должны быть доказаны их терапевтический или профилактический эффекты. Наиболее важно было показать, что они не чрезмерно вредны, и даже это надлежащим образом не исследовали. В результате разразились лекарственные катастрофы, и многие опасные лекарства были изъяты с рынка после того, как от них пострадали или погибли множество людей.

Талидомидовая трагедия обозначила перелом в регулировании продаж лекарств. Талидомид, разработанный немецким производителем лекарств Grünenthal, продавался с широким спектром показаний, включая вызванную беременностью тошноту, хотя не был должным образом испытан на беременных животных4. Вскоре появились первые сообщения о детях, рожденных с очень редким отклонением – фокомелией, то есть отсутствием рук или ног. Эти сообщения были представлены в компанию Grünenthal. Компания их проигнорировала и ничего не предприняла, хотя случаи участились. Классический пример, когда прибыль дороже жизней пациентов. Не имело никакого значения, насколько серьезными были пороки развития у детей и сколько их было, пока компании удавалось сохранять это втайне.

Проницательный исследователь из FDA была обеспокоена эффектами этого препарата и отказалась его рекомендовать. Благодаря ей препарат так и не появился на рынке в США, но граждане страны не были полностью от него защищены, так как компания распространяла образцы этого лекарства по всей стране даже без утверждения. Талидомид был запрещен во всем мире в 1962 году, и эта история привела к тому, что стали в обязательном порядке проводиться эксперименты на животных, а также рандомизированные исследования новых препаратов. Эти требования оказали большое влияние на эффективность и безопасность лечения. Пациенты теперь могли быть более уверены в том, что лекарства, которые прописывает доктор, не принесут вреда. Тем не менее, огромное множество препаратов не были проверены должным образом и по-прежнему широко распространялись. Потребовались десятилетия, прежде чем большинство из этих лекарств исчезли, но некоторые из них все еще существуют, хотя мы не знаем, эффективны ли они и в чем заключается их вред.

Вооружившись новыми требованиями, FDA тем не менее не сделала фактически ничего, чтобы ограничить права фармацевтической промышленности. Администрация разработала новую категоризацию лекарств и потребовала от производителей мелким шрифтом указывать в рекламных буклетах следующее: «Управление по контролю качества пищевых продуктов и препаратов (FDA) установило, что этот продукт является «потенциально эффективным».

Несомненно, было бы честнее сказать, что старые продукты были неэффективными, чем пускать пыль в глаза общественности. Специалист в области лекарственной эпидемиологии Джерри Аворн пояснил, что это на самом деле означает 5 :

«На всей планете Земля не существует ни толики убедительных доказательств того, что это лекарство сколько-нибудь полезно для какой-либо известной цели человеку или животному, но производитель потребовал дополнительные несколько лет на его изучение, и у нас нет политической силы, чтобы изъять его с рынка, до тех пор пока этот невыносимо долгий процесс не исчерпает себя ».

Основной целью рандомизированных исследований является гарантия того, что бесполезные лекарства не появятся на рынке. Однако долгое время существовали проблемы с регуляторными требованиями, они есть и сейчас, спустя 50 лет. Все, что требуется для демонстрации эффективности лекарства, это показать, что в двух плацебо-контролируемых клинических испытаниях имеется статистически значимый эффект. Как я доказал в предыдущей главе, часто этот результат можно получить, даже если лекарство на самом деле абсолютно неэффективно.

Фармацевтические компании создают впечатление, что они играют по правилам, якобы следуя принципам клинической практики и другим требованиям, предъявляемым к рандомизированным исследованиям. Например, процедуры рандомизации, «ослепления», мониторинг центров проведения клинических испытаний для обеспечения правильной информацией.

Однако существует множество способов манипулировать клиническими испытаниями, чтобы их результаты принесли выгоду торговым представителям. При этом совсем не важно, какие результаты показал бы честный подход к науке. Манипуляции встречаются настолько часто и они настолько серьезны, что один из моих коллег считает, что опубликованные статьи о результатах промышленных испытаний – ничто иное как реклама лекарств, и только. На это я сухо заметил, что клинические испытания, спонсируемые промышленностью, даже не отвечают требованиям Европейского союза к рекламе6:

«Никто не должен выпускать рекламу соответствующего лекарственного продукта, если только она не стимулирует его рациональное использование, представляя его объективно и без преувеличения его свойств».

Неудивительно, что фармацевтическая индустрия манипулирует результатами. Разница между честным и не столь честным анализом данных может стоить миллиарды евро на мировом рынке (смотрите исследование CLASS в главе 13, стр. 248). Поэтому наивно ожидать, что промышленность будет проводить незаинтересованные исследования своих собственных продуктов с целью выяснить, лучше ли ее новое лекарство, чем плацебо или намного более дешевые альтернативы. Если бы у промышленности действительно были такие задачи, она бы сравнивала лекарства с «активным плацебо» и позволяла независимым исследователям проводить испытания.

«Лучшими» лекарствами оказываются те, данные по которым наиболее бессовестно смещены. Смещение часто начинается уже во время разработки плана клинического испытания, но независимые врачи, которые подвергают этот план критике, могут быть уволены или приобрести негативную репутацию среди других фармацевтических компаний как «не склонные сотрудничать»7.

Одна из лучших мер против смещенных результатов заключается в создании центрального комитета, который был бы «ослеплен» и независимо принимал решение, есть ли побочные эффекты у препарата или нет. Однако если такой комитет питается смещенной и выборочной информацией от спонсора, он в конечном итоге начнет ставить штамп качества на лживые клинические испытания. Именно это, кажется, и произошло в случае с тремя крупнейшими испытаниями сердечно-сосудистых лекарств, результаты которых были опубликованы в журнале, лояльном фарме, – «Медицинском журнале Новой Англии»8–10.

Независимые исследователи сравнили число сердечно-сосудистых происшествий, о которых сообщал в публикациях центральный комитет, с числом, представленным в FDA по тем же клиническим испытаниям11. Оказалось, что была опубликована ложь, представлявшая лекарства от спонсоров в лучшем свете по сравнению с контролем во всех трех случаях.

Названия лекарств, испытаний и спонсоров были следующими: прасугрель (prasugrel, испытание TRITON компании Daiichi Sankyo и Eli Lilly)8, розиглитазон (rosiglitazone, испытание RECORD компании GlaxoSmithKline)9 и тикагрелор (ticagrelor, испытание PLATO компании AstraZeneca)10. По сравнению со сведениями FDA из индивидуальных центров клинических испытаний, комитет более чем вдвое увеличил разницу в эффективности между лекарствами спонсоров и компараторами в испытаниях TRITON и PLATO (от 72 до 145 и от 44 до 89 сердечных приступов соответственно), в то время как в испытании RECORD число сердечных приступов снизилось с 24 до 8, что было также в пользу спонсора11.

Эти различия очень показательны. Вероятность, что такая большая разница в клиническом испытании PLATO произошла случайно, равна одному к пяти триллионам11, то есть подобное случается один раз в 20 миллиардов лет, а это дольше, чем все время существования Вселенной. К концу исследования TRITON определение сердечного приступа было сильно размыто, в результате чего частота сердечных приступов поднялась до 10% в группе контрольного лекарства, что также очень подозрительно. Наконец, ученый FDA доказал, что решение центрального комитета относительно испытания RECORD также было фальсифицировано (смотрите главу 15, стр. 264).

В не столь далеком прошлом ситуация была лучше. Независимые клинические исследователи были ключевыми игроками в области дизайна исследований, набора пациентов и интерпретации полученных данных12. Двадцать пять лет назад я руководил Северным координационным офисом клинических испытаний по СПИДу, и после того как мы провели испытание, спонсированное Северным медицинским исследовательским советом13, начались переговоры с фармацевтической компанией о проведении клинического испытания с ее продуктом и ее спонсорством. Во время встречи представителей компании и академических исследователей со всего мира я предложил внести изменение в протокол испытания. Оно было в интересах пациентов, так как затрагивало негативный аспект – влияние препаратов на качество жизни. К моему большому удивлению, один австралийский профессор заметил, что это предложение не в интересах компании. Я был настолько обескуражен, что независимый исследователь, набиравший пациентов, так себя ведет, что до сих пор помню его имя: Дэвид Купер. Во время кофе-брейка я обсудил это с несколькими коллегами, которые были, как и я, потрясены и возмущены. Один из них пытался угадать, сколько денег Купер получил от компании «за консультации».

В конце концов мы решили провести другое крупное клиническое испытание по СПИДу, только в странах Северной Европы, финансируемое компанией Bristol-Myers Squibb, которая уважала нашу академическую свободу и неподкупность. Мы все сделали сами. Написали протокол, провели мониторинг, проанализировали результаты и написали статью для публикации. После этого я посетил штаб-квартиру компании в Коннектикуте и рассказал им о наших результатах14. Компания ни разу не вмешалась в то, что мы делали. Это был редкий пример идеального сотрудничества с фармацевтической компанией.

Сегодня академические исследователи практически не вносят вклада в дизайн клинических испытаний, не имеют доступа к необработанным результатам и ограниченно участвуют в интерпретации данных12. Поговорка, обычно приписываемая Иосифу Сталину, гласит: «Те, кто голосует, ничего не решают, а те, кто подсчитывает голоса, решают все». Фармацевтическая промышленность в маркетинговых целях загнала клинические испытания в угол, тем самым делая из исследований посмещище, неправильно используя мощный инструмент и совершая предательство по отношению к пациентам, которые согласились принять участие в испытаниях12.

Мы изучили проблему отсутствия академической свободы и честного научного анализа. В 1994–1995 годах комитеты по этике научных исследований в Копенгагене одобрили 44 спонсированных промышленностью клинических испытания, которые впоследствии были проведены, а результаты – опубликованы. В 22 из 44 протоколов испытаний было совершенно четко заявлено, что результаты являются собственностью спонсора или что необходимо письменное утверждение их спонсором, или и то, и другое15. Ни один из 44 отчетов об испытаниях не упоминал о том, что в них участвовали исследователи, добровольно согласившиеся не публиковать информацию, невыгодную спонсорам.

Когда мы представили результаты в «Журнал Американской медицинской ассоциации», нас встретили обычной отговоркой о том, что это старые испытания, а теперь дела обстоят гораздо лучше. Поэтому с согласия редактора журнала мы сделали новую выборку протоколов клинических испытаний, начиная с 2004 года, то есть для исследований, которые еще продолжались. Практика фармацевтической промышленности не улучшилась. Она стала хуже. Среди 44 протоколов были 27, в которых заявлялось о праве собственности спонсора на данные или о контроле публикации результатов, что похоже на выборку 1994–1995 годов, но при этом теперь промышленность пыталась скрывать то, что она делает. В 13 из новых протоколов упоминались отдельные соглашения с исследователями относительно публикации материалов. Ни одно из этих секретных соглашений не было доступно в каких-либо документах, предоставленных комитетам по этике научных исследований.

Результаты опроса 2005 года были особенно шокирующими. 80% медицинских школ подписывали соглашение на проведение многоцентрового клинического испытания, которое передавало право собственности на данные спонсору, а 50% медицинских школ позволяли спонсорам описывать результаты испытания для публикации, оставляя исследователям лишь возможность предлагать изменения 18 . Вопрос о праве собственности на данные результатов был тяжелым: 25% респондентов ответили, что вести переговоры на эту тему очень трудно.

По причинам конфиденциальности нам разрешили посмотреть только те страницы в новых протоколах, которые касались права на публикацию. По старым протоколам у нас был доступ ко всему, и было ясно, что спонсоры держат испытания под жестким контролем. В 16 протоколах говорилось, что спонсор имеет доступ к накапливающимся данным, например, посредством промежуточных анализов, и участвует в работе комитетов по мониторингу данных и безопасности. Такой уровень доступа спонсора упоминался только в одной статье по результатам клинического испытания. Еще 16 протоколов оговаривали, что спонсор имеет право остановить клиническое испытание в любое время по любой причине; это не было отражено ни в одной из публикаций результатов. Таким образом, спонсор держал потенциальный контроль над испытаниями в 32 (73%) из исследований. Когда спонсор может неоднократно заглядывать в данные по мере их накопления, существует риск, что клиническое испытание будет остановлено тогда, когда это выгодно спонсору. Испытания, которые останавливались рано, преувеличивали эффект на 39% по сравнению с аналогичными испытаниями, которые не были так рано остановлены16.

Ни в одном из протоколов или публикаций не говорилось о том, что исследователи имели доступ ко всем данным, полученным в клиническом испытании, или несли полную ответственность за решение представить материал для публикации без одобрения со стороны спонсора.

Все эти находки настораживают. Среди протоколов, которые мы рассмотрели, упоминалось, что спонсор имел возможность предотвратить публикацию результатов в половине испытаний и прибегал к практическим или юридических уловкам для препятствия публикации в большинстве других. Опросы, проведенные в медицинских школах США17, 18, показали, что по заказу промышленности они часто занимаются исследованиями, в ходе которых не придерживаются строгих правил относительно дизайна исследования, доступа к данным и права на публикацию19.

Даже после подписания контракта 82% медицинских школ испытывали сложности еще в течение 5 лет, а в одном случае спонсор отказался платить, потому что ему не понравились результаты!

Исследователи не могли изучить документы на проведение клинических испытаний напрямую, потому что спонсоры, как правило, требовали, чтобы учреждения обращались с ними как с конфиденциальными бумагами. Вполне вероятно, что проблема была недооценена, поскольку неудобно признаваться в записываемом телефонном интервью, что ваше учреждение использует весьма сомнительные практики. Тем не менее 69% администраторов медицинских школ указали, что конкуренция за исследовательские фонды давила на них, ставя под угрозу условия договора.

Это исследование показывает, что академические клинические испытания в США почти полностью коррумпированы промышленностью. Компании торгуют с различными научными центрами и выбирают те из них, в которых реже всего задают неудобные вопросы. Ассоциация американских медицинских колледжей провела переговоры с официальными представителями фармацевтических компаний на предмет возможности разработать стандартизированные условия контракта. Но обсуждения не получилось: руководители фармацевтических компаний уперлись рогом и уклонились от сотрудничества19.

Вот пример последствий коррупции. В 2003 году FDA пересматривала имевшиеся неопубликованные данные исследований селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) среди детей и подростков, чтобы выяснить, повышают ли эти лекарства риск самоубийств. Ученые из медицинских школ, опубликовавшие положительные результаты исследований препаратов, стали беспокоиться и в январе 2004 года опубликовали доклад, защищавший препарат и оспаривавший свидетельства того, что он толкает к суициду. Однако впоследствии FDA определила, что такой риск существует (смотрите главу 17, стр. 322). Академические исследователи связались с компаниями, чтобы получить доступ к их закрытым данным, но многие компании отказались их выдать. Это решение не могло быть оспорено, поскольку медицинские школы, соглашаясь проводить испытания, подписали договор с фармой о конфиденциальности данных19.

В соответствии с принципами добровольности организации «Фармацевтические исследователи и производители Америки» спонсоры являются владельцами базы данных исследования и по своему усмотрению определяют, кто будет иметь к ней доступ. Спонсоры же предоставляют резюме по результатам исследования в распоряжение исследователей. Кроме того, любые исследователи, принимавшие участие в многоцентровом клиническом испытании, должны иметь возможность рассмотреть соответствующие статистические таблицы, рисунки и отчеты по всему исследованию на территории спонсора или в другом месте по взаимной договоренности 20 .

Не пугает ли вас, что единственными в мире людьми, которые видели весь объем данных о клинических испытаниях, являются сотрудники компании? Меня пугает.

Если, несмотря на все меры предосторожности, происходит стихийное бедствие, и результаты показывают, что препарат конкурента лучше, самый простой выход из положения – похоронить клиническое испытание. Однажды один работник фармацевтической промышленности рассказал мне, что в таких ситуациях исследователям сообщают, что, к сожалению, компания напутала с рандомизацией и невозможно сказать, какой из пациентов получил какой из двух препаратов от рака, сравниваемых в испытании. Это ставит точку в любой дискуссии о публикации еще до ее начала.

Ситуация существенно ухудшилась. В 1980 году 32% биомедицинских исследований в США финансировались промышленностью, а в 2000 году – 62%21. В настоящее время большинство исследований также спонсируются промышленностью, как в ЕС, так и в Штатах18, 22. Однако доля проектов фармы, которые курируют академические медицинские центры, резко уменьшилась – с 63% в 1994 году до 26% в 2004-м20. Теперь это в основном частные компании, так называемые контрактные исследовательские организации (КИО), которые проводят клинические испытания, и некоторые из них также работают над маркетингом и рекламой препаратов. Вот еще одно доказательство того, что клинические испытания фармацевтической промышленности – это маркетинговые уловки.

Для того чтобы конкурировать с КИО, академические медицинские центры создали офисы для клинических испытаний и открыто «бегают» за промышленностью, предлагая услуги своих сотрудников и быстрый доступ к пациентам23. Таким образом, вместо того чтобы бороться с коррупцией во имя академической целостности и честности, академики участвуют в неэтичной гонке за деньгами, из-за чего все ниже вероятность того, что общественность когда-либо увидит полные данные клинических испытаний.

Врачи признали, что больше не являются партнерами в проведении клинических исследований, а лишь поставляют компаниям пациентов в обмен на публикации и различные блага, и прежде всего финансовую поддержку, которая может быть использована для других исследований в клинике или же для частных нужд врача. Специалисты могут получить целых 42 000 долларов за каждого пациента в испытании, что Департамент здравоохранения и социальных служб проанализировал в докладе с говорящим названием: «Найм человеческих субъектов: давление в клинических исследованиях, спонсируемых промышленностью»24. Когда на карту поставлены такие большие суммы, с трудом верится, что пациентов никогда не принуждали к участию в испытаниях.

Когда я начал работать в фармацевтической промышленности в 1975 году, среди работников промышленности еще сохранялось уважение к врачам и имелись ограничения в отношении того, что могло сойти с рук. Исследователям предоставлялась разумная степень академической свободы, и престижнее было работать в отделе клинических испытаний, чем в отделе маркетинга.

К 1980 году все изменилось. Маркетологи становились все громче и агрессивнее, как внутри промышленности, так и по отношению к врачам, а клинические испытания были интегрированы в маркетинг. Бизнес-менеджеры и продавцы со слабым пониманием науки и медицины, а то и вообще без него, иногда с опытом продаж холодильников или автомобилей или после службы в армии в низком ранге взяли под контроль не только клинические, но и фундаментальные исследования, что имело катастрофические последствия. Один работник фармы объяснил, как полезные лекарства, такие как ацикловир от герпеса, зидовудин для лечения СПИДа и циметидин против язвы желудка, едва добрались до рынка, потому что менеджеры не видели в них необходимости25. Сформировалась жесткая бюрократическая корпоративная культура, включающая множество этапов, блок-схем и «древ решений», которая не имеет ничего общего с культурой ученых. «Эпидемия» лекарств-бестселлеров сместила фокус с инноваций на препараты-клоны.

В своей автобиографии великий патриарх шведской медицины кардиолог Ларс Верке рассказывает похожую историю. Верке много лет успешно проработал в компании Astra и стал руководителем фармацевтического подразделения, но компания постепенно деградировала, и вскоре пост генерального директора занял продавец, который стал педалировать выпуск лекарств от кашля и других бесполезных продуктов вместо работы над лекарствами против инфарктов и инсультов, сохраняющими множество жизней26. Когда Верке несколько раз заметил, что предложения, выдвинутые генеральным директором, который практически ничего не знал о медицинских исследованиях, основаны на ошибочных предположениях, его исключили из совета директоров. Ведь споры на основании научных фактов – это трудно и долго. Важно было продать идею и заручиться сторонниками. В академическом мире можно было бы обсуждать и аргументировать свои предпочтения, даже если это включало критику взглядов других участников – что часто и происходит, – однако подобное немыслимо в совете директоров Astra, где решения принимались до начала заседаний. Возражения не приветствовались, даже когда факты и решения были явно ошибочны. Сохранить лицо – вот что было важно.

Я давно знаю Верке: он принял приглашение стать членом консультативного совета Северного Кокрейновского центра, который я основал в 1993 году. Поэтому читать об этих событиях его жизни очень тяжело. В прошлом несколько фармацевтических компаний были основаны усилиями дальновидных и честных ученых, которые искренне хотели помочь пациентам. Например, Джордж Мерк в своем выступлении 1950 года говорил, что компания Merck никогда не забудет, что медицина существует для людей, а не для денег.

Наука оказалась в тени маркетинга, а профессора в конечном счете стали промоутерами фармацевтических компаний. При этом многим ученым внутри промышленности претит сам процесс27, но они ничего не могут поделать. Добросовестность исчезла навсегда, а жадность стала главным стимулом. Прибыль на единицу проданной продукции в фарме всегда была намного выше, чем в других отраслях, например в 1960 году она составляла 11% по сравнению с 6% во всех компаниях Fortune 500, включающих ее же28. Но в 1980-х, когда маркетологи взяли верх, прибыли фарминдустрии взлетели и к 2011 году составили 19%! В 2002 году общая прибыль 10 фармацевтических компаний, входящих в Fortune 500, превысила прибыли всех остальных 490 компаний, вместе взятых29.

Рынок лекарств настолько прибылен, что отделы продаж в США только с 1996 по 2001 год в два раза увеличили численность своих торговых представителей. В статье с красноречивым названием «Дилеры лекарств» подсчитано, что средний возврат с каждого доллара в фарме составляет 10 долларов!30

Рандомизированные испытания были придуманы для того, чтобы защитить нас от многих бесполезных лекарств на рынке, но, как ни странно, их взяла на вооружение большая фарма, которая теперь использует их для получения одобрения лекарств, не приносящих никакой пользы и при этом весьма вредных.

Марсия Энджелл, бывший редактор «Медицинского журнала Новой Англии», в 2010 году призналась: «Теперь невозможно верить большей части опубликованных клинических исследований или полагаться на врачей и авторитетные руководства. Мне неприятно это говорить, но именно к такому выводу я пришла за два десятилетия работы в качестве редактора»31.

Курт Фюрберг, опытный клинический исследователь, сетовал на отсутствие академической свободы в сотрудничестве с фармацевтической промышленностью: «Компании ведут жесткую игру, а многие исследователи не могут ответить им тем же. Вы отправляете статью в компанию для комментариев, и в этом опасность. Согласитесь ли вы с теми изменениями, которые внесет компания? Будете ли вы постепенно сдавать позиции, чтобы в конце концов капитулировать? Сложная ситуация для тех, кому нужны деньги на важные исследования»32.

Наиболее красноречивое описание для системы, нарушившей социальный договор с пациентами, согласившимися участвовать в испытаниях во имя науки, а не для увеличения прибылей конкретной компании, было дано заместителем главного редактора «Журнала Американской медицинской ассоциации» Драммондом Ренни 33 :

«ЧТО ТАКОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ? Процесс одобрения начинается с доказательств, почерпнутых из клинических испытаний. Может быть, полезно сравнить клинические испытания, с которыми знакомы исследователи, с судебными разбирательствами [2] , которые доходят до судов. Мне кажется важным, что судебный процесс сохраняет свою силу и уважение общества, потому что различные его участники – судья, присяжные, адвокаты, свидетели и полиция – независимы друг от друга.

В клинических испытаниях все по-другому. Слишком многое зависит от спонсора или производителя препарата – в их интересах сделать всех участников зависимыми и содействовать как можно большему числу конфликтов. Перед процессом одобрения спонсор организует клиническое испытание – выбираются препарат, доза и способ введения компаратора (или плацебо). Поскольку клиническое испытание разработано для получения выгодного компании результата, неудивительно, что препарат сравнения часто используется в неправильной дозе или вводится неправильным методом. Спонсор платит тем, кто собирает доказательства, – врачам и медсестрам, так что неудивительно, что они влияют на результаты дюжиной способов. Все результаты стекаются к спонсору, который анализирует доказательства, выбрасывает то, что неудобно, и держит все в секрете – даже от врачей-исследователей. Производитель преподносит FDA кусочки доказательств и платит ей (= судьям), чтобы держать это в секрете. Экспертные группы (= присяжные), которым обычно спонсоры оплачивают «консультационные услуги», принимают решение об утверждении, часто при поддержке проплаченных организаций пациентов, которые заполняют «зал суда» (этот трюк называется «астротурфинг»). Если клиническое испытание в этих условиях показывает, что лекарство работает, спонсоры платят субподрядчикам за фальсификацию результатов исследования и быстрое их распространение. Также они платят «выдающимся» ученым за право включить их в список «авторов», чтобы придать исследованию видимость достоверности, и часто публикуют выводы в журналах, существование которых зависит от спонсоров. Если препарат оказывается бесполезным или вредным, клиническое испытание будет похоронено, и всем напомнят об их соглашениях о конфиденциальности. Если же испытание организовано иным образом, спонсор откажется его поддерживать. Но даже если оно организовано в соответствии с пожеланиями спонсора, он может внезапно все прекратить, оставив пациентов и врачей в подвешенном состоянии.

Короче говоря, у нас есть система, где обвиняемый, адвокаты, полиция, судья, присяжные и даже судебные репортеры, – все вынуждены прийти к единственному выводу: о том, что новый препарат полезен».

Врачи прекрасно знают, что означают «достоверные промышленные испытания». Когда врачам представляли тезисы плана испытаний, они подходили к нему менее строго, если оно финансировалось промышленностью, но при этом более неохотно выписывали лекарства, одобренные в ходе таких испытаний, чем лекарства, изученые Национальными институтами здоровья (NIH)34.

Это исследование было опубликовано в «Медицинском журнале Новой Англии», редактор которого Джеффри Дражен раскритиковал его в своей статье. Он поставил вопрос о том, оправдано ли такое предубеждение, и утверждал, что «несколько примеров неправильного использования публикаций промышленностью, включая искажение дизайна или результатов клинических испытаний, было непомерно раздуто в СМИ»35.

Более того, он отметил, что NIH-спонсируемые исследователи также имеют стимулы, такие как академическое признание, пытаясь намекнуть, что они тоже фальсифицируют результаты. Аргументация Дражена, как и самой промышленности и других ее апологетов, не выдерживает никакой критики. Пресса не виновата; у нас нет даже нескольких примеров искажений, помимо научной литературы, которая часто находится под влиянием промышленности. А академические мотивы не являются столь же сильными факторами, как экономические.

Что действительно демонстрируют аргументы Дражена, так это распространенный конфликт интересов в среде влиятельных медицинских журналов, о чем я буду говорить в следующей главе.

Вот пример. Систематический обзор показал, что анализ по подгруппам в клинических испытаниях более распространен в журналах с высоким импакт-фактором и в испытаниях без статистически значимых для первичного исхода результатов. Финансируемые промышленностью исследования в два раза чаще сообщали результаты анализа по подгруппам по сравнению с испытаниями, не финансируемыми ею, и в два раза чаще не имели предварительной гипотезы о подгруппах36. Это очень плохо. Нельзя проводить анализ по подгруппам, когда основной анализ не показал статистически значимого результата. Манипуляция данными до тех пор, пока некоторые из них не покажутся достоверными, называется «массажем» данных или «рыболовной экспедицией». Если ловить рыбу достаточно долго, можно что-то поймать, даже старый ботинок.

У Дражена проскальзывает одна мысль: академики могут быть (но обычно не бывают) такими же несговорчивыми, как фармацевтическая промышленность. Несмотря на закон о свободе информации и заявления NIH, что совместное использование данных имеет большое значение для будущего здоровья людей, никто, кажется, так и не получил доступ к данным NIH-финансируемых испытаний37. Когда исследование показало, что у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) мозга меньше, чем у остальных, и критики подозревали, что это следствие лекарств, в доступе к данным было отказано.

Примером «рыболовной экспедиции» стало исследование NIH 1990 года с высокими дозами стероидов у 487 пациентов с повреждением спинного мозга38. Данные, опубликованные в абстракте «Медицинского журнала Новой Англии», были взяты у некого числа рандомизированных участников испытания, и было описано влияние на неврологическое состояние пациентов, получавших препарат в течение 8 часов после травмы. Звучит подозрительно, так как критерий включения состоял в том, что пациенты должны получать лечение в течение 12 часов. Так зачем создавать дополнительное произвольное отсечение времени? Оказалось, что если проанализировать всех пациентов, никаких существенных эффектов не было. Исследователям, предъявившим претензии, было отказано в доступе к данным, и один из них рассказал журналисту, что перестал сотрудничать с главным автором, потому что он «всегда пытался выискать что-то, чего я не видел»37.

Четырнадцать лет спустя масштабное испытание стероидов под названием CRASH, включавшее 10 000 человек с серьезными мозговыми травмами, было опубликовано в журнале «Ланцет». Оно показало, что стероиды очень вредны. На каждые 31 пациентов, получавших стероиды, а не плацебо, приходилась одна дополнительная смерть39. Тысячи пациентов с травмами спинного или головного мозга умерли, потому что им давали стероиды, и виновата во многих из этих смертей «рыболовная экспедиция» в «Медицинском журнале Новой Англии»40. Бесчестность в науке может убить множество людей, что регулярно и происходит.

Социальный договор с пациентами, добровольно участвующими в клинических испытаниях, нарушен. Это факт.

В настоящее время клинические испытания в Европе и Северной Америке проводят рекламные фирмы 41 , и это, пожалуй, ярчайший признак того, что компании не отделяют маркетинг от исследований. Поэтому форма согласия пациентов на промышленные испытания должна заявлять что-то вроде этого:

«Я согласен участвовать в этом клиническом испытании, которое, скорее всего, не имеет никакой научной ценности, но будет полезно для компании в рекламе препарата. Я также понимаю, что если результаты разочаруют компанию, ими могут манипулировать и исказить до такой степени, чтобы они были выгодны. И если и это также не удастся, то результаты могут быть похоронены, чтобы никто за пределами компании их не увидел. Наконец, я понимаю и принимаю, что если будет доказано, что препарат приносит слишком много вреда, то либо они вообще не будут опубликованы, либо вред будет называться как-то по-другому, чтобы не вызывать у пациентов подозрений, которые снизят продажи».

 

Ссылки

1. Boseley S. Scandal of scientists who take money for papers ghostwritten by drug companies.The Guardian. 2002 Feb 7.

2. Vandenbroucke J.P. Without new rules for industry-sponsored research, science will cease to exist. BMJ. 2005 Dec 14.

3. McHenry L. Biomedical research and corporate interests: a question of academic freedom. Mens Sana Monographs. 2008 Jan 1.

4. Brynner R., Stephens T. Dark Remedy: the impact of thalidomide and its revival as a vital medicine. New York: Perseus Publishing; 2001.

15. Avorn J. Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage ooks; 2005.

6. Medawar C., Hardon A. Medicines out of Control? Antidepressants and the conspiracy of goodwill. Netherlands: Aksant Academic Publishers; 2004.

7. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

8. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007; 357: 2001–15.

9. Home P.D., Pocock S.J., Beck-Nielsen H., et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes – an interim analysis. N Engl J Med. 2007; 357: 28–38.

10. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009; 361: 1045–57.

11. Serebruany V.L., Atar D. Viewpoint: Central adjudication of myocardial infarction in outcomedriven clinical trials – common patterns in TRITON, RECORD, and PLATO? Thromb Haemost. 2012; 108: 412–14.

12. Davidoff F., DeAngelis C.D., Drazen J.M., et al. Sponsorship, authorship, and accountability. JAMA. 2001; 286: 1232–4.

13. Nordic Medical Research Councils’ HIV Therapy Group. Double-blind dose-response study of zidovudine in AIDS and advanced HIV infection. BMJ. 1992; 304: 13–17.

14. Gerstoft J., Melander H., Bruun J.N., et al. Alternating treatment with didanosine and zidovudine versus either drug alone for the treatment of advanced HIV infection: the ALTER study. Scand J Infect Dis. 1997; 29: 121–8.

15. Gøtzsche P.C., Hróbjartsson A., Johansen H.K., et al. Constraints on publication rights in industry initiated clinical trials. JAMA. 2006; 295: 1645–6.

16. Bassler D., Briel M., Montori V.M., et al. Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA. 2010; 303:1180–7.

17. Schulman K.A., Seils D.M., Timbie J.W., et al. A national survey of provisions in clinical-trial agreements between medical schools and industry sponsors. N Engl J Med. 2002; 347: 1335–41.

18. Mello M.M., Clarridge B.R., Studdert D.M. Academic medical centers standards for clinical-trial agreements with industry. N Engl J Med. 2005; 352: 2202–10.

19. Meier B. Contracts keep drug research out of reach. New York Times. 2004 Nov 29.

20. Steinbrook R. Gag clauses in clinical-trial agreements. N Engl J Med. 2005; 352: 2160–2.

21. Bekelman J.E., Li Y., Gross C.P. Scope and impact of financial conflicts of interest in biomedical research: a systematic review. JAMA. 2003; 289: 454–65.

22. Statistics from the EudraCT database. EMEA/363785/2005.

23. Relman A.S., Angell M. America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

24. Department of Health and Human Services, Office of Inspector General. Recruiting Human Subjects: pressures in industry-sponsored clinical research. June 2000, OEI-01-97-00195 (accessed 18 February 2008).

25. Cuatrecasas P. Drug discovery in jeopardy. J Clin Invest. 2006; 116: 2837–42.

26. Werkö L. [It is always about the life] [Swedish]. Helsingborg: AB Boktryck; 2000.

27. Boseley S. Junket time in Munich for the medical profession – and it’s all on the drug fi rms. The Guardian. 2004 Oct 5.

28. Gagnon M.-A. The Nature of Capital in the Knowledge-Based Economy: the case of the global pharmaceutical industry [dissertation]. Toronto: York University; May 2009.

29. Angell M. The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

30. Elliott C. The drug pushers. The Atlantic Monthly. 2006 April.

31. Marcovitch H. Editors, publishers, impact factors, and reprint income. PLoS Med. 2010; 7: e1000355.

32. Bodenheimer T. Uneasy alliance – clinical investigators and the pharmaceutical industry. N Engl J Med. 2000; 342: 1539–44.

33. Rennie D. When evidence isn’t: trials, drug companies and the FDA. J Law Policy. 2007 July: 991–1012.

34. Kesselheim A.S., Robertson C.T., Myers J.A., et al. A randomized study of how physicians interpret research funding disclosures. N Engl J Med. 2012; 367: 1119–27.

35. Drazen J.M. Believe the data. N Engl J Med. 2012; 367: 1152–3.

36. Sun X., Briel M., Busse J.W., et al. The infl uence of study characteristics on reporting of subgroup analyses in randomised controlled trials: systematic review. BMJ. 2011; 342: d1569.

37. Lenzer J. NIH secrets. The New Republic. 2006 Oct 10.

38. Bracken M.B., Shepard M.J., Collins W.F., et al. A randomized, controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury. Results of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study. N Engl J Med. 1990; 322: 1405–11.

39. Roberts I., Yates D., Sandercock P., et al. Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in 10 008 adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364: 1321–8.

40. Lenzer J., Brownlee S. An untold story? BMJ. 2008; 336: 532–4.

41. Mintzberg H. Patent nonsense: evidence tells of an industry out of social control. CMAJ. 2006; 175: 374.

 

Конфликт интересов обычно определяется как «ряд условий, в которых профессиональные суждения по ключевым вопросам первого порядка (таким как благополучие пациента или обоснованность исследования) имеют тенденцию находиться под пагубным влиянием вопросов второго порядка (таких как финансирование)»3.

Международный комитет редакторов медицинских журналов заявил, что «исследователи не должны заключать соглашения, которые препятствуют их доступу к данным и влияют на их независимую оценку, подготовку рукописи и ее публикацию» и что «редакторы могут принять решение не рассматривать статью, если спонсор контролирует право авторов на публикацию»4. Однако несмотря на эти популистские заявления, наши журналы, тем не менее, поощряют почти полное отсутствие академической свободы в промышленных испытаниях.

В самых престижных журналах происходит серьезнейший конфликт интересов в случаях с клиническими испытаниями, проводимыми фармой, так как они боятся потерять крупного спонсора, если всегда будут непредвзятыми. Бывший редактор «Британского медицинского журнала» Ричард Смит опубликовал статью с откровенным названием «Медицинские журналы как маркетинговый инструмент фармацевтических компаний»5 и пояснил, что когда подобная статья готовится к выходу, компании иногда звонят и говорят, что выкупят все оттиски в случае, если она выйдет в печать2.

Редактор может столкнуться с очень жестким выбором: опубликовать клиническое испытание, которое принесет компании 100 000 долларов прибыли, или быть уволенным в конце года5. Смит предложил решение проблемы конфликта интересов: журналы должны прекратить публиковать клинические испытания; вместо этого протоколы испытаний, их результаты и полный набор данных должны быть доступны на сайтах регуляторов6. Журналы перестали бы зависеть от компаний и вместо публикации клинических испытаний сосредоточились бы на их критической оценке.

Реклама также создает конфликт интересов. Когда в 2003 году «Британский медицинский журнал» посвятил целый выпуск проблеме конфликта интересов и на обложку поместил врачей, одетых в костюмы свиней, жирующих на банкете, и торговых представителей, представленных ящерицами, фарма пригрозила, что отзовет 75 000 фунтов стерлингов, выплаченных журналам за рекламу2. Журнал «Анналы внутренней медицины» потерял примерно 1–1,5 миллиона долларов доходов после того, как опубликовал исследование, в котором критиковалась реклама препаратов7, 8.

Решение этой проблемы простое: откажитесь от неэтичной рекламы лекарств, которые приносят вред пациентам (смотрите главу 8, стр. 139). И пусть загнутся те журналы, которые не могут выжить без рекламы. Они в любом случае не заслуживают того, чтобы выжить, и их смерть будет полезна для нас, поскольку уменьшится количество малоинформативных или бессмысленных статей, наводнивших исследовательскую литературу. Поиск нужной информации стал бы не таким трудоемким.

Журналом, наиболее лояльным фармацевтической индустрии, считается «Медицинский журнал Новой Англии»9. Раньше у него была разумная политика по отношению к обзорным и редакционным статьям:

«Так как цель обзоров и редакционных статей заключается в отборе и интерпретации литературы, журнал ожидает, что авторы таких статей не будут иметь никакого финансового интереса в какой-либо компании (или ее конкуренте), производящей продукт, обсуждаемый в этой статье»10.

Но, увы, в 2002 году редакторы пришли к выводу, что трудно найти бесконфликтных авторов, и изменили свою политику, запретив лишь существенный финансовый интерес, то есть превышающий 10 000 долларов10. В этом правиле не было никакого ограничения в долларовом эквиваленте на доходы от компаний, продукты которых не обсуждались. Джером Кассирер, предыдущий редактор журнала, писал, что разочарован этим решением, и добавил, что всегда легко находил хороших авторов без конфликта интересов11. Кассирер попал в точку. Мое уважение к журналу испарилось навсегда.

«Ланцет » – второй наиболее лояльный фарме журнал9. Его редактор Ричард Хортон, такой же откровенный, как и Ричард Смит, заявил, что «журналы выродились в системы отмывания информации для лекарственной промышленности»12. Он также писал, что фармацевтические компании иногда предлагают журналам скупить большую часть оттисков и могут угрожать отозвать рукопись, если рецензия окажется слишком критичной13. У престижных журналов доходы от оттисков очень высоки. Исследование 2012 года обнаружило, что стоимость среднего и крупнейшего заказа на оттиски для журнала «Ланцет» составила 287 353 и 1 551 794 фунтов стерлингов соответственно14.

В 2001 году мы опубликовали статью в «Медицинском журнале Новой Англии» об эффекте плацебо, и мой коллега хотел купить небольшое число оттисков: «Первый и последний раз в жизни», по его словам15. Нам принесли первую страницу журнала, на которой название нашей статьи было пропечатано нормальным шрифтом, в то время как все остальное – уменьшено и выделено светло-серым. Нет ничего более удобного для продавца лекарств, чем дать врачу такой оттиск статьи о клиническом испытании. Единственное, что требуется, это привлечь внимание врача к последнему предложению под заголовком «Выводы».

Я заметил, что во многих случаях эти самые выводы, а также часто и результаты в абстрактах испытаний, опубликованных в «Медицинском журнале Новой Англии», вводили в заблуждение. Когда я читаю лекции врачам и рассказываю им об этом, они обычно реагируют враждебно. Как я посмел критиковать святая святых среди медицинских журналов – то самое издание, куда все исследователи стремятся попасть хотя бы один раз в жизни?

Из всех медицинских журналов у этого наиболее высокий импакт-фактор, то есть среднее число цитирований в год тех статей, которые были опубликованы за два предыдущих года. Многие врачи считают его самым престижным, но я не отношусь к его поклонникам. Вот несколько примеров почему (большинство примеров представлено ниже; смотрите также предыдущую главу – главу 4, стр. 86). Мы писали Кокрейновский обзор противогрибкового средства от компании Pfizer – вориконазола (vfend, вифенд)16 и нашли два его исследования в «Медицинском журнале Новой Англии», причем у обоих исследований были вводящие в заблуждение абстракты.

В одном из исследований вориконазол существенно уступал компаратору – липосомальному амфотерицину, что соответствовало предварительному плану, на который указали в письме сотрудники FDA, но в выводах к статье говорилось, что вориконазол – отличная альтернатива амфотерицину17. В группе вориконазола умерло больше пациентов, и заявленное существенное снижение частоты грибковых инфекций исчезло, когда мы включили инфекции, которые произвольно были исключены из анализа. Абстракт манипулировал результатами, которые врали не только о пользе вориконазола в отношении грибковых инфекций, но и о его меньшей нефротоксичности. Этот результат был получен посредством учета пациентов, у которых отмечалось 1,5-кратное увеличение уровня креатинина сыворотки. По правилам следует сообщать только о пациентах с 2-кратным увеличением, в числе которых не было показано никакой разницы (29 против 32).

В другом испытании в качестве компаратора взяли дезоксихолат амфотерицина, но это повредило препарату, поскольку его использовали, не уменьшив предварительно токсичность, связанную с инфузией, и не заместив электролитами и жидкостями, хотя продолжительность лечения составила 84 дня18. Вориконазол вводили в среднем в течение 77 дней, но компаратор – всего лишь 10 дней, что исключает правомерное сравнение. Последнее предложение в абстракте было следующим: «У пациентов с инвазивным аспергиллезом начальная терапия вориконазолом привела к улучшению выживаемости, сопряженному с меньшим числом тяжелых побочных эффектов, чем стандартная начальная терапия амфотерицином В». Клиническое испытание, которое выполнено c такими серьезными недостатками, не позволяет сделать подобный вывод.

Публикуя клинические испытания с такими ужасными нарушениями, «Медицинский журнал Новой Англии» не только зарабатывает много денег на продаже оттисков, но и взращивает свой импакт-фактор, прежде всего тем, что компании делают много вторичных публикаций теневого авторства, ссылающихся на статью в журнале.

Действительно, в первые 3 года после публикации эти два испытания вориконазола были процитированы поразительное число раз – 192 и 344 соответственно, что гораздо больше, чем ожидалось на основании импакт-фактора журнала, который составляет около 50. Мы рассмотрели случайную выборку из 25 ссылок на каждое из испытаний и обнаружили, что их необоснованные выводы прямо-таки пропагандировались19. Особенно разочаровало (хоть и не удивило, поскольку большинство статей были теневого авторства Pfizer) то, что критика анализа, сделанная FDA в отношении первого клинического испытания, цитировалась только один раз и ни одна из 25 статей не упомянула об очевидных недостатках дизайна второго клинического испытания.

Ранее мы уже рассказывали, как серия испытаний другого противогрибкового препарата компании Pfizer – флуконазола – среди онкологических больных с нейтропенией с помощью нарушений в дизайне и анализе представила в неверном свете компаратор амфотерицин В20. Это стандартное противогрибковое средство для внутривенного введения высокоэффективно, но большинство пациентов в испытаниях были рандомизированы и получали амфотерицин внутрь, а он таким образом всасывается плохо и не оказывает фактически никакого действия. Три из этих испытаний были крупными и имели третью группу сравнения, в которой пациенты получали нистатин, но результаты ввода амфотерицина были объединены с результатами нистатина. Это не имеет никакого смысла, потому что нистатин был признан неэффективным в таких обстоятельствах, что мы подтвердили в отдельном мета-анализе клинических испытаний нистатина20.

Несмотря на неоднократные просьбы, ни авторы этого испытания, ни компания Pfizer не предоставили нам данные отдельно для каждой из трех групп сравнения. Более того, компания не ответила даже на вопрос, почему они использовали два компаратора таким способом, несмотря на то, что один из наших собеседников был автором одного из испытаний.

Другой пример искаженного абстракта в «Медицинском журнале Новой Англии» относится к клиническому испытанию, направленному на выяснение потенциальной пользы кортикостероидов для курящих пациентов21, 22. Рынок этих препаратов огромен, таким же масштабным было и клиническое испытание. Компания GlaxoSmithKline рандомизировала 6184 пациента, которые получали либо ее стероид (флутиказон), либо плацебо, а потом еще раз рандомизировала их же лекарством для лечения астмы – салметеролом и плацебо. Это создало четыре группы: плацебо, салметерол, флутиказон и оба лекарства вместе. Дизайн был факториальный, и правильный анализ показал, что флутиказон не имел никакого эффекта, отношение частот составило 1,00 (95% ДИ от 0,89 до 1,13, р = 0,99). Тем не менее в абстракте говорилось: «Отношение рисков смерти в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо было 0,825 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,681 до 1,002; p = 0,052, с поправками для промежуточных анализов)».

Редакторы позволили компании Glaxo опубликовать совершенно неприемлемый анализ, в который входила только половина пациентов, тем самым сводя на нет преимущества факториального дизайна.

Искаженный результат, отраженный в абстракте, создает у врачей впечатление, что оба препарата компании можно использовать, хотя на деле один из них вообще не эффективен. Я считаю, что такие публикации – научное преступление.

Большие деньги могут быть для журналов важнее научной честности и целостности. В специализированных журналах такие проблемы проявляются в самом худшем виде. Их редакторы часто испытывают конфликт интересов: они владеют акциями компаний и являются платными консультантами, а некоторые из журналов вообще существуют только при финансовой поддержке фармы, осуществляемой через профессиональные сообщества.

Многие специализированные журналы публикуют материалы спонсированных промышленностью симпозиумов. Это худший тип статей. Промышленность обычно платит за их публикацию, и они редко подвергаются рецензированию, имеют рекламные названия, используют торговые, а не международные генерические наименования лекарств и восхваляют препараты еще более открыто, чем другие виды статей23, 24.

Несмотря на три положительные рецензии, редактор ведущего нефрологического журнала «Трансплантация и диализ» отверг редакционную статью, подвергающую сомнению ценность эпоэтина при терминальной почечной недостаточности. Редактор позднее признался автору, что отклонил статью по требованию отдела маркетинга: «Публикация вашей статьи не была бы принята в некоторых кругах… и, очевидно, выходила за рамки того, что отдел маркетинга был готов разместить»8.

Парламентское расследование спинальных устройств, проведенное в США в 2009 году, выявило, что Томас Здеблик, хирург-ортопед, получил более 20 миллионов долларов в качестве патентных роялти и более 2 миллиона долларов за консультационные услуги от компании Medtronic во время пребывания на посту редактора « Журнала заболеваний позвоночника» 25 . Medtronic продает спинальные импланты, и журнал Здеблика публиковал в среднем в каждом выпуске статьи о спинальных продуктах компании Medtronic, обычно хвалебные и не раскрывавшие финансовые связи между авторами и компанией.

Кровосмесительные отношения, учитывая, что статьи об устройстве для спондилодеза постепенно исключали из публикаций все возможные побочные эффекты, которые наблюдали хирурги. В 13 оплаченных публикациях не было сообщено ни об одном связанном с устройством неблагоприятном событии, при этом рассматривались 780 пациентов25.

Документы FDA выявили внутренние несоответствия в отчетах Medtronic и предположили частоту неблагоприятных эффектов у 10–50% пациентов, включая и опасные для жизни 26 .

Мы проанализировали, насколько импакт-фактор зависит от публикации клинических испытаний, финансируемых промышленностью9. Как и ожидалось, это очень мало влияло на «Британский медицинский журнал», в то время как импакт-фактор «Медицинского журнала Новой Англии» снизился на 24%, когда мы включили в цитируемые статьи только оригинальные исследования и обзоры. Мы также интересовались, насколько (в относительном выражении, мы тщательно избегали абсолютных значений) продажа рекламы и оттисков способствовала экономике журнала. Ни один из четырех ведущих журналов США, которые мы включили в исследование («Анналы внутренней медицины», «Архивы внутренней медицины», «Журнал Американской медицинской ассоциации» и «Медицинский журнал Новой Англии»), не предоставил нам никаких данных, так как их политика состояла в неразглашении финансовой информации (которой мы и не просили, нас интересовало только относительное выражение!). Мы получили данные от двух ведущих европейских журналов – «Британского медицинского журнала» (БМЖ) и «Ланцета»; только 3% от доходов БМЖ пришлось на продажу оттисков, в то время как для «Ланцета» эта доля составляла 41%.

В подтверждение этих данных коллега из фармацевтической промышленности в 2005 году назвал БМЖ «крепким орешком»; опубликовать «благоприятную» исследовательскую работу там намного сложнее, чем в других журналах27. Однако в случае успеха статья может принести компании 200 миллионов фунтов стерлингов, часть из которых пойдет на взятки врачам, которые разъезжают по конференц-залам земного шара, создавая положительную репутацию продуктам компании.

Эти и многие другие примеры демонстрируют, что, покупая врачей и редакторов, промышленность превратила медицинскую науку из полезной для общества отрасли, целью которой является улучшение здоровья людей, в товар, первостепенная цель которого – максимальная прибыль28. К сожалению, хотя существуют замечательные исключения, большинство наших медицинских журналов вносят существенный вклад в коррупцию науки.

 

Ссылки

1. Smith R. A ripping yarn of editorial misconduct. BMJ. Group blogs. 2008 Oct 21.

2. Smith R. The Trouble with Medical Journals. London: Royal Society of Medicine; 2006.

3. Schafer A. Biomedical conflicts of interest: a defence of the sequestration thesis – learning from the cases of Nancy Olivieri and David Healy. J Med Ethics. 2004; 30: 8–24.

4. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: writing and editing for biomedical publication. February 2006. International Committee of Medical Journal Editors website. Available online at: www.icmje.org (accessed 23 January 2006).

5. Smith R. Medical journals are an extension of the marketing arm of pharmaceutical companies. PLoS Med. 2005; 2: e138.

6. Smith R., Roberts I. Patient safety requires a new way to publish clinical trials. PLoS Clin Trials. 2006; 1(1): e6.

7. Wilkes M.S., Doblin B.H., Shapiro M.F. Pharmaceutical advertisements in leading medical journals: experts’ assessments. Ann Intern Med. 1992; 116: 912–19.

8. Lexchin J., Light D.W. Commercial infl uence and the content of medical journals. BMJ. 2006; 332: 1444–7.

9. Lundh A., Barbateskovic M., Hróbjartsson A., et al. Conflicts of interest at medical journals: the infl uence of industry-supported randomised trials on journal impact factors and revenue – cohort study. PLoS Med. 2010; 7: e1000354.

10. Drazen J.M., Curfman G.D. Financial associations of authors. N Engl J Med. 2002; 346: 1901–2.

11. Kassirer J. What the New England Journal of Medicine did. BMJ. 2011; 343: d5665.

12. Horton R. The dawn of McScience. New York Rev Books. 2004; 51: 7–9.

13. Eaton L. Editor claims drug companies have a ‘parasitic’ relationship with journals. BMJ. 2005; 330: 9.

14. Handel A.E., Patel S.V., Pakpoor J., et al. High reprint orders in medical journals and pharmaceutical industry funding: case-control study. BMJ. 2012; 344: e4212.

15. Hróbjartsson A., Gøtzsche P.C. Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med. 2001; 344: 1594–602.

16. Jørgensen K.J., Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Voriconazole versus amphotericin B in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 1: CD004707.

17. Walsh T.J., Pappas P., Winston D.J., et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med. 2002; 346: 225–34.

18. Herbrecht R., Denning D.W., Patterson T.F., et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002; 347: 408–15.

19. Jørgensen K.J., Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Flaws in design, analysis and interpretation of Pfizer’s antifungal trials of voriconazole and uncritical subsequent quotations. Trials. 2006, 7: 3.

20. Johansen H.K., Gotzsche P.C. Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 1752–9.

21. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B., et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007; 356: 775–89.

22. Suissa S., Ernst P., Vandemheen K.L., et al. Methodological issues in therapeutic trials of COPD. Eur Respir J. 2008; 31: 927–33.

23. Bero L.A., Galbraith A., Rennie D. The publication of sponsored symposiums in medical journals. N Engl J Med. 1992; 327: 1135–40.

24. Cho M.K., Bero L.A. The quality of drug studies published in symposium proceedings. Ann Intern Med. 1996; 124: 485–9.

25. Lenzer J. Editor earned over $20m in royalties and $2m in fees from device manufacturer. BMJ. 2010; 340: c495.

26. Carragee E.J., Hurwitz E.L., Weiner B.K. A critical review of recombinant human bone morphogenetic protein-2 trials in spinal surgery: emerging safety concerns and lessons learned. Spine J. 2011; 11: 471–91.

27. Abbasi K. Editor’s choice: a tough nut to crack. BMJ. 2005; 330: Jan 29.

28. Abramson J. Overdo$ed America: the broken promise of American medicine. New York: HarperCollins; 2004.

 

Около 20 лет назад со мной произошла одна история, которая меня насторожила. Клинические исследователи из нескольких стран приняли участие в заседании по планированию, где обсуждались различные испытания, в которых могли быть заинтересованы и компания, и мы. Когда мы уже были на полпути в ресторан, где нас ждал роскошный обед, оплаченный компанией, сотрудник, ответственный за клинические испытания в компании, вручил мне конверт, который я открыл позже.

В конверте было письмо, в котором меня благодарили за мой вклад в совещание, и была вложена купюра в 1000 долларов. Я никогда не видел такую большую купюру и понял, что вот так и начинается коррупция. Мало-помалу. Вначале ты получаешь не больше, чем можешь оправдать: «Разве не логично, что я получил гонорар за то, что уделил один день из своего плотного графика на экспертную консультацию фармацевтической компании?» В те времена 1000 долларов были большой суммой.

Не отправив деньги назад, вы тем самым даете понять, что готовы стать еще более ценным консультантом в следующий раз. Представители компании льстят вам, рассказывая, как вы важны и незаменимы, а вы продолжаете говорить себе, что все возрастающие платежи полностью обоснованы и разумны, до тех пор пока не перестаете замечать, что суммы стали совершенно неприличными.

Выплаты наличными не оставляют следов. В декабре 2000 года я читал курс лекций в Берне (Швейцария) и во время ланча в городе побеседовал с женщиной, которая когда-то работала в швейцарской фарме. Ее босс попросил ее поехать в Северные страны со стопкой коричневых конвертов для врачей, участвовавших в клинических испытаниях по гипертонии. Это задание показалось ей странным, и она спросила, что в конвертах. Долларовые банкноты. Она спросила, почему компания просто не перевела эти деньги в электронном виде, на что ей ответили, что она будет уволена, если продолжит задавать подобные вопросы. Она отказалась доставлять конверты и ушла из компании. Двенадцать лет спустя, когда мы переезжали всем офисом, во время уборки я нашел записку с ее именем. Через Google узнал ее номер телефона и позвонил, и она подтвердила эту историю. Она теперь работает не в фармацевтической промышленности, а в общественном здравоохранении.

Другие сотрудники компаний рассказывали похожие истории и называли эту практику рутинной1. Один из моих друзей в промышленности подтвердил, что плата врачам наличными – очень распространенная практика. Одного известного мужского онколога прозвали «стена-к-стене Н…» (я опускаю его имя), потому что он предпочитал получать выплату от компаний в персидских коврах. Используя аргументы, которые не выдерживают никакой критики, он препятствовал внедрению в больнице гораздо более дешевого генерика, содержащего то же самое активное вещество, что и дорогой препарат от рака.

В чем же состоял его интерес? Все просто. Сохранение «лояльности» компании, которая первой вывела это лекарство на рынок и до сих пор слишком много за него просит, несмотря на то, что время действия патента закончилось много лет назад и имеются значительно более дешевые аналоги, дает ему возможность получать регулярные взятки от этой компании. Это как у собак Павлова. Вас награждают, пока вы делаете то, что от вас ожидают.

Среди врачей очень распространено легкое отношение к взяткам2–14, и компании способны перевести деньги таким образом, чтобы это не могло быть отслежено15. В 2006 году международная организация по прозрачности Transparency International сосредоточила внимание на секторе здравоохранения в своем глобальном докладе о коррупции, не оставлявшем сомнений, насколько широко она распространена. Обычно фармацевтическая промышленность берет на себя инициативу, но врачи, министры и другие государственные должностные лица иногда сами вымогают деньги у фармацевтических компаний7.

Британские исследователи обнаружили, насколько глубоко коррумпировано польское правительство, когда оно приняло решение, какие лекарства оплачиваются за счет государства16. Так, одно лекарство для лечения заболеваний сердца было включено в список государственного возмещения затрат даже при том, что научные свидетельства целесообразности этого весьма сомнительны. Позже пресса обнаружила, что это решение было принято после того, как родственник высокопоставленного министра получил новую квартиру, подаренную ему компанией – производителем лекарства.

Фармацевтические гиганты имеют много друзей в высших эшелонах власти. Когда сотрудник Пенсильванского офиса Генерального инспектора раскрыл платежи, произведенные на не зарегистрированный в бухгалтерских документах счет от компаний Pfizer и Janssen, его назначили главным исследователем17. После того как его расследование показало, что эти платежи пошли государственным служащим, которые разрабатывали клинические руководства, рекомендовавшие новые дорогие лекарства вместо старых дешевых препаратов, его уволили, а менеджер при этом заметил, что «фармацевтические компании выписывают чеки политикам по обе стороны коридора».

Сперва фармацевтическая промышленность прощупывает почву, но размер выплат быстро возрастает, если врач оказывается полезным. Распространенный метод «заводить друзей» – это дорого оплачивать их услуги или платить даже тогда, когда услуги не оказывались6.

Пицца и фонарик – эти подарки равносильны ранним прививкам, крошечным инъекциям самоуверенности, которые заставляют врача думать, что он никогда не будет подвержен коррупции деньгами18. Но посмотрим, какими отвратительно огромными могут быть выплаты врачам от промышленности и как глубока коррупция.

Некоторые врачи настолько влиятельны, что фармацевтические компании молчаливо соглашаются, когда они кладут себе в карман деньги, выданные им для других целей. Финские неврологи обналичили деньги, предназначенные для покрытия расходов на исследования, например лабораторные процедуры и зарплаты помощников, за которые они позволяют платить пациентам, обществу и университетам19. В одном случае мошенничество стоило миллионы евро, в нем участвовали 180 банковских счетов, многие из которых находились в Швейцарии. По иронии судьбы, два профессора, причастные к этим преступлениям, отвечали за этический статус научных проектов по всей стране. Один из них вместе с сыном был признан виновным в 23 преступлениях, и оба пошли в тюрьму, другой профессор также, вероятно, получит тюремный срок.

Иногда фармацевтическая промышленность действует по отношению к врачам слишком грубо, и не остается никаких сомнений, что это коррупция. Компания Sandoz предложила позицию консультанта с окладом в 30 000 долларов в год основному исследователю, чтобы убедить его смириться с положительным заключением по клиническому испытанию, хотя препарат исрадипин, блокатор кальциевых каналов для лечения гипертонии, имел более высокий уровень осложнений, чем компаратор3, 20. Непрошенный чек на 10 000 долларов, прибывающий по почте от компании Schering-Plough вместе с контрактом на «консультирование», требующим от врача назначать пациентам препараты компании, также не оставляет никаких сомнений21. Аналогично компания действовала и в случае с лекарством для лечения гепатита С (интерферон). Она также платила большие откаты за участие в спонсируемых клинических испытаниях, которые были ничем иным как замаскированной рекламной кампанией, требовавшей со стороны врачей не много усилий. Компания «наводнила рынок своими псевдоиспытаниями» и платила врачам по 1000–1500 долларов за каждого пациента, которому назначили интерферон, за который платили сами пациенты или страховщики10.

Вопрос состоит в том, насколько большие суммы денег могут получать врачи, попавшие в сети лекарственной промышленности. Не менее интересный вопрос – насколько широко распространена эта коррупция.

Прежде чем я раскрою эти данные, попробуйте подумать сами. Как вам кажется, какова доля врачей, получающих деньги от фармацевтической промышленности? Включая тех, кто уже на пенсии, кто работает в общей практике, в области общественного здоровья, и тех, кто не назначает лекарства или не принимает самостоятельно важных решений, например, тысячи молодых врачей, от которых требуют следовать рекомендациям, написанным старшими коллегами.

В Дании врачу по закону требуется получить разрешение от агентства по лекарствам, если он хочет работать в фармацевтической компании, в том случае если эта работа не является однократной, как, например, чтение одной лекции на спонсируемой промышленностью встрече. Разрешения публикуются на открытом веб-сайте, но до недавнего времени это правило плохо соблюдали. В июне 2010 года лекарственное агентство послало предупреждение 650 врачам, находившимся на заработной плате промышленности без разрешения22. В то время в списке было 1694 врача, и, включив 650 врачей, которые не были утверждены, получаем, что 12% всех датских врачей работали на фармацевтическую промышленность. Некоторые врачи занимали несколько должностей в одной компании, а некоторые работали сразу в нескольких компаниях, максимально – в 1322.

Когда в ноябре 2010 года мы посмотрели весь реестр врачей, в списке было 4036 мест, то есть по одной на каждых пять врачей в Дании. Это число шокирует, поскольку Дания считается одной из наименее коррумпированных стран, и один из ведущих политиков страны отметил, что врачам, должно быть, трудно выполнять свои обычные обязанности, работая на стольких хозяев22.

Таблица 6.1 показывает 10 компаний, которые сотрудничали с наибольшим числом врачей. То, что семь из них также входят в десятку лидеров по продажам, вряд ли совпадение (смотрите главу 2, стр. 43).

Датская медицинская ассоциация отрицала эту проблему и на требования большей прозрачности относительно характера работы врачей и размера гонораров нагло отвечала, что это никого не касается, включая пациентов23.

В следующей главе мы рассмотрим, является ли эта позиция здравой.

Таблица 6.1. Десять компаний, которые сотрудничали с наибольшим числом врачей

 

Ссылки

1. Virapen J. Side Effects: death. College Station: Virtualbookworm.com Publishing; 2010.

2. Angell M. The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

3. Abramson J. Overdsed America: the broken promise of American medicine. New York: HarperCollins; 2004.

4. Wilmshurst P. Academia and industry. Lancet. 2000; 356: 338–44.

5. Steinman M.A., Bero L.A., Chren M.M., et al. Narrative review: the promotion of gabapentin: an analysis of internal industry documents. Ann Intern Med. 2006; 145: 284–93.

6. Braithwaite J. Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

17. Transparency International. Global Corruption Report 2006. Available online at: www. transparency.org/publications/gcr (accessed 8 February 2008).

18. House of Commons Health Committee. The Infl uence of the Pharmaceutical Industry. Fourth Report of Session 2004–05. 2005. Available online at: www.publications.parliament.uk/pa/cm200405/cmselect/cmhealth/42/42.pdf (accessed 26 April 2005).

19. Chren M.M., Landefeld C.S. Physicians’ behavior and their interactions with drug companies. A controlled study of physicians who requested additions to a hospital drug formulary. JAMA. 1994; 271: 684–9.

10. Wazana A. Physicians and the pharmaceutical industry: is a gift ever just a gift? JAMA 2000; 283: 373–80.

11. Grill M. Kranke Geschäfte: wie die Pharmaindustrie uns manipuliert. Hamburg: Rowohlt Verlag; 2007.

12. Mundy A. Dispensing with the Truth. New York: St. Martin’s Press; 2001.

13. Avorn J. Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

14. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

15. Gale E.A. Conflicts of interest in guideline panel members. BMJ. 2011; 343: d5728.

16. Boseley S. Drug firms using backdoor tactics to boost sales, report reveals. The Guardian. 2011 Sept 23.

17. Lenzer J. Whistleblower removed from job for talking to the press. BMJ. 2004; 328: 1153.

18. Elliott C. The drug pushers. The Atlantic Monthly. 2006 April.

19. Palo J. Why did my colleagues turn to crime? BMJ. 2004; 328: 1083.

20. Applegate W.B., Furberg C.D., Byington R.P., et al. The Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). JAMA. 1997; 277: 297.

21. Harris G. As doctors write prescriptions, drug company writes a check. New York Times. 2004 June 27.

22. Elkjær B., Rebouh D., Jensen J., et al. [See if your doctor is in industry’s pocket]. Ekstra Bladet. 2010 June 24.

23. Editorial. [The greedy doctors]. Ekstra Bladet. 2010 June 24.

 

Мы становимся врачами, чтобы помогать пациентам, а некоторые врачи еще и работают на фармацевтические компании, что могло бы также потенциально помочь пациентам, например, в тех случаях, когда они в качестве исследователей участвуют в соответствующих клинических испытаниях. Но большинство врачей, находящихся на заработной плате промышленности, только вредят. Невозможно, чтобы такое большое число врачей делали значимую работу для компаний, которая была бы также потенциально ценной для пациентов.

Правда заключается в том, что на сегодняшний день большинство врачей помогают компаниям в сбыте продукции. Это становится очевидным, если мы посмотрим на 4036 мест, которые занимали датские врачи в 2010 году (смотрите таблицу 7.1)1. На тот момент в стране было 1626 исследователей, роль исследователя была самой распространенной. Однако истинный прогресс в лекарственном лечении очень редок. В 2009 году журнал Prescrire проанализировал 109 новых лекарств и новых показаний к применению: 3 были расценены как малый терапевтический прорыв, 76 ничего принципиально не меняли, в то время как 19 представляли потенциальный риск для общественнного здоровья2. Другие исследователи оценили, что лишь 11–16% всех новых лекарств приносят терапевтическую пользу3, но определение пользы было очень широким. Если бы клинические испытания, стоящие за этим, были изучены более тщательно, то препаратов стало бы гораздо меньше.

Таблица 7.1. Роли, которые играли датские врачи, получившие разрешение на работу в фармацевтической промышленности. Данные 2010 года

Если компания действительно разработала превосходное лекарство, не нужно большого числа врачей, чтобы доказать это с помощью одного или двух международных клинических испытаний. Поскольку Дания очень мала, не более пяти датских врачей должны были бы участвовать в исследовании до такой степени, чтобы им нужно было получить разрешение от лекарственного агентства. Но поскольку для превосходного лекарства есть дополнительные проекты, давайте будем щедрыми и скажем, что необходимы 50 врачей, и сравним это с 1626 врачами, получившими разрешения на клинические исследователями. Это число превышает нашу предварительную оценку в 30 раз. Что же делают все остальные врачи?

На самом деле об этом известно немало. Из-за недальновидной патентной политики и безграничной власти маркетинга прибыльным делом является разработка так называемых препаратов «я-тоже» (me-too), молекулярная структура которых аналогична структуре уже имеющихся на рынке лекарств. Для распространенных заболеваний с большим рыночным потенциалом могут быть разработаны более 100 различных лекарств в одном и том же терапевтическом классе, например антигистаминные препараты. Так как эти препараты – вариации известных веществ, их нельзя назвать новыми открытиями, точно так же как разработка нового набора бамперов для Volvo не создает другую машину.

Лекарства «я-тоже» очень редко дают какие-либо терапевтические преимущества, но часто это так выглядит. Промышленность использует два основных трюка. Один из них – проведение множества ненужных и, следовательно, по определению неэтичных плацебо-контролируемых испытаний много позже того, как эффект нового лекарства был доказан. Может показаться, что это делать глупо, но это не так, что демонстрирует пример с очень дорогими триптанами для лечения мигрени. Первым таким лекарством был суматриптан от компании GlaxoSmithKline. Есть по крайней мере 24 опубликованных исследования суматриптана для приема внутрь, в которых единственным компаратором является плацебо4. Большой эффект по сравнению с плацебо был упомянут для того, чтобы убедить врачей прописывать эти «современные» препараты вместо старых. Странно, но это работает; кажется, врачу можно продать все что угодно.

Эта уловка работала в течение многих лет, после того как суматриптан появился на рынке в 1991 году. В 2009 году один исследователь сообщил, что компания Glaxo решила не публиковать несколько негативных испытаний суматриптана5, и в конце концов в 2011 году, после того как мы впустую тратили кучу денег на препарат в течение 20 лет, Национальный комитет здравоохранения Дании попытался повернуть время вспять, сделав заявление, что аспирин так же эффективен, как и триптаны, и предпочтение следует отдавать аспирину, потому что он существенно дешевле6. Я уверен, что это не сработает. Ничто не может побороть маркетинг фармацевтической промышленности, особенно если это происходит 20 годами позже.

Как уже говорилось, другим способом, которым промышленность одурачивает нас, заставляя верить, что новые препараты лучше, чем старые, является манипулирование дизайном, анализом и публикацией результатов клинических испытаний, сравнивающих два активных лекарства лоб в лоб.

Независимо от того, выступает ли в качестве компаратора плацебо или активный препарат, слишком мало клинических испытаний от промышленности представляют ценность для пациентов. Фактически, они в общем случае негативно отражаются на пациентах, так как их целью является сбыт дорогих, но бесполезных, а то и вредных лекарств.

Внутренние документы компании, полученные в судебном порядке, демонстрируют, зачем фармацевтическая промышленность проводит клинические испытания. Забудьте всю их болтовню о помощи пациентам.

Компания Pfizer очень четко и ясно заявила об офф-лейбл маркетинге, который назвала «распространением данных», следующее 7 :

• Исследования, спонсируемые компанией Pfizer, принадлежат компании Pfizer, а не кому-либо другому.

• Целью данных исследований является поддержка, прямо или косвенно, сбыта наших продуктов:

– посредством расширенных показаний, указанных в маркировке, и подачи заявлений на утверждение нового препарата;

– через публикации, способствующие покупке препарата;

– через публикации, поддерживающие распространение офф-лейбл данных.

• Поэтому коммерческий маркетинг должен быть составной частью любого процесса распространения данных.

Создается ощущение, что по меньшей мере 97% из 1626 датских врачей, помогающих компаниям как «исследователи», на самом деле занимаются скорее рекламой их препаратов. Худшие из этих исследований, посевные испытания, – одна из самых темных сторон сотрудничества врачей с фармацевтической промышленностью.

 

Посевные испытания

Посевные испытания обычно не имеют никакой научной ценности и обычно даже проводятся без контрольной группы. Врачам выдают порцию нового препарата и просят опробовать его на своих пациентах и посмотреть на реакцию. Собранные таким образом данные совершенно бесполезны и редко публикуются. Истинная цель посевных испытаний – заставить как можно больше врачей прописывать новый препарат. Врачи получают оплату за каждого пациента, и хотя компании называют это исследованиями, они имеют характер подкупа.

Опрос, проведенный в Германии, показал, что две трети таких «исследований» даже не имели плана или цели и только в 19% случаев говорилось о публикации8. Лекарства, продвигаемые таким способом, были в среднем в 10 раз дороже, чем обычные. Когда немецкий журналист пытался разоблачить эту коррупцию, генеральный директор компании Novartis лгал своим сотрудникам, что его компания действовала строго в соответствии с кодексом чести Novartis. Документы «не пахнут», разве что только косвенно.

Немногие врачи сознательно отдали бы своих пациентов в рискованное исследование ради маркетинговых целей, и немногие пациенты согласились бы на это9. Соответственно, посевные испытания происходят только потому, что компания не раскрывает никому свою истинную цель. Необходимо публично осудить подобный обман, потому что скрывать цель клинического испытания от его участников аморально.

Отличительной чертой посевных испытаний является то, что в них вовлекают огромное число врачей, у каждого из которых немного пациентов. Законы в разных странах различаются, но посевные испытания редко требуют утверждения комитета по этике или регуляторного агентства, потому что они не считаются исследованиями, а считаются обычным использованием одобренного препарата. Какая ирония! Ведь в то же самое время многие врачи уверены, что вносят вклад в исследования. В отличие от обычных клинических испытаний, посевными испытаниями, как правило, ведают маркетологи, а торговые представители пытаются повлиять на практику назначений, собирая данные в кабинетах врачей.

В 2006 году датские исследователи документально подтвердили, что их участие в посевном испытании привело к существенному повышению продаж лекарств, хотя эффект и был существенно искаженным, так как только 11 из 26 врачей общей практики набирали пациентов для этого «исследования»11, 12. Обоснование исследования было очень зыбким – цель состояла в том, чтобы сравнить лекарство для лечения астмы с самим собой, вводимым двумя разными способами, в испытании без ослепления. Компания AstraZeneca заплатила врачам по 800 долларов за каждого пациента. У нас нет никакого представления о том, сколько врачей или пациентов было вовлечено, так как исследование не опубликовано, хотя, как оказалось, оно закончилось в 2002 году. Я обнаружил внутренний отчет компании, без даты, в котором упоминались 796 пациентов и то, что данные были сохранены.

Кандидатская диссертация раскрыла истинную цель компании AstraZeneca: «Она очень озабочена производством клинических доказательств, и в качестве средства оповещения врачей о новых продуктах, и в качестве предпосылки для дальнейшего маркетинга» и «на мой взгляд, было бы гораздо легче свозить этих врачей общей практики за границу, вместо того чтобы убеждать их»13.

В сопровождающей статье отмечалось, что когда кто-то получает любого размера подарок, он чувствует себя обязанным дарящему. Необходимость ответить взаимностью, независимо от того, осознает ли это получатель, как правило, влияет на поведение. Продукты питания, лесть и дружба являются мощными инструментами убеждения, особенно когда используются все скопом12.

Заслуживает упоминания еще один, заключительный момент. Даже когда академические исследователи выполняют так называемые независимые клинические исследования по лекарственным средствам, фармацевтическая промышленность пытается вмешиваться и в них. Внутренние документы, которые не должны были стать достоянием общественности, но в итоге стали в результате судебных разбирательств в США, раскрывают суть вещей7.

Во внутреннем электронном письме компании AstraZeneca говорится:

«Компания Lilly проводит большую и очень эффективную программу ИИИ [испытаний, инициируемых иследователем]… Они предлагают существенную финансовую поддержку, но в ответ требуют контроль над данными. Они умеют прокручивать одни и те же данные множеством способов усилиями эффективной команды, отвечающей за публикации. Негативные данные обычно остаются хорошо сокрытыми.

ИИИ-программа компании Bristol-Myers Squibb очень быстро разрастается на рынках… большинство предложений модифицируется компанией. Стратегическим фокусом являются нелицензированные показания.

Компания Janssen имеет хорошо организованный ИИИ-план, никакие ИИИ-данные не разрешаются к публикации без одобрения компании, и все взаимодействия контролируются ею же. Устанавливаются высокие ожидания в отношении исследователей, которые публикуют положительные результаты, и их хорошо вознаграждают за участие. Они, кажется, меньше боятся обнародования отрицательных данных, чем компания Lilly» .

Мне представляется довольно странным, что компании могут проводить испытания, инициированные исследователем, и даже иметь программы для этого. И если верно, что компания Janssen награждает исследователей, публикующих положительные результаты, – это коррупция.

 

Найм авторитетных консультантов

Не менее 1160 датских врачей были наняты фармацевтической промышленностью, чтобы давать советы одной или нескольким компаниям в должности, называемой либо член консультативного совета, либо консультант (смотрите таблицу 7.1). Это огромное число предполагает, что люди, работающие в фармацевтической промышленности, либо исключительно тупы, так как они, кажется, нуждаются в совете каждый час круглосуточно, либо умны, но покупают врачей.

Фармацевтический маркетинг предоставил ответ 14 :

«Консультативный процесс – одно из самых мощных средств приблизиться к людям и влиять на них. Он не только помогает в целом формировать медицинское образование, он может научить как можно лучше использовать людей, мотивировать их, чтобы они захотели работать с вами, – и все это с подспудной продажей ключевых сообщений» .

Руководство для маркетологов даже дошло до того, чтобы называть авторитетных консультантов слушателями, хотя многие из них являются профессорами.

Большинство этих консультаций лучше всего можно охарактеризовать как взяточничество, а консультантов – как псевдоконсультантов. В уголовном деле о мошенничестве, урегулированном компанией TAP Pharmaceuticals, упоминается, что «консультанты» никогда не готовили отчеты и не предоставляли компании накладные. Более того, продажники, выдвигавшие врачей на должность консультантов, как правило, никогда не обсуждали с ними характер консультационных услуг15.

Консультирование очень часто приводит к самоцензуре. Американский врач общей практики Джон Абрамсон рассказывает про дефектное клиническое испытание в «Медицинском журнале Новой Англии», которое рекомендовало конкретный статин, но стоимость предотвращения одного инсульта составляла 1,2 миллиона долларов16. Когда он предложил одному специалисту совместно написать критику этого испытания, тот отклонил предложение, объясняя, что предоставляет «некоторые консультации фармацевтическим компаниям».

Когда я работал в компании Astra-Syntex, у нас был лишь один важный препарат, напроксен – лекарство для лечения артрита. Также у нас был консультант – специалист в ревматологии. Его годовой гонорар соответствовал тому, что я зарабатывал для компании за 6 месяцев. Год за годом ему платили эту огромную сумму, а все, что он делал, – консультировал нас по ревматологии в течение примерно 2 часов и просматривал брошюры, выпускаемые отделом маркетинга. Он не работал и 5 часов и при этом получал столько же, сколько я за 900 часов работы. Мой опыт хорошо согласуется с тем, что сообщают другие. Этот консультант положительно относился к нашему препарату, а сотрудники отдела маркетинга, должно быть, чувствовали, что получали больше, чем заплатили, но откуда им было знать? У меня были свои сомнения.

Наш ревматолог был очень хорошим человеком и иногда говорил, что мы слишком мало его эксплуатировали, учитывая гонорар. Сам ли он сделал первый шаг, вошел в контакт и предложил себя в качестве консультанта, или же мы его нашли, я уже и не припомню. Но я четко помню, что авторитетные врачи иногда использовали свою власть над рынком, вымогая у компании деньги, что было очень неприятно. Критикуя фармацевтическую промышленность, мы должны помнить, что злодеи стоят по обе стороны забора.

Промышленности выгодно покупать специалистов, особенно так называемых «ключевых лидеров мнений», поскольку они могут значительно повлиять на то, какие препараты используют другие специалисты и врачи общей практики. Мы объединили список датских врачей, имеющих разрешение на работу на фармацевтическую промышленность, с «разрешительным списком» Датской медицинской ассоциации, чтобы выяснить, какие специалисты наиболее часто работали на фарму. в таблице 7.2 перечислены те специальности, в которых были вовлечены более одного из пяти врачей. Неудивительно, что специальности с очень дорогими лекарствами и большим рыночным потенциалом так высоко в списке, например, эндокринология, онкология, гематология и кардиология. Почему дерматология возглавляет список, я не могу сказать, но одна из причин, скорее всего, в том, что они очень широко используют стероиды, а многие из недавно запатентованных стероидов очень дорогие, хотя ничем не лучше, чем те, которые мы используем уже десятки лет.

Таблица 7.2. Процент датских специалистов, имеющих разрешение на работу на фармацевтическую промышленность. Данные 2010 года

Австралийский опрос показал, что четверть местных специалистов были членами консультативных советов компаний в течение последнего года17. Большинство специалистов утверждали, что получили меньше 4000 долларов в год за свои услуги, но другие исследования сообщают, что ключевые лидеры мнений могут получить до 50 000 фунтов стерлингов в год за членство в Консультативном совете компании18 или 400 000 долларов всего за 8 дней консультирования19.

Джон Белл, профессор медицины Оксфордского университета, получил 322 450 евро в 2011 году за работу в Совете директоров компании Roche20. Редактор БМЖ в 2012 году написал Беллу и напомнил, что компания не сдержала обещание предоставить кокрейновским исследователям (смотрите главу 2, стр. 43) результаты неопубликованных исследований по тамифлю. Именно за это Белл как директор компании отвечал; и отказ предоставить данные, имеющие огромный общественный интерес, вывел Roche из числа ответственных фармацевтических компаний21. Белл ничего не ответил, только сослался на письмо в компанию Roche.

Внутренние документы компаний показали, что советы, которые они так хотят слышать от тысяч консультантов и членов консультативных советов, имеют мало общего с исследованиями, но много общего с маркетингом24. На встрече с такими врачами один региональный коммерческий директор сказал: «Мы хотели бы развивать тесные деловые отношения с вами»25. В Дании это незаконно и должно быть запрещено во всех странах. Согласно датскому законодательству26, заявление на получение разрешения на работу в фармацевтической компании в общем случае отклоняется, если работа связана с маркетингом, например, создание рекламных материалов, тренинг торговых представителей, предоставление советов по продажам и написание листовок для врачей.

Четыре крупнейшие компании, производящие тазобедренные и коленные имплантаты, в период между 2002 и 2006 годами выплатили более 800 миллионов долларов по итогам 6500 «соглашений с врачами на консультирование» 22 . В Европе происходят аналогичные процессы с огромными суммами. Больничные врачи могут получить до 90 000 евро от промышленности за участие в одной конференции и до 600 000 евро в виде выплат за «консультирование» 23 .

Я не сомневаюсь, что врачи обходят эти правила и большинство из них участвуют и в рекламе препаратов. Я видел письменные примеры этого и слышал, как врачи говорят друг другу, что забавно играть роли неподкупных в тот момент, когда продавцы лекарств пытаются рекламировать им продукт. Меня поражает, что врачи гордятся подобным.

В следующей главе мы посмотрим на врачей как на дилеров.

 

Найм авторитетных преподавателей

Третьей основной категорией деятельности, которой занимаются для фармы датские врачи, являются лекции (смотрите таблицу 7.1, стр. 120). Примерно тысяча врачей получили разрешение читать лекции на спонсируемых промышленностью встречах или учебных мероприятиях.

Так же как и огромное число врачей, которые являются «исследователями» и дают «советы» компаниям, это число не имеет смысла, пока мы не узнаем, чем они на самом деле занимаются. Тысяча врачей в такой маленькой стране, как Дания, это один врач, читающий лекции, на каждые 20. Поскольку для чтения лекций не на постоянной основе разрешения не требуется, большинство врачей читают по несколько лекций в год. Таким образом, врачам доступен бесконечный поток «образования», причем в США более 60% непрерывного медицинского образования (НМО) оплачивается фармацевтическими компаниями28.

Конечно, такую огромную армию врачей в «педагогике» привлекают прежде всего щедрые гонорары. Опрос 2002 года обнаружил, что американским психиатрам платят около 3000 долларов за лекцию на симпозиуме, а некоторые зарабатывают целых 10 000 долларов27. В том же году на встрече Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association) состоялось 30 «бесплатных» симпозиумов, спонсированных производителями лекарств или медоборудования, и один видный кардиолог хвастался, что заработал более 100 000 долларов на чтении лекций на симпозиумах15.

Жером Кассирер, бывший редактор «Медицинского журнала Новой Англии», неоднократно слышал от своих коллег, что врачей, которые разъезжают по стране с презентациями и торгуют вразнос продуктами компании, спонсирующей лекции, называют маркетинговыми шлюхами15. Аналогично, врачей, которые работают на несколько компаний, торговые представители называют лекарственными шлюхами29. Такие контракты иногда используются в качестве «откупа» за участие в клинических испытаниях, что позволяет врачам говорить, что конфликта интересов при проведении клинического испытания не было15.

Фармацевтическая промышленность постоянно твердит, что не оказывает никакого влияния на содержание обучающих курсов, которое определяется организаторами, но верить этому нельзя. Содержание курса всегда смещено, и его участники всегда в итоге покупают препараты спонсора30, 31. Документы, ставшие доступными в результате утечки информации, доказывают, что даже тогда, когда концепция «образования» активно продается врачам общей практики с помощью брошюр, утверждающих, что «все обучение не зависит от фармацевтической промышленности», профессиональные организаторы просили фармкомпании подобрать лекторов32. И наоборот, компании просят организаторов лекций убедиться, что лектор позиционирует продукт нужным образом. После того как организатор образовательных мероприятий взял по рекомендации двух лекторов для выступления на семинаре по охране здоровья женщин, компания Organon, которая теперь является частью компании Schering-Plough, продающей гормоны, написала: «Мы хотели бы еще раз искренне поблагодарить Вас за политическую помощь… в отношении благоприятного рассмотрения предлагаемой темы и лектора».

Уровень щедрости также, кажется, имеет значение: «платиновым» спонсорам, по словам организаторов, регулярно предоставляется возможность «работать с нами, определяя лектора и тему программы».

Поразительно, но представительские органы фарминдустрии, как в Австралии, так и в Великобритании, которые в других случаях отрицают все, что не выглядит слишком благонадежно, признали, что именно так ведут бизнес в случае с лекциями. Может быть, просто очевидно, что независимо от того, как организовано «образовательное» мероприятие, врач, который не продвигает препараты компании, больше не будет приглашен24.

Медицинский директор Ассоциации британской фармацевтической промышленности признался, что независимо от того, называется ли это маркетингом, образованием или исследованиями, все это – маркетинг, и компании высоко ценят возврат от вложений в своих ключевых лидеров мнений.

Компании заходят так далеко, что иногда пытаются скрыть эти свои недостатки. Внутренние документы показали, что «неограниченные образовательные гранты» могут быть перенаправлены медицинским компаниям, работающим на прибыль, которые организовывают встречи с контролируемыми лекторами и проплаченным содержанием докладов, где обсуждается использование лекарств по неразрешенным показаниям. Также они могут получать кредиты от Аккредитационного совета США по непрерывному медицинскому образованию, хотя это недопустимо для мероприятий, непосредственно спонсируемых фармацевтическими компаниями25. В одном таком случае медицинская образовательная компания забеспокоилась, увидев реферат лекции, которая будет представлена на симпозиуме в рамках ежегодной встречи Американской диабетической ассоциации. Компания запросила копию слайдов лектора «для рассмотрения и рецензирования» и разработала список вопросов для подсадных слушателей, чтобы противодействовать негативным комментариям в сторону препарата. Эта стратегия работала, приводя к тому, что лектор обращался к положительным аспектам препарата неронтин (neurontin)25.

«Практическое руководство по медицинскому образованию» говорит, что потенциальные «чемпионы по продажам» в медицинском братстве имеют решающее влияние на мышление врачей и что «ключевым моментом должна быть оценка их взглядов и потенциала влияния, чтобы нанимать их на специально разработанные мероприятия по построению отношений, а затем предоставить им программу соответствующих коммуникационных платформ»33. Медицинская образовательная компания заявляет: «Медицинское образование является мощным инструментом, который может доставить ваше сообщение ключевым аудиториям, чтобы побудить их предпринять такие действия, которые будут полезны вашему продукту»15.

Брошюры рассказывают ту же самую историю. «Создание и управление ключевыми лидерами мнений» – это курс 2009 года о том, как выявлять ключевых лидеров, взаимодействовать с ними, развивать их и стратегически ими управлять34. Топовые врачи – милые маленькие щенки промышленности! На первой странице брошюры говорилось об «увязывании информации с бизнесом», а также сообщалось, что можно сэкономить 200 фунтов стерлингов, если рано зарегистрироваться. Понадобилось еще целых пять страниц, чтобы подытожить: 1299 фунтов стерлингов стоит двухдневный курс лекций, а дополнительные 573,85 фунта стерлингов – их бесценная запись на лазерный диск. Как это похоже на то, что происходит в биологии! Фармацевтическая промышленность паразитирует на нашем обществе, а другие паразиты паразитируют на паразитах. Все как в природе.

Торговые представители учатся работать с ключевыми лидерами мнений и превращать их в «чемпионов продаж» и находить молодых людей, которых можно растить и лелеять, чтобы впоследствии они также стали ключевыми лидерами мнений24. Почти как в гитлерюгенде, где подростков воспитывали так, чтобы потом они сеяли семена зла среди тех, кто еще не вступил в Партию.

Врачи – куда более эффективные продавцы лекарств, чем фармацевтические представители. Слайд-шоу компании Merch, которое раздобыла газета Wall Street Journal, показало, что за каждый доллар, который компания Merch вложила в лекции для врачей, она вернула 3,66 доллара. При этом возврат от лекций собственных продавцов составил лишь 1,96 доллара35. Врачи – эффективные продавцы лекарств – могут получать огромные гонорары15, 27, 36.

Питер Уилмсхерст, британский кардиолог и осведомитель, который вынес на суд общественности много примеров мошенничества в исследованиях с участием врачей и редакторов специализированных журналов, в 2000 г. писал 36 :

«Фармацевтическая компания нанимает несколько именитых британских кардиологов читать лекции другим врачам по всей стране, попутно продвигая препараты. Кардиологи, известные сотрудникам компании как «Роуд-шоу», получают каждый от 3000 до 5000 [британских фунтов стерлингов]… плюс командировочные расходы за одночасовую вечернюю лекцию в Великобритании… Некоторые члены «Роуд-шоу» выступают с лекцией раз в две недели. В результате они получают в год от компании больше денег, чем составляет их годовая заработная плата в больнице или университете… Некоторые из них признавались мне, что скрывают побочные эффекты лекарств, чтобы избежать потери прибыльных контрактов на исследования. Некоторые лидеры мнений, участвующие в фармацевтических исследованиях, теперь заведуют оплатой лекторов, которая так высока, что взаимные обязательства оговариваются агентом».

Один врач рассказал о щедрости компании Wyeth, с которой он сотрудничал, продавая ее СИОЗС венлафаксин (эффексор) коллегам37:

«Когда мы покидали конференц-зал, нам всем вручили конверты. Внутри были чеки на 750 фунтов стерлингов. Это была огромная сумма, на которую можно было шикарно провести время в городе… 750 фунтов стерлингов, полученные за болтовню с несколькими врачами во время обеденного перерыва, были такими легкими деньгами, что у меня кружилась голова. Это как наркотическая зависимость: было очень трудно от этого отказаться».

Однако когда этот врач сказал на лекции, что другие лекарства могут быть так же эффективны, как и эффексор, его сразу после этого посетил региональный менеджер компании Wyeth, который спросил, не заболел ли он. В тот момент врач понял, что его прибыльной карьере в качестве спонсируемого промышленностью лектора пришел конец.

Фармацевтические компании каждую неделю получают распечатки рецептов местных врачей, так чтобы было очевидно, в какой степени их доктор-продавец возвращает вложенные в него деньги. Аптеки обычно не предоставляют имена врачей компаниям, работающим по поиску данных, но они предоставляют свои номера Агентству по лекарственному регулированию. А Американская медицинская ассоциация зарабатывает миллионы, позволяя компаниям, работающим с поиском данных, сопоставлять файлы Ассоциации по лицензированию врачей США c номерами Агентства по лекарственному регулированию. В 2005 году продажи продуктов баз данных, включая неизвестное количество информации из основного файла по лицензированию, обеспечили Американской медицинской ассоциации более 44 миллионов долларов38.

То, что деньги фармацевтической промышленности развращают врачей, которым пациенты доверяют, было доказано еще в 1964 году, когда главный врач США опубликовал отчет о курении и здоровье, который осудил эту привычку. Американская медицинская ассоциация была единственной крупной организацией здравоохранения, которая его не одобрила. Она получила в общей сложности 18 миллионов долларов от табачной промышленности в течение 14 лет39.

Академическая проституция доходит до своего дна, когда врачи помогают компаниям с незаконной деятельностью по продвижению офф-лейбл лекарств, наносящих вред пациентам25. Это должно считаться уголовным преступлением. В общем случае офф-лейбл продвижение приносит только вред, поскольку мы не знаем, дает ли такое использование препарата какую-либо пользу, в то время как знаем, что любое использование любого препарата всегда приносит вред тем или иным пациентам.

Печально известным примером использования лекарств не по прямому назначению, причинившего зло сотням тысяч здоровых людей, является так называемая заместительная гормональная терапия. Идея была в том, что женщинам следует принимать гормоны не только в период менопаузы, но и всю оставшуюся жизнь. Гормоны превозносили как панацею от всех болезней, включая профилактику ишемической болезни сердца, но рандомизированное исследование в конечном счете доказало, что они вызывают заболевания сердца 40 .

Компания Wyeth тайно стояла за многими инициативами41, например профинансировала книгу «Вечная женственность», которую написал один американский врач, а также несколько якобы независимых групп пациентов.

После того как было доказано, что гормоны вредны, компания Novo Nordisk наняла немецкую пиар-фирму, которая рассылала письма врачам, преуменьшая вред от гормонов42. Компании Schering, Jenapharm и Organon также начали массовые маркетинговые кампании по очернению результатов рандомизированного исследования, утверждая, что эти результаты не актуальны для Германии. Один профессор разослал «критическую оценку» клинического испытания всем гинекологам Германии, и 29-процентное повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний стало «отсутствием снижения сердечно-сосудистого риска»8. Этому профессору заплатила большая фарма, и сам он не писал эту бредовую статью; она была написана компанией Schering. Дезинформация сработала. В то время как продажи гормонов резко упали в США, в Германии мало что изменилось.

Однажды, когда я читал лекции специалистам, проходящим подготовку, среди них был один доктор, принадлежавший к малой специальности, в которой было только три профессора. Тогда было две основные конкурирующие фармацевтические компании, и его угнетала необходимость присутствовать на лекциях двух из этих профессоров, поскольку всегда было очевидно, какая компания в этот момент их купила. Случилось так, что обоих этих профессоров обвинили в научном мошенничестве, и я должен был оценить оба этих случая, что было очень интересно, но, в соответствии с датским законодательством, я не могу ничего рассказывать.

Я не посещаю международные конгрессы, тематикой которых являются конкретные области клинической медицины – конкретные заболевания, но я ездил на ежегодные конгрессы по СПИДу, когда возглавлял Северный координационный офис по клиническим испытаниям при СПИДе. Я задавался вопросом, почему многие мои коллеги представляли слайды, которые были настолько явно подготовлены не ими самими, а фармацевтической компанией. Не мог понять, почему они даже не пытались сделали так, чтобы слайды выглядели как их работа. В особенности когда они говорили о клиническом испытании, в котором участвовали. Ведь более академический вид придал бы им больше уверенности! Слайды с логотипом компании или слайды, на которые очевидно влияла компания, – дурной тон и неуважение к слушателям, многие из которых чуствовали себя так, как будто посмотрели плохую рекламу.

В то время я не знал, что у врачей, сотрудничающих с промышленностью, связаны руки. У меня нет сомнений, что обычно они не понимают или подавляют ощущение, что их используют.

Когда я обсуждал это с коллегами, которые читали лекции для промышленности, они утверждали, что действительно считают, что рекламируют хорошие препараты, которые нужно покупать еще чаще, и что они тем самым оказывают добрую услугу коллегам. Правда это или нет, я не могу сказать, но что отсутствует в этой аргументации, так это то, как они осознали, что препараты хороши. К сожалению, врачи, как правило, не задумываются над этим или это не в их интересах.

Канадский ревматолог Петр Тагвел признал, что врачей используют для продаж лекарства по самой высокой цене. Он писал письма в несколько крупных компаний с целью привлечения средств для конференций последипломного образования от имени организации под названием OMERACT 43 :

«Мы считаем, что поддержка такой встречи была бы очень выгодной для компании с мировым именем в лекарственной отрасли. Эффект от спонсирования будет высоким, так как лица, приглашенные на этот семинар, являются лидерами мнений в своих областях и влиятельны в регуляторных агентствах. В настоящее время мы ищем крупных спонсоров, которые бы обеспечили поддержку в 5000 и 10 000 долларов США. Этим главным спонсорам будет предоставлена возможность выбирать участников, лояльных компании, и активно влиять на проведение конференции» .

Последипломное (непрерывное) медицинское образование (НМО) задумывалось как тест на медицинский профессионализм43. Что может быть более важным, чем обучение врачами других врачей для улучшения качества медуслуг? Тем не менее врачи надеются получить что-то ценное, не платя за это полной цены, а череда коммерческих хищников в полной мере пользуются этой надеждой, чтобы набивать собственные карманы43.

Фармацевтическая промышленность обеспечивает треть бюджета Американской психиатрической ассоциации, и ее пресс-секретарь в своем интервью сказал, что без этого финансирования вместо встречи в крупном центре в Филадельфии члены Ассоциации сидели бы в подвале YMCA43. Репортер задал логичный вопрос: «А что не так со встречей в подвале YMCA?» Кроме того, психиатры достаточно богаты, чтобы самим заплатить за себя.

Чему уделялось мало внимания до сих пор, так это тому, что, покупая экспертов в соответствующей области, фармацевтическая промышленность также разрушает систему рецензирования – экспертных оценок. Редакторы журналов ожидают от экспертов, что те объективно оценят то или иное исследование, а эксперты могут их обмануть. Многие эксперты имеют доли в компаниях и прекрасно знают, как важно опубликовать положительное клиническое испытание в одном из самых престижных журналов.

Связь с промышленностью также не дает врачам уведомлять регуляторов, если есть подозрение, что смерть пациента связана с лекарством. Некоторые врачи предпочитают отправлять извещения о смерти сперва компаниям, а не лекарственным регуляторам. Регуляторы – FDA и EMA – обнаружили множество случаев, когда компании вообще не пересылали им извещения, даже если пациенты умирали44, 45.

 

Ссылки

1. Danish National Board of Health. [List of permissions for physicians and dentists]. Available online at: http://ext.laegemiddelstyrelsen.dk/tilladelselaegertandlaeger/tilladelse_laeger_ tandlaeger_full_soeg.asp?vis=hele (accessed November 2010).

2. Gagnon M.-A. Corporate influence over clinical research: considering the alternatives. Rev Prescrire. 2012; 32: 311–14.

3. Light D.W., Lexchin J.R. Pharmaceutical research and development: what do we get for all that money? BMJ. 2012; 344: e4348.

4. Derry C.J., Derry S., Moore R.A. Sumatriptan (oral route of administration) for acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 2: CD008615.

5. Tfelt-Hansen P.C. Unpublished clinical trials with sumatriptan. Lancet. 2009: 374: 1501–2.

6. Tfelt-Hansen P., Hauchildt Juhl H. [Treatment of migraine with triptans – a commented foreign health technology assessment]. Copenhagen: Sundhedsstyrelsen; 2008.

7. Spielmans G.I., Parry P.I. From evidencebased medicine to marketing-based medicine: evidence from internal industry documents. Bioethical Inquiry. 2010. DOI 10.1007/s11673-010-9208-8.

8. Grill M. Kranke Geschäfte: wie die Pharmaindustrie uns manipuliert. Hamburg: Rowohlt Verlag; 2007.

9. Sox H.C., Rennie D. Seeding trials: just say ‘no’. Ann Intern Med. 2008; 149: 279–80.

10. Harris G. As doctors write prescriptions, drug company writes a check. New York Times. 2004 June 27.

11. Andersen M., Kragstrup J., Søndergaard J. How conducting a clinical trial affects physicians’ guideline adherence and drug preferences. JAMA. 2006; 295: 2759–64.

12. Psaty B.M., Rennie D. Clinical trial investigators and their prescribing patterns: another dimension to the relationship between physician investigators and the pharmaceutical industry. JAMA. 2006; 295: 2787–90.

13. Nielsen H.L. Linking Healthcare: an inquiry into the changing performances of web-based technology for asthma monitoring [PhD dissertation]. Copenhagen Business School, Department of Organization and Industrial Sociology; 2005.

14. Jackson T. Are you being duped? BMJ. 2001; 322: 1312.

15. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

16. Abramson J. Overdo$ed America. New York: HarperCollins; 2004.

17. Henry D., Doran E., Kerridge I., et al. Ties that bind: multiple relationships between clinical researchers and the pharmaceutical industry. Arch Intern Med. 2005; 165: 2493–6.

18. Boseley S. Junket time in Munich for the medical profession – and it’s all on the drug firms. The Guardian. 2004 Oct 5.

19. Abelson R. Whistle-blower suit says device maker generously rewards doctors. New York Times. 2006 Jan 24.

20. Thompson M., Heneghan C. BMJ open data campaign: time to move the debate forward. BMJ 2012; 345: 25.

21. Godlee F. Open letter to Roche about oseltamivir trial data. BMJ. 2012; 345: e7305.

22. Moore J. Medical device payments to doctors draw scrutiny. Star Tribune. 2008 Sept 8.

23. Lenzer J. Doctor’s group files legal charges against nine French doctors over competing interests.BMJ. 2009; 338: 1408.

24. Moynihan R. Key opinion leaders, independent experts of drug representatives in disguise? BMJ. 2008; 336: 1402–3.

25. Steinman M.A., Bero L.A., Chren M.M., et al. Narrative review: the promotion of gabapentin: an analysis of internal industry documents. Ann Intern Med. 2006; 145: 284–93.

26. [Guidelines for the requirement of physicians and dentists to get permission to be connected to a drug company]. Copenhagen: Sundhedsstyrelsen; 2011 June 28.

27. Boseley S. Scandal of scientists who take money for papers ghostwritten by drug companies. The Guardian. 2002 Feb 7.

28. Elliott C. Pharma goes to the laundry: public relations and the business of medical education. Hastings Cent Rep. 2004; 34: 18–23.

29. Brownlee S. Overtreated: why too much medicine is making us sicker and poorer. New York: Bloomsbury; 2007.

30. Bowman M.A., Pearle D.L. Changes in drug prescribing patterns related to commercial company funding of continuing medical education. J Contin Educ Health Prof. 1988; 8: 13–20.

31. Bowman M.A. The impact of drug company funding on the content of continuing medical education. Möbius. 1986; 6: 66–9.

32. Moynihan R. Doctors’ education: the invisible influence of drug company sponsorship. BMJ. 2008; 336: 416–17.

33. Burton B., Rowell A. Disease Mongering. SpinWatch. 2003. Available online at: www.spin

34. watch.org/component/content/article/47-pharma-industry/29-disease-mongering (accessed 11 November 2012).Key Opinion Leaders Europe. Conference announcement. SMI. 2009 June 15–16.

35. Can I buy you a dinner? Pharmaceutical companies increasingly use doctors’ talks as sales pitches. 2005 Aug. Available online at: www.worstpills.org (accessed August 2005).

36. Wilmshurst P. Academia and industry. Lancet. 2000; 356: 338–44.

37. Carlat D. Dr drug rep. New York Times. 2007 Nov 25.

38. Fugh-Berman A., Ahari S. Following the script: how drug reps make friends and influence doctors. PLoS Med. 2007; 4: e150.

39. Blum A., Solberg E., Wolinsky H. The Surgeon General’s report on smoking and health 40 years later: still wandering in the desert. Lancet. 2004; 363: 97–8.

40. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L., et al. Risks and benefi ts of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288: 321–33.

41. Avorn J. Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

42. Clark J. A hot flush for big pharma. BMJ. 2003; 327: 400.

43. Brody H. Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefield; 2008.

44. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

45. Wise J. European drug agency criticises Roche for failing to report adverse reactions and patient deaths. BMJ. 2012; 344: e4344.

 

Клинические испытания – это замаскированный маркетинг

Что бы промышленность ни делала и что бы ни говорила о своих благородных мотивах, все сводится к одному: продаже лекарств.

Это достигается путем жесткого контроля информационных потоков и сути информации о продаваемых препаратах, как в научных статьях, так и в маркетинге. Клинические испытания редко являются исследованиями в истинном смысле этого слова (смотрите главу 4, стр. 86); это маркетинг, замаскированный под исследования. Их дизайн часто не выдерживает никакой критики, а в процессе анализа данных возникают дополнительные ошибки, искаженные результаты широко распространяются, и все это с целью стимулировать продажи2–8.

Моя диссертация показала, что то, что публикует фармацевтическая промышленность, просто не может быть правдой. Я выявил 196 двойных слепых клинических испытаний, в которых новое нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) сравнивалось с контрольным НПВС у пациентов с ревматоидным артритом2. Это сильно варьирующееся заболевание, что создает трудности в выявлении различий между двумя аналогичными препаратами, но, несмотря на это, испытания были микроскопически малы, со средним размером выборки в 27 пациентов в каждой группе3. Поэтому можно ожидать, что практически все статистически достоверные различия возникли случайно, то есть 5% от разницы были бы статистически достоверными, 2,5% в пользу нового препарата и 2,5% в пользу контрольного препарата.

Однако 14% различий, или в три раза больше, чем ожидалось, были статистически достоверными. В 73 испытаниях все различия были в пользу нового препарата, по сравнению со всего лишь 8 испытаниями в пользу контрольного3. Редко выпадает возможность проверить статистические анализы, но я нашел 12 испытаний, в которых заявленные статистически достоверные различия не были достоверными, и 5 испытаний, которые подозревал в том же. Во всех 17 случаях ложно-достоверные результаты были в пользу нового препарата. Результаты по побочным эффектам были еще более поразительными. Во всех 39 клинических испытаниях с достоверной разницей по побочным эффектам эта разница была в пользу нового препарата.

Таким образом, новые НПВС, казалось, были значительно лучше, чем старые. А искажение в выводах и абстракте было еще более пугающим. В 81 случае смещенные выводы были в пользу нового препарата, и только в одном случае вывод был в пользу контрольного препарата (P = 3,4 × 10–23).

Однако когда я рассмотрел средние данные, представленные в статьях, впечатляющее превосходство новых лекарств исчезло. Наиболее распространенным исходом оказалась сила захвата, и в среднем не было никакой разницы между новым и контрольным препаратами9.

Я рассудил, что самым важным исходом при сравнении двух НПВС является то, какой из препаратов пациенты предпочитают в перекрестных испытаниях, принимая оба препарата в случайном порядке. Пациенты, безусловно, лучшие судьи в степени облегчения боли на фоне побочных эффектов. В большинстве испытаний в качестве компаратора использовали индометацин – старый препарат, находящийся на рынке с 1963 года, который, в соответствии с мифами фармацевтической промышленности и порочными клиническими испытаниями, имеет много побочных эффектов. Однако в перекрестных испытаниях с индометацином пациенты предпочитали его так же часто, как и новое НПВС10. Исытания показывают, что чем больше клиническое испытание, тем меньше разница между двумя препаратами. Исходя из статистики, это ожидаемо. Когда мы рандомизируем небольшое число испытуемых, иногда больше пациентов с хорошим прогнозом в группе индометацина, а иногда наоборот. Когда же рандомизируем большое число пациентов, группы будут очень похожими, а результат, соответственно, более точным. Мы всегда ожидаем, что результаты аналогичных испытаний будут лежать в пределах симметричного воронкообразного графика. Так и произошло во всех случаях кроме двух, которые настолько сильно удалены от воронки, что есть смысл заподозрить мошенничество.

Два из 32 испытаний – это высокая частота мошенничества (6%), но когда я показал этот график коллеге из промышленности, он засмеялся и сказал, что всем известно, что около 5% испытаний мошеннические в той или иной степени. Фабрикация данных настолько широко распространена в фармацевтической промышленности, что даже возникли сленговые выражения: «ярлык всухую» или «рисование» в США и «формование» – в Японии11.

Когда я в 1990 году защищал диссертацию, два экзаменатора сочли, что НПВС представляет собой особенно сложную область, потому что в этой части рынка очень сильна конкуренция. Мои результаты были слишком шокирующими, чтобы они в полной мере их осознали. С тех пор, однако, мы можем наблюдать подобные проблемы во всех терапевтических областях, которые были тщательно исследованы.

Кокрейновский обзор, который включал 48 статей, в общей сложности представивших тысячи индивидуальных испытаний, обнаружил, что исследования, выполненные по заказу промышленности, чаще имеют положительные результаты по эффективности, благоприятные результаты по вредоносным эффектам и благоприятные выводы для лекарства или медицинского устройства, представляющих интерес, по сравнению с исследованиями, не спонсированными промышленностью 14 .

Гиполипидемические средства – еще один пример высококонкурентной отрасли рынка. В клинических испытаниях статинов «лоб-в-лоб» часто не хватает ослепления, не скрыто распределение по группам лечения (что означает, что, возможно, рандомизация была нарушена), присутствует плохое последующее наблюдение за пациентами и нет анализа в зависимости от цели лечения (при котором учитывается судьба всех рандомизированных пациентов, включая и тех, кто выбыл из исследования)12. Финансирование компанией, производящей тестируемое лекарство, а не той, что производит компаратор, всегда связано с более благоприятными результатами (отношение шансов 20) и более благоприятными выводами (отношение шансов 35). Это не удивительно, учитывая, что дизайн испытаний статинов «лоб-в-лоб» разрабатывается с искажениями, так как сравниваемые дозы в большинстве испытаний не эквивалентны13. Более того, нет качественных исследований, которые бы сравнили различные статины по клинически значимым исходам, таким как ишемическая болезнь. В противоположность этому, не менее 29 плацебо-контролируемых испытаний сообщили о таких событиях, что позволяет полагать, что многие из испытаний были неэтичными, так как пациентам, получавшим плацебо, было отказано в эффективном лекарстве.

Многочисленные трюки промышленности делают невозможное возможным. Очень редко название статьи говорит вам все, что нужно знать, но вот яркий пример15:

«Почему оланзапин бьет рисперидон, рисперидон бьет кветиапин и кветиапин бьет оланзапин: исследовательский анализ испытаний, сравнивающих лоб в лоб антипсихотики второго поколения». В математическом смысле это абсурд. Если А лучше, чем В и В лучше, чем С, то С не может быть лучше, чем А.

 

Теневое авторство

Вводящая в заблуждение информация в оригинальных научных статьях впоследствии распространяется в десятках обзоров теневого авторства и других вторичных материалах. Теневое авторство очень вредно для общественного здоровья, поскольку вводит врачей в заблуждение о пользе и вреде лекарств16.

Это мошенничество, поскольку врачей обманывают умышленно. Скрытая цель неинформирования читателей об авторе статьи состоит в том, чтобы она выглядела так, как будто написана независимыми авторитетными учеными, а не ставленником корпораций.

Статьи теневого авторства впоследствии цитируются в рекламных материалах и в других статьях теневого авторства, как если бы они представляли независимое подтверждение, что препарат эффективнее и безопаснее других лекарств. Таким образом, маркетологи выдают статьи теневого авторства, которыми потом сами же пользуются, – парадоксальный способ обмана ничего не подозревающих врачей, которые продолжают верить, что статьи опубликовали их лидеры.

Если бы обман не был умышленным, компания объявляла бы автора статьи, четко указывала, что ему заплатили, и публиковала бы материал от имени этого автора. Вместо этого компании находят ученых, которые прикрывают подобные аферы своими именами и никак не отмечают вклад автора, на самом деле написавшего медицинский материал, даже в благодарностях. Академикам платят за отсутствие работы, и они могут получить письмо с предложением десятков тысяч долларов только за то, чтобы они поставили свои имена над хвалебным обзором лекарства, который в глаза не видели17.

Теневое авторство подрывает доверие, столь важное для научных взаимодействий. Для врачей и компании это беспроигрышный метод – никому не сообщать о взаимных договоренностях. Но, к счастью, судебные иски помогают получить представление об этом грязном бизнесе. Сначала я расскажу, насколько такая практика распространена.

Изучение статей по антидепрессанту сертралину (золофт – zoloft, компания Pfizer) показало, что за трехлетний период медицинским агентством по написанию научных статей «Современные медицинские направления» было написано 55 статей, в то время как другими авторами – только 41 статья18. Только в двух из 55 статей благодарили за помощь при написании статьи людей, не внесенных в список авторов, и все результаты были благоприятными для компании Pfizer.

В 2007 году Международное общество профессионалов медицинского планирования в свое ежегодное совещание включило семинар, на котором консультант предупреждал, что будет, если регуляторы увидят их планы по публикациям: «Если они взглянут на стратегию публикаций, в которой будет, например, следующее: «Мы собираемся опубликовать в этому году 80 статей по одному препарату, все – по его офф-лейбл применению. Пятьдесят из них будут проплаченными обзорами»19, – нам придется плохо…»

У нас был доступ и к протоколам, и к публикациям 44 инициированных промышленностью испытаний, которые мы использовали как выборку для изучения теневого авторства20. Мы не нашли ни одного протокола клинического испытания или публикации, в которых ясно и четко говорилось бы, что отчет о клиническом исследовании или рукопись должны быть написаны или написаны клиническими исследователями. Ни в одном из протоколов не было указано, что клинические исследователи должны участвовать в анализе данных. Мы нашли доказательства теневого авторства в 75% клинических испытаний, и этот показатель увеличился до 91%, когда мы включили случаи, в которых специалист, соответствующий признакам авторства, был указан в благодарностях, но не в качестве автора. В большинстве исследований теневые авторы, которых мы идентифицировали, были специалистами по статистике. Но, вероятно, мы не смогли увидеть других, поскольку у нас было слишком мало информации, чтобы определить, какие специалисты соответствовали признакам авторов и могли бы ими быть, но не были упомянуты. Протокол клинического испытания – очень важный документ, но только в пяти из них авторы были ясно указаны. Ни один из этих людей – все они были сотрудниками компании – не был указан в качестве автора публикации или в крайнем случае был включен в перечень тех, кто упомянут в благодарностях (даже при том, что в одном из протоколов указывалось, что «его автор будет включен в список авторов»). Авторы-призраки предпочитают работать в полной темноте.

Хороший способ снизить число призраков – писать в самой статье, кто что конкретно делал, как в титрах к фильму. Эта идея была озвучена Драммондом Ренни в 1996 году, и «Ланцет» стал первым журналом, который в 1997 году ввел подобную практику21.

Вот пример:

«Г-жа Янк придумала и разработала дизайн этого исследования; собрала, проанализировала и интерпретировала данные и написала статью. Доктор Ренни помогал с уточнением концепции и дизайна, содействовал сбору данных и критически просмотрел статью в отношении важного интеллектуального содержания».

Согласно международно принятым критериям авторства, лица, перечисленные в качестве авторов, обязаны внести следующий существенный вклад по всем трем пунктам: (1) задумать и разработать дизайн статьи или проанализировать и интерпретировать данные; (2) написать статью или пересмотреть ее критически в отношении важного интеллектуального содержания и (3) одобрить итоговую версию статьи перед публикацией22. Эти критерии позволили изучить, заслуживали ли авторы оригинальных научных статей в журнале «Ланцет» называться таковыми. Хотя Янк с соавторами использовали очень консервативное определение гостевых авторов, 44% из них этим мягким критериям не соответствовали22.

Исследования, которые полагаются на то, что говорят сами люди, недооценивают проблемы из-за смещения социальной желательности. Тем не менее одно из таких исследований доложило о 13% теневого авторства статей, опубликованных в шести основных медицинских журналах и 21% – гостевого авторства22.

Дэвид Хили рассказал, как откровенны бывают некоторые компании по отношению к врачам. «Наш теневой автор произвел первый проект статьи на основе вашей опубликованной работы. Я присоединяю его к этому письму». Когда Хили был недоволен восхищенным обзором на одно лекарство и предложил кое-что изменить, компания ответила, что он упустил некоторые «коммерчески важные» моменты, и опубликовала работу от имени другого ученого23.

Когда на теневых авторов все же проливается немного света, это, как правило, выглядит так: «XX предоставил редакционную помощь», что означает: «XX написал статью». А когда только лишь отблеск света попадает на призрака, нам говорят, что авторы благодарят XX за помощь. Помощь в чем? Подносить кофе врачам, анализирующим данные? Вряд ли.

 

Маркетинговая машина

Имея под рукой обилие искаженной литературы, маркетингу совсем не трудно нанести смертельный удар, ведь он отлично работает даже без нее. Вероятно, самый печально известный пример в истории медицины связан с лечением язвы желудка. Пятьдесят лет назад язвы часто лечили хирургическим путем, но Джеймс Блэк из американской компании Smith, Kline & French изобрел циметидин – лекарство, снижавшее секрецию кислоты в желудке. Оно появилось на рынке в 1977 году под названием тагамет (tagamet)24, и Блэк был удостоен за него Нобелевской премии.

Успех компании решил превзойти Пол Гиролами, финансовый контролер, который проложил себе путь в кресло генерального директора британской компании Glaxo. Glaxo в основном производила молочные смеси для грудничков и не работала в США. В 1983 году она вывела на рынок очень похожий препарат – ранитидин (зантак, zantac) с весьма необычной стратегией. Лекарство стоило на 50% больше, чем тагамет, тем самым намекая, что оно лучше. Это было не так, но Гиролами запустил одну из самых дорогих и агрессивных рекламных кампаний в истории. Он нанял торговых представителей, которые уже работали на компанию Hoffmann – La Roche в США, и с их помощью буквально взорвал американский рынок. Институту Гэллапа заплатили за масштабное обследование американцев, и он пришел к выводу (ложному, разумеется), что почти половина населения каждый месяц страдает изжогой. Началась кампания «Америка против изжоги». Также Glaxo наняла знаменитость – актрису, которая рассказывала публике, как зантак ей помог.

Уже через 3 года после запуска зантак обогнал тагамет и стал самым продаваемым лекарством на Земле, а Гиролами был посвящен в рыцари королевой Елизаветой.

Это больше походило на анекдот, состряпанный писателем-романистом с богатым воображением, чем на реальность. Но, к сожалению, это случилось на самом деле, и стало очевидным, что даже исследования, удостоенные Нобелевской премии, не могут победить рекламу. Это, как говорится в сказках, изменило фармацевтическую промышленность навсегда и положило начало эре ужасающих растрат денег налогоплательщиков на рекламу и очень малого числа инноваций.

Фармацевтические компании институализировали обман24, и Pfizer выиграл эту гонку, первым дойдя до этического дна. С самого своего основания в 1849 году компания ловко стимулировала людей принимать как можно больше лекарств, так что неудивительно, что Pfizer – крупнейшая в мире фармацевтическая компания. Когда ее генеральный директор уходил в отставку в 2000 году, он пошутил, что недавно купил лодку, но поскольку ему некуда было ее поставить, он купил и гавань тоже24.

Большиинство врачей жестко контролируют информацию – но иногда их пациенты замечают неладное 25 :

«Моя пациентка пристально изучила рецепт, который я ей дал, а затем ее взгляд скользнул по элегантной шариковой ручке, которой я его выписал. На обоих стоял один и тот же бренд. Она ничего не сказала, но я знал, о чем она думала».

Врачи общей практики полагаются на фармацевтическую промышленность как основной источник информации11, 26, 27. В одном исследовании 86% из них сообщили, что регулярно встречаются с продавцами лекарств27, а в Австралии 86% врачей-специалистов встречались с ними в течение прошлого года28. Обычно после таких посещений продавцы оставляют бесплатные образцы лекарств29, и это один из очень эффективных методов. Это объясняет, почему стоимость образцов составила около четверти всех расходов промышленности на маркетинг в 2004 году30. Отдать коробку таблеток бесплатно – широкий жест, но при этом есть врачи, которые перепродают их пациентам или выставляют счет на них правительству31, 32.

Врачи удивительно наивны и часто не понимают, насколько сильно ими манипулируют. Большинство врачей считают, что промышленность дает полезную информацию27, 33–35. В интервью они ставят под сомнение объективность промышленников, но тем не менее считают, что фактически эта информация точна и что они могут отличить достоверную информацию от заведомо ложной27.

Правда – это доказано множеством исследований – заключается в том, что врачи не в состоянии отличить правильную информацию от искаженной26, 33, 35. Как это сделать, если им представляют только ложную?35

Врачи считают, что их действия мотивированы тем, насколько хороши лекарства, но исследования показали, что они просто вторят рекламе. Опрос 85 врачей, из которых треть были специалистами по медицине внутренних органов, показал, что 71% считали, что основная причина старческого слабоумия – нарушение мозгового кровотока, и треть находили церебральные сосудорасширяющие средства полезными в лечении гериатрических пациентов со спутанностью сознания26.

Однако слабоумие не является результатом нарушенного кровотока, а лекарства не работают! Половина из этих врачей также считают, что производное морфина – пропоксифен – эффективнее аспирина, хотя он гораздо вреднее и вряд ли лучше, чем плацебо.

Я сомневаюсь, что эти же самые врачи стали бы покупать себе стиральную машину, которая стоит в 10 раз больше, чем другие, просто потому, что производитель сравнил ее с более дешевыми аналогами и утверждает, что она лучше всех. В этом отличие здравоохранения. Врачи не несут финансовую ответственность за выбор лекарств и часто назначают препараты, которые в 10 и более раз дороже, чем старые, хотя единственная информация, которая у них есть, исходит от производителя.

Маркетинг очень эффективен, поэтому промышленность и тратит на него огромные суммы денег. Уже 20 лет назад в США она тратила по 8000 – 15 000 долларов на одного врача каждый год36. Эти расходы в настоящее время превышают 1 миллиард долларов в год. Один продавец лекарств работает на пять врачей, базирующихся в офисе. 12% от случайной выборки врачей получили финансовые стимулы для участия в исследованиях. И вы, и я платим за все это нашими налогами. Не только за вычурную рекламу, но и за возмещение затрат на лекарства, потому что они настолько дороги, что многие не могут себе их позволить.

Встречи с продавцами лекарств приводят к оптовым закупкам препаратов, хотя большинство из них не представляют практически никакой терапевтической пользы и не имеют преимущества над существующими препаратами. Это ведет к росту расходов на лекарства и снижению числа генериков и к нерациональному назначению лекарств в других аспектах 33 . Исследование показало, что врачи чаще будут просить, чтобы конкретные препараты были добавлены в формуляр, если встречались с продавцами компаний (соотношение шансов 13) или принимали деньги от них (соотношение шансов 19) 37 .

Оплаченные обеды приводили к заявкам на добавление лекарств в формуляр, даже когда информация о лекарстве, распространяемая на них, была неточной33. В исследовании, о котором продавцы знали, что их презентации записываются, 11% из их заявлений о препарате спонсора были неточными и благоприятствовали ему, в то время как ни одно из утверждений о препаратах конкурентов не было благоприятным34. Существуют основания подозревать, что все намного хуже, когда пиар происходит с глазу на глаз.

Всякий раз, когда научные исследования искали дозозависимость, они ее находили33. Таким образом, чем сильнее воздействие промышленности, тем хуже для пациентов и национальных экономик.

Так называемые образовательные мероприятия ничем не лучше. Препарат спонсора всегда выделяется, и практика назначения меняется в его пользу33.

Одна из «лучших» вещей, которые компания делает, это приглашает врачей на дорогие курорты. Во время полностью оплаченной поездки на Карибы врачи узнали о новом внутривенном антибиотике и новом сердечно-сосудистом средстве, также внутривенном38. Только один из 20 врачей признал, что такая поездка может повлиять на решение о назначении лекарств; другие 19 отрицали это. Однако количество этих лекарств в больницах увеличилось более чем в три раза для первого из них и более чем в два раза – для второго, в то время как в национальных рекомендациях по использованию этих двух препаратов мало что изменилось. Интересно, что новые препараты не заменили старые; они просто увеличили число лекарств, как это происходило и в других областях, например в НПВС (смотрите главу 13, стр. 248) и СИОЗС (глава 16, стр. 285). По каким-то причинам названия этих препаратов не были раскрыты, но именно владельцы больниц и налогоплательщики платят за такие поездки во много раз больше того, во что они обходятся компаниям.

Неудивительно, что один из основных источников дохода фармацевтической промышленности – уже упомянутые лекарства-клоны. Они редко лучше, чем старые2, 39, но нам об этом не сообщают, так как промышленность в целом избегает проводить сравнения аналогичных лекарств лоб в лоб, и те испытания, что проводятся, часто фальсифицированы2–15, 40, 41. Финансируемые государством клинические испытания, которые сравнивают новое лекарство со старым, обычно показывают, что мы потратили огромное количество денег на препарат, который ничем не лучше, чем дешевые альтернативы40–45.

Исследование, проведенное в Британской Колумбии, показало, что даже с учетом того, что представляет собой терапевтический прогресс, 80% увеличения расходов на лекарственные средства между 1996 и 2003 годами объяснялось новыми патентованными лекарствами, которые не предлагали никакого существенного улучшения39. Если бы только половина препаратов-клонов имела такие цены, чтобы конкурировать с более старыми альтернативами, государство могло бы сберечь четверть общих расходов на рецептурные лекарства.

Врачи говорят, что не воспринимают всерьез рекламу лекарств в медицинских журналах, но при этом они находятся под ее влиянием, иначе ее бы там не было. Статья 2003 года сообщила о 287 рекламных врезах на антигипертензивные или гиполипидемические препараты и выявила 125 рекламных заявлений со ссылками46. Однако 23 ссылки не могли быть открыты, так как ссылались на данные в файле или на недоступные монографии, а 45 из 102 рекламных заявлений не соответствовали предоставленным ссылкам, что было, следовательно, чистой показухой, которая призвана заставить рекламу выглядеть «научно».

Анализ 109 полностраничных реклам в 10 ведущих медицинских журналах показал, что в половине случаев они привели бы к неправильному назначению лекарств, если бы врач не имел другой информации о лекарстве47.

Работник фармацевтической промышленности, который откликнулся на статью в БМЖ, в которой мы сравнили Кокрейновские обзоры с мета-анализами, подготовленными при поддержке промышленности, по одним и тем же лекарствам при одних и тех же заболеваниях48, представил забавный отчет о неоткрывающихся ссылках под заголовком: «Фармацевтическая ложь»49:

У нас есть врачи со всего мира, которые приезжают в Австралию первым классом с оплатой всех расходов и рассказывают нам, насколько прекрасно какое-нибудь очередное лекарство. Если вы почитаете мелкий шрифт на листовке, то найдете, что большинство ссылок – это ссылки на материалы «в файле» или на материалы, представленные на полуночной сессии Дарфурской конференции кардиологов. Будучи медицинским директором фармацевтической компании, я узнал, как публиковать статьи в журналах: один журнал обещал публикацию, если мы приобретем 2000 экземпляров по 10 долларов каждый.

Подведем итог. Систематический обзор 58 исследований показал, что информация, предоставляемая фармацевтической промышленностью, приводит к более высокой частоте назначений, более высоким затратам и более низкому качеству лекарств50. Нужно требовать от политиков запретить рекламу лекарств, так как она приносит такой же вред33–38, 51, 52, как реклама табака, которая уже запрещена.

Фармацевтические компании используют риторику либерализма, чтобы защитить свое право на рекламу, но либерализм состоит в праве людей делать то, что им нравится, до тех пор, пока это не вредит другим, и к компаниям, которые безнаказанно причиняют огромный вред людям и обществу, это не относится 11 .

Большинство врачей согласны, что продавцы лекарств в качестве лекторов должны быть запрещены23, но при этом врачи крайне непоследовательны, поскольку большинство из них встречаются с продавцами лекарств каждую неделю33. Ситуация становится все хуже и хуже. В 2004 году в США состоялось 237 000 встреч и выступлений при поддержке фармацевтических компаний и с участием врачей-продавцов в качестве лекторов. Еще 134 000 встреч провели торговые представители. Всего лишь шестью годами ранее врачи и торговые представители промышленности вместе за год провели только 60 000 выступлений53.

Также существует практика подсадных новостей. Промышленность наняла армию платных блогеров, которые распространяют материалы фармы, замаскированные под личную точку зрения, в Интернете, и большинство крупных СМИ имеют связи с фармой. Например, Джеймс Мердок, сын Руперта Мердока, входил в состав правления компании GlaxoSmithKline, а главный исполнительный директор корпорации Time Inc Лора Ланг ранее работала в компаниях Pfizer и Bristol-Myers Squibb. Это объясняет, почему мы так часто видим совершенно некритичные статьи о препаратах в средствах массовой информации, которые на самом деле являются скопированными версиями пресс-релизов чудо-лекарств. Как и фармацевтическая промышленность, СМИ чрезвычайно могущественны, и когда они объединяют усилия, ложь и вероломство выступают в худшем виде. Промышленность также пытается получить доступ к изменению статей в Википедии, чтобы обеспечить появление там дружественных ей сообщений.

 

Преодолевая тошноту

С лекарствами от тошноты и рвоты связана история о том, как добровольные усилия 100 000 пациентов были потрачены впустую из-за некачественных исследований. Ондансетрон – яркий пример этого. Когда 108 отчетов о клинических испытаниях были рассмотрены более внимательно, выяснилось, что 14 из них – не новые исследования, а просто сообщения, включавшие некоторых пациентов из тех, которых тестировали ранее54. Ни один из этих дополнительных отчетов не имел четко и ясно представленных перекрестных ссылок на оригинальные, хотя это необходимо, а в нескольких из них вообще был совершенно новый набор авторов. Некоторые объединяли данные из двух испытаний, добавляли новую группу лечения и непонятные данные, использовали другой анестетик, другое число пациентов или давали им другие характеристики, чем в оригинальном отчете. Разумеется, невозможно сформировать новую группу лечения и использовать другой анестетик в том же испытании, о котором уже сообщалось в другом месте.

Испытания, опубликованные неоднократно, были наиболее положительными. ЧБНЛ (NNT), которое использовалось, чтобы предотвратить рвоту, по сравнению с плацебо было 16 в испытаниях, которые не были дублированы, и только 3 – в дублированных. Манипуляции, которые создают у читателей ложное впечатление о препарате, обычно не обнаруживаются, поскольку статьи и учебник цитировали одно и то же благоприятное клиническое испытание больше одного раза, как будто это разные клинические испытания.

Ондансетрон первоначально рекламировался компанией Glaxo Wellcome как средство от тошноты и рвоты после химиотерапии, но она хотела продавать его также и для решения проблем послеоперационного периода. В 1993 году реклама в БМЖ говорила об «успешной борьбе с послеоперационной тошнотой и рвотой», но все пять ссылок были на исследования при раке55. В 1994 году были опубликованы 18 плацебо-контролируемых испытаний ондансетрона при послеоперационных проблемах по сравнению с только четырьмя испытаниями с активным компаратором. Учитывая, что ряд эффективных лекарств уже были доступны, это количество плацебо-контролируемых испытаний было неэтичным и ненужным пациентам и врачам, но было полезно для маркетинговой машины Glaxo: хотя ондансетрон был очень дорогим, он широко применялся вместо гораздо более дешевых альтернатив.

Когда истек срок патента на ондансетрон, его эффективность испарилась за ночь, поскольку появились другие запатентованные «сетроны», еще более дорогие. Одним из них был гранисетрон. Его влияние на профилактику послеоперационной тошноты было оценено в самом крупном Кокрейновском обзоре, когда-либо разработанном56.

Он занимает более 785 страниц и включает 737 клинических испытаний (103 237 пациентов), сравнивающих препарат с плацебо или другим препаратом, или дозы, или время введения. Это колоссальная растрата ресурсов и злоупотребление доверием пациентов к медицинским исследованиям в коммерческих целях. Значительно меньшего числа испытаний и пациентов было бы достаточно, чтобы сказать нам то, что мы должны знать. Однако эти испытания ненароком рассказывают нам кое-что о мошенничестве и манипуляциях данными. Клинические испытания лекарств от тошноты не показывают симметричный график, как на рисунке 9.1, а смещение в испытаниях, сравнивающих гранисетрон с плацебо, просто огромно. Наиболее драматичные эффекты наблюдались в небольших испытаниях, и ясно, что многие малые испытания, доказавшие слабую эффективность или что плацебо было лучше, просто упущены. Смещение было таким же большим и в испытаниях, сравнивших гранисетрон со старым дешевым лекарством – дроперидолом. Испытания, выполненные особенно плодовитым автором – Ёшитака Фуджи, также сильно смещены; позднее было установлено, что он сфабриковал данные в 172 исследованиях, из которых 126 были рандомизированными испытаниями!57, 58 Это мировой рекорд.

Несмотря на огромное количество данных, Кокрейновский обзор не мог сделать какие-либо выводы о возможных различиях между препаратами. Это также, должно быть, своего рода рекорд растрат: после проведения 737 испытаний с участием 100 000 пациентов никакого надежного вывода сделать невозможно, хотя это так просто – изучить послеоперационную тошноту и рвоту!

Я был членом лекарственного комитета нашей больницы в течение 20 лет, и в 2012 году фарма пыталась ввести некоторые новые лекарства против тошноты в качестве стандартных. Одним из них был палоносетрон, который стоил в 44 раза больше, чем ондансетрон, и в 17 раз больше, чем гранисетрон. Нам сказали, что в тех испытаниях, которые были представлены в лекарственное агентство для получения разрешения на рекламу, палоносетрон имел эффект, равный таковому у старых сетронов при использовании тяжелой химиотерапии, но помогал еще лучше, когда химиотерапия вызывала меньшую тошноту и рвоту (у 81% и 69%, соответственно, тошнота не развивалась). Я не мог участвовать в собрании, но предупредил председателя комитета об опасности селективной публикации положительных результатов. Я также отметил, что нам нужен доступ к неопубликованным испытаниям и к их протоколам и что необходим полный Кокрейновский обзор, если мы хотим знать, лучше ли новые препараты, чем предыдущие, хоть в чем-нибудь.

В протоколе заседания говорилось, что было принято решение разрешить врачам использовать дорогие лекарства при тяжелой химиотерапии (где не было преимуществ палоносетрона), включая лекарство, которое стоило в 300 раз больше, чем самое дешевое средство, и что клиницисты должны тщательно анализировать ситуации, в которых следует использовать эти препараты. Опыт показал, что такие рекомендации редко удерживают людей от покупки дорогих лекарств, хотя невозможно, чтобы они были в 300 раз полезнее дешевых аналогов.

Я отказался от членства в лекарственном комитете после 20 лет непрерывных разочарований. Неважно, насколько шатки или иррациональны аргументы и насколько дороги новые препараты, лекарственные комитеты почти всегда их одобряют. Я думаю, потому что боятся проблем. Руководители отделений могущественны и часто получают зарплату от промышленности, и если поступает слишком много жалоб, топ-менеджеры могут не разрешить им и дальше занимать должность. К тому же, чтобы отказать в одобрении, необходимо время, так как, скорее всего, последуют протесты, а у тех, кто наверху, этого времени слишком мало. Я обсуждал это с председателями лекарственных комитетов в других местах и странах, и они также испытывали на себе недостаток поддержки непопулярных решений со стороны начальства.

Мы несостоятельны как профессионалы. Продавцы лекарств могут прийти к руководителям департаментов и попросить их подать заявку в лекарственный комитет, и все без слов понимают, что те, кто отказываются, попадут в немилость, когда придет время конференций59.

Взаимодействие между врачами и промышленностью до недавнего времени было главным образом предметом интереса специалистов по медицинской этике60. Это больше не так.

Два предыдущих главных редактора « Медицинского журнала Новой Англии» – Марсия Энджелл и Жером Кассирер, а также предыдущий редактор БМЖ – Ричард Смит написали по книге с говорящим названием, после того как ушли с постов редакторов:

«Правда о фармацевтических компаниях: как они обманывают нас и что с этим делать?» 32

«Гребем деньги вместе: как участие медицины в большом бизнесе ставит под угрозу здоровье» 61 .

« Проблемы в медицинских журналах» 62

 

Чересчур дорогие лекарства

Я попытался выяснить, насколько дорогими могут быть лекарства в сравнении с той пользой, которую они рекламируют, чтобы их все же покупали. Лечение одного пациента биологическими препаратами может стоить в Дании до 16 000 евро в год, что в 120 раз больше, чем лечение обычными лекарствами63. Биологические агенты широко используются при ревматоидном артрите, но мета-анализ 2010 года показал, что они ничуть не лучше замедляют повреждения суставов, чем комбинация двух дешевых противоревматических средств (БМПРС – DMARDs)64. К сожалению, этот мета-анализ опоздал с публикацией на 4 месяца. Европейская лига против ревматизма (EULAR) разместила новые рекомендации, заявляющие, что биологические агенты должны применяться без первоначальной попытки терапии комбинацией БМПРС у пациентов, недостаточно реагирующих на терапию одним БМПРС.

Рекомендации EULAR были основаны на обзоре лишь части опубликованных исследований, но как только организация опубликовала новое руководство, изменить его чрезвычайно трудно, даже если, как в данном случае, ЕС ежегодно экономил бы миллиарды евро (в одной только Дании стоимость биологических агентов составила 130 миллионов евро в 2011 году). Недавно авторы мета-анализа провели более сложный сетевой мета-анализ, который подтвердил их результаты (Граудал, личное сообщение).

В 2010 году БМЖ сообщил, что вакцина – не для предотвращения рака, но для лечения метастатического рака предстательной железы – была одобрена к применению в FDA65. Она стоит 93 000 долларов за три дозы, и кто знает, будут ли врачи использовать следующие дозы, если не заметили ожидаемого эффекта, то есть продления жизни всего на 4 месяца.

В 2012 году Дания решила заплатить за лекарство от метастатической меланомы, которое стоит около 100 000 долларов на одного пациента и продлевает жизнь на 3,5 месяца66. Онкологи продали общественности идею, утверждавшую, что 10% пациентов будут излечены67, хотя испытания ни в коей мере это не доказывали. Член рабочей группы, которая решила платить за это лекарство, не могла понять, что проблема заключалась в том, что она получила деньги от компании, имеющей выгоду от этого решения68. В 2006 году новое лекарство для лечения рака головы и шеи обошлось примерно в 110 000 долларов в год69.

Эстафета переходит к эрлотинибу – лекарству для лечения рака поджелудочной железы. И FDA, и EMA одобрили его, хотя он продлевает жизнь только на 10 дней, токсичен и обходится почти в 500 000 долларов за 1 год приобретенной жизни (10 дней для каждого из 36 пациентов, которым это не нужно и неприятно)70.

Примеры еще более дорогих лекарств есть в главе 19, но вот один пример лекарства, которое не работало. Внутривенный альфа-1 антитрипсин используется в некоторых странах для лечения заболеваний легких, вызванных наследственным дефицитом альфа-1 антитрипсина. Некоторые специалисты по легким добились поддержки большинства в Датском парламенте, который согласился возмещать затраты на этот препарат, который может стоить до 116 000 евро в год на пациента и который должен использоваться в течение долгих лет, так как ухудшение функций легких идет медленно, особенно если пациенты не курят.

Перед тем как было принято решение, меня попросили пересмотреть испытания, и я выяснил, что нет никаких убедительных доказательств того, что препарат эффективен. Мне потребовалось всего 4 недели, чтобы написать отчет, который мы позже опубликовали71. Это заставило политиков отказать в возмещении затрат на препарат, что сохранило по меньшей мере 30 миллионов евро датских налогоплательщиков ежегодно.

Есть что-то ужасно неправильное в том, как мы расставляем приоритеты. Наиболее интенсивное и дорогостоящее лечение часто дается в последние несколько дней или недель жизни. Было бы намного лучше, если бы мы использовали это драгоценное время конструктивно, проводили его с нашими любимыми, вместо того чтобы принимать токсичные препараты, пытаясь продлить мучительную борьбу.

Эта простая идея имеет множество могущественных противников, особенно в заинтересованных группах. После того как видные врачи публично заявили, что воздержались бы от химиотерапии, продлевающей жизнь, если бы у них был неизлечимый рак72, председатель Датского общества рака Фрэд Олезен упрекнул их, что они подорвали доверие к ним пациентов73. Это неправда – напротив, они дали очень хороший совет общественности.

Почему пациенты не должны иметь те же привилегии, что и специалисты сферы здравоохранения? Немногие онкологи и медсестры готовы на химиотерапию, которую их пациенты выдерживают ради ничтожной отсрочки74. Для пожилых пациентов агрессивное лечение еще более неуместно. Наиболее важно для них – сохранить независимость и достоинство75, а не выиграть несколько дополнительных невыносимых недель.

Еще более примечательно то, что консервативное отношение, которое так не нравится обществам по раку, может в некоторых случаях не только улучшить качество жизни пациентов, но и продлить их жизнь. Рандомизированное испытание у пациентов с впервые диагностированным метастатическим немелкоклеточным раком легких показало, что те пациенты, которым достаточно рано была назначена паллиативная помощь, получили менее агрессивное лечение и прожили на 3 месяца дольше76.

Лекарства способны добить вас и тогда, когда жизнь подходит к концу.

 

Слишком много лекарств для гипертоников

Что нам прежде ввсего необходимо, чтобы сдерживать выпуск новых неэффективных дорогих лекарств, – так это независимые клинические испытания. Одно из таких испытаний, ALLHAT 2002 года, показало, насколько сильным может быть медикоиндустриальный комплекс. Это было самое большое испытание по гипертонии в истории, в нем принимало участие 33 357 пациентов42. Оно сравнило четыре лекарства: доксазозин (альфа-блокатор от компании Pfizer), амлодипин (блокатор кальциевых каналов, Pfizer), лизиноприл (ингибитор АПФ) и хлорталидон (мочегонное). Группа доксазозина была остановлена преждевременно, так как препарат явно уступал компаратору. Однако Pfizer развернула эффективную кампанию по контролю ущерба, и продажи так и не снизились. Когда ALLHAT представляли на большом конгрессе в Калифорнии, компания Pfizer пригласила врачей на экскурсию по местным достопримечательностям, чтобы они не узнали о результатах исследования77.

В своем пресс-релизе Американский колледж кардиологии призывал врачей «прекратить использовать» доксазозин, но через несколько часов после того, как Pfizer связалась с колледжем, документ был изменен: теперь в нем говорилось, что врачи должны «заново оценить» препарат77.

Это глупый совет относительно лекарства, которое, как только что было доказано, уступает другим, но, возможно, сыграло свою роль то, что пожертвования Колледжу со стороны Pfizer превышали 0,5 миллиона долларов в год. Исследование ALLHAT показало, что самое дешевое из четырех испытанных лекарств, мочегонное средство, было также самым эффективным. Председатель руководящего комитета исследования Курт Фурберг подсчитал, что использование дорогих блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов АПФ обходится в дополнительные 8–10 миллиардов долларов, при этом не давая пациентам каких-либо улучшений, а в некоторых случаях вредя. Использование недостаточно эффективных лекарств вызвало сердечную недостаточность у 40 000 пациентов в США, при этом они платили в 20 раз больше за вредное лекарство78.

Неудивительно, что результаты вызвали масштабную полемику. Было опубликовано множество писем и статей, якобы написанных независимыми врачами, а на самом деле шлюхами, нанятыми компанией.

Статья 2003 года сообщала, что другое лекарство Pfizer, исследованное в рамках ALLHAT, амлодипин, стало самым продаваемым гипотензивным препаратом в Норвегии, хотя стоило в 10 раз дороже мочегонного средства и доказательств его профилактического эффекта в отношении болезни сердца не существовало79. Если бы врачи использовали мочегонное, а не амлодипин, они бы ежегодно экономили 750 миллионов долларов в Германии, Великобритании и США80. В 1996 году амлодипин был наиболее рекламируемым лекарством в «Медицинском журнале Новой Англии», в то время как ни единой рекламы диуретиков (мочегонных) в нем не было32.

Результаты ALLHAT не были опубликованы в этом журнале, но были опубликованы в «Журнале Американской медицинской ассоциации».

Казалось бы, ежу понятно, но нет. Председатель Датского общества гипертонии Ханс Ибсен заявил, что мы должны быть осторожны, заменяя лекарства у пациентов с хорошо отрегулированным кровяным давлением. В то же время другой специалист по гипертонии Иб Абилгаард Якобсен утверждал, что заменял много препаратов у своих пациентов без проблем. Кто из этих двух специалистов куплен промышленностью? А вот это — ежу понятно!

Статья 2009 года сообщала, что самый дорогой ингибитор АПФ дороже самого дешевого в 30 раз, и Дания экономила бы около 40 миллионов евро в год, выбрав дешевое лекарство 81 .

Годом позже Ибсен поделился своими соображениями с нами. Он изначально поддерживал использование лозартана, антагониста рецепторов ангиотензина II, маркетируемого компанией Merck, которая была одним из благодетелей Ибсена82. Когда были разработаны новые подобные препараты, Ибсен рекомендовал их, хотя они стоили в 10–20 раз дороже, аргументируя это тем, что исследования по гипертонии исчезнут из Дании, если мы не будем покупать дорогостоящие лекарства. В этом Ибсена поддерживала медицинский директор компании Novartis, еще одного его покровителя, заявившая, что Novartis проводит исследования с целью успешно представить продукты на рынке и что она не видит большого будущего для клинических испытаний в Дании, если не будет продаж. Довольно смелое заявление для Novartis, которая продавала один из очень дорогих новых антагонистов рецепторов ангиотензина II — она не пыталась скрыть тот факт, что «исследования» были не наукой, а маркетингом. Коллега, который, как и я, является членом организации «Врачи без спонсоров», заметил по поводу этих удивительных откровений: когда целью исследования было научить врачей выписывать слишком дорогие лекарства, было бы лучше, чтобы исследование проводилось где-нибудь еще82. Мы бы сберегли 67 миллионов евро всего за 1 год, если бы все врачи использовали только лозартан83 (а это огромная сумма денег для такой небольшой страны).

Я упоминаю эту историю, потому что не могу вспомнить какую-либо другую, где люди были бы так честны относительно своих скрытых мотивов. Ибсен когда-то напал на меня в нашем медицинском журнале, говоря, что я должен более позитивно относиться к фармацевтической промышленности и признавать важную работу, которую честные исследователи делали в сотрудничестве с добросовестной фармацевтической компанией. В ответ я спросил, что Ибсен имел в виду под добросовестной компанией, и отметил, что все компании, с которыми он работал (Merck, Pfizer, AstraZeneca и Novartis), выплачивали гигантские штрафы за мошенничество, и десятки тысяч пациентов погибли из-за преступлений, совершенных Merck и Pfizer84. Так как эти пациенты умерли от сердечно-сосудистых событий, которые эксперты по гипертонии стараются избегать анализировать, можно ожидать, что Ибсен отказался бы сотрудничать с такими компаниями на всю оставшуюся часть профессиональной жизни, а не называл бы их искренними. Врачи имеют замечательную способность отрицать, в то время как супруги погибших не могут отрицать, что их близкие умерли, потому что принимали лекарство, в котором не нуждались.

 

Организации пациентов

Глава, посвященная трудностям продаж, не была бы полной без упоминания пациентских организаций. Они, как правило, финансируются и говорят тем же голосом, что и большая фарма. В 2006 году общеевропейская кампания против рака — Cancer United была представлена в качестве новаторского проекта коалиции врачей, медсестер и пациентов, ратующих за равный доступ к онкологической помощи в Евросоюзе85. Она полностью финансировалась компанией Roche, ведущим в мире дилером лекарств (смотрите главу 2, стр. 43) и производителем препаратов от рака, часть из которых чрезвычайно дороги, например герцептин от рака молочной железы и авастин от рака кишечника. Пиар-компанию проводила Roche, и главное исследование, на котором была основана пропаганда, финансировалось также Roche. Отчет об исследовании был написан Нилсом Вилкингом из Каролинского института в Стокгольме и Бенгтом Йонссоном из Стокгольмской школы экономики. Он получил широкую огласку, но был весьма порочен, и его выводы не были подкреплены данными86. Он заключал: «Очевидно, что в лучших интересах больных раком — чтобы новые, инновационные лекарственные способы лечения становились доступными для них как можно скорее. Снижение доступности или задержка с обеспечением лекарств оказывает очень реальное влияние на выживаемость пациентов».

Это традиционная присказка компаний, и в рекламных материалах говорилось, что кампания нацелена собрать миллион подписей и будет прессинговать Европейскую комиссию на предмет принятия общеевропейской стратегии. Председатель Европейской коалиции раковых пациентов (European Cancer Patients Coalition) оказалась членом исполнительного комитета кампании без ее ведома. Она и члены Европейского парламента отозвали свои кандидатуры из комитета. Председатель исполнительного комитета, профессор Джон Смит, который, будучи редактором «Европейского журнала рака» (European Journal of Cancer), совершил ошибку в отношении одного из исследований маммографии87, написал предисловие к докладу Каролинского института, где признался, что кампания была его идеей, и выразил пожелание, чтобы люди перестали видеть в фармацевтической промышленности врага.

 

NovoSeven для раненых солдат

В 2011 году компания Novo Nordisk согласилась выплатить 25 миллионов долларов для урегулирования гражданской ответственности в связи с незаконным продвижением препарата от гемофилии — NovoSeven88. Гемофилия — очень редкое заболевание, но компания незаконно продвигала препарат, содержащий фактор VII, специалистам здравоохранения в качестве коагулирующего агента для пациентов с травмами и аналогичными проблемами. Результатом стали ложные заявления при представлении в правительственные программы здравоохранения. Началось судебное разбирательство, и компания подписала «Соглашение о корпоративной этике» по требованию Департамента здравоохранения и социальных служб.

Иск Министерства юстиции утверждает, что Novo Nordisk платила влиятельным врачам Армии США, чтобы они использовали и пропагандировали NovoSeven, а также предоставила исследователям незаконные стимулы89. Ради роста продаж она ввязалась в «мошенническую схему откатов и офф-лейбл продвижения», и в итоге доход за 5 лет увеличился в три раза: до 750 миллионов долларов в 2004 году и в 2007 году превысил 1 миллиард. Незаконная деятельность включала договоренности о выступлениях, продажу мест в консультативных советах и неограниченные исследовательские гранты для людей, работающих в институте хирургических исследований армии США.

В 2005 году в значительной степени искаженное клиническое испытание на пациентах с травмами и тяжелыми кровотечениями (301 человек), пытавшееся доказать эффективность NovoSeven, было опубликовано в малоизвестном журнале90. Если бы это было правдой, эта сенсация скорее была бы освещена в «Медицинском журнале Новой Англии» или в «Ланцете», с огромным тиражом.

Абстракт этой статьи сильно вводил в заблуждение и описывал два испытания, хотя на самом деле оно было только одно. Анализ данных был некачественным: использовался новый исход, не указанный в протоколе, а также произвольное решение о числе переливаний. К тому же были исключены пациенты, погибшие в течение первых 48 часов. Массаж данных был таким неумелым, что становилось очевидно, что клиническое испытание не показало никакого эффекта.

Это испытание был профинансировано Novo Nordisk, и в нем в качестве авторов участвовали сотрудник компании и четыре врача, которым она платила. Эксперты разбили его в пух и прах. В журнале, где оно было опубликовано, говорилось об «информационной прачечной»91, но директор по исследованиям компании Novo Nordisk, Мадс Крогсгаард Томсен, утверждал, что сами врачи настаивали на положительных заключениях, а компания внесла в статью ограниченный вклад92. В это трудно поверить, так как специалист по статистике был также из компании Novo Nordisk. Врач из моей больницы получил доступ к протоколу и заметил манипуляции. Некоторые поверили в этот бред, и Novo Nordisk приступила к новому клиническому испытанию, в котором моя больница отказалась участвовать. Мы уже достаточно насмотрелись.

В 2006 году пять врачей из FDA сообщили, что с NovoSeven были связаны 185 тромбоэмболических событий89. В апреле 2011 года два крупных исследования сделали вывод, что нет никаких доказательств, что лекарство продлевает жизнь по какому-либо из его офф-лейбл показаний, а в исследованиях при инсультах и операциях на сердце NovoSeven по факту повышал риск инсульта и сердечных приступов.

Более всего Сидни Вулфа из организации «Гражданин общества» раздражало, что компания Novo Nordisk годами заставляла врачей одобрять офф-лейбл использование NovoSeven, а потом издала предупреждение о том, что препарат может вызвать потенциально смертельные тромбы у пациентов без гемофилии. Novo Nordisk продвигала NovoSeven среди солдат с 2005 по 2007 год, проводя конференции и семинары, которые имели такие названия, как «Остановите кровотечение! Управление кровотечениями при травмах в военных условиях», «Контроль ущерба при реанимации в Ираке» и «Эффективность продукта крови для выживания пациентов с боевыми травмами»93. Компания еще легко отделалась с точки зрения количества денег, которые они заплатили, и никто не попал в тюрьму.

Novo Nordisk отрицала нарушения89, и в интервью датскому радио в 2008 году Мадс Крогсгаард Томсен заявил, что эксперты знают, что препарат эффективен, даже если это не задокументировано научно, и что это объясняет его широкое использование94. Интересный комментарий от директора по исследованиям компании, которая создала блокбастер из воздуха. Так говорят сторонники альтернативной медицины.

 

Ссылки

1. Brody H. Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefi eld; 2008.

2. Gøtzsche P.C. Bias in double-blind trials (thesis). Dan Med Bull. 1990; 37: 329–36.

3. Gøtzsche P.C. Methodology and overt and hidden bias in reports of 196 double-blind trials of nonsteroidal, antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Controlled Clin Trials. 1989; 10: 31–56 (amendment: 356).

4. Bero L.A., Rennie D. Influences on the quality of published drug studies. Int J Tech Assessm Health Care. 1996; 12: 209–37.

5. Safer D.J. Design and reporting modifications in industry-sponsored comparative psychopharmacology trials. J Nerv Ment Dis. 2002; 190: 583–92.

6. Melander H., Ahlqvist-Rastad J., Meijer G., et al. Evidence b(i)ased medicine – selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ. 2003; 326: 1171–3.

7. McGauran N., Wieseler B., Kreis J., et al. Reporting bias in medical research – a narrative review. Trials. 2010; 11: 37.

8. Boutron I., Dutton S., Ravaud P., et al. Reporting and interpretation of randomized controlled trials with statistically nonsignificant results for primary outcomes. JAMA. 2010; 303: 2058–64.

9. Gøtzsche P.C. Meta-analysis of grip strength: most common, but superfluous variable in comparative NSAID trials. Dan Med Bull. 1989; 36: 493–5.

10. Gøtzsche P.C. Patients’ preference in indomethacin trials: an overview. Lancet. 1989; i: 88–91.

11. Braithwaite J. Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

12. Bero L., Oostvogel F., Bacchetti P., et al. Factors associated with findings of published trials of drug-drug comparisons: why some statins appear more efficacious than others. PLoS Med. 2007; 4: e184.

13. Kelley C., Helfand M., Good C., et al. Drug class review. Hydroxymehylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors (statins). 2002 Dec. Available online at: www.pbm.va.gov/reviews/hmgstatins04-09-03.pdf (accessed 11 November 2012).

14. Lundh A., Sismondo S., Lexchin J., et al. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 12: MR000033.

15. Heres S., Davis J., Maino K., et al. Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics. Am J Psychiatry. 2006; 163: 185–94.

16. Moffatt B., Elliott C. Ghost marketing. Perspect Biol Med. 2007; 50: 18–31.

17. Rennie D. When evidence isn’t: trials, drug companies and the FDA. J Law Policy. 2007 July: 991–1012.

18. Healy D., Cattell D. Interface between authorship, industry and science in the domain of therapeutics. Br J Psychiatry. 2003; 183: 22–7.

19. Sismondo S., Nicholson S.H. Publication planning 101: a report. J Pharm Pharmaceut Sci. 2009; 12: 273–9.

20. Gøtzsche P.C., Hróbjartsson A., Johansen H.K., et al. Ghost authorship in industry-initiated randomized trials. PLoS Med. 2007; 4: e19.

21. Yank V., Rennie D. Disclosure of researcher contributions: a study of original research articles in The Lancet. Ann Intern Med. 1999; 130: 661–70.

22. Flanagin A., Carey L.A., Fontanarosa P.B., et al. Prevalence of articles with honorary authors and ghost authors in peer-reviewed medical journals. JAMA. 1998; 280: 222–4.

23. Healy D. Shaping the intimate: influences on the experience of everyday nerves. Soc Stud Sci. 2004; 34: 219–45.

24. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

25. Zuger A. How tightly do ties between doctor and drug company bind? New York Times. 2004 June 27.

26. Avorn J., Chen M., Hartley R. Scientific versus commercial sources of influence on the prescribing behavior of physicians. Am J Med. 1982; 73: 4–8.

27. Prosser H., Almond S., Walley T. Influences on GPs’ decision to prescribe new drugs – the importance of who says what. Fam Pract. 2003; 20: 61–8.

28. Henry D., Doran E., Kerridge I., et al. Ties that bind: multiple relationships between clinical researchers and the pharmaceutical industry. Arch Intern Med. 2005; 165: 2493–6.

29. Campbell E.G., Gruen R.L., Mountford J., et al. A national survey of physician-industry relationships.N Engl J Med. 2007; 356: 1742–50.

30. Gagnon M.-A., Lexchin J. The cost of pushing pills: a new estimate of pharmaceutical promotion expenditures in the United States. PLoS Med. 2008; 5: e1.

31. Harris G. As doctors write prescriptions, drug company writes a check. New York Times. 2004 June 27.

32. Angell M. The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

33. Wazana A. Physicians and the pharmaceutical industry: is a gift ever just a gift? JAMA. 2000; 283: 373–80.

34. Ziegler M.G., Lew P., Singer B.C. The accuracy of drug information from pharmaceutical sales representatives. JAMA. 1995; 273: 1296–8.

35. Steinman M.A., Harper G.M., Chren M.M., et al. Characteristics and impact of drug detailing for gabapentin. PLoS Med. 2007; 4: e134.

36. Blumenthal D. Doctors and drug companies. N Engl J Med. 2004; 351: 1885–90.

37. Chren M.M., Landefeld C.S. Physicians’ behavior and their interactions with drug companies. A controlled study of physicians who requested additions to a hospital drug formulary. JAMA. 1994; 271: 684–9.

38. Orlowski J.P., Wateska L. The effects of pharmaceutical firm enticements on physician prescribing patterns. There’s no such thing as a free lunch. Chest. 1992; 102: 270–3.

39. Morgan S.G., Bassett K.L., Wright J.M., et al. ‘Breakthrough’ drugs and growth in expenditure on prescription drugs in Canada. BMJ. 2005; 331: 815–6.

40. Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 1752–9.

41. Jørgensen K.J., Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Flaws in design, analysis and interpretation of Pfizer’s antifungal trials of voriconazole and uncritical subsequent quotations. Trials. 2006; 7: 3.

42. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981–97.

43. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005; 353: 1209–23.

44. Jones P.B., Barnes T.R., Davies L., et al. Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second-vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 1079–87.

45. Woo W.W.K., Man S.-Y., Lam P.K.W., et al. Randomized double-blind trial comparing oral paracetamol and oral nonsteroidal antiinfl ammatory drugs for treating pain after musculoskeletal injury. Ann Emerg Med. 2005; 46: 352–61.

46. Villanueva P., Peiró S., Librero J., et al. Accuracy of pharmaceutical advertisements in medical journals. Lancet. 2003; 361: 27–32.

47. Wilkes M.S., Doblin B.H., Shapiro M.F. Pharmaceutical advertisements in leading medical journals: experts’ assessments. Ann Intern Med. 1992; 116: 912–19.

48. Jørgensen A.W., Hilden J., Gøtzsche P.C. Cochrane reviews compared with industry supported meta-analyses and other meta-analyses of the same drugs: systematic review. BMJ. 2006; 333: 782–5.

49. Malhotra D. Pharmaceutical lies. BMJ. 2006 Oct 28.

50. Spurling G.K., Mansfield P.R., Montgomery B.D., et al. Information from pharmaceutical companies and the quality, quantity, and cost of physicians’ prescribing: a systematic review. PLoS Med. 2010; 7: e1000352.

51. Bowman M.A., Pearle D.L. Changes in drug prescribing patterns related to commercial company funding of continuing medical education. J Contin Educ Health Prof. 1988; 8: 13–20.

52. Bowman M.A. The impact of drug company funding on the content of continuing medical education. Möbius. 1986; 6: 66–9.

53. Can I buy you a dinner? Pharmaceutical companies increasingly use doctors’ talks as sales pitches. 2005 Aug. Available online at: www.worstpills.org (accessed August 2005).

54. Tramèr M.R., Reynolds D.J., Moore R.A., et al. Impact of covert duplicate publication on metaanalysis: a case study. BMJ. 1997; 315: 635–40.

55. Aspinall R.L., Goodman N.W. Denial of effective treatment and poor quality of clinical information in placebo controlled trials of ondansetron for postoperative nausea and vomiting: a review of published trials. BMJ. 1995; 311: 844–6.

56. Carlisle J., Stevenson C.A. Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3: CD004125.

57. Carlisle J.B. A meta-analysis of prevention of postoperative nausea and vomiting: randomized controlled trials by Fujii et al. compared with other authors. Anaesthesia. 2012; 67: 1076–90.

58. Does anesthesiology have a problem? Final version of report suggests Fujii will take retraction record, with 172. Retraction Watch. 2012 July 3.

59. Boseley S. Junket time in Munich for the medical profession – and it’s all on the drug firms. The Guardian. 2004 Oct 5.

60. Studdert D.M., Mello M.M., Brennan T.A. Financial confl icts of interest in physicians’ relationships with the pharmaceutical industry – self-regulation in the shadow of federal prosecution. N Engl J Med. 2004; 351: 1891–900.

61. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

62. Smith R. The Trouble with Medical Journals. London: Royal Society of Medicine; 2006.

63. Heissel A. [‘The bomb’ has been defused]. Dagens Medicin. 2011 Feb 4.

64. Graudal N., Jürgens G. Similar effects of disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids, and biologic agents on radiographic progression in rheumatoid arthritis: meta-analysis of 70 randomized placebo-controlled or drug-controlled studies, including 112 comparisons. Arthritis Rheum. 2010; 62: 2852–63.

65. Tanne J.H. FDA approves prostate cancer ‘vaccine’ treatment. BMJ. 2012; 340: 998.

66. Hodi F.S., O’Day S.J., McDermott D.F., et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010; 363: 711–23.

67. Andersen N.V. [Drug with trivial effect]. Politiken. 2012 Feb 5.

68. Rasmussen L.I. [‘How can Henrik Dibbern believe that I have interests in the company?’] Ugeskr Læger. 2012; 174: 248–9.

69. Cuatrecasas P. Drug discovery in jeopardy. J Clin Invest. 2006; 116: 2837–42.

70. Sullivan R., Peppercorn J., Sikora K., et al. Delivering affordable cancer care in high-income countries. Lancet Oncol. 2011; 12: 933–80.

71. Gøtzsche P.C., Johansen H.K. Intravenous alpha-1 antitrypsin augmentation therapy for treating patients with alpha-1 antitrypsin deficiency and lung disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 7: CD007851.

72. Jensen J.H., Korsgaard P. [We would drop chemotherapy and enjoy life]. Ekstra Bladet. 2012 March 16.

73. Dreier J. [Chemotherapy or not?]. Danish Cancer Society. 2012 March 19.

74. Slevin M.L., Stubbs L., Plant H.J., et al. Attitudes to chemotherapy: comparing views of patients with cancer with those of doctors, nurses, and general public. BMJ. 1990; 300: 1458–60.

75. Watts G. Why the exclusion of older people from clinical research must stop. BMJ. 2012; 344: e3445.

76. Temel J.S., Greer J.A., Muzikansky A., et al. Early palliative care for patients with metastatic nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010; 363: 733–42.

77. Lenzer J. Spin doctors soft pedal data on antihypertensives. BMJ. 2003; 326: 170.

78. Järhult B, Lindahl S.–O. [Doxazosin and heart failure: trustworthy information for patients’sake]. Läkartidningen. 2003; 48: 4011–12.

79. Fretheim A., Aaserud M., Oxman A.D. The potential savings of using thiazides as the first choice antihypertensive drug: cost-minimisation analysis. BMC Health Services Research. 2003; 3: 18.

80. Drachmann H., Andersen N.V. [Millions to spare on drugs]. Politiken. 2003 Dec 27.

81. Hagerup A. [Focus: drugs]. Ugeskr Læger. 2009; 171: 203–5.

82. Lindberg M. [Interesting statements by Hans Ibsen and Novartis related to new rules for reimbursement of drugs]. Ugeskr Læger. 2010; 172: 2476.

83. Ebdrup N. [Cheap antihypertensives equally good as expensive ones]. Videnskab.dk. 2012 April 13.

84. Gøtzsche P.C. Reply. Ugeskr Læger. 2011; 173: 599.

85. Boseley S. Concern over cancer group’s link to drug firm. The Guardian. 2006 Oct 18.

86. Coleman M. New drugs and survival: does the Karolinska report make sense? Cancer World. 2006 Sept–Oct: 26–35.

87. Gøtzsche P.C. Mammography Screening: truth, lies and controversy. London: Radcliffe Publishing; 2012.

88. US Department of Justice. Danish pharmaceutical Novo Nordisk to pay $25 million to resolve allegations of off-label promotion of Novoseven. 2011 June 10.

89. Christenson S., Finley D. Drug fi rm’s wooing made whistleblower suspicious: Fort Sam doctor was early backer of medication to halt bleeding. San Antonio Express. 2011 June 26.

90. Boffard K.D., Riou B., Warren B., et al. Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trials. J Trauma. 2005; 59: 8–18.

91. Webert K.E., Blajchman M.A. Randomized trials in patients with blunt and penetrating trauma. J. Trauma. 2006; 60: 242–3.

92. Andersen N.V., Ellesøe M. [Novo blockbuster buried]. Mandag Morgen. 2008; 27: 9–13.

93. Tedesco J. Military medicine scheme is alleged: S.A. nonprofit tied to alleged scam to influence decisions by doctors. San Antonio Express. 2011 July 20.

94. Mogensen T. [Who is guarding the guardian?]. Ugeskr Læger. 2008; 170: 3076.

 

Безопасных лекарств нет. Фармацевтическая промышленность более или менее контролирует саму себя; наши политики долгие годы снижали планку регуляторных требований, поскольку они больше думают о деньгах, чем о безопасности пациентов; существуют конфликты интересов в лекарственных регуляторных агентствах; система строится на доверии, хотя мы знаем, что промышленность обманывает нас; и когда возникают проблемы, агентства используют заведомо ложные договоренности, хотя прекрасно знают, что они просто не будут работать.

Я отношусь с большим уважением к работе добросовестных ученых в лекарственных агентствах. Они предотвратили одобрение многих бесполезных и вредных лекарств и изъяли много лекарств с рынка. Однако они работают в системе, которая принципиально порочна, в системе, в которой польза выше здоровья пациентов.

Это становится ясно, если мы сравним лекарства с автомобилями. Моя 15-летняя машина должна проходить техосмотр раз в два года. Если бы я появился во время следующего осмотра без машины, но с 10 метрами бумаги и сказал инспекторам: «Вы не должны изучать машину, а должны изучить огромную кучу бумаг, где представлены все результаты тщательного тестирования моей машины», – они бы подумали, что я сошел с ума.

Разве это не сумашествие, что мы приняли систему, где именно так фармацевтическая промышленность и поступает? Клиническая документация всего по трем лекарствам может занять до 70 метров папок (смотрите главу 10, стр. 209). В моих 10 метрах бумаги я мог бы где-то спрятать, что тормоза вышли из строя, и инспекторы никогда бы этого не нашли. Точно так же судебные рассмотрения обнаружили, что фармацевтические компании могут скрывать серьезный вред в горах документации так, что лекарственные агентства никогда этот вред не найдут. Разница в том, что, если мои тормоза выйдут из строя, я могу убить себя и, возможно, несколько других людей, в то время как если компания скрывает смертельный вред своего лекарства, она может убить десятки тысяч людей. Поэтому мы должны быть намного более осторожными с лекарствами, более осторожными, чем с автомобилями, но мы не осторожны.

Почему мы создаем систему, в которой промышленность – сама себе судья, если очевидно, что это не имеет смысла? Тестирование лекарств должно быть государственным делом, но оно таковым не является; даже наши лекарственные агентства оплачиваются промышленностью и поэтому конкурируют в том, чтобы быть наиболее обходительными.

Другая фундаментальная проблема заключается в том, что это оценочное суждение, а не научный вопрос: насколько вред от препарата соотносится с его пользой. Что делать с лекарством, которое убивает относительно небольшое число людей и улучшает состояние многих? Не существует золотого стандарта для таких суждений, и регуляторы ничем не лучше обычных граждан в принятии решения, где следует провести черту и отсечь слишком вредное лекарство. К сожалению, регулирующие органы не консультируются с общественностью; они консультируются с людьми, имеющими корыстные интересы: обычно с сотрудниками компании, которой принадлежит препарат, и со специалистами, многие из которых предвзяты в отношении лекарств, которые оценивают. Сами регуляторы могут также иметь конфликт интересов, и даже если нет, выгода от положительного решения может быть не за горами, а за углом – в виде доходной позиции в компании.

 

Конфликт интересов в лекарственных агентствах

В регулировании лекарств существуют глубокие и широко распространенные финансовые конфликты интересов1, 2, и работники агентств часто мечутся туда-сюда между ними и промышленностью, что называют феноменом «вращающейся двери». Комиссар FDA Лестер Кроуфорд покинул это агентство после скандала с виоксом (смотрите главу 12, стр. 235)3. Кроуфорд одобрил это лекарство компании Merck, а после выхода в отставку стал старшим пиар-консультантом Merck Policy Directions Inc4. Позднее он получил штраф в 90 000 долларов за предоставление ложных сведений о том, что продал акции компаний, регулируемых FDA, в то время как все еще владел этими акциями5. В список этих компаний входила компания Pepsico, продававшая безалкогольные напитки и вредную пищу, способствующие ожирению, причем Кроуфорд в тот момент возглавлял рабочую группу FDA по ожирению6.

В Дании многие удивились, когда лекарственный регулятор, помогавший компании Nycomed получить одобрение таблеток для похудения летиген (letigen, что означает «снова легкий»), позднее занял в ней высокую позицию. Летиген – плохое лекарство. Он содержал эфедрин и был отозван с рынка из-за сердечно-сосудистых побочных эффектов.

Члены консультативных комитетов лекарственных агентств также способствуют коррупции. Некоторые из них работают на обе стороны и вымогают деньги у фармацевтических компаний, требуя беспрецедентно высокие суммы за консультации, и компаниям приходится подчиняться, если они хотят, чтобы препарат был одобрен2. Очевидно, что люди, которым промышленность платит, чтобы они говорили на заседаниях то, что ей выгодно, не могут также заботиться о пациентах и быть «независимыми экспертами».

Лекарственные регуляторы не следуют закону о беспристрастности в государственном управлении, хотя, казалось бы, это легко. В Дании, например, специалисту запрещено давать советы в тех вопросах, по которым он имеет конфликт интересов, если есть возможность получить квалифицированный совет от незаинтересованного эксперта. Несколько лет назад в прессе развернулся скандал, когда Датское лекарственное агентство приняло в комитет по регистрации лекарств психиатра Бенте Глентой, которая не только давала советы, но и принимала решения об одобрении новых лекарств7. У нее были связи с фармацевтическими компаниями, но она не считала это проблемой. Вот именно так почти все и оценивают свой конфликт интересов: это же не проблема!

Агентство защищалось, говоря, что не сможет получить необходимый уровень экспертизы, если не будет принимать на работу людей с конфликтами интересов. Этот аргумент – полная чушь. В 2011 году в Дании был 1201 зарегистрированный психиатр, и только 92 из них (8%) имели разрешение на работу в фармацевтической компании. Агентство хотело, чтобы мы поверили, что ни один из оставшихся 1109 психиатров недостаточно квалифицирован для этого.

Тем не менее Министерство здравоохранения дало Глентой добро, при условии, чтобы она не голосовала в тех случаях, когда есть сомнения в ее беспристрастности. Подождите-ка… Если она не способна анализировать случаи, в которых является экспертом, нет никаких поводов держать ее в агентстве! Но, конечно, ничего по этому поводу предпринято не было. Налицо преступный сговор.

Этот случай типичен. Лекарственные агентства по всему миру вовсе не избегают конфликтных экспертов, наоборот, им позволяют влиять на решения. Простите за такое сравнение, но я думаю, оно очень уместно: каким было бы доверие к полиции, если бы детективы регулярно просили преступников помочь им в работе? Особенно после того, как преступники признавались, что их цель в том, чтобы дело никогда не было раскрыто (потому что преступление совершили их друзья)?

Ученые в лекарственных агентствах противостоят не только могущественной промышленности, часто им приходится идти против собственных начальников и консультативных комитетов, у которых могут быть корыстные мотивы для принятия решений. Начальство часто прогибается, потому что зависит от лицензионных сборов и политического одобрения, а еще потому, что вопросы о вреде лекарств приводят к неприятностям. Так развивается культура, в которой принимают решения, не совпадающие с желаниями простых граждан.

Это называется нормативный захват. Регуляторы так тесно сотрудничают с промышленностью, что неизбежно становятся друзьями и испытывают симпатию к проблемам промышленности, занимая ее позиции, а не сторону пациентов, которые остаются анонимными. Больше нет эффективной регуляции промышленности, в опасных ситуациях лекарственные агентства проводят с ней долгие дружеские переговоры, вместо того чтобы защищать общественное здоровье1, 3. Это объясняет, почему атмосфера в FDA – это атмосфера запугивания и страха, и почему она так близко дружит с большой фармой1, 2, 8–12. Широкая общественность рассматривается как истеричная иррациональная толпа, которую следует защищать от любого предположения об опасности продуктов8. Любопытно, что граждане участвуют, например, в планировании градостроительства, и в то же время предполагается, что они не должны ничего знать о том, что происходит в лекарственных агентствах.

В 2006 году Институт медицины написал критический доклад, в котором предложил радикальную реструктуризацию13, но ответ FDA на него был неадекватным и продемонстрировал полное непонимание масштабов изменений, необходимых для создания культуры безопасности14. Когда ученые FDA обнаруживают признаки серьезного вреда лекарства, их находки часто скрывают, а их самих запугивают – вплоть до того, что начальство препятствует представлению данных о смертоносности лекарств на заседаниях консультативных групп или переводит их на другую работу1, 8–10, 15. Но даже на этом не останавливаются. Как описано в главе 2, FDA приняла данные по безопасности, которые были мошенническими12 и во многих случаях ясно показывали, что препарат НЕ безопасен16 .

Опрос показал, что 70% ученых FDA не уверены, что продукты, одобренные FDA, являются безопасными! 9, 21 Это по-настоящему пугает. Опрос также показал, что у 66% ученых отсутствует доверие к мониторингу безопасности разрешенных лекарств, проводимому FDA 22 . Общественность пришла к аналогичному мнению. По результатам опроса 76% были обеспокоены тем, что из FDA вовремя не сообщали о проблемах, связанных с безопасностью лекарств 23 .

Эти опасения подкреплены фактами. Не менее чем 51% препаратов изменяют маркировку по причине серьезных проблем, обнаруженных после выхода на рынок; 20% лекарств получают новые предупреждения, указанные на маркировке символом черного квадрата; а более 1 лекарства из 20 отзываются с рынка24–26.

Если мы посмотрим на то, что происходит после одобрения, то увидим, что слепо доверять лекарственным регуляторам точно не стоит. Они чересчур медленно реагируют на сообщения о смертях от лекарств, если реагируют вообще1, 9, 12, 15, 17–19. Одна из причин в том, что, к сожалению, лекарственное регулирование строится вовсе не на принципе предосторожности. Например, FDA одобрило виокс, потому что им не доставало «абсолютной уверенности», что препарат увеличивает сердечно-сосудистый риск9, хотя этого следовало ожидать на основании механизма его действия (смотрите главу 12). Другая причина связана с сохранением лица. Предупреждения о каком-либо препарате или его отзыв с рынка позволяют предположить, что агентство не справилось со своими функциями, одобрив препарат20.

На самом деле все еще хуже. Постмаркетинговых исследований очень мало, и в общем случае они низкого качества, а спонтанные сообщения о вреде лекарств – совершенно неадекватный метод обнаружения даже серьезного вреда. Поэтому не может быть никаких сомнений, что многие из лекарств опасны, но проблема в том, что мы не знаем, какие именно.

Заместитель директора Дэвид Грэм, который проработал 40 лет в отделе FDA по вопросам безопасности лекарств, мучительно метко проиллюстрировал бесполезность агентства 9 :

«То, как в FDA подходят к проблеме безопасности лекарств, скорее похоже на ее игнорирование. В FDA считают, что нет такого риска, с которым нельзя справиться в постмаркетинговых условиях… Случай с антидепрессантами, вызывающими суицидальное поведение, – прекрасный пример. Как здесь решают эту проблему? С помощью изменений в маркировке. В FDA знают, что это не повлияет на поведение врача. Тем не менее, мы действуем так, как будто совершаем великое благо для общества, изменяя предупреждение… Вместо того чтобы обеспечить 95-процентную уверенность в безопасности препарата, FDA говорит: «Мы не можем быть на 95% уверены, что он вас убьет, поэтому будем считать, что не убьет», – и выпускают его на рынок… Если бы мы хотели, чтобы лекарства были действительно безопасными, мы легко могли бы это осуществить уже завтра. Разработать хороший дизайн исследований легко. Но FDA в этом не заинтересовано».

Бюрократы принимают решения, которые на практике не работают, зная об этом. Я расскажу об этом подробнее в главе 20.

 

Коррупция в лекарственных агентствах

Как, должно быть, заманчиво для фармацевтических компаний – подкупить официальные лица в лекарственных агентствах, поскольку на карту поставлено огромное количество денег. Одобрение одного нового лекарства для компании может быть вопросом жизни и смерти, и недавний случай это иллюстрирует. Я никого не обвиняю, просто даю информацию. В 2012 году датская компания Lundbeck и ее японский партнер Takeda представили СИОЗС вортиоксетин (vortioxetine) на одобрение в Соединенных Штатах27. Это не слишком интересно, поскольку у нас уже есть много антидепрессантов, но может быть важным для Lundbeck, так как на ее бестселлер эсциталопрам скоро закончится патент. Пресс-секретарь заявил, что компания получит 43 миллиона долларов компенсации от Takeda, если FDA примет препарат.

Мы многого не знаем о коррупции в лекарственных регуляторных агентствах, но некоторые из явлений, которые я описываю в этой книге, трудно было бы объяснить, если бы деньги так или иначе не участвовали в этом. Они могли бы быть как будущим вознаграждением в виде хорошо оплачиваемой работы, так и скрытой торговлей акциями фармацевтических компаний (смотрите ниже). Вот пример28. В 2006 году FDA ввело новые правила маркировки, но по прошествии 5-летнего периода агентство тихонько добавило в них новый раздел, который практически лишил пациентов возможности предъявлять компаниям претензии.

FDA заявило, что любая маркировка, получившая их одобрение, «будь то старый или новый формат, предупреждает… решения суда по ответственности за продукт в судебном разбирательстве». Этот иммунитет применим, даже если компания не предупредила врачей или пациентов о риске, если только пациенту не удастся доказать, что она намеренно совершила мошенничество. Это возмутительно! Мошенничество не только должно быть доказано, оно должно быть намеренным. Как пациент может знать, что происходит в мозгах начальства компании? Я сам часто задаюсь этим вопросом. И как пациент сможет доказать, что налицо мошенничество?

Данные могут быть в архивах компании, но пока они не проанализированы и об этом не рассказано публично, мошенничество не доказано. Понятно, что некоторые политики отчаянно возражали против этого положения, как и против того факта, что решение было принято без предварительного обсуждения. В течение долгих лет промышленность стремилась законодательно создать себе иммунитет против судебных процессов, но Конгресс последовательно отвергал эту идею, и вдруг – вот оно, разработано тем самым агентством, первостепенный долг которого – охранять интересы американского народа. Как это объяснить? Все сделано незаметно, по сути, тайно, после того, как период комментариев истек… Что это, как не коррупция?

В 2009 году девять ученых FDA написали президенту Обаме о коррупции среди самых высоких чинов, в том числе нескольких специально уполномоченных комиссаров4, 29. Расстроенные и возмущенные ученые предоставили множество примеров коррупции, которая носила системный характер. Они отметили, что атмосфера в FDA такова, что честный работник боится нечестного, а высокопоставленные должностные лица скрывают или подтасовывают научные и технологические результаты, злоупотребляют своей властью и мстят тем, кто высказывает свое мнение.

В 2012 году стало известно, что руководство FDA установило жучки на компьютеры пяти ученых, которые сперва тщетно предупреждали об опасности лекарств, а в итоге проинформировали политиков30. Это обнаружилось, когда тысячи конфиденциальных документов из их компьютеров были размещены на веб-сайте, по-видимому, по ошибке частного обработчика, нанятого FDA. Эти документы случайно нашел один из ученых, которого уволили из FDA, когда искал в Google примеры негативной публичной информации, которая могла уменьшить его шансы найти работу.

В 2012 году были и другие откровения.

Бывший ученый FDA Рональд Кавана рассказал о преступлениях и гангстерских методах работы агентства 31 :

«Когда я работал в FDA, рецензентам лекарств четко указывали, чтобы они не задавали вопросов фармацевтическим компаниям, и наша работа, по сути, заключалась в одобрении лекарств… Если мы задавали вопросы, которые задерживали это одобрение – что и было нашим долгом как рецензентов, – руководство выносило нам выговор, переназначало на другую должность, проводило тайные заседания, обсуждая наше поведение, и еще хуже. Очевидно, что в такой атмосфере люди подвергали свое поведение цензуре… Исследования обычно были слишком короткие и число субъектов в них слишком мало, чтобы адекватно оценить риски. Вот почему даже единичный случай должен быть воспринят очень серьезно…

Я часто встречался с тем, что компании подают одни данные в одно место и другие – в другое, а информацию по безопасности – в третье, таким образом, что невозможно соединить все это вместе. Затем, приходя на заседания, они получают одобрение, и вопрос безопасности отбрасывается как незначительный… Если рецензенты говорили то, что компании не нравилось, она на них жаловалась или обращалась к высшему руководству с требованием, чтобы рецензент был удален, а его результаты аннулированы. Однажды компания даже сказала мне, что собирается обратиться к высшему руководству, чтобы четкие требования к одобрению лекарств были отменены, и впоследствии я узнал, что их отменили. В другом случае одна компания четко сформулировала на заседании, что «заплатила за одобрение»… Иногда мы буквально получали инструкции: читать только 100–150 страниц реферата и принимать утверждения о лекарстве без рассмотрения фактических данных, которые, как я обнаружил, во множестве случаев прямо противоречили реферату. В других случаях я получал приказ не рассматривать некоторые разделы представленных документов, и неизменно это были те, в которых описывались вопросы безопасности… По поводу ожидаемых рисков FDA советовало отрицать их и ждать, пока не появятся неопровержимые доказательства, а затем просто добавить на этикетку мягкое разбавленное предупреждение…

Когда вы все-таки поднимаете вопрос о потенциальных проблемах, то слышите от руководства фразы вроде: «Где же трупы на улицах?» Что, видимо, означало, что мы принимаем меры только в том случае, если пресса пишет о проблеме… Позже я узнал, что у FDA есть внутренние документы с такими же выводами, как в моем анализе, но они были скрыты от консультативного комитета… После того как руководство FDA узнало, что я озвучил некоторые проблемы в Конгрессе, мой кабинет был вскрыт, а компьютер разломан. Читая что-нибудь, я видел странные движения курсора мыши и подозревал, что за мной шпионят… Угрозы могут быть куда хуже, чем тюрьма. Один менеджер угрожал моим детям, которым было всего 4 и 7 лет, а на одном большом собрании меня назвали «диверсантом-саботажником». На основании других событий и высказываний я боялся, что меня могут убить за обращение в Конгресс и к уголовным следователям… Я нашел доказательства внутренней торговли акциями фармацевтической компании, которые, вероятно, были доступны только руководству FDA. Также у меня есть доказательства фальсификации документов, мошенничества, лжесвидетельства и широко распространенного рэкета, включая подкуп свидетелей и месть им… Фактически, благодаря Закону о плате производителей рецептурных лекарств (по которому фармацевтические компании платят за ускоренное рассмотрение документов), сегодня талидомид так и не отозван».

Около 50 лет назад Генри Уэлч, начальник подразделения FDA по антибиотикам, собрал с компаний более четверти миллиона долларов за признание эффективности и безопасность их антибиотиков32. Также Уэлч редактировал журнал и имел общие с фармацевтическими компаниями публикации, утверждая, что вносит изменения, которые они предлагали в обмен на покупку оттисков и доходы от рекламы в его пользу33. Были и другие случаи подкупа должностных лиц FDA в обмен на одобрение препаратов, что включало предоставление конфиденциальной информации из файлов конкурентов. Последовало тюремное заключение как должностных лиц FDA, так и сотрудников компании34.

Когда я работал в промышленности, коллега рассказал мне, что его предыдущая компания заплатила клиническому фармакологу сумму, равную годовой зарплате, за просмотр заявки на регистрацию перед ее отправкой в агентство. Неплохая оплата за несколько дней работы, и позднее эта врач, сидя по другую сторону стола в лекарственном агентстве и принимая участие в оценке заявки, конечно, не призналась в сговоре.

Дуилио Поггиолини, генеральный менеджер фармацевтического отдела Итальянского министерства здравоохранения, был арестован в 1993 году в связи с серией обвинений в подлоге и взяточничестве с целью одобрения бесполезных лекарств35. Этот скандал затронул и министра здравоохранения, который сделал так, чтобы фармацевтические компании платили взятки за одобрение препаратов, и продавал их по более низким ценам36. Также коррупционная сеть включает академиков, получивших свою долю взяток в обмен на экспертные советы в пользу препаратов, из которых несколько были очень опасными и продавались по непомерно высоким ценам. Было подсчитано, что только путем изъятия с рынка пяти из лекарств Италия сэкономила бы 3 миллиарда долларов в 1993 году. Поггиолини отправился в тюрьму, в то время как министр имел депутатскую неприкосновенность. В 2012 году Поггиолини был оштрафован на 5 миллионов евро – небольшая сумма, учитывая, что его обвиняли в отмывании 180 миллионов долларов в течение 30 лет37. Несомненно, преступления в здравоохранении приносят немалую прибыль.

В 2008 году вице-президент итальянского лекарственного агентства Пасквалино Росси, один из наиболее высокопоставленных представителей Италии в EMA, был арестован38, и вместе с ним 6 лоббистов фармацевтических компаний. Дело касалось фальсификации клинических данных в обмен на наличные деньги, что было выявлено скрытой камерой. Прокурор заявил, что коррупция привела к сокрытию вреда препаратов, угрожающего жизни. Это все напоминает мыльную оперу. Лекарственное агентство выступило с заявлением, что ни один из его сотрудников не был под следствием, но когда итальянская пресса назвала имена арестованных (среди который фигурировали официальные руководители), заявление было удалено и подготовлено новое. Когда фармацевтическую промышленность ловят на чем-нибудь, она точно так же отрицает все, даже перед лицом неоспоримых доказательств.

Внутренние документы компании Pfizer свидетельствуют, что британский психиатр Стюарт Монтгомери сознательно скрыл от лекарственного агентства, в котором работал, что одновременно сотрудничает с Pfizer. Он консультировал компанию на тему того, как продвигается одобрение препарата сертралин (zoloft) и что ей нужно сделать, чтобы его утвердили39.

В США скандалы обсуждают более открыто, чем в других странах, но то малое, что мы знаем, подтверждает опыт США. Когда ученый в немецком лекарственном агентстве призвал снять с регистрации опасный антибиотик, который был изъят с рынка в большинстве других стран, его карьере пришел конец. Директор агентства Карл Уберла, которого он позже описал как коррупционера, передвинул его на должность, в которой он должен был заниматься «несуществующими исследованиями»40. Антибиотик продавала немецкая фирма Hoechst, и Уберла, который ранее лоббировал интересы табачной промышленности США, принимал от компании взятки.

Существует бесконечное множество способов подкупить регуляторов. В некоторых азиатских странах регистрацию лекарственных средств можно обеспечить даже небольшими деньгами8.

В главе 16 я опишу, как с помощью взяточничества в Швеции был одобрен антидепрессант прозак.

 

Невыносимая легковесность политиков

Фармацевтическая промышленность делает все возможное, чтобы коррумпировать и политиков. В США она щедро спонсирует избирательные кампании, имея самое сильное лобби в Вашингтоне: более чем одна компания на каждого члена Конгресса41, 42. Фарма вносит немалый вклад в политические кампании, и большая часть их денег идет республиканцам41. В период с 1998 по 2006 год промышленность потратила 1,2 миллиарда долларов на лоббирование и политические вложения43, и в 1994 году республиканцы вообще попытались ликвидировать FDA, решив, что пусть фармацевтическая промышленность регулирует сама себя!33

В Брюсселе такое сильное фармлобби, что до 2010 года44 европейская регуляция лекарств держалась в строгом секрете45, 46. Лоббирование работает настолько успешно, что руководители FDA теперь считают своим клиентом только промышленность, а не американский народ1, 2, 15, и даже ставят задачи совместно с промышленностью22. Политики последовательно толкали FDA в этом направлении. Так, например, в 1990-х президент Клинтон призвал лидеров FDA доверять промышленности как «партнерам, а не противникам»15.

В 2002 году кандидатура нового комиссара FDA Аластера Вуда была снята в последнюю минуту, когда сенатор заметил, что Вуд делает слишком большой акцент на безопасности лекарств2, 47. Справедливо, ничего не скажешь. Безусловно, интересоваться безопасностью лекарств, получив предложение занять высшую должность в регуляторном агентстве Америки, – просто-таки смертный грех. Вуда заменили Марком Макклелланом, который эхом вторил возмутительно ложному утверждению, что высокие цены на лекарства – следствие высоких затрат на их разработку (смотрите главу 19, стр. 369)2, 48. Также он выступал против контроля цен2, 49. Заголовок статьи в газете Boston Globe не оставлял никаких сомнений в случившемся: «Фармацевтическая промышленность лишила доктора главной должности в FDA»47. Промышленность вновь продемонстрировала свое всемогущество.

Как показывает этот пример, политическое вмешательство в дела FDA способствует тому, что было описано как моральный упадок агентства.

В Европе политики датского парламента и парламента ЕС красочно рассказали мне, как их постоянно преследуют представители большой фармы. Индустрия путем лоббирования, пожертвований, а иногда откровенных взяток – о чем меня также проинформировали – толкает политиков к изданию новых законов, приносящих в жертву здоровье населения ради прибылей. Налогоплательщики не влияют на налоговое законодательство, а вот фармацевтические компании в значительной мере разрабатывают законы регулирования8.

В Соединенных Штатах политики потребовали более короткие сроки оборота регистрационных документов, что привело к более поверхностной оценке безопасности лекарств – в том числе уже присутствующих на рынке, поскольку отделы, следящие за безопасностью, все более и более недоукомплектованы. Основной упор делается на быстрое одобрение лекарств, что способствует росту национальной экономики через экспорт15, 25. Эти шаги вызвали существенное ухудшение лекарственного регулирования. Только 1,6% лекарств, одобренных в 1993–1996 годах, были позже отозваны с рынка из-за серьезного вреда, а в 1997–2000 годах этот показатель увеличился до 5,3%25, 26. Более того, лекарства, одобренные как раз перед официальным сроком, который политики заставили FDA принять, хотя он слишком короток для тщательной оценки большинства препаратов, имели в два раза большую вероятность вывода с рынка, чем лекарства, которые, вопреки намерениям, были одобрены после крайнего срока50, 51.

Отчетность по неблагоприятным лекарственным событиям в FDA показывает то же снижение безопасности лекарств. С 1998 по 2005 год число серьезных неблагоприятных событий, о которых сообщили в агентство, увеличилось в 2,6 раза, а смертельных – в 2,7 раза. Это число увеличилось в 4 раза быстрее, чем общее число амбулаторных назначений 52 . Непропорционально большой вклад внесли обезболивающие и иммунные препараты, но также существенно увеличилось и число других лекарственных средств.

Другие данные подтверждают неблагоприятные последствия фокусирования внимания FDA на скорости одобрения, а не на безопасности15. В 1988 году только 4% новых лекарств, выведенных на мировой рынок, были одобрены агентством; 10 лет спустя этот показатель составил 66%. К концу 1990-х годов FDA одобряло более 80% заявок на новые продукты, по сравнению с 60% в начале десятилетия. FDA – некогда непревзойденный мировой лидер по безопасности, было последним агентством, отозвавшим несколько новых препаратов, запрещенных европейскими органами здравоохранения, с американского рынка в конце 1990-х.

В Канаде все тоже плохо53. Вероятность того, что новое активное вещество, одобренное в период между 1995 и 2010 годами, проявит себя как небезопасное после одобрения, составляла 24%, а для ускоренных обзоров лекарств – 36%.

Падение FDA началось в 1992 году с Закона об оплате рецептурных лекарств (Prescription Drug User Fee Act), после чего компании стали платить агентству за услуги54. В течение первых 10 лет Конгресс запрещал оплачивать оценку безопасности лекарств55. FDA деморализовала отдел безопасности лекарственных средств, увольняя оттуда ученых, укорачивая время рассмотрения, одобряя препараты на основе исключительно их эффективности в отношении суррогатных исходов (смотрите ниже) и расширяя интерпретацию потенциально жизненно важных лекарств, которые одобрялись по ускоренным программам14, 54. Эти лекарства теперь включали таблетки от распространенных хронических заболеваний, хотя трудно поверить, что какой-либо из этих препаратов может спасти жизнь. Более того, некоторые из них позже были отозваны из соображений безопасности, например троглитазон (rezulin) от диабета, дексфенфлурамин (dexfenfluramine, Redux) против ожирения и рофекоксиб (виокс – vioxx) – обезболивающее. На мой взгляд, это недопустимо! Я никогда не слышал, чтобы таблетки для похудения или обезболивающие спасали жизнь, но слышал о многих смертельно опасных лекарствах и позже расскажу о них.

Понятно, что моральный дух ученых FDA низок, что очень печально. Мало найдется более важных должностей, чем работа ученого в лекарственном агентстве. Ответственность огромна, так как неправильная оценка может привести к тысячам смертей относительно здоровых граждан. Поэтому работа должна исключительно хорошо оплачиваться, а ученые должны быть защищены от любого пагубного влияния начальства, политиков и фармацевтической промышленности с ее пациентскими группами давления, и у них должно быть достаточно времени для внимательного рассмотрения заявки и право на неудобные вопросы. Все это так далеко от реальности, что смешно такое даже предлагать. Тем не менее в 2007 году четыре предыдущих комиссара FDA договорились, что Агентство должно финансироваться из казны, а не промышленностью54. Но ничего не изменилось. Правительство утверждает, что денег на это нет. Однако система оплаты приводит к одобрению слишком большого числа очень дорогих и бесполезных препаратов, которые ложатся гораздо большим бременем на общественный кошелек, чем если бы лекарственные агентства работали более тщательно и не угождали фарме. Более того, деньги можно обеспечить мизерным налогом на рецепты; достаточно будет лишь 0,5%.

Политики напрямую вмешиваются в решения FDA, хотя это так же неприемлемо, как если бы они влияли на судебный приговор. Опрос показал, что 61% ученых FDA осведомлены о политическом вмешательстве21. В отчетном докладе FDA за 2009 год был приведен пример: четыре конгрессмена и бывший комиссар FDA Эндрю фон Эшенбах незаконно влияли на процесс принятия штыря для поврежденного колена. Это произошло, несмотря на тот факт, что научные советники агентства неоднократно и единогласно оценили это устройство как небезопасное, потому что оно часто ломалось, заставляя пациентов проходить еще одну операцию56. В докладе FDA говорилось о крайне настойчивом давлении, которое началось вскоре после того, как производитель финансировал предвыборные кампании конгрессменов, но, как всегда, обвиняемые отрицали влияние денег. Менеджер FDA свидетельствовал, что Эшенбах потребовал не только ускорить процедуру, но одобрить продукт. Менее чем через год после официального утверждения FDA пересматрело свое решение.

Медицинское оборудование является особенно небезопасным для пациентов. Сердечно-сосудистые устройства сопряжены с гораздо большими рисками, чем наколенник, поэтому подвергаются самой строгой проверке. Тем не менее требования минимальны, хотя должны быть куда выше для сердечно-сосудистых устройств, чем для лекарств, так как устройства имплантируются и не могут быть удалены, а лекарства – могут57.

Обзор 78 заявок на сердечно-сосудистые устройства, получившие одобрение FDA, показал, что только 27% исследований были рандомизированы, 65% заявок были основаны только на одном исследовании, а в 31% случаев контрольная группа была ретроспективной, что является показателем некачественного дизайна исследования, при котором почти любое новое вмешательство представляется в лучшем свете57. Подсыпая соль на рану, скажу, что Верховный суд США постановил, что пациенты, пострадавшие от устройства, одобренного FDA, не могут подавать в суд на компанию!

Транскатетерная имплантация аортального клапана (ТИАК – TAVI) предоставила надежду пациентам, слишком старым или слишком больным, чтобы делать обычную операцию замены аортального клапана, и с момента ее возникновения было проведено 40 000 имплантаций58. Однако это очень дорогая операция, и эффективность метода была поставлена под сомнение последующим исследованием, авторизованным FDA, в котором от ТИАК умерло больше пациентов, чем при стандартной терапии. Это исследование до сих пор не опубликовано, и когда независимые исследователи попросили доступ к нему, им отказали и FDA, и спонсоры.

Полное отсутствие уважения к пациентам, из которых многие умерли, потому что им имплантировали некачественное устройство? Это просто невероятно. К сожалению, мало надежды, что политики помогут создать более совершенную систему. После того как Комитет здравоохранения Британской палаты общин (House of Commons Health Committee) в 2004–2005 годах рассмотрел фармацевтическую промышленность во всех деталях17, члены парламента посчитали, что лекарственное агентство недостаточно компетентно в качестве стража общественного здоровья, но правительство отклонило общественные слушания, а также рекомендацию не выпускать препарат на рынок до тех пор, пока полные данные клинических испытаний не появятся в публичном доступе59. Оправданием для отсутствия требования открыть доступ к данным клинических испытаний было то, что это потребовало бы изменений регуляторных норм Евросоюза. Однако это просто отвлекающий маневр. Мы должны перестать покупать или возмещать затраты на новые препараты до тех пор, пока данные клинических испытаний не станут доступными. Это сэкономило бы очень много денег. В литературе, опубликованной непосредственно после одобрения новых продуктов и субстанций, имеется лишь сильно смещенная подборка всех тех результатов, которые скрывают лекарственные агентства60.

Кроме того, лоббирование ЕС промышленностью приводит к любопытным предложениям не в интересах пациентов. В 2007 году Европейская комиссия опубликовала трагикомический документ, который называется «Стратегия лучшей защиты общественного здоровья»61. Комиссия предложила исключить пункт о том, что в разрешении на продажу лекарства будет отказано, если его терапевтическая эффективность недостаточно обоснована заявителем! Как могло одобрение неэффективных лекарств лучше защитить общественное здоровье, ума не приложу. Европейское подразделение Международной программы действий для здравоохранения – Health Action International (HAI), включавшее множество потребителей, протестовало против этого и многих других вредных предложений, например, предложения выводить новые лекарства на рынок быстрее для обеспечения быстрой окупаемости инвестиций, что привело бы к тому, что условные разрешения стали бы нормой, а не исключительными случаями в рамках терапевтической потребности62. Документ ЕС ужасает, поскольку доходит до абсурда, игнорируя безопасность пациентов. Например, он предлагает доверить фарме сбор и анализ данных, выпуск предостережений, информирование о неблагоприятных эффектах своих продуктов… Все это ведет к глобальной катастрофе. Комиссия предложила вмешательство промышленности на всех уровнях принятия решений, ставя ее в положение и судьи, и подсудимого. Международная организация HAI отметила, что системы фармаконадзора компаний ни при каких обстоятельствах не могут заменить национальную общественную систему фармаконадзора, которая однозначно служит интересам общества.

В связи с постмаркетинговыми исследованиями Комиссия предложила включить в компетенцию компаний «рассмотрение влияния результатов исследования на маркировку продуктов» и «влияние на баланс риск – польза лекарственного продукта». Как могут политики настолько игнорировать голые факты? Вся моя книга посвящена пациентам, которым был нанесен чрезвычайный вред, потому что мы позволили промышленности судить саму себя. Европейское подразделение HAI решительно осудило предложения Комиссии и призвало ее переориентировать свои усилия на защиту интересов европейских граждан согласно статье 125 Договора об учреждении Европейского сообщества. Удручает, что организация потребителей вынуждена доказывать очевидное. Необходимо постоянно помнить, что – даже без таких глупых инициатив – в США и Европе лекарства являются третьей по значимости причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний и рака (смотрите главу 20, стр. 384).

Вот другой пример вреда, наносимого общественному здоровью невежественными и управляемыми политиками. Он связан с датской системой реагирования на случаи научных должностных преступлений. У нас была одна из старейших и лучших систем в мире. Тем не менее, в 2005 году датский министр науки Хельге Сандер, который ничего о науке не знал, но развивал в Дании профессиональный футбол, решил, что комитет по научным должностным преступлениям отныне должен рассматривать предполагаемые случаи неправомерных действий частных исследователей и компаний, только если они согласны на расследование, в то время как исследователи из госсектора могут быть подвергнуты расследованию независимо от того, нравится им это или нет63.

Отовсюду поднялась буря протестов, даже компания Novo Nordisk высказалась, что независимо от того, является ли исследование частным или государственным, оно должно вестись правильно. Каков был комментарий министра? Исследования фармацевтической промышленности Дании не должны контролироваться государственными служащими. После этого глупого замечания разверзся настоящий ад. Следующий комментарий министра? Без комментариев.

Novo Nordisk была права, а вот Датская ассоциация фармацевтической промышленности (Danish Association of the Pharmaceutical Industry) использовала эту возможность для самого что ни на есть бесстыдного комментария. Якобы она устала от врачей, обвинявших своих коллег в прессе в искажении результатов исследований64. (Этими «врачами» был более или менее один человек: я!) Ассоциация заявила, что совершенно неправильно полагать, будто ее члены искажают результаты, и добавила, что публикация ее исследований – на совести врачей. Ассоциация была готова позволить, чтобы ее члены подверглись расследованию, при условии, что комитет согласился бы расследовать возможные научные проступки тех врачей, которые критиковали клинические испытания, выполненные компаниями. Редко мне доводилось видеть что-либо столь же бесстыдное и ужасающее. Компании регулярно манипулируют данными, которые они публикуют, поэтому каждый раз, когда какой-нибудь врач критиковал это, будь то в прессе или в письме в редакцию журнала, где опубликовано исследование, он попадал на рассмотрение комитета по научной нечестности. Как в Советском Союзе, где те, кто критиковал власти, подвергались психиатрической экспертизе и попадали в пожизненное заключение, если не были сразу убиты.

То, что политики разрешили потребителям прямую рекламу в Соединенных Штатах, наносит огромный вред общественному здоровью. Когда лекарства переходят из рецептурного статуса в безрецептурный, информация об их вреде и противопоказаниях может исчезнуть65. Такое отсутствие сбалансированной информации вредно для наших граждан, которые и так уже передозированы.

Противно смотреть американские телевизионные ролики с их вкрадчивым женским голосом, как у стюардесс, выражающих надежду, что вы снова выберите их авиакомпанию, или глубоким мужским, внушающим уверенность. Эти ролики неизменно заканчиваются чем-то вроде: «Спросите своего доктора, подходит ли лирика именно вам». Еще они могут заканчиваться так: «У вас может быть заболевание, о котором вы не знаете». Конечно, у меня, например, может быть рак, поскольку рак может быть у каждого из граждан старше 50 лет, если достаточно тщательно обследовать 66, 67 . Но я предпочитаю об этом не думать, поскольку никакой «болезни» у меня нет, а вот лечение этих псевдораков вовсе не безвредно.

Появление в рекламе знаменитостей широко используется в США, например, в телевизионных новостях и ток-шоу, где спонсорство промышленности не раскрывается; таким образом утверждения выглядят подлинными41. У нас в Дании этого нет, но тем не менее в 2004 году мы столкнулись с любопытным случаем рекламы знаменитостью из высших кругов США68. Компания Merck была недовольна, что ее препарат от остеопороза алендронат (фосамакс, fosamax) не получил максимального возмещения затрат, и потащила датское правительство в суд. Также она организовала встречу нашего министра здравоохранения с бывшим Госсекретарем США Медлин Олбрайт под предлогом обсуждения датского здравоохранения и системы возмещения затрат. За два дня до встречи она спросила, может ли привести с собой директора компании Merck в Дании, и получила согласие. Во время встречи, на которой наш министр не смог присутствовать, Олбрайт упомянула препарат, который принимала от остеопороза. Она не снискала этим трюком особого доверия, поскольку мы в Дании так не поступаем. А о смущении, которое все почувствовали, было рассказано в газете: «Фармацевтический гигант использует американское давление в датском лекарственном деле»68.

Изредка, впрочем, мы можем наблюдать небольшой прогресс. До недавнего времени Европейское лекарственное агентство (EMA) было частью Генерального директората по предпринимательству и промышленности ЕС46, но теперь его перевели в Генеральный директорат по здравоохранению и потребителям. А в 2007 году новое законодательство дало FDA больше власти69. Однако также есть и развитие в худшую сторону. В 2012 году Сенат США предложил еще ускорить рассмотрение препаратов, введя новую категорию «прорывных лекарств»70.

 

Регуляция лекарств строится на доверии

Регуляторы лекарств говорили мне, что система регулирования строится на доверии, что, как им кажется, прекрасно, поскольку если бы компании их обманывали и это бы обнаружилось, то имело бы слишком серьезные последствия. Как объясняет Мейнард, этот аргумент не выдерживает критики. Более того, мы часто видим, что большая фарма = большая преступность, а как можно доверять тому, что говорят преступники? Многих крыс, указанных в документах по токсичным исследованиям, никогда не существовало; они могли умереть более одного раза; они могли умирать, хотя в отчетах о них писали как о живых-здоровых; ткани их органов куда-то пропадали; данные фабриковались; животные умирали слишком рано – прежде, чем у них развивался лекарственно-индуцированный рак8, 16.

Фармацевтические компании не доверяют друг другу, но предполагается, что лекарственные агентства должны доверять промышленности в целом16.

Власти прекрасно знают, что нельзя доверять промышленности, и причина, почему они утверждают обратное, прагматична. Они не способны рассмотреть больше, чем крошечную долю тех гор документов, которые получают. В качестве экстремально яркого примера: один исследовательский отчет о клиническом испытании тамифлю (tamiflu) состоит из 8545 страниц, что в 1000 раз больше, чем его опубликованная версия71. Понятно, что большинство регуляторов читают только резюме, и, насколько мне известно, только FDA обычно делает собственные статистические анализы представленных данных, но теперь и EMA намерено делать то же самое (смотрите главу 10, стр. 209).

Многие из тысяч страниц совершенно бесполезны, и у меня нет ни единого сомнения, что промышленность сознательно топит регуляторов в данных, что дает ей два преимущества. Во-первых, снижается риск того, что регуляторы обнаружат что-нибудь, что помешает одобрению или продажам (предостережения на этикетке). Во-вторых, если возникают проблемы, промышленность может утверждать, что ничего не скрывала и во всем виноваты регуляторы. Хотя это не совсем верно, в суде это может сработать.

Регуляторы, по-видимому, настолько перегружены, что не проверяют даже то, что должны. Мы нашли много примеров, когда важные приложения были упущены или когда отсутствовали страницы в середине отчета. Также могут отсутствовать целиком клинические испытания, например два из семи отрицательных исследований СИОЗС на детях72, хотя это нарушает закон.

Неудивительно, что серьезные побочные эффекты новых лекарств могут пройти незамеченными, будучи так хорошо скрыты в регистрационной заявке и других материалах, что это потребует много времени для расследования1, 73, 74. Пример тому – бета-агонисты длительного действия для лечения астмы. В 1990-е годы были опасения, что эти препараты увеличивают частоту смертей, связанных с астмой, а не уменьшают. Тогда FDA попросило компанию GlaxoSmithKline провести большое испытание салметерола под названием SMART (один из переводов – «ловкий»)73. Glaxo проводила испытание слишком ловко, поскольку манипулировала результатами, которые послала в FDA.

В 2003 году эти результаты были представлены на совещании пульмонологов, где компания утверждала, что они неубедительны, но это было не так. Совет по мониторингу данных и безопасности этого исследования рекомендовал его прекратить после того, как были зачислены 26 000 из запланированных 60 000 пациентов, так как в группе салметерола было больше смертей, связанных с астмой, чем в группе плацебо, или, в качестве альтернативы, чтобы было набрано на 10 000 пациентов больше73.

Срок этого клинического испытания составлял 28 недель, но исследователи могли – если бы хотели – сообщить о серьезных неблагоприятных событиях, которые произошли в дополнительный 6-месячный период времени. В FDA, конечно, сочли, что данные, которые они рассматривали, происходили из строго контролируемого рандомизированного двойного слепого периода. Только когда агентство спросило компанию о том, какие данные она предоставила, Glaxo призналась, что включала и данные последующих 6 месяцев. В этом и заключалась ключевая разница. При включении в анализ данных последующих 6 месяцев не было статистически достоверного увеличения числа смертей, связанных с астмой, в то время как риск смерти был в четыре раза выше, когда учитывали только данные клинического испытания, что было статистически достоверно. Независимые исследователи пришли к выводу, что в отсутствии прозрачности, характерной для заседаний консультативных комитетов FDA, этот обман никогда не стал бы предметом общественного внимания73. Компания Glaxo в ответ заявила, что «действовала ответственно и открыто»74.

И даже это еще не все. Почти тремя годами позже, по завершении клинического испытания, оно все еще не было опубликовано.

Результаты SMART подтвердили результаты большого исследования, которое компания Glaxo провела и опубликовала уже в 1993 году 75 . Glaxo сравнила салметерол со своим же лекарством короткого действия – сальбутамолом, и было показано, что в три раза больше пациентов умерли от астмы, получая препарат длительного действия (Р = 0,11 для разницы). В 2006 году мета-анализ, включавший и исследование SMART, подтвердил, что бета-агонисты длительного действия увеличивают число смертей, связанных с астмой 76 . На первый взгляд, абсолютный риск смерти представляется небольшим, только один на 1000 пациентов за год использования. Однако салметерол был одним из самых назначаемых препаратов в мире, и повышенный риск выражался в 4000–5000 дополнительных смертей, связанных с астмой, ежегодно, и это только в США 76 .

В июле 2005 года FDA рассматривало вопрос об удалении бета-агонистов длительного действия с рынка, но в итоге агентство предпочло ввести строгие предупреждения и рекомендации, что эти препараты следует применять только после того, как другие противоастматические средства оказались неэффективными76. В 2010 году в FDA опять поступили предупреждения, на этот раз о возросшем риске тяжелых обострений симптомов астмы, приводящих к госпитализации и смерти. Агентство заявило, что эти препараты следует не принимать в качестве монотерапии, а использовать в комбинации с ингаляционным кортикостероидом77. Однако добавление ингаляционных кортикостероидов не решает проблему, так, например, риск госпитализации по-прежнему увеличивается в два раза. FDA также потребовало, чтобы производители провели дополнительные клинические испытания для дальнейшей оценки безопасности препаратов в сочетании с ингаляционными кортикостероидами. Я нахожу это странным. Требования FDA провести дополнительные исследования обычно игнорируются компаниями, а FDA не следит за их соблюдением. Эти лекарства опасны – вероятно, также и в сочетании со стероидами – и они нам совсем не нужны, так почему бы не изъять их с рынка?

Когда компания Glaxo наконец опубликовала клиническое испытание SMART в журнале Chest, она упомянула об увеличении числа смертей, связанных с астмой, но последние два предложения в абстракте были любопытными78:

«Анализ по подгруппам позволяет предположить, что риск среди афроамериканцев выше, чем среди белых. Вызван ли он факторами, включающими физиологический эффект лечения, генетические факторы и поведение пациентов, остается неизвестным».

Эта статья плохо пахнет: «Субпопуляции основаны на исходных характеристиках, таких как [курсив мой. – авт.] использование ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и фаза исследования. Кроме того, исходы анализировались отдельно для белых и афроамериканцев».

Таких как? Glaxo даже не говорит, сколько раз она подгоняла данные, прежде чем добилась в подгруппах удобного результата, который бы одурачил читателей настолько, чтобы они поверили, что препарат вреден только для афроамериканцев. Даже и подгон данных сам по себе вводил в заблуждение. Не было теста на взаимодействие, который необходим, прежде чем можно будет сказать, что между результатами в двух подгруппах есть разница. А фактически относительный риск смерти от астмы был очень схожим у белых и афроамериканцев. Раздел статьи «Обсуждение» говорит нам только об одной из подгрупп, что вводит в заблуждение: «Анализы постфактум не показали существенных различий между лечением… среди белого населения». Компания Glaxo превратила явный вред в отсутствие вреда. У меня нет слов. Это многое говорит о том, почему мы не можем доверять клиническим испытаниям, спонсируемым промышленностью. Двое из пяти авторов были сотрудниками компании Glaxo, а другим троим она платила.

Кажется, Glaxo сделала все возможное, чтобы защитить снадобье, а не пациентов79. В резкой редакционной статье в «Медицинском журнале Новой Англии» редакторы объяснили, что Glaxo отказалась предоставить ингалятор плацебо Национальному институту здоровья (NIH) для испытания салметерола. Исследователям пришлось потратить 900 000 долларов из денег налогоплательщиков, чтобы переупаковать активное лекарственное средство и создать визуально идентичное плацебо. Более того, редакторы писали:

Заявленной целью компании Glaxo является «улучшение качества жизни человека», но компании способны разрабатывать и продавать лекарства только потому, что могут получить доступ к общественным ресурсам: пациентам, которые готовы подвергать себя риску ради участия в клинических испытаниях. Поэтому компании, со своей стороны, должны быть готовы рисковать своими продуктами, предоставляя их законным независимым сторонам для исследования. Невыполнение этого требования недопустимо.

Фармацевтические компании не только обманывают власти косвенно; они могут также лгать, когда их спрашивают напрямую. В документах, подготовленных для слушаний в FDA 2005 года, компания Pfizer отрицала, что ее НПВС целекоксиб вызывает инфаркты, на основе анализа 44 000 пациентов80. Но большие числа, называемые промышленностью, часто обманчивы. Pfizer имела неопубликованные доказательства обратного80, 81, например испытание 1999 года при болезни Альцгеймера, и официальный представитель компании признался в интервью, что анализ не учитывал внешние исследования, которые указывали, что их препарат вызывает проблемы с сердцем. Одно из таких исследований, о котором знали в компании Pfizer82, было проведено Национальным институтом здоровья (NIH) и его преждевременно прекратили, когда обнаружилось, что высокие дозы целекоксиба более чем в три раза увеличивали частоту сердечных приступов и инсультов.

Другие компании также обманывали FDA, скрывая исследования и результаты, показывающие, что их препараты вызывают летальный исход1, 8, 16, 73, 83–85.

Существует еще одна причина, почему мы слишком мало знаем о вреде лекарств. Предполагается, что клиницисты должны сообщать о серьезных неблагоприятных событиях властям. Но общая оценка показывает, что только об 1% таких событий на практике сообщают86. Врачи слишком заняты и часто склонны думать, что какое-либо происшествие не связано с лекарствами, и пропускают его, не замечают, поскольку им это удобно. Если они сообщат о каком-либо событии, то могут прийти к выводу, что больше так делать не стоит, так как их начнут преследовать фармацевтические представители, которые будут приходить и расспрашивать о пациенте, других препаратах, которые он принимал, и т.д. Кажется, что никого помимо самого потерпевшего в действительности не интересует вред от лекарства. Когда я работал в отделе инфекционных заболеваний, я узнал, почему о многих серьезных событиях в испытаниях по СПИДу, финансируемых промышленностью, не сообщается. Формы-извещения были слишком длинными и сложными, а у нас не хватало времени на бесконечные дискуссии с фармацевтической компанией.

 

Низкокачественное испытание новых лекарств

 

Когда я читаю лекции будущим клиническим фармакологам и объясняю, почему регуляторные требования к новым лекарствам неадекватны и не могут обеспечить эффективность и безопасность препаратов и как фармацевтическая промышленность манипулирует исследованиями, я встречаюсь с неоднозначной реакцией. Некоторые искренне соглашаются, другие реагируют враждебно, как если бы я объяснил ребенку, что Деда Мороза не существует. Это меня беспокоит, так как именно эти врачи, скорее всего, будут работать в лекарственных агентствах и фармацевтической промышленности. Иногда складывается ощущение, что уже слишком поздно рассказывать им о сути вещей.

Мы легко могли бы изменить систему к лучшему, чтобы защитить здоровье населения и сберечь деньги налогоплателщиков. Приведу несколько примеров.

 

Двух плацебоконтролируемых клинических испытаний недостаточно

Лекарственные агентства считают, что хватает двух плацебо-контролируемых испытаний, чтобы эффективность препарата была доказана. Как поясняется в главе 3, это довольно легко сделать в случае с практически любым препаратом и заболеванием, потому что лекарства имеют побочные эффекты, которые будут ожидаемо смещать оценку субъективного исхода. Если выборка достаточно велика, любой эффект станет статистически достоверным, и препарат будет одобрен, если он не слишком токсичен.

Если компания не достигает успеха в первых двух попытках, она продолжает испытания до тех пор, пока два из них не покажут нужный ей результат. На этом фоне забавно, что министр здравоохранения Дании после консультаций с лекарственным агентством заявил, что нет такого требования, чтобы препарат был лучше уже существующих лекарств, но он должен быть, по крайней мере, так же хорош и ни при каких обстоятельствах не хуже. Однако когда требуются только плацебо-контролируемые испытания, у нас нет никакой возможности узнать, хуже ли новые препараты, чем уже существующие.

По закону компании обязаны представить результаты всех проведенных испытаний, когда запрашивают одобрение лекарства, но проблема в том, что доверять фармацевтическим компаниям нельзя. Испытания могут отсутствовать, а если они проводились в странах с низким уровнем общественного контроля, узнать об их существовании практически невозможно.

Лекарства от кашля не эффективны87, 88, но тем не менее фармацевтической промышленности удалось получить одобрение для множества из них, и их продажи очень высоки89. Не менее 20% всех детей в возрасте до 4 лет лечат лекарствами от астмы, такими как тербуталин, что показывает, что теневой маркетинг, в котором я участвовал, когда работал в компании Astra, очень эффективен (смотрите главу 1, стр. 20).

В Соединенных Штатах безрецептурные лекарства от кашля и простуды принимали 39% семей в течение трех лет90. Многие препараты появились на рынке до 1972 года, когда контроль за лекарствами еще не ужесточился, но токсикологические центры сообщили более чем о 750 000 жалобах за 7 лет, связанных с такими продуктами, а в базе данных FDA выявили 123 случая смерти детей в возрасте до шести лет. Побочные эффекты препаратов включают сердечную аритмию, галлюцинации, угнетеное состояние и энцефалопатию. Реклама производителей называет лекарства безопасными и эффективными, и то, и другое – неправда.

Петиция требовала от FDA пересмотреть эти лекарства, но производители утверждали, что вред можно предотвратить, если дать правильные советы родителям, – наглая ложь. В 2011 году FDA объявило, что эти препараты не должны принимать дети до 2 лет и что «мы решительно поддерживаем решение многих фармацевтических компаний добровольно отозвать с рынка лекарства от кашля и простуды для этой возрастной группы»91. Почему FDA не отозвала эти бесполезные и потенциально опасные продукты с рынка? И почему прошло 4 года, а агентство, по их словам, все еще анализирует безопасность и собирается выдать свои рекомендации в ближайшее время? Даже когда бесполезные лекарства убивают детей, регуляторы ничего не предпринимают; при этом с рынка исчезло множество эффективных продуктов, которые наносили куда меньший вред. Нельзя сказать, что агентство действует последовательно.

Однажды я обсуждал средства от кашля с представителем лекарственного агентства, и он предупредил меня об исследованиях, включенных в заявку на регистрацию, которые якобы показали эффективность лекарств. Это одно из самых странных испытаний, которые я когда-либо видел (а повидал я их немало). Исследования проводились в Индии. Чувствительный миниатюрный микрофон, разработанный компанией Procter&Gamble, прикреплялся к носу пациента и регистрировал каждый маленький звук, который мог потенциально перерасти в кашель92. Все три исследуемых препарата (гуафенезин, бромгексин и декстрометорфан) показали эффективность. Вот так сюрприз. Эти записи не имели совершенно никакого отношения к пациентам. Два из трех препаратов также увеличили объем мокроты. Что мы должны из этого вынести? Если они увеличили производство мокроты, они также должны увеличить «отхаркивающее действие», но это был бы не полезный, а вредный эффект. Исследования были опубликованы в журнале «Фармакология легких» (Pulmonary Pharmacology), о котором я никогда не слышал. Не вина регуляторов, что они должны анализировать такую ерунду; виноваты политики, которые не интересовались результатами, важными для пациентов.

 

Испытания лекарств в странах с масштабной коррупцией

В настоящее время испытания лекарственных препаратов все чаще передают на аутсорсинг странам с недостаточным надзором и весьма распространенной коррупцией. Как узнать, не являются ли результаты поддельными, если нет никакой возможности контролировать испытания? Несмотря на значительную оппозицию со стороны ученых, специалистов по этике и групп потребителей, в 2008 году FDA решило, что клинические испытания, проведенные за пределами Соединенных Штатов, больше не должны соответствовать Хельсинкской декларации, если используются для поддержки приложений регистрационной заявки на продукты в США93. Они там что, все с ума посходили? Неужели в руководстве FDA никогда не слышали о Нюрнбергских процессах? Или о медицинских экспериментах над заключенными в США, когда Хельсинская декларация не была принята? Или о деле Таскджи, когда исследователи в Алабаме в течение 40 лет наблюдали за 399 черными мужчинами, зараженными сифилисом и не получавшими лечения, чтобы изучить естественный ход заболевания? Многие из них умерли от сифилиса, их жены тоже были заражены, и дети родились с врожденным заболеванием94. Известно ли им, что фармацевтические компании проводят исследования особенно опасных лекарств в бедных странах, потому что крестьяне не судятся с крупными корпорациями, а правила информированного согласия либо отсутствуют, либо не соблюдаются?8 Наиболее известный пример связан с оральными контрацептивами, которые были впервые испытаны в Пуэрто-Рико, а затем в Гаити и Мексике, а при испытании в США были выбраны бедные люди, 90% из которых имели либо мексиканское, либо африканское происхождения8.

Тем не менее Апелляционный суд США вскоре постановил, что Хельсинская декларация не должна считаться обязательной в клиническом испытании компании Pfizer в Нигерии, посвященном менингиту, где родители не знали, что их дети участвовуют в исследовании. Суд отменил отклонение, выданное судом низшей инстанции, судебного иска со стороны семей детей, умерших или получивших повреждения от экспериментального антибиотика Pfizer – тровафлоксацин (trovafloxacin). При этом более качественный препарат был свободно доступен через организацию «Врачи без границ» (Médecin sans Frontières)95.

Pfizer наняла следователей, чтобы они нашли доказательства коррупции нигерийского Генерального прокурора, в попытке убедить его закрыть дело96. Это не сработало, и компания вынуждена была выплатить компенсацию семьям погибших детей. Этот препарат не предназначался для Африки. Компания планировала продавать его в США и Европе, но в Европе лицензия была отозвана из-за опасений печеночной токсичности.

 

Влияния на суррогатный исход недостаточно

Одной из наиболее пагубных привычек в регулировании лекарств является одобрение лекарств на основе их влияния на суррогатные исходы. Так как эта ошибка стоила жизни сотням тысяч или даже миллионам пациентов (смотрите ниже), трудно понять, почему регуляторы не требуют доказанных эффектов на релевантные исходы.

Вот пример. Всего через 2 года после того как я стал врачом, я диагностировал мягкий диабет 2-го типа у пожилого пациента, который был госпитализирован по какой-то другой причине в отделение гепатологии, где я работал. В его истории болезни я написал, что обычная практика – начинать лечение с толбутамида, но так как его единственное крупное клиническое испытание было досрочно прекращено из-за дополнительных сердечно-сосудистых смертей и поскольку среди пациентов, принимавших большинство суточных доз, и были люди с самой высокой частотой этих смертей, я решил не начинать лечение с толбутамида.

Мой начальник возмутился, увидев запись. «Как ты смеешь нарушать рекомендации, данные эндокринологами?» Я спокойно, но твердо объяснил, что знаю об этом препарате больше, чем эндокринологи, потому что внимательно прочитал отчет о клиническом испытании, а также многие статьи и письма, которые за ним следовали, и книгу, в которой обсуждались эти вопросы. Исследование – Проект по диабету Университетской группы (ПДУГ – UGDP: University Group Diabetes Project) – было проведено независимо от фармацевтической промышленности, его активно обсуждали и повторно анализировали несколько других групп. У меня не было сомнений, кто прав.

Толбутамид снижает уровень глюкозы в крови, но это суррогатный исход. Мы лечим пациентов не для того, чтобы снизить уровень глюкозы в крови; мы лечим их, чтобы предотвратить осложнения диабета, в частности, сердечно-сосудистые. Поэтому я счел абсурдным использовать этот препарат, когда единственное испытание, изучавшее его сердечно-сосудистые побочки, было остановлено из-за смертей пациентов. Особенно убедительным было то, что среди хорошо приверженных к толбутамиду пациентов смертность была выше, чем среди менее приверженных97, потому что пациенты, которые делают то, что им сказали, как правило, здоровее других, и, следовательно, чаще выживают, даже если препарат представляет собой плацебо. Клиническое испытание гиполипидемического средства клофибрата это продемонстрировало98. Не было никакого различия в смертности между группами препарата и плацебо, но среди тех, кто принял более 80% дозы, умерли только 15%, по сравнению с 25% среди остальных (Р = 0,0001). Это не доказывает, что препарат эффективен, и такая же разница была замечена в группе получавших плацебо: 15% против 28% (р = 5 × 10–16).

Компания Upjohn, производитель толбутамида, начала агрессивную кампанию по дискредитации результатов исследования UGDP с помощью ведущих хорошо оплачиваемых академиков, и их аргументы все чаще основывались на предубеждении99. Чтобы предотвратить упоминание результатов этого исследования в листках-вкладышах от FDA, компания начала судебное разбирательство, а FDA даже вынуждены были провести расследование, которое пришло к выводу, что данные в исследовании не фальсифицированы!97

Прием толбутамида нужно было остановить путем изъятия этого лекарства с рынка, по крайней мере временно, на тот период, пока скептики проводили еще одно испытание. Но FDA так и не потребовала, чтобы компания Upjohn сделала это.

Кажется, когда речь заходит о регулировании лекарств, никто не желает учиться у истории. А история регулярно повторяется. В течение следующих 40 лет после испытания UGDP промышленность просто перестала проводить исследования, которые могли показать, что лекарства от диабета увеличивают частоту сердечно-сосудистых событий, а лекарственные регуляторы позволили, чтобы это сошло им с рук99, что недопуситимо. Розиглитазон – недавний пример противодиабетического препарата, который был одобрен из-за его влияния на уровень глюкозы в крови, но поскольку этот препарат также увеличивал частоту сердечно-сосудистых осложнений, которые должен был предотвращать, его сняли с европейского рынка в 2010 году, после того, как он убил тысячи пациентов (смотрите главу 15, стр. 264).

Подобные истории случаются и в других терапевтических областях100. Клиническое испытание по подавлению сердечной аритмии (КИПСА – CAST) было досрочно прекращено, потому что два активных препарата – энкаинид и флекаинид – убивали пациентов. Это испытание было первоначально разработано как одностороннее, а это значит, что препарат может быть только полезным или нейтральным, так как кардиологи не могли себе представить, что лечение может быть вредным101. На пике их использования в конце 1980-х противоаритмические препараты вызывали, вероятно, около 50 000 смертей ежегодно в одних только Соединенных Штатах, что сравнимо с общим числом американцев, погибших во Вьетнамской войне102. Эти лекарства широко использовали, потому что они оказывали влияние на суррогатный исход – показатели на ЭКГ, и хотя FDA было серьезно озабочено вопросами безопасности, оно сдалось под давлением компаний, что – вполне предсказуемо – привело к назначению лекарств полностью здоровым людям с доброкачественными нарушениями ритма, которые имеются у многих из нас.

Уменьшение размера опухоли – еще один популярный, но вводящий в заблуждение суррогатный исход. Основной интерес онкобольных в том, чтобы остаться в живых, но некоторые виды лечения, уменьшающие опухоль, увеличивают смертность, например лучевая терапия у женщин с раком молочной железы, диагностированным при скрининге103. Это же можно сказать о многих, если не о большинстве, лекарствах от рака. Высокие дозы могут лучше повлиять на рак, но могут также убить больше пациентов. Если доза достаточно высока, рак умрет, но также умрет и пациент. Это показывает, насколько абсурден суррогатный исход.

В 2008 году FDA ускоренно одобрило бевацизумаб (Авастин) – препарат для лечения метастатического рака молочной железы, хотя он увеличивал не выживаемость, а только выживание без прогрессирования104. Это не только суррогатный исход, но и исход, который склонен к смещению, поскольку довольно субъективно – решать, имела ли место прогрессия. FDA обязала компанию провести больше испытаний, и они не показали влияния на выживаемость без прогрессирования, но показали серьезный вред, включая смерти. Три года спустя препарат, который стоил столько же, сколько стоили несколько новых автомобилей, около 88 000 долларов, был отозван105.

 

Отсутствие адекватных данных о безопасности неприемлемо

Когда препараты с известными вредоносными эффектами одобряются без адекватных данных по безопасности, это просто провал. Ингибиторы ЦОГ-2 – прекрасный пример, так как механизм их действия предсказывал повышенный риск сердечно-сосудистой смертности. Когда я обсуждал это с сотрудником лекарственного регуляторного агентства, он ответил, что если бы они требовали такие данные, то одобрение ценных препаратов занимало бы долгие годы.

Для меня это не аргумент. Фармацевтическая компания может легко провести большое испытание ингибитора ЦОГ-2, которое рассказало бы, каковы риски, и вина самой промышленности в том, что она думает, что ей может сойти с рук такое наплевательское отношение. Если бы рофекоксиб (виокс) был изучен в соответствующих группах пациентов, его вред был бы обнаружен очень быстро, так как число больных, которых необходимо пролечить в течение 1 года, чтобы вызвать один дополнительный инфаркт миокарда, составляет всего около 7019.

Существует также первостепенный этический вопрос, который не может быть заглушен мелочными заявлениями о практических аспектах и потенциальной потере дохода. К сожалению, лекарственные агентства сдаются перед несостоятельными аргументами компаний.

Виокс был отозван в 2004 году, валдекоксиб (бекстра – bextra) – в 2005-м. Перед тем как бекстру отозвали, 9 из 10 советников FDA, имеющих связи с промышленностью, проголосовали за то, чтобы сохранить ее на рынке!106

В 2008 году FDA анализировало, нужно ли требовать постмаркетинговые исследования по соответствующим исходам, таким как сердечно-сосудистая заболеваемость и смерть107. Однако только треть таких исследований выполняется46, и FDA, как известно, не принуждает проводить их, потому что не имеет для этого полномочий22. С 2007 года нежелание выполнять постмаркетинговые исследования или вносить необходимые изменения в маркировку может привести к штрафам, но только до 10 миллионов долларов54. Поскольку для большой фармы это ничтожные деньги, налицо явно сговор. В тех случаях, когда исследования были осуществлены, они могли показать, что препарат убил тысячи пациентов, чего можно было бы избежать, требуя проведения соответствующих испытаний до принятия лекарственными агентствами решения об одобрении. Постмаркетинговые исследования, таким образом, это очень плохая идея по сравнению с отклонением заявления на одобрение. Нам нужны соответствующие данные для каждого нового препарата в каком-либо терапевтическом классе, так как новый препарат может убивать людей, даже если 10 аналогичных не делают этого.

В 2012 году компания Roche получила выговор от EMA [3] за несообщение о 80 000 побочных реакциях на ее препараты, включая 15 161 смерть в США 109 . Регуляторы выявили дополнительные недостатки, связанные с оценкой и оповещением национальных лекарственных агентств о подозреваемых побочных реакциях у 23 000 других пациентов и 600 участников клинических испытаний.

Дополнительная проблема состоит в том, что требуемые постмаркетинговые исследования не обязательно являются испытаниями случайной выборки, но могут быть просто обсервационными исследованиями, которые очень плохо обнаруживают вред. Те, кто лечится, во многом отличаются от контрольной группы, которая не лечится, и удвоение частоты сердечных приступов у пожилых людей может быть просто связано с тем, что эти пациенты более подвержены сердечным приступам, чем другие. Пациенты с ревматоидным артритом, например, более склонны к сердечным приступам, чем другие люди того же возраста, что затрудняет обнаружение того факта, что ингибиторы ЦОГ-2 убивают их.

Спонтанные сообщения о серьезных неблагоприятных событиях, направляемые в регуляторные органы, также слабый метод выявления вреда лекарств. В 2010 году FDA издало предупреждение компании Pfizer в виде 12-страничного письма за неспособность быстро сообщить о серьезных и неожиданных побочных эффектах ее лекарств после проведения 6-недельной инспекции штаб-квартиры компании108. Pfizer неправильно классифицировала или понижала уровень серьезности сообщений без разумного обоснования и не представила отчеты по слепоте, вызванной виагрой (силденафил – sildenafil) и аналогичными препаратами, в установленный агентством срок в 15 дней. Компанию еще в 2009 году прежупреждали, но FDA отметило, что задержки в оповещении агентства о вреде лекарств только возросли. Pfizer пригрозили, что неспособность устранить эти проблемы может привести к судебному иску без предварительного объявления и задержкам в одобрении лекарств, находящихся на рассмотрении.

 

Слишком много предупреждений и слишком много лекарств

 

Все препараты приходят на рынок с длинным списком предупреждений, противопоказаний и мер предосторожности, например, с перечислением типов пациентов, условий или сочетаемости с другими препаратами. Взгляните на рекламу в медицинском журнале, и увидите, насколько это громоздко; для одного препарата может быть более 20 предупреждений. Вот пример.

 

Статины

Некоторые из моих коллег одержимы проблемой холестерина и считают, что каждый человек после 50 лет должен принимать статины, независимо от его уровня холестерина, так как это снижает риск смерти. Они также говорят, что статины не имеют побочных эффектов, достойных упоминания, или даже что они вообще не имеют побочных эффектов110. Давайте посмотрим на рекламу, которая появилась на первых страницах журнала JAMA 19 сентября 2012 года. В ней говорится: «Попробуйте ливало, чтобы снизить уровень ЛПНП-C и улучшить другие параметры липидов».

Вы ведь не поэтому решаете принимать статин, не так ли? Вы хотите, чтобы он снизил риск смерти, а не улучшил некоторые лабораторные показатели. Можно ли быть уверенным, что конкретный статин снижает риск смерти? Нет, нельзя, поскольку статины одобрены на основе их влияния на липиды плазмы. Ливало может снизить риск смерти от болезней сердца, но привести к увеличению риска смерти от других причин, поэтому невозможно понять, каковы ваши шансы с ливало и без.

Уже читая первые две строки рекламы, я готов отказаться. Мы не должны принимать «жизненно важные лекарства», не зная, уменьшат они риск смерти или увеличат.

Идем дальше. На странице 2 рекламы говорится: «Медикаментозная терапия должна быть одним из компонентов многофакторного риска вмешательства у лиц, которые нуждаются в модификации липидного профиля. Липидоизменяющие агенты должны быть использованы в дополнение к диете, ограничивающей насыщенные жиры и холестерин, только когда ответ на диету и другие нефармакологические меры был неадекватным».

Ага. Это совсем не то, о чем говорят мои благонамеренные коллеги, практически предлагая пить статины наравне с питьевой водой. Я не на диете и не на «других нефармакологических мерах» (черт возьми, что это такое?), и как понять, нужна ли мне модификация липидного профиля? Видите, насколько все это субъективно и насколько запутан регуляторный язык?

Далее идет то, что меня прежде всего интересует, но, что любопытно, под подзаголовком «Ограничения использования»:

Дозы ливало более 4 мг раз в день связаны с повышенным риском тяжелой миопатии в предмаркетинговых клинических исследованиях. Не превышайте 4 мг раз в день, дозируя Ливало; влияние ливало на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не было определено.

Я так и знал! Мы и понятия не имеем, делает ли Ливало то, что нам нужно. И я бы подвергся риску серьезного повреждения мышц. Люди всасывают и метаболизируют лекарства по-разному, и некоторые, несомненно, получат серьезные повреждения мышц, даже если не будут превышать 4 мг в день. Это могло бы случиться и со мной. На данный момент моя вольная интерпретация названия препарата: ОСТАВЬ МЕНЯ В ПОКОЕ (LIVALO – LEAVE ME ALONE)!

Страница 1 рекламы не говорит нам о возможной пользе препарата, кроме бессмысленного заголовка о липидах. Остальная часть страницы – о вреде, что называется «Важной информацией по технике безопасности». Мой скептицизм увеличивается: «Случаи миопатии и рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вторично развивающейся вслед за миоглобинурией, были зарегистрированы при использовании ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая ливало». Такие эффекты возрастают с увеличением дозы в преклонном возрасте (> 65 лет), при почечной недостаточности, неадекватно леченном гипотиреозе и в комбинации с фибратами или липидмодифицирующими дозами ниацина (≥ 1 г/сут)».

И вот тут возникают основные затруднения. «Следует прекратить лечение препаратом ливало, если уровни КК существенно повышаются или диагностирована или подозревается миопатия», и «Советуйте пациентам незамедлительно сообщать о необъяснимых мышечных болях, мягкости или слабости мышц, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой, а также прекратите принимать ливало, если появляются эти признаки или симптомы».

Боже ты мой. КК означает креатинкиназа, мышечный фермент. У пациентов, получающих статины, часто имеют место такие симптомы111 (хотя реклама лжет, что они редки), так как же пациентам понять, когда прекратить прием?

Также упоминаются повреждения печени. Печеночные тесты должны были выполняться до начала лечения, особенно если есть признаки и симптомы поражения печени. Поздновато измерять активность печеночных ферментов, если печень уже повреждена. «Были отмечены редкие постмаркетинговые сообщения о смертельных и несмертельных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе питавастатин». Этот препарат может меня убить.

Ливало может также увеличить уровень глюкозы в крови, что повысит риск смерти от сердечно-сосудистых проблем, от которых препарат должен был меня защитить.

Здесь я остановлюсь, но важно понимать, что безопасных лекарств не существует. На лодках хорошо иметь спасательные жилеты, так как они могут спасти вашу жизнь и не убьют вас. С лекарствами все не так. Прием статинов может снизить риск смерти от сердечных заболеваний, но увеличить риск смерти от других причин. Один из статинов – церивастатин (байкол – baycol) – был снят с рынка после того, как пациенты умерли из-за повреждения мышц и почечной недостаточности.

Любому из нас необходимо анализировать плюсы и минусы любого лекарства, и врач не всегда является лучшим человеком, которого можно спросить, поскольку большинству врачей промыли мозги, а многие из них подкуплены фармацевтической промышленностью. Вот что нас в первую очередь интересует: насколько дольше мы будем жить в среднем, если будем принимать этот препарат?

Чем мы старше, тем меньше пользы. Если мы не умрем от сердечно-сосудистых заболеваний, то, несомненно, умрем от чего-то еще. Мужчина 65 лет, который не курит, имеет систолическое артериальное давление 140 мм рт.ст. и уровень холестерина 5 ммоль/л, будет жить на 3 месяца дольше, если будет принимать статин всю оставшуюся жизнь112. Это не так-то много, особенно если у тебя уже деменция с недержанием мочи и ты в доме престарелых и скорее предпочел бы лекарство, которое сократило бы эти мучения. Также необходимо расспрашивать пациентов об их опыте. Опрос более 10 000 человек выявил, что о мышечных побочных эффектах сообщали около 60% ранее принимавших препарат и 25% принимавших его на момент опроса110.

Другие липидоизменяющие препараты также интересны. Ожидалось, что полезно увеличить уровень липопротеинов высокой плотности, но препарат, который это делает, не оказывал никакого влияния на прогрессирование коронарного атеросклероза в испытаниях с участием примерно 1000 пациентов107. Химическое название препарата – торцетрапиб (torcetrapib). Можете произнести и запомнить его? Одна из причин, по которой химические названия, изобретаемые фармацевтическими компаниями, настолько глупы, заключается в том, что потом врачей вынуждают использовать фирменные наименования и, следовательно, реже назначать более дешевые генерики, когда выходит срок патента. Хорошо, что компания провела большое испытание с участием 15 000 пациентов, и так как оно показало, что препарат убивает людей, производитель остановил его разработку.

Другое лекарство, изменяющее липиды, эзетимиб, было одобрено FDA в 2002 году, потому что снижало уровень холестерина низкой плотности в крови на 15%107. В 2007 году продажи препарата в США достигли 5 миллиардов долларов, хотя никто не знает, полезно это лекарство или вредно.

 

Предупреждения основаны на сговоре

Невозможно клиницистам знать все обо всех лекарствах, поэтому неудивительно, что врачи совершают много ошибок. Фундаментальная проблема состоит в том, что регуляторы сталкиваются с лекарствами одно за другим и их не волнует, что врачи не могут знать все предупреждения. Для регуляторов важно только: это не наша вина, мы ведь предупредили вас, не так ли?

Каждый врач знает, что антикоагулянт варфарин опасно сочетать с другими препаратами и некоторыми продовольственными продуктами, но не может оградить пациентов от его вреда. В одном из исследований 65% пациентов был назначен как минимум еще один препарат, который может увеличивать риск кровотечений при сочетании с варфарином, а в другом исследовании около трети пациентов получили такие лекарства113.

Цизаприд (пропульсид – propulsid от компании Джонсон&Джонсон) должен был способствовать опорожнению желудка, но его убрали с рынка, так как он вызывает сердечную аритмию, приводящую к смерти. В 1998 году FDA предупредило о противопоказаниях к применению этого препарата, дополнив маркировку на упаковке черным квадратом, а практикующих врачей, кроме того, предупредили письмами, которые разослали производители. Эти предупреждения не имели практически никакого эффекта114.

В тот год, предшествующий регуляторным мерам, использование цизаприда было противопоказано 26%, 30% и 60% пользователей в трех исследовательских центрах, а в течение года после регуляторных действий его использование было противопоказано 24%, 28% и 58% пользователей. Компания Johnson&Johnson зарабатывала на препарате более миллиарда долларов ежегодно, хотя его вообще не должно было быть на рынке. Когда FDA призвало в 2000 году к общественным слушаниям, представитель компании признал, что им даже не удалось доказать, что лекарство эффективно 85 . Опять же халтура регуляторов привела к трагедиям реальных людей 115 .

«Ванесса была здоровой девочкой. Она не пила, не курила и не принимала наркотики, за одним исключением: в течение прошлого года она периодически принимала цизаприд в качестве лекарства против кислотного рефлюкса, продававшегося под названием препульсид (prepulsid). Врач, который диагностировал у нее легкую форму булимии, назначил его после того, как она пожаловалась на рефлюкс и чувство вздутия после еды. Ни врач, ни фармацевт не упомянули о рисках». 19 марта 2000 года отец Ванессы увидел, как его 15-летняя дочь упала на пол в конвульсиях. «Ее срочно отвезли в больницу, где она умерла через день. Причина: остановка сердца». Пять месяцев спустя препарат был отозван с рынка, но для Ванессы было уже слишком поздно.

Потеряв свою дочь, отец занялся политикой и был избран в Канадский парламент, где хотел повлиять на лекарственное регулирование. Он скептически интересовался, почему отпускаемые по рецепту лекарства не регулируются так строго, как другие угрозы общественной безопасности: «Министр транспорта не ведет «переговоры» с дальнобойщиками о том, что нужно убирать небезопасные транспортные средства с дороги», – заявлял он. По закону врачи должны сообщать о «плохих водителях», и им за это и платят. Ускорение выхода лекарств на рынок – это как если бы «воздушным диспетчерам указали, чтобы они быстрее приземляли самолеты». Но через одиннадцать лет после смерти его дочери ни одна из его инициатив так и не была реализована.

У нас в распоряжении тысячи препаратов, и я удивляюсь, почему никто не изучал, приносит ли наличие стольких препаратов больше вреда, чем пользы. Я уверен, что это так. В противном случае лекарства не были бы третьей ведущей причиной смерти.

Врачи не могут знать обо всех опасностях, но пациенты могут. Они могут внимательно прочитать листок-вкладыш и прекратить прием препарата, если думают, что это слишком рисковано. Я также надеюсь, что моя книга поспособствует тому, чтобы общество возмутилось настолько, чтобы протестовать и выходить на демонстрации до тех пор, пока мы не заставим политиков ввести некоторые столь необходимые реформы.

 

Мы очень мало знаем о полипрагмазии

Большинство пациентов, находясь на лечении, получают несколько препаратов, в особенности пациенты пожилого возраста. Шведское исследование 762 человек, живущих в домах престарелых, обнаружило, что 67% из них было назначено 10 или больше лекарств116. Трети были назначены три или более психотропных препаратов; около половины принимали антидепрессанты или транквилизаторы; а антихолинергические препараты (например, при недержании мочи) принимала пятая часть пациентов. Все эти препараты могут вызвать когнитивные нарушения, спутанность сознания, падения, которые приводят к значительной смертности среди пожилых людей. Симптомы часто неправильно интерпретируются пациентами и их сиделками как признаки старости или надвигающейся болезни, например деменции или болезни Паркинсона, но когда врачи прекращают давать лекарства, многие из пациентов начинают выглядеть на много лет моложе, бросают ходунки, которые помогали сохранять равновесие, и вновь становятся активными. Исследование в США показало, что почти 18% пациентов из программы Medicare принимали не безопасные для пожилых людей лекарства85.

Так же как и регуляторы, врачи видят одну проблему за раз и обычно каждый раз назначают лекарственное лечение. Они очень часто забывают о необходимости отмены лекарства, которое больше не нужно. Мой самый важный вклад в медицину внутренних органов в том, чтобы отменять лекарства новопоступившим пациентам. Постепенно я понял, что довольно часто пациентов госпитализируют слегка передозированными теми же препаратами, которые назначали врачи общей практики после прошлой госпитализации. Безусловно, с этим необходимо бороться.

Мы знаем о том, что происходит, когда пациенты принимают много лекарств, очень мало, но достаточно, чтобы действовать. Каждое из них может повлиять на многие функции организма, кроме предполагаемой одной, и они могут взаимодействовать непредсказуемым образом. Мы знаем также, что пожилых людей чересчур залечивают, с тяжелыми последствиями. Рандомизированное испытание показало, что уменьшение приема лекарств снижает как смертность, так и частоту госпитализаций, а последующее исследование, проведенное на 70 больных, в котором число лекарств было уменьшено с 7,7 до 4,4 на одного пациента, показало, что 88% из них сообщили о глобальном улучшении здоровья, а у большинства улучшились когнитивные функции117. Вот типичная история (к сожалению, лишь немногие пожилые люди настолько везучие)118:

Когда моему отцу было 88 лет, он был госпитализирован с головокружением, которое произошло после увеличения дозы лекарства. В больнице ему ввели еще больше лекарств, от которых он стал путанным, испуганным и ничего не соображал. Затем доктор перевел его в дом престарелых, где он, грязный, плакал, хватал людей за руки и просил его не реанимировать – и ему давали все больше лекарств.

Я убедил врача в доме престарелых отменить все лекарства и нанял частную медсестру, чтобы она давала отцу органическую диету – богатую фруктами, овощами, зерновыми, бобовыми, орехами и семенами. Через 3 дня у отца наступило такое чудесное исцеление, что медсестры в палате не узнали его. Когда я позвонил, чтобы поговорить с ним, он стал сам собой и рассказал мне, что ему скучно и он ищет, с кем бы поиграть в карты. На следующий день моего отца выписали, и он мирно умер несколько лет спустя у себя дома.

Вот другая история о женщине, которой также было 88 лет. Она попадала в больницу после приступа диареи и головокружения119. Ее семья была шокирована быстрым ухудшением ее здоровья и появлением некоторых странных новых симптомов, в том числе обмана восприятия и сонной болезни. Выяснилось, что она принимала несколько новых препаратов, в том числе болеутоляющее и антидепрессант, хотя не была в депрессии. Она скорбела о потере прежней жизни, потому что теперь застряла в больничной палате. В то же время психиатр поставил ей диагноз – болезнь Альцгеймера – и предложил принимать донепезил (арисепт – aricept). Ее невестка отказалась от этого и отменила некоторые другие из препаратов, что имело поразительный эффект. Она вновь стала самой собой. Этот опыт подвиг ее невестку стать защитником пациентов: «Я видела и многих других людей в учреждениях длительного ухода, у которых члены семей либо не знают о проблемах, либо не хотят раскачивать лодку, и подумала: «Кто же, черт возьми, вступится за этих людей?»

Современная медицина не очень-то помогает пожилым людям. Каждый врач видел принимающую большое количество лекарств 80-летнюю старушку, страдающую артритом, болезнью Альцгеймера и высоким уровнем сывороточного холестерина. Сравните эту пациентку с тем, кто просто признает, что его колени болят и у него проблемы с памятью. Какому пациенту лучше?120

 

Ссылки

1. Mundy A. Dispensing with the Truth. New York: St. Martin’s Press; 2001.

2. Angell M. The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

3. Day M. Don’t blame it all on the bogey. BMJ. 2007; 334: 1250–1.

4. Bailey R.S. FDA corruption charges letter verified. The Los Angeles Post. 2012 April 8.

5. Tanne J.H. Investigators to review conflicts of interest at NIH. BMJ. 2007; 334: 767.

6. Tanne J.H. Former FDA head is fined $90 000 for failing to disclose conflicts of interest. BMJ. 2007; 334: 492.

7. Andersen N.A., Drachmann H. [Psychiatrist gets millions]. Politiken. 2003 Dec 5.

8. Braithwaite J. Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

9. Blowing the whistle on the FDA: an interview with David Graham. Multinational Monitor 2004; 25(12).

10. Lenzer J. Crisis deepens at the US Food and Drug Administration. BMJ. 2004; 329: 1308.

11. Moynihan R., Cassels A. Selling Sickness: how the world’s biggest pharmaceutical companies are turning us all into patients. New York: Nation Books; 2005.

12. Ross D.B. The FDA and the case of Ketek. N Engl J Med. 2007; 356: 1601–4.

13. Baciu A., Stratton K., Burke S.P., eds. The Future of Drug Safety: promoting and protecting the health of the public. Washington, DC: National Academies Press; 2006.

14. Smith S.W. Sidelining safety – the FDA’s inadequate response to the IOM. N Engl J Med. 2007; 357: 960–3.

15. Willman D. How a new policy led to seven deadly drugs. Los Angeles Times. 2000 Dec 20.

16. Abraham J. Science, Politics and the Pharmaceutical Industry. London: UCL Press; 1995.

17. House of Commons Health Committee. The Influence of the Pharmaceutical Industry. Fourth Report of Session 2004–05. Available online at: www.publications.parliament.uk/pa/cm200405/cmselect/cmhealth/42/42.pdf (accessed 26 April 2005).

18. Graham D.J. COX-2 inhibitors, other NSAIDs, and cardiovascular risk: the seduction of common sense. JAMA. 2006; 296: 1653–6.

19. Jüni P., Nartey L., Reichenbach S., et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet. 2004; 364: 2021–9.

20. Garattini S. Confidentiality. Lancet. 2003; 362: 1078–9.

21. Union of Concerned Scientists. FDA Scientists Pressured to Exclude, Alter Findings; scientists fear retaliation for voicing safety concerns. 2006 July 20.

22. Psaty B.M., Burke S.P. Institute of Medicine on drug safety. N Engl J Med. 2006; 355: 1753–5.

23. Anonymous. Institute of Medicine urges reforms at FDA. Lancet. 2006; 368: 1211.

24. Strom B.L. How the US drug safety system should be changed. JAMA. 2006; 295: 2072–5.

25. Abramson J. Overdo$ed America: the broken promise of American medicine. New York: HarperCollins; 2004.

26. United States General Accounting Office. Food and Drug Administration: effect of user fees on drug approval times, withdrawals, and other agency activities. Sept 2002.

27. Reuters. Danish drugmaker Lundbeck A/S and Japanese partner Takeda Pharmaceutical Co have submitted a new antidepressant for regulatory approval in the United States. 2012 Oct 2.

28. Avorn J., Shrank W. Highlights and a hidden hazard – the FDA’s new labeling regulations. N Engl J Med. 2006; 354: 2409–11.

29. Letter from FDA scientists to President Barrack Obama. 2009 Apr 2. Available online at: http://gaia-health.com/articles201/000201-letter.pdf (accessed 11 Nov 2012).

30. Lichtblau E., Shane S. Vast FDA effort tracked e-mails of its scientists. New York Times. 2012 July 14.

31. Rosenberg M. Former FDA reviewer speaks out about intimidation, retaliation and marginalizing of safety. Truthout. 2012 July 29.

32. Brynner R., Stephens T. Dark Remedy: the impact of thalidomide and its revival as a vital medicine. New York: Perseus Publishing; 2001.

33. Brody H. Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefi eld; 2008.

34. Sibbison J.B. USA: dirty work in the drug industry. Lancet. 1991; 337: 227.

35. Wikipedia. Duilio Poggiolini. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/Duilio_Poggiolini (accessed 10 November 2012).

36. Abbott A. Italian health sector in disarray following more scandals. Nature. 1993; 364: 663.

37. Medawar C., Hardon A. Medicines out of control? Antidepressants and the conspiracy of goodwill. Netherlands: Aksant Academic Publishers; 2004.

38. Day M. Italian police arrest drug offi cials over alleged falsifi cation of data. BMJ. 2008; 336: 1208–9.

39. Pfizer memoranda, 24 and 26 April 1989.

40. Grill M. Kranke Geschäfte: wie die Pharmaindustrie uns manipuliert. Hamburg: Rowohlt Verlag; 2007.

41. Relman A.S., Angell M. America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

42. Ismail M. Drug Lobby Second to None: how the pharmaceutical industry gets its way in Washington. The Center for Public Integrity. 2005 July 7.

43. Bass A. Side Effects – a prosecutor, a whistleblower, and a bestselling antidepressant on trial. Chapel Hill: Algonquin Books; 2008.

44. Gøtzsche P.C., Jørgensen A.W. Opening up data at the European Medicines Agency. BMJ. 2011; 342: d2686.

45. Anonymous. FDA more transparent than EMEA. Prescrire International. 2002; 11: 98.

46. Garattini S., Bertele V. How can we regulate medicines better? BMJ. 2007; 335: 803–5.

47. Kranish M. Drug industry costs doctor top FDA post. Boston Globe. 2002 May 27.

48. Goozner M. The $800 Million Pill: the truth behind the cost of new drugs. Berkeley: University of California Press; 2005.

49. McClellan M.B. Speech before First International Colloquium on Generic Medicine. Available online at: www.fda.gov/oc/speeches/2003/genericdrug0925.html (accessed 18 February 2008).

50. Carpenter D., Zucker E.J., Avorn J. Drug-review deadlines and safety problems. N Engl J Med. 2008; 358: 1354–61.

51. Carpenter D. Drug-review deadlines and safety problems (authors’ reply). N Engl J Med. 2008; 359: 96–8.

52. Moore T.J., Cohen M.R., Furberg C.D. Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Administration, 1998–2005. Arch Intern Med. 2007; 167: 1752–9.

53. Lexchin J. New drugs and safety: what happened to new active substances approved in Canada between 1995 and 2010? Arch Intern Med. 2012 Oct 8: 1–2.

54. Avorn J. Paying for drug approvals – who’s using whom? N Engl J Med. 2007; 356: 1697–700.

55. Psaty B.M., Korn D. Congress responds to the IOM drug safety report – in full. JAMA. 2007; 298: 2185–7.

56. Harris G., Halbfinger D.M. FDA reveals it fell to a push by lawmakers. New York Times. 2009 Sept 25.

57. Dhruva S.S., Bero L.A., Redberg R.F. Strength of study evidence examined by the FDA in premarket approval of cardiovascular devices. JAMA. 2009; 302: 2679–85.

58. Van Brabandt H., Neyt M., Hulstaert F. Transcatheter aortic valve implantation (TAVI): risky and costly. BMJ. 2012; 345: e4710.

59. Collier J. Big pharma and the UK government. Lancet. 2006; 367: 97–8.

60. Lee K., Bacchetti P., Sim I. Publication of clinical trials supporting successful new drug applications: a literature analysis. PLoS Med. 2008; 5: e191.

61. European Commission. Strategy to Better Protect Public Health by Strengthening and Rationalising EU Pharmacovigilance. 2007 Dec 5.

62. HAI Europe. Pharmacovigilance in Europe and Patient Safety: no to deregulation. Press release. 2008 Feb 1.

63. Larsen H., Nyborg S. [The drug industry asks for control]. Politiken. 2006 Mar 5.

64. [Committee on Scientifi c Dishonesty tamed]. Ugeskr Læger. 2005; 167: 3476–7.

65. Greene J.A., Choudhry N.K., Kesselheim A.S., et al. Changes in direct-to-consumer pharmaceutical advertising following shifts from prescription-only to over-the-counter status. JAMA. 2012; 308: 973–5.

66. Welch H.G. Should I be Tested for Cancer? Maybe not and here’s why. Berkeley: University of California Press; 2004.

67. Welch H.G., Schwartz L., Woloshin S. Overdiagnosed: making people sick in the pursuit of health. Boston, MA: Beacon Press; 2011.

68. Andersen N.V. [Drug giant uses American pressure in Danish drug case]. Politiken. 2004 Aug 31.

69. Amendment to the Federal Food, Drug and Cosmetic Act. Washington, DC: 4 Jan, 2007. Available online at: www.fda.gov/oc/initiatives/HR3580.pdf (accessed 8 July 2008).

70. Moore T.J., Furberg C.D. The safety risks of innovation: the FDA’s Expedited Drug Development Pathway. JAMA. 2012; 308: 869–70.

71. Jefferson T., Jones M.A., Doshi P., et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating infl uenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 1: CD008965.

72. Meier B. Contracts keep drug research out of reach. New York Times. 2004 Nov 29.

73. Lurie P., Wolfe S.M. Misleading data analyses in salmeterol (SMART) study. Lancet. 2005; 366: 1261–2.

74. Rickard K.A. Misleading data analyses in salmeterol (SMART) study – GlaxoSmithKline’s reply. Lancet. 2005; 366: 1262.

75. Castle W., Fuller R., Hall J., et al. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ. 1993; 306: 1034–7.

76. Salpeter S.R., Buckley N.S., Ormiston T.M., et al. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med. 2006; 144: 904–12.

77. FDA Drug Safety Communication: new safety requirements for long-acting inhaled asthma medications called Long-Acting Beta-Agonists (LABAs). 2010 Feb 18. Available online at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ ucm200776.htm (accessed 8 October 2012).

78. Nelson H.S., Weiss S.T., Bleecker E.R., et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest. 2006; 129: 15–26.

79. Curfman G.D., Morrissey S., Drazen J.M. Products at risk. N Engl J Med. 2010; 363: 1763.

80. Harris G. Pfi zer says internal studies show no Celebrex risks. New York Times. 2005 Feb 5.

81. Caldwell B., Aldington S., Weatherall M., et al. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med. 2006; 99: 132–40.

82. Sherman M., Marchione M. Pfizer: Celebrex raises heart attack risk. ABC News. 2004 Dec 17.

83. Avorn J. Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

84. Avorn J. Dangerous deception – hiding the evidence of adverse drug effects. N Engl J Med. 2006; 355: 2169–71.

85. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

86. Whitaker R. Anatomy of an Epidemic. New York: Broadway Paperbacks; 2010.

87. Smith S.M., Schroeder K., Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD001831.

88. Tomerak A.A.T., Vyas H.H.V., Lakhanpaul M., et al. Inhaled beta2-agonists for non-specific chronic cough in children. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3: CD005373.

89. Glintborg D. [Cough medicines for acute respiratory infections, what is the evidence?] Rationel Farmakoterapi. 2003 Jan 4.

90. Sharfstein J.M., North M., Serwint J.R. Over the counter but no longer under the radar – pediatric cough and cold medications. N Engl J Med. 2007; 357: 2321–4.

91. Public Health Advisory: FDA Recommends that Over-the-Counter (OTC) Cough and Cold Products not be used for Infants and Children under 2 Years of Age. 2011 Feb 23.

92. Parvez L., Vaidya M., Sakhardande A., et al. Evaluation of antitussive agents in man. Pulm Pharmacol. 1996; 9: 299–308.

93. Goodyear M.D., Lemmens T., Sprumont D., et al. Does the FDA have the authority to trump the Declaration of Helsinki? BMJ. 2009; 338: b1559.

94. Wikipedia. Tuskegee syphilis experiment. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/Tuskegee_syphilis_experiment (accessed 21 January 2010).

95. Boseley S., Smith D. As doctors fought to save lives, Pfizer flew in drug trial team. The Guardian. 2010 Dec 9.

96. Smith D. Pfizer pays out to Nigerian families of meningitis drug trial victims. The Guardian. 2011 Aug 12.

97. Chalmers T.C., Frank C.S., Reitman D. Minimizing the three stages of publication bias. JAMA. 1990; 263: 1392–5.

98. The Coronary Drug Project Research Group. Influence of adherence to treatment and response of cholesterol on mortality in the coronary drug project. N Engl J Med. 1980; 303: 1038–41.

99. Nissen S.E. Cardiovascular effects of diabetes drugs: emerging from the dark ages. Ann Intern Med. 2012; 157: 671–2.

100. Gøtzsche P.C., Liberati A., Luca P., et al. Beware of surrogate outcome measures. Int J Technol Ass Health Care. 1996; 12: 238–46.

101. Pocock S.J. When to stop a clinical trial. BMJ. 1992; 305: 235–40.

102. Moore T.J. Deadly Medicine: why tens of thousands of heart patients died in America’s worst drug disaster. New York: Simon & Schuster; 1995.

103. Gøtzsche P.C., Jørgensen K.J. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 6: CD001877.

104. D’Agostino R.B. Sr. Changing end points in breast-cancer drug approval – the Avastin story. N Engl J Med. 2011; 365: e2.

105. Pollack A. FDA revokes approval of Avastatin for use as breast cancer drug. New York Times. 2011 Nov 18.

106. Lenzer J. FDA is criticised for hinting it may loosen conflict of interest rules. BMJ. 2011; 343: d5070.

107. Psaty B.M., Lumley T. Surrogate end points and FDA approval: a tale of 2 lipid-altering drugs. JAMA. 2008; 299: 1474–6.

108. Heavey S. FDA warns Pfizer for not reporting side effects. Reuters. 2010 June 10.

109. Wise J. European drug agency criticises Roche for failing to report adverse reactions and patient deaths. BMJ. 2012; 344: e4344.

110. McCartney M. Statins for all? BMJ. 2012; 345: e6044.

111. Golomb B.A., Evans M.A., Dimsdale J.E., et al. Effects of statins on energy and fatigue with exertion: results from a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012; 172: 1180–2.

112. Støvring H., Harmsen C.G., Wisløff T., et al. A competing risk approach for the European Heart SCORE model based on cause-specifi c and all-cause mortality. Eur J Prev Cardiol. 2012 Apr 12.

113. Hampton T. Flawed prescribing practices revealed. JAMA. 2006; 296: 2191–2.

114. Smalley W., Shatin D., Wysowski D.K., et al. Contraindicated use of cisapride: impact of food and drug administration regulatory action. JAMA. 2000; 284: 3036–9.

115. Kingston A. A national embarrassment. Maclean’s Magazine. 2012 Oct 17.

116. Kragh A. [Two of three people in nursing homes are in treatment with at least ten drugs]. Läkartidningen. 2004; 101: 994–9.

117. Garfinkel D., Mangin D. Feasibility study of a systematic approach for discontinuation of multiple medications in older adults: addressing polypharmacy. Arch Intern Med. 2010; 170: 1648–54.

118. Mann H. Beware of polypharmacy in the elderly. BMJ. 2009 March 8. Available online at: www.bmj.com/cgi/eletters/338/mar03_2/b873 (accessed 12 March 2009).

119. Moynihan R. Is your mum on drugs? BMJ. 2011; 343: d5184.

120. Goodwin J.S. Geriatrics and the limits of modern medicine. N Engl J Med. 1999; 340: 1283–5.

 

Если коммерческий успех зависит от сохранения в тайне данных, которые важны для рационального и безопасного назначения лекарств, очевидно, что у нас фундаментальная проблема с приоритетами в здравоохранении. Для общественного здоровья и здравоохранения жизненно важна возможность доступа врачей и широкой общественности ко всем данным, полученным из всех испытаний, проведенных на пациентах и здоровых добровольцах, а не просто к предвзятой выборке из них, как в настоящее время.

Хорошей отправной точкой для всеобщего доступа являются данные, которые фармацевтические компании представляют в лекарственные агентства.

Специалист по статистике Ганс Меландер (Hans Melander) и его коллеги из Шведского лекарственного агентства имели такой доступ, и в 2003 году они показали, что опубликованные статьи об испытаниях СИОЗС серьезно отклоняются от правды, по сравнению с исследованиями, представленными в регистрационных заявлениях2. Во всех 42 исследованиях, представленных в агентство, кроме одного, компании выполнили как анализ по намерению, так и анализ в соответствии с протоколом (в котором пациенты, выбывшие из испытания, не учитываются). Только в двух публикациях, однако, были представлены оба анализа, тогда как в остальных был представлен только более благоприятный анализ – анализ в соответствии с протоколом. Это создало серьезное заблуждение об эффективности препаратов3. Более того, отдельные испытания иногда публиковались так, как если бы они были одним и тем же испытанием, отсутствовали перекрестные ссылки на многочисленные публикации одного и того же испытания, а иногда отсутствовали фамилии авторов, общих для всех публикаций.

Исследование 2008 года, также посвященное антидепрессантам, подтвердило, что опубликованные данные серьезно искажают истину, по сравнению с данными, представленными в FDA4. Эффект в опубликованных испытаниях был на 32% выше, чем во всех испытаниях, имевшихся в распоряжении FDA, и более чем в два раза выше, чем в неопубликованных. Более того, результаты были смещены. Шесть исследований, которые в FDA были признаны сомнительными, оказались положительными при публикации, а когда 8 из 24 отрицательных испытаний были опубликованы, 5 были положительными. Другое исследование также показало, что из 164 испытаний, включенных в 33 новых регистрационных заявления, все те, что были опубликованы, не отражали того, что было представлено в FDA5.

Лекарственные регуляторы использовали абсурдные аргументы, отказав исследователям в доступе к неопубликованным испытаниям и данным; они зашли так далеко, что держали в секрете самоубийства, происходившие во время приема препарата, который должен предотвращать самоубийства6.

Доводы фармацевтической промышленности были в равной степени абсурдными и эксплуататорскими по отношению к пациентам. Предложение регистрировать все испытания так, чтобы мы знали и о тех из них, которые не были опубликованы, было отклонено в 2000 году представителями фармацевтической промышленности, утверждавшими, что само существование испытаний – коммерческая тайна!7 Драммонд Ренни (Drummond Rennie) – заместитель главного редактора журнала JAMA задавался вопросом, почему FDA полностью устранилось от дебатов о регистрации испытаний, почему оно ничего не сделало, чтобы исправить результаты в журналах, которые прямо противоречили истинным фактам, оправдываясь тем, что не имеет права информировать общественность. Это неправильно. Предполагается, что FDA должно делать именно это: охранять здоровье населения.

Иэн Чалмерс (Iain Chalmers), основатель Кокрейновского сотрудничества (Cochrane Collaboration), считает, что непредставление исследований и их результатов является столь же серьезной формой научного мошенничества, как и фабрикация данных8. Я с этим согласен. На самом деле, последствия этого явления для пациентов гораздо более разрушительны, поскольку оно слишком распространено. В среднем только около половины всех исследований публикуются9, но может быть и гораздо хуже. Обзор по диспепсии, вызванной пятью старыми НПВС, выявил 15 опубликованных плацебо-контролируемых испытаний и 11 неопубликованных испытаний на сайте FDA10. Только одно испытание было и опубликовано и представлено компанией в агентство, но авторы опубликованной работы были полностью другими людьми, а не теми исследователями, которые перечислены в отчете для FDA.

Разве вы не задаетесь вопросом, почему любой тип научного мошенничества процветает в здравоохранении повсеместно? Если исследователи в одном испытании решили исключить половину результатов, потому что они показали не то, на что ученые надеялись, и опубликовали остальные данные, мы бы назвали это научным мошенничеством. Но когда пропадают целые исследования, мы принимаем это как нормальную часть жизни, хотя это глубоко неэтично по отношению к пациентам7, 11.

Селективное представление результатов – такое же научное мошенничество 12 , и его признала таковым Датская Ассоциация фармацевтической промышленности (Association of the Danish Drug Industry) 13 . Но в целом нас предали учреждения по защите наших прав. Ни одна организация не использовала свои полномочия, чтобы встать и объявить, что это должно прекратиться, кроме Британского факультета фармацевтической медицины (Faculty of Pharmaceutical Medicine) – небольшой организации с примерно 1400 членами 11 .

 

Наша победа в ema в 2010 году

В 2007 году аспирант Андерс Йоргенсен (Anders Jørgensen) и я решили, что секретность в лекарственных агентствах настолько невыносима, что мы сделаем все возможное, чтобы получить доступ к неопубликованным исследованиям EMA. Если нам это не удастся, к чему мы были готовы, мы опубликуем рассказ об этом, в частности, аргументы от регулятора, чтобы общественности стало очевидно, насколько глубоко неэтична эта секретность, а затем продолжим борьбу, пока не преуспеем14.

В качестве теста мы выбрали препараты против ожирения, потому что они настолько опасны, что большинство из них были отозваны с рынка после того, как вызвали ужасающие последствия. Мы попросили, чтобы EMA предоставила нам доступ к отчетам о клинических исследованиях и соответствующим протоколам испытаний, представленным в агентство для препаратов римонабант и орлистат.

Мы очертили планы исследования и объяснили, что необходимо, чтобы представленные документы стали доступны независимым исследователям, потому что высока вероятность широкого использования этих препаратов в будущем, и в связи с относительно небольшим влиянием на избыточный вес в опубликованных докладах, и в связи с серьезными проблемами безопасности, которые были подняты. Римонабант был выдворен с европейского рынка в середине процесса, когда независимые исследования показали, что неблагоприятные эффекты, включая тяжелую депрессию и повышенный риск самоубийства, более серьезны и встречаются чаще, чем это указано производителем – компанией Sanofi-Aventis, в ее клинических исследованиях15.

Мы утверждали, что секретность не в интересах пациентов, потому что предвзятое сообщение о клинических испытаниях лекарств – распространенная проблема, а также отметили, что не нашли какой-либо информации, которая может поставить под угрозу коммерческие интересы, в 44 протоколах клинических испытаний, инициированных промышленностью, которые рассматривали ранее. Хотя основной целью ЕМА является защита общества, агентство ответило – без каких-либо комментариев в отношении наших доводов – что документы не могут быть предоставлены, потому что это подрывает коммерческие интересы.

Мы обратились к исполнительному директору ЕМА Томасу Лонгрену (Thomas Lönngren) и попросили его объяснить, почему в агентстве считают, что коммерческие интересы фармацевтической промышленности более важны, чем благосостояние пациентов. Мы утверждали – с убедительными реальными примерами – что вероятным следствием позиции EMA станут массовые смерти пациентов и лечение плохими и потенциально вредными лекарствами, потому что врачи не подозревают, каковы их истинные польза и вред.

Лонгрен (Lönngren) прислал нам схожее письмо, практически скопировав текст первого ответа и игнорируя наш запрос о разъяснении, и добавил, что мы могли бы подать жалобу Европейскому омбудсмену П. Никофоросу Диамандуросу (Р Nikiforos Diamandouros), что мы и сделали14.

Потребовалось 3 года, чтобы дело было урегулировано. Мы описали его в БМЖ (BMJ)14 и разместили 27 документов, которые циркулировали между омбудсменом, ЕМА и нами, и всеобъемлющий доклад по этому делу на нашем сайте (www.cochrane.dk/research/ЕМА).

Во избежание раскрытия документов EMA выдвинуло 4 основных аргумента: защита коммерческих интересов, отсутствие их преобладания над общественным интересом, административное бремя и бесполезность данных для нас после редактуры14. Я уверен, что Лонгрен (Lönngren) ощущал, что броня, созданная им, непроницаема, но не учел, что омбудсмен отвергнет все его аргументы. Омбудсмен заявил, что коммерческие интересы могут быть затронуты, но риск подрыва интереса следует предвидеть разумно, а не чисто гипотетически. Он не считает, что доступ действительно способен подорвать коммерческие интересы. После рассмотрения соответствующих отчетов и протоколов EMA в Лондоне он пришел к выводу, что документы не содержат конфиденциальной финансовой информации14.

Диамандурос указал, что мы установили преобладающий над всем общественный интерес, но отметил, что этот вопрос требовал ответа только если раскрытие подорвало бы коммерческие интересы. Он попросил, чтобы EMA обосновало свою позицию, что раскрытие данных клинических испытаний не выгодно для общественности, но Lönngren избежал ответа, сказав, что мы не представили доказательств существования такого интереса. У нас, конечно, эти доказательства были, и более того, этот аргумент неадекватен. Подозреваемый, которого спросили об алиби в день преступления, не выпутается из положения, спросив о чьем-то чужом алиби14.

В отношении административного бремени и бесполезности документов после их редактирования в EMA омбудсмен отметил, что запрашиваемые документы не идентифицировали пациентов по имени, а только по их идентификационным номерам и номерам испытательного центра, и он пришел к выводу, что единственными персональными данными были те данные, которые идентифицировали авторов исследования и ведущих исследователей, и что редактировать эту информацию быстро и легко (когда мы получили документы, ничего не было отредактировано).

Поскольку ЕМА остававлось глухим к нашим аргументам и аргументам омбудсмена – самым бесстыдным и наглым образом, – он через 3 года после нашего запроса выложил последнюю карту: обвинил EMA в плохом управлении в пресс-релизе. Это сразу возымело эффект: в агентстве полностью изменили свою позицию. Теперь они пытались создать впечатление, что все это время содействовали раскрытию данных, согласились с доводами омбудсмена и отметили, что те же самые принципы будут применяться к будущим запросам. Так работают фармацевтические компании. Они яростно борются против открытости, но когда нет другого выхода, притворяются, что всегда были за нее. Обычно они еще и создают впечатление, что это была их собственная идея.

Очевидно, что невозможно одновременно защищать доход фармацевтических компаний и жизни и благополучие пациентов. Приходится выбирать, и наш случай, несомненно, иллюстрирует, что ЕМА приняли сторону фармацевтической промышленности и поставили прибыли выше пациентов. Более того, их позиция даже не была последовательной, на что мы также указывали в письмах. Они отказывали в доступе к данным клинических испытаний с участием взрослых пациентов, обеспечивая при этом доступ к данным испытаний на детях (что им приходится делать из-за законодательства ЕС).

В своих письмах мы осудили то, что агентство EMA помогает фармацевтической промышленности выйти сухой из воды, нарушая Хельсинскую декларацию, в которой говорится, что исследователи обязаны сделать общедоступными результаты своих испытаний на людях 16 . Мы также отметили, что, нарушая эти права человека, агентство становится замешанным в эксплуатации пациентов ради коммерческой выгоды, поскольку пациенты используются в качестве средства достижения цели и также получают вредное лечение, что в равной степени неприемлемо.

Более того, мы обратили внимание на заявления в этой Декларации: «Медицинские исследования с участием человека должны… основываться на глубоком знании научной литературы» и утверждали, что если база знаний является неполной, пациенты могут пострадать и не способны дать полностью информированное согласие17. Таким образом, скрывая данные, агентство также соглашается на неэтичные исследования в будущем. Хуже всего, что ЕМА совсем не беспокоит то, что оно вносит свой вклад в неблагоприятную ситуацию, в которой и врачи, и пациенты не могут выбирать те варианты лечения, которые обеспечивают наилучший баланс между пользой, вредом и стоимостью, так как лишены доступа к доказательствам. Также не беспокоят его и десятки тысяч смертей ежегодно, которых можно было бы избежать, если бы общественность имела доступ к неопубликованной информации17–24.

Наш случай стал крупной победой в области общественного здоровья и здравоохранения. В ноябре 2010 года EMA заявило о решении расширить доступ общественности к документам, в том числе к отчетам по клиническим испытаниям и протоколам25. Неясно, почему мы с таким трудом к этому шли, учитывая те фундаментальные принципы, на которых основывается Европейский союз26:

Любой гражданин Союза, любое физическое или юридическое лицо, проживающее или зарегистрированное официально в Государстве-члене, имеет право доступа к документам учреждений, при условии соблюдения принципов, условий и ограничений, определенных настоящими Директивами.

Открытость позволяет гражданам более тесно участвовать в процессе принятия решений и гарантирует, что администрация пользуется большей легитимностью и является более эффективной и более подотчетной гражданам в демократической системе. Открытость способствует укреплению принципов демократии и уважения к фундаментальным правам, изложенным в Статье 6 Договора о ЕС и в Хартии фундаментальных прав Европейского Союза.

Лоннгрен (Lönngren) добился того, чтобы мой аспирант не смог завершить работу, которую мы запланировали. После стольких усилий, направленных на защиту коммерческих интересов промышленности, он покинул ЕМА в такой же бесстыдной манере. Хотя Лоннгрену (Lönngren) было указано агентством, что он не должен предоставлять советов, связанных с продуктами, фармацевтическим компаниям или принимать управленческие, исполнительные или консультативные позиции в промышленности сроком в 2 года, он стал директором новой компании – Pharma Executive Consulting Ltd в ноябре 2010 года, все еще работая в EMA!

Через год агентство EMA проводило в штаб-квартире семинар, который стал историческим28. Его новый руководитель Гвидо Раси (Guido Rasi) начал с того, что объявил: «Мы здесь не для того, чтобы решить, будем ли публиковать данные клинических исследований, а для того, чтобы решить как». Представители промышленности были ошеломлены. Их обычные аргументы в пользу секретности были разорваны в клочья во время дискуссии, и руководитель лекарственного регуляторного агентства Великобритании Кент Вудс (Kent Woods) был поднят на смех, когда пытался утверждать, что в действительности нет необходимости в открытости и прозрачности ЕМА. Я никогда раньше не видел, чтобы могучая фармацевтическая промышленность проигрывала сражение с обществом так, как это было в тот день. На веб-сайте ЕМА размещено видео в двух частях, которое идет в общей сложности 3,5 часа, но оно стоит того, чтобы его посмотреть28.

Было еще одно дело перед нашим. Лиам Грант (Liam Grant), отец мальчика, который покончил жизнь самоубийством во время приема препарата от акне изотретиноина (роаккутан – roaccutane от компании Roche), пытался выяснить, о каком вреде этого препарата компания проинформировала власти до одобрения маркетинга. EMA предоставило доступ к этим сообщениям в 2010 году. В 2002 году датские журналисты также пытались получить доступ к списку неблагоприятных событий, вызванных роаккутаном, – так называемым периодически обновляемым отчетам по безопасности (ПООБ – PSUR) в Датском лекарственном агентстве. Агентство было готово предоставить доступ, но компания Roche заблокировала его, утверждая, что это создаст существенный риск потерь для компании. В Roche даже пригрозили подать в суд на датское государство, если разглашение повредит коммерческим интересам компании!29, 30 Подавать в суд на государство, потому что меньше пациентов будут принимать лекарство после того как узнают, что оно может их убить? Насколько абсурдным может стать здравоохранение? Так действуют бандиты: «Если вы сделаете что-нибудь, что нанесет вред нашим продажам героина, мы придем за вами». Сравнение уместно, так как компания Roche построила свое состояние на большой прибыли от незаконной продажи героина и морфина (смотрите главу 2, стр. 43). Тот факт, что Roche рассматривает сообщения о вреде ее препаратов, представленные пациентами или их родственниками, как частную собственность, демонстрирует такое возмутительное неуважение к человеческой жизни, особенно в этом случае, когда препарат связан с тяжелой депрессией и самоубийством, что я теряю дар речи.

 

Доступ к данным в других регуляторных агентствах

В 2010 году мы обратились к главному статистику шведского лекарственного агентства Гансу Меландеру (Hans Melander) с просьбой предоставить доступ к плацебоконтролируемым испытаниям и протоколам для трех СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам и венлафаксин).

Нам не отказали, но была проблема. Отчеты были в архиве, в горной пещере где-то в Швеции, в которой занимали 70 метров. Доставка в филиал агентства в Упсале стоила около 50 000 евро, но агентство великодушно предложило покрыть эти расходы. После этого мы могли работать с материалом в агентстве или все это скопировать по 0,13 евро за страницу и своими силами привезти в Данию. Я прикинул, что 70 метров в связывающих папках – это около 500 000 страниц и потребуется около 70 000 евро, чтобы сделать копию всего материала. Для того чтобы работать со всем этим, нам необходимо было отсканировать материал, используя специальное программное обеспечение, которое также позволяет обрабатывать таблицы и преобразовать материал в текст с возможностью поиска в нем.

Я попросил Меландера попридержать вожжи и подождать, пока мы закончим пилотное исследование дулоксетина. За период более года мы получили документы из EMA по другим СИОЗС, а они все приходили и приходили! Это были PDF-файлы, которые мы преобразовывали в тексты с возможностью поиска, но даже при этом потребовалось больше года работы двоих наших исследователей, прежде чем необходимые данные были извлечены.

Голландский регулятор также пошел нам на встречу, но отредактировал неблагоприятные эффекты перед тем как прислать файлы. Он был обязан это сделать в соответствии с постановлением суда, так что материал оказался не слишком полезным.

В 1993 году в британском парламенте был представлен законопроект об упрощении доступа к регуляторной информации об эффективности и безопасности лекарственных средств, но он был немедленно снят с рассмотрения апологетами фармацевтической промышленности в правительстве, по иронии судьбы в тот самый год, когда правительство опубликовало свою Белую книгу об Открытом Правительстве31.

Обращение в британское регуляторное агентство по поводу данных по дулоксетину, которых не было в ЕМА, было равносильно контакту с МИ-5. Ответ, который мы получили, был анонимным, и нам сообщили, что агентство уничтожило все файлы!

Агентство по регулированию лекарств и продуктов для здравоохранения (АРЛПЗ – MHRA) уничтожает файлы по прошествии 15 лет, «если нет какой-либо правовой, регуляторной или бизнес-необходимости их хранить или если они не имеют долговременного исторического интереса» 32 . А что, неопубликованные испытания лекарственных препаратов, которые до сих пор на рынке, не имеют юридической или исторической ценности? Смешно.

Были также бюрократические препятствия: «По каждому отдельному документу должен представляться отдельный запрос, который будет рассматриваться и оцениваться в отношении возможности представления данных». Мы ограничили наш запрос очень малым – тем, что, как информировали нас в агентстве, было в их распоряжении, но нам сообщили, что «государственные власти не обязаны отвечать на запросы, которые, как они считают, требуют чрезмерного использования их ресурсов. Время, необходимое для выполнения запроса в соответствии с принципом свободы информации, должно занимать не более 24 рабочих часов, в противном случае это считается чрезмерным использованием ресурса. Ваш запрос попадает в эту категорию…».

Не остановленный этим, я писал, что члены Европейской комиссии и парламента были шокированы, когда я им рассказал, что MHRA уничтожает свои файлы по истечении 15 лет. Я предположил, что поскольку Великобритания входит в ЕС и в ее агентстве содержатся документы о флуоксетине, единственным владельцем торговой лицензии которого она является, компания Eli Lilly также обладает этими файлами, следовательно, агентство должно попросить ее повторно подать файлы в агентство, поскольку компании обязаны их хранить по закону. В заключении на основе нашего сотрудничества с другими лекарственными агентствами я отметил, что то, что мы запрашивали, и близко не могло оказаться в диапазоне 24 часов, и напомнил MHRA об основных принципах доступа граждан к документам ЕС и о том, что Великобритания – тоже член ЕС.

Появились новые препятствия: «Из моей предварительной оценки вашего запроса я не смогу ответить на него в 20 дней, предусмотренные законом. Мое первоначальное мнение, что раздел 43 (коммерческие интересы) закона может быть применен, по крайней мере, к нескольким пунктам информации, которую вы запросили».

Боже ты мой. Это сообщение пришло через год после пресс-релиза омбудсмена, обвинявшего EMA в плохом управлении и указывающего, что нет коммерческих интересов, которые нужно защищать! В своем следующем письме агентство MHRA указало, что консультировалось с компанией Lilly, которая отказалась предоставить документы нам в свободное пользование, поскольку это повредит компании. Как именно повредит? Или они что-то скрывали? Очень вероятно, что скрывали (смотрите главы 6, стр. 285 и 17, стр. 322).

Я изменил тактику и спросил, думают ли в MHRA о том, как их отношение может повлиять на имидж агентства. И пожаловался, что в агентстве MHRA не осознают, что им необходимо обновить свою политику и процедуры и привести их в соответствие с недавними документами ЕМА по открытости.

Это сработало. После трех дополнительных месяцев и 7 месяцев после нашего первоначального запроса нам сообщили из MHRA, что направят нам документы. Но агентство все еще оставалось карманной собачкой большой фармы:

«Пожалуйста, имейте в виду, что объем информации, которую вы запросили, велик, и потребуется время на редактуру и обсуждение с держателем торговой лицензии, чтобы они были в полной мере информированы о том, что мы намереваемся предоставить вам».

К нашей радости, в отличие от файлов, которые мы получили от голландского агентства, здесь побочные эффекты не были отредактированы. Только подписи, имена, адреса, биографии исследователей, информация этического комитета и формы согласия. Почему нам не разрешили посмотреть разделы по этике? Боялась ли компания Lilly, что мы могли обнаружить, что некоторые из ее клинических испытаний неэтичны? Мы уже знаем, что формы согласия регулярно обманывают пациентов, так как в них говорится, что испытуемые вносят вклад в науку, когда на самом деле многие результаты хранятся на полках11. Не имеет смысла удалять эту информацию, так как она не является коммерчески конфиденциальной, но иллюстрирует, насколько произвольны регуляторные решения.

FDA не идет навстречу общественности11. Запросы данных должны быть очень конкретны, что трудно сделать, если вы не знаете, что в наличии. А на их сайте сотни документов, которые четко не названы, не индексированы, не имеют титульного листа и существуют только в виде отсканированных изображений, среди которых невозможно делать поиск. Бывает непонятно, о чем они, пока не доберешься до страницы 1911. Это приводит к тому, что многие сдаются, что мы и сделали после тщетных попыток что-то найти. Более того, данные отсутствуют или произвольно удалены. Например, только 16 из по меньшей мере 27 испытаний целекоксиба (Целебрекс – Celebrex) были включены в отчеты FDA, запрашиваемые исследователями в соответствии с Законом о свободе информации33. Тем не менее независимые исследователи, которые имели доступ к данным FDA, подтвердили сердечно-сосудистый вред от этого лекарства34.

В отношении другого ингибитора ЦОГ-2, валдекоксиба (Бекстры от компании Searle) 28 следующих подряд страниц текста были удалены FDA перед отправкой независимым исследователям, так как содержали «коммерческие тайны и/или конфиденциальную информацию, не подлежащую разглашению»33. Это полный абсурд, поскольку эти страницы – из статистического обзора и оценки валдекоксиба в FDA. В таких отчетах абсолютно нет никаких торговых секретов или конфиденциальной информации, которая не может быть разглашена.

 

Таблетки для похудения, которые убивают

История таблеток для похудения крайне печальна, она подтверждает, что лекарственные регуляторы не желают учиться на своих ошибках. Фентерамин (phentermine) был одобрен в США в 1959 году и до сих пор продается, хотя он подобен амфетамину – как химически, так и по эффектам. В 1960 году другой препарат, подавляющий аппетит, с эффектами амфетамина – аминоксафен (aminoxaphen, аминорекс – aminorex) был очень популярен в Европе35. Но он вызывает легочную гипертензию и был удален с рынка через 7 лет после появления, так как от него умерли сотни пациентов.

В 1990-е годы многочисленные научные статьи в Европе описывали вредоносные эффекты пондимина (pondimin), но компания Wyeth, производитель препарата, не послала эти отчеты в FDA 35 . Разумеется, компания пыталась получить разрешение на аналогичное смертельно опасное лекарство – дексфенфлурамин (dexfenfluramine, redux – редукс), который был просто d-энантиомером фенфлурамина (который состоит из двух энантиомеров, являющихся зеркальным отображением друг друга). Исследователь, который работал с этим лекарством, в то время был сотрудником компании Servier и в частном порядке обратился в FDA с доказательствами того, что и фенфлурамин, и дексфенфлурамин приводят к повреждению мозга у обезьян и бабуинов, но был немедленно уволен, и это ничего не изменило.

В 1973 году фенфлурамин (fenfluramine, pondimin), еще один амфетаминоподобный препарат, был представлен на американский рынок. Он увеличивает уровень нейромедиатора серотонина, то же самое делают и СИОЗС (смотрите главу 16). Препарат убрали с рынка в 1997 году, так как он вызывает легочную гипертензиию и серьезную форму фиброза клапанов сердца, что приводит к смерти. Пондимин сперва не собирались одобрять, но ученого из FDA, который дал препарату негативную рекомендацию, перевели на другую работу, а документ удалили. Это привело к расследованию Конгрессом мошенничества в FDA, которое пришло к выводу, что ведущее должностное лицо FDA ввело Конгресс в заблуждение. Это официальное лицо покинуло FDA и стало экспертом фармацевтических компаний. История повторяется.

Дексфенфлурамин появился на европейском рынке. Однако в 1995 году его использование было строго ограничено, так как французские исследователи доказали, что оба препарата – и пондимин (pondimin), и редукс (redux), увеличивают риск легочной гипертензии в 10 раз. Эти результаты FDA нагло проигнорировало, а промышленность пожаловалась на критиковавшего сотрудника. Тем не менее консультативный комитет FDA отклонил препарат из-за соображений безопасности. Компания Wyeth возмутилась, и новое заседание состоялось всего 2 месяца спустя, что очень необычно. Теперь в состав комитета входило больше сторонников редукса (redux), и препарат был «узко» одобрен в ноябре 1995 года при голосовании шесть к пяти36. Когда число случаев легочной гипертензии стало быстро нарастать, врачи FDA пытались убедить компанию Wyeth/Interneuron, что надо добавить на этикетку черный квадрат-предупреждение. Вместо этого компания любезно добавила уведомление, что редукс (Redux) может привести к потере волос, от которой пострадало значительно меньше пациентов, чем от гипертензии!35

История невероятных преступлений продолжалась. Через четыре месяца после одобрения редукса (redux) в «Медицинском журнале Новой Англии» были опубликованы убийственные результаты французского исследования, но с редакционной статьей, восхвалявшей препарат, в которой говорилось, что риск легочной гипертензии небольшой и перевешивается пользой. В статье не было и в помине никакого указания на то, что два ее автора куплены промышленностью, факт чего привел в ярость редакторов журнала, когда это раскрылось в газете Wall Street Journal. Польза состояла только в 3-процентной потере веса, как указано компанией, например со 100 кг до 97 кг. Однако многие пациенты выбыли из испытаний, и поправка на это была сделана с нарушениями. Компании берут последний записанный вес и используют эту цифру до конца клинического испытания. Однако большая часть веса, который люди теряют в начале испытания, позже возвращается назад, и, что еще более важно: если люди не переносят препарат, они не могут получить от него пользу. Поэтому было бы более разумным использовать вес в начале исследования. В одном из наших исследований римонабанта последнее наблюдение, которое было перенесено в конец испытания, показало потерю веса на 6,4 кг больше по сравнению с плацебо, в то время как базовый уровень, перенесенный вперед, показал преимущество только в 1,5 кг37.

В то время как пациенты продолжали умирать из-за таблеток для похудения, ученый-исследователь Майк Вайнтрауб (Mike Weintraub), расхваливал лечение комбинацией из двух амфетаминоподобных продуктов – фенфлурамина (fenfluramine, pondimin) и старого препарата фентермина, в телевизионных программах и других местах, хотя эта комбинация не была одобрена FDA. Комбинированный препарат назывался фен-фен (fen-phen). Он стал чрезвычайно популярным, хотя исследования высветили проблемы с потерей памяти. В 1996 году общее число рецептов превысило 18 миллионов38. Однако летом 1997 года в «Медицинском журнале Новой Англии»38 был опубликован материал о 24 женщинах, у которых развилась болезнь клапанов сердца во время приема фен-фена (fen-phen), сопровождавшийся статьей, написанной главным редактором и не оставлявшей сомнений, что эти лекарства опасны. На основании этой статьи FDA надавила на компанию Wyeth/Interneuron, чтобы она отозвала редукс (redux) и пондимин (pondimin) с рынка35.

Но Wyeth не сдавалась. У нее были планы по «нейтрализации» критически настроенных врачей: авторитетные врачи за деньги ставили свои имена рядом с искаженными исследованиями, а специализированные журналы эту дрянь публиковали. Больше всех отличился «Журнал Американского колледжа кардиологии», хотя именно кардиологам стоило больше всех беспокоиться, потому что больные умирали от болезней сердца. Один из таких кардиологов, Нил Вайсман (Neil Weissman), в 1999 году опубликовал статью в этом журнале и аналогичные статьи в других журналах о том, что якобы эти препараты безопасны. Он получил от компании Wyeth в общей сложности почти 18 миллионов долларов за свои исследования. Ричард Аткинсон (Richard Atkinson) – президент Американской ассоциации ожирения, которая получала деньги от Wyeth/Interneuron, активно защищал эти лекарства и широко распространял заблуждение, что исследование, опубликованное в «Медицинском журнале Новой Англии», неадекватно. Американский колледж кардиологии выпустил пресс-релиз, объявив, что проблемы с сердцем сразу исчезали, как только пациенты прекращали принимать таблетки. Это наглая ложь.

Наемники фармы просили у своих коллег медицинские данные, в которых была показана клапанная болезнь, не раскрывая, что их подослала компания Wyeth, а в одном случае даже указали, что работали в FDA. Также Wyeth запустила кампании по восстановлении репутации лекарства в надежде вернуть его обратно на рынок. Известный специалист по ожирению Джордж Блэкберн (George Blackburn) провел множество выступлений в поддержку препаратов, но в суде Бостона дал показания под присягой, что не принимал участия в выступлениях и не получал никаких денег от компаний. Когда его обличили во лжи и других преступлениях, он сделал вид, что ничего не помнит.

Компания Wyeth могла бы предупредить общественность годами ранее – задолго до того, как независимые исследователи узнали о вреде этого лекарства. Еще одна большая корпорация, American Home Products, которая продавала пондимин (pondimin), вела себя аналогично. 160 случаев легочной гипертензии были похоронены в архивах, в то время как пациентам все еще прописывали пондимин (pondimin). Начиная с апреля 1996 года American Home Products даже распространяла внутреннюю ежемесячную памятку, которая называлась Ежемесячный список смертей от пондимина. Компания скрывала правду, уничтожив тысячи документов и электронных писем после того, как суд издал приказ не делать этого. American Home Products отрицала, что они сделали что-то не так, отрицали, что им было давно известно, что препараты опасны, и говорили: «Мы даже никогда не рекламировали пондимин (pondimin)».

Единственное, чего в этой мыльной опере не хватает, так это отрицание смертей пациентов. Может быть, даже и компании не существовали, а были просто плодом нашего воображения?

Когда адвокаты истцов получили доступ к архивам компании Wyeth, они распознали около трех миллионов страниц в компьютер, так что они стали доступными для поиска. Это подвиг, поражающий воображение. Если мы положим все эти страницы одна на другую, высота стопки составит около 300 метров! Юристы нашли 101 сообщение о легочной гипертензии и более 50 случаев заболеваний клапанов сердца, которые компанией Wyeth были отмечены как нечто другое. После того как FDA отказалось одобрить редукс (redux) на первом заседании, Wyeth направила в другое бюро FDA документ, в котором 52 случая легочной гипертензии были искусно запрятаны в маленьком графике 40-страничного документа. И компания имела наглость назвать это «раскрытием».

Обыск FDA в штаб-квартире компании Wyeth обнаружил, что ее сотрудник по безопасности записал 13 первых сообщений о болезни клапанов, которые компания получила от клиники Майо в отношении фен-фена (fen-phen), и использовал те же цифры для других лекарств и менее серьезных побочных эффектов 35 . Однако вместо уголовного расследования FDA написало в Wyeth, что ее системе отчетности по безопасности не удалось обеспечить точности всех сообщений.

Это мягко говоря, но адвокаты компании выразили протест, и во втором письме FDA извинялось за первое и вежливо призывало компанию Wyeth почистить документы. Интересно, в каком обществе мы бы жили, если бы полиция так обращалась бы к убийце: «Милый малыш, мы были бы счастливы, если бы ты больше этого не делал. Пожалуйста, прими наши извинения, что один из должностных офицеров обвинил тебя в убийстве, и хорошего тебе дня».

Были и другие откровения. Офицер FDA пригрозил компании Wyeth, что если она не предупредит врачей о нейротоксичности, то FDA предупредит. Компания поговорила с руководителями агентства, и никто так и не отправил предупреждающее письмо. Кажется, верхушка FDA способна на что угодно, лишь бы это было выгодно фармацевтическим компаниям. В 1994 году на заседании FDA было решено, что необходимо поместить на пондимин предупреждение с символом черного квадрата, в котором говорилось бы о 50 случаях легочной гипертензии, но в дополнении к протоколу заседания было сказано, что все равно ничего не будет сделано, без каких-либо объяснений. Ученый из FDA в 1999 году подготовил доклад, показавший именно ту информацию, которую компании представили в FDA о болезни клапанов и время ее представления. Но юристы FDA сделали все, чтобы агентству не инкриминировали сокрытие этой важной информации.

Что касается сообщений о неблагоприятных событиях, FDA позволило самим компаниям решать, были ли последствия серьезными, и о чем следует упоминать в первую очередь, в результате чего многие сообщения о проблемах с клапанами были забыты, поскольку они не упоминались на первой странице. Во время судебного разбирательства обсуждались 52 случая заболеваний левых клапанов (что не может быть вызвано легочной гипертензией, так как она влияет на правые клапаны), и ни одно из них не было закодировано как клапанная болезнь. Также компания обманула FDA относительно своих исследований на животных. Клапаны сердец крыс резко утолщались и затвердевали, но этот факт скрывался под довольно невинным термином «фокальный фиброз». Агентству компания рассказывала только хорошие новости: у крыс не развился рак. Марион Финкель (Marion Finkel) – официальное лицо FDA, которая первоначально одобрила пондимин (pondimin), а теперь консультировала фармацевтические компании, изо всех сил старалась представить своего клиента в лучшем свете.

Легочная гипертензия – страшная болезнь, и ее симптомы могут проявиться уже после недели приема лекарства. Она однозначно смертельна, со средним выживанием меньше, чем при многих видах рака, и симптомы ощущаются как удушение или утопление. Болезнь клапанов так же разрушительна. На момент массовых гражданских исков примерно у 45 000 американских женщин развились одна или обе эти болезни35, с одинаковым числом ожидаемых смертельных потерь.

В 2001 году эти препараты были заменены сибутрамином, который увеличивает в головном мозге уровень не только серотонина, но и норадреналина, и дофамина. Не удивительно, что в 2010 году его отозвали с рынка из-за сердечнососудистых вредных эффектов. В 2007 году мы запросили доступ к неопубликованным исследованиям этого препарата в Датском лекарственном агентстве, и он был разрешен годом позже, но юрист компании Abbott заблокировал это разрешение еще на один год, подав жалобу в датское Министерство здравоохранения. Применив закон о свободе информации, мы узнали, что наемник – кардиолог Кристиан Торп-Педерсен (Christian Torp-Pedersen), подписал письмо компании Abbott в министерство, что, несомненно, заставило к нему прислушаться. Мы всегда думали, что кардиолога должны волновать пациенты и сердечно-сосудистый риск сибутрамина больше, чем доходы компании.

Почему, спрашивается, такие препараты до сих пор одобряют, учитывая их историю? И почему бенфлуорекс (benfluorex, медиатор от компании Servier), который структурно подобен фенфлурамину и имеет аналогичные эффекты, не вылетел с европейского рынка вплоть до 2009 года, хотя пондимин (pondimin) исчез в 1997 году? Что же, ничто не ново под луной.

Среди экспертов-консультантов наблюдались конфликты интересов, а также «институциализированное сотрудничество» с фармацевтической промышленностью – сильно раздутое и хваленое государственно-частное партнерство39, 40. Нездоровые отношения между регулятором и промышленностью также были раскрыты, и есть подозрение, что компания Servier получила во Франции слишком много политического влияния. Глава французского лекарственного агентства подал в отставку из-за связанного с этим скандала.

Таблетки для похудения – это плохие лекарства, пациенты их не любят. В клинических испытаниях врачи имеют финансовые стимулы удерживать пациентов на лекарстве, но в реальной жизни ситуация иная. Исследование показало, что всего через 1 год менее чем 10% пациентов все еще принимали препарат (сибутрамин или орлистат, уменьшающие всасывание жира), а через 2 года их было менее 2 % 41 .

Последние новости вновь доказывают, что лекарственные агентства отказываются учиться у истории. Сотрудники FDA в 2012 году объяснили, почему агентство одобрило два новых препарата для похудения – белвик (лоркасерин, Arena Pharmaceuticals) и ксимия (фентерамин + топирамат, Vivus)42. Лоркасерин увеличивает уровень серотонина, частоту множественных опухолей и вызывает вальвулопатию у крыс, а также увеличивает на 16% вальвулопатию у людей. Топирамат (topiramate) может увеличить риск волчьей пасти у новорожденного, если принимать его во время беременности (причем эту проблему FDA решило в своей манере: скажите женщинам, чтобы защитили себя от беременности). Оба препарата могут вызвать психические нарушения и другие важные побочные эффекты, и FDA потребовало строгой оценки долгосрочной сердечнососудистой безопасности этих препаратов, хотя обеспечить выполнение таких требований агентство не может. Мы еще станем свидетелями новых скандалов, связанных с таблетками для похудения.

Специалисты по ожирению всегда отстаивали таблетки для похудения, говоря, что повышенному риску смерти, вызванному лекарствами, противодействует тот факт, что даже незначительное снижение веса в большой популяции приводит к большему числу спасенных жизней. Это плохой аргумент. Во-первых, не доказано, чтобы это правда. Во-вторых, даже если бы это было правдой, существует огромная разница между тем, чтобы быть медленно убитым препаратом, и пользой на уровне популяции. Это факт: с нездоровым образом жизни можно умереть раньше. Мы все это знаем. Если мы хотим уменьшить число людей, умирающих от ожирения, мы должны в первую очередь и первостепенно решать проблемы пищевой промышленности. Давать людям лекарства очень опасно. Исследование 2008 года, изучившее 5743 человека, принимавших фенфлурамины, показало, что распространенность умеренной аортальной регургитации или умеренной митральной регургитации, или еще больших степеней, была 20% у женщин и 12% у мужчин; риск существенно возрастал с каждым месяцем приема; и операция на клапанах была у каждого из 200 пациентов с лекарственно-индуцированной вальвулопатией43.

И все же сейчас FDA одобрило аналогичный препарат.

 

Ссылки

1. Vedantam S. Antidepressant makers withhold data on children. Washington Post. 2004 Jan 29.

2. Melander H., Ahlqvist-Rastad J., Meijer G., et al. Evidence b(i)ased medicine – selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ. 2003; 326: 1171–3.

3. Melander H. [Selective reporting – greater problem than selective publishing?] Läkartidningen. 2005; 102: 224–5.

4. Turner E.H., Matthews A.M., Linardatos E., et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med. 2008; 358: 252–60.

5. Rising K., Bacchetti P., Bero L. Reporting bias in drug trials submitted to the Food and Drug Administration: review of publication and presentation. PLoS Med. 2008; 5: e217.

6. Lenzer J. Drug secrets: what the FDA isn’t telling. Slate. 2005 Sept 27.

7. Rennie D. When evidence isn’t: trials, drug companies and the FDA. J Law Policy. 2007 July: 991–1012.

8. Chalmers I. From optimism to disillusion about commitment to transparency in the medicoindustrial complex. J R Soc Med. 2006; 99: 337–41.

9. Scherer R.W., Langenberg P., von Elm E. Full publication of results initially presented in abstracts. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; 2: MR000005.

10. MacLean C.H., Morton S.C., Ofman J.J., et al. How useful are unpublished data from the Food and Drug Administration in meta-analysis? J Clin Epidemiol. 2003; 56: 44–51.

11. Goldacre B. Bad Pharma. London: Fourth Estate; 2012.

12. Chalmers I. Underreporting research is scientific misconduct. JAMA. 1990; 263: 1405–8.

13. Danish Association of the Pharmaceutical Industry. [Revised collaborative agreement between the Medical Association and the Danish Association of the Pharmaceutical Industry about clinical trials and non-intervention studies]. 2010 June 1.

14. Gøtzsche P.C., Jørgensen A.W. Opening up data at the European Medicines Agency. BMJ. 2011; 342: d2686.

15. Wikipedia. Rimonabant. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/Rimonabant (accessed 17 January 2013).

16. World Medical Association. Declaration of Helsinki – ethical principles for medical research involving human subjects. 2008.

17. Gøtzsche P.C. Why we need easy access to all data from all clinical trials and how to accomplish it. Trials. 2011; 12: 249.

18. Topol E.J. Failing the public health – rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 1707–9.

19. Lenzer J. FDA is incapable of protecting US ‘against another Vioxx’. BMJ. 2004; 329: 1253.

20. Anonymous. Institute of Medicine urges reforms at FDA. Lancet. 2006; 368: 1211.

21. Relman A.S., Angell M. America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

22. Carpenter D. Drug-review deadlines and safety problems (authors’ reply). N Engl J Med. 2008; 359: 96–8.

23. Moore T.J. Deadly Medicine: why tens of thousands of heart patients died in America’s worst drug disaster. New York: Simon & Schuster; 1995.

24. Cowley A.J., Skene A., Stainer K., et al. The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients with acute myocardial infarction: an example of publication bias. Int J Cardiol. 1993; 40: 161–6.

25. EMA. European Medicines Agency Widens Public Access to Documents. Press release. 2010 Nov 30.

26. Regulation (EC) No 1049/2001 of the European Parliament and of the Council of 30 May 2001 regarding public access to European Parliament, Council and Commission documents. Official Journal of the European Communities. 2001; L145: 43–8.

27. Hawkes N. Lobby groups call for closure of ‘revolving door’ between drug regulators and industry. BMJ. 2011; 343: d8335.

28. European Medicines Agency. Access to clinical-trial data and transparency. Workshop report. 2012. Available online at: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2012/12/WC500135841.pdf (accessed December 2012).

29. Editorial. [Straight talk]. Information. 2004 June 30.

30. Alfter B., Teugels M., Bouma J. Media lift lid on secret reports on drug side-effects. Euobserver. 2008 Oct 22.

31. Abraham J. Science, Politics and the Pharmaceutical Industry. London: UCL Press; 1995.

32. Gøtzsche P.C. UK drug regulator destroys all evidence after 15 years. BMJ. 2011; 343: d4203.

33. Juni P., Reichenbach S., Egger M. COX 2 inhibitors, traditional NSAIDs, and the heart. BMJ. 2005; 330: 1342–3.

34. Caldwell B., Aldington S., Weatherall M., et al. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med. 2006; 99: 132–40.

35. Mundy A. Dispensing with the Truth. New York: St. Martin’s Press; 2001.

36. Avorn J. Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

37. Jørgensen A.W. Robustness of results and conclusions in systematic reviews, trials and abstracts [PhD thesis]. Copenhagen: University of Copenhagen; 2011.

38. Connolly H.M., Crary J.L., McGoon M.D., et al. Valvular heart disease associated with fenfluraminephentermine. N Engl J Med. 1997; 337: 581–8.

39. Mullard A. Mediator scandal rocks French medical community. Lancet. 2011; 377: 890–2.

40. Mintzes B. New UK guidance on industry – health professional collaboration. BMJ. 2012; 344: e3952.

41. Padwal R., Kezouh A., Levine M., et al. Long-term persistence with orlistat and sibutramine in a population-based cohort. Int J Obes (Lond). 2007; 31: 1567–70.

42. Colman E., Golden J., Roberts M., et al. The FDA’s assessment of two drugs for chronic weight management. N Engl J Med. 2012; 367: 1577–9.

43. Dahl C.F., Allen M.R., Urie P.M., et al. Valvular regurgitation and surgery associated with fenfluramine use: an analysis of 5743 individuals. BMC Med. 2008; 6: 3.

 

Несколько событий 2004 года стали тревожным сигналом для тех, кто все еще верил, что фармацевтическая промышленность – респектабельный бизнес. Две крупнейшие американские компании имели в корне разную репутацию до того, как разразился этот скандал: компания Pfizer считалась одной из худших, в то время как компания Merck (смотрите главу 12, стр. 235) была известна как одна из самых этичных фармацевтических фирм. После 2004 года стало трудно заметить разницу. В 2004 году общество также было возмущено поведением компании GlaxoSmithKline (смотрите главу 15, стр. 264).

В 2004 году Pfizer признала себя виновной в двух преступлениях и заплатила 430 миллионов долларов, чтобы урегулировать обвинения в том, что она мошеннически рекламировала противоэпилептическое средство нейронтин (neurontin, габапентин – МНН) по неодобренным показаниям1. Свидетель получил за информацию 27 миллионов долларов. Штраф был небольшим, учитывая, что продажи габапентина только в 2003 году составили 2700 миллионов долларов, и поскольку около 90% продаж было офф-лейбл1–3, нет повода ожидать, что штраф окажет какое-либо сдерживающее действие.

Компания Warner-Lambert, впоследствии купленная Pfizer, платила врачам, чтобы те разрешали продавцам лекарств сидеть в их кабинетах во время приема пациентов и предлагать им нейронтин для широкого спектра заболеваний, в том числе биполярного расстройства, боли, мигрени, синдрома дефицита внимания, синдрома беспокойных ног и наркотической и алкогольной зависимости (синдрома отмены)1, 2, хотя препарат был одобрен только для лечения лекарственно-резистентной эпилепсии2, 4, 5. В каталоге лекарств Drugdex были перечислены не менее 48 офф-лейбл показаний к применению нейронтина, а страховая компания Medicaid обязана была платить за этот препарат, если его назначали по одному из этих показаний4. Более того, компания, которая владеет Drugdex, продает «медицинское образование» – поистине безнравственное предприятие.

Практику «подсадки» продавцов лекарств в кабинеты врачей образно называют «наставничеством»4, как если бы врач обучал студента-медика, но более подходящим был бы термин «хищничество», так как это то, что наносит вред пациентам5. Пациенты не всегда знают, что перед ними торговый представитель, а не студент-медик, даже когда их обследуют на предмет рака молочной железы6. Процитирую, что сказал руководитель компании торговому представителю: «Бесплатные ужины, программы непрерывного медицинского образования, консультирующее наставничество, – все это отлично работает, но не забывайте о встречах с врачами один на один. Вот где мы прежде всего должны быть, держа их за руку и нашептывая на ухо: нейронтин при боли, нейронтин в монотерапии, нейронтин при биполярных расстройствах, нейронтин от всех болезней… Не хочу даже слышать ничего про безопасность»7.

Чаще всего незаконное продвижение велось на заседаниях, предназначенных для обучения врачей. Врач-осведомитель показал, что его обучали искажать научные данные5, а на некоторых встречах, посвященных нейронтину, компания платила не только лекторам, но и слушателям, спонсируя их роскошные поездки на Гавайи, во Флориду или на Олимпийские игры 1996 года в Атланте1.

Коррумпировать врачей оказалось очень легко. Из 40 влиятельных медиков, выбранных в качестве потенциальных лекторов на северо-востоке США, включая 26 настоящих или будущих заведующих кафедрами, заместителей заведующих кафедрами и директоров академических клинических программ и отделений, не менее 35 участвовали в спонсируемой компанией деятельности, а 14 запросили (или им было выделено) от 10 250 до 158 250 долларов в виде гонораров и грантов6. Один из врачей получил почти 308 000 долларов за рекламу нейронтина на конференциях6.

Выступавшим передавали последние новости касательно рекламных стратегий компании6. Warner-Lambert отслеживала врачей, назначавших препарат в больших объемах, и награждала их, делая докладчиками или консультантами, или щедро одаривала за набор пациентов в исследования. Врачам также платили за одалживание их имен для статей теневого авторства, имевших целью показать, что нейронтин работает, несмотря на неодобренные показания4, 6. А один профессор запросил и получил более 300 000 долларов за книгу об эпилепсии5, 8. Конечно же, абсолютной правдой было то, о чем заявляли внутренние документы компании, полученные в рамках американского судебного разбирательства: «Медицинское образование делает этот рынок!»7

Другие внутренние документы иллюстрируют, в какой степени компания искажала доказательства эффективности препарата6, 9. В отношении незаконного маркетинга она вела прежде всего публикационную стратегию:

«Если результаты будут положительными, они будут… опубликованы»; «Я думаю, что можно минимизировать потенциальный вред исследования 224, задерживая его публикацию всеми возможными способами», и так далее.

Манипуляции также включали выборочные статистические анализы, представление только положительных результатов, неправомерное исключение или включение пациентов в анализ, множество проплаченных публикаций искаженных результатов, выборочное цитирование и намеренное усложнение выводов с целью заставить отрицательные результаты выглядеть положительными. Смещение вводилось уже на стадии разработки дизайна испытания, например, использовались высокие дозы, что приводило к раскрытию ослепления и предвзятому представлению субъективных исходов. Pfizer даже признала, что раскрытие кода ослепления из-за неблагоприятных событий может привести к искажению валидности исследования.

Финальный слой коррупции накладывался теневыми авторами: «Нам необходимо иметь «редакционный» контроль»; «Мы используем медицинское агентство, чтобы вместе написать статью, которую покажем доктору Реклессу. Мы не позволим ему самому писать статью»; «Элисон хочет быть уверен, что мы выстраиваем основные посылы публикаций в соответствии с глобальной маркетинговой программой». Один купленный писака спросил компанию Pfizer: «Как сделать так, чтобы результаты звучали лучше, чем это выглядит на графиках?»10

Кей Дикерсин, директор американского Кокрейновского Центра, обнародовала это дело и кратко описала свои чувства: «Прямой обман биомедицинского сообщества, крайне неэтичный, вредный для науки, расточительный по отношению к государственным ресурсам и потенциально опасный для здоровья населения… Так обстоит дело со всеми испытаниями, которые я рецензировала, ведь выборочный анализ… может обосновать любые положительные результаты»9.

Компания Pfizer была в растерянности, как отвечать на запрос от кокрейновских исследователей о получении доступа к неопубликованным данным9, и один из ранее описанных случаев объясняет эту дилемму. Как я рассказал в Главе 5, в 1999 году одна история с участием Pfizer получила огласку. Моя жена и я рассказали в журнале JAMA, что компания сфальсифицировала серию клинических испытаний противогрибкового препарата флуконазола и отказалась предоставить нам данные, необходимые для анализа11. Даже после того как заместитель главного редактора журнала JAMA призвал компанию к ответу, она отказалась что-либо комментировать. Эта история появилась на первой полосе газеты New York Times. Вскоре после этого основатель Кокрейновского Сотрудничества Иэн Чалмерс рассказал мне, что его посетил директор Pfizer в Великобритании и хотел кое-что поискать в Кокрейновской библиотеке. Он набрал «Pfizer», что привело его в раздел обсуждения нашего обзора флуконазола, в котором мы писали12:

Мы столкнулись с неожиданными трудностями, пытаясь получить ответы на запрос дополнительной или уточняющей информации о клинических испытаниях… Нам не удалось получить никакой информации от исследователей или компании Pfizer – производителя флуконазола – по самым насущным вопросам: почему использовался оральный амфотерицин, почему результаты по этому препарату были объединены с результатами по неэффективному препарату… и были ли совпадения между разными отчетами об испытаниях».

Наша статья и переполох в СМИ заставили Pfizer задуматься, и это стало ясно два года спустя, когда ее вице-президент по исследованиям ответил на другой Кокрейновский запрос, предоставив список ссылок, правда, полностью бесполезных. Внутренние дискуссии по этому поводу были забавными9:

«Я бы не отправлял неопубликованные данные никому за пределами Pfizer… В конечном счете, это решаете вы… есть риск, что в Кокрейновском обзоре будет заявление, что наша компания отказалась предоставить запрашиваемую информацию, а это может негативно повлиять на наш имидж».

Три года спустя Кокрейновская группа еще раз напомнила Pfizer о своей просьбе, но напрасно. Протокол Кокрейновского обзора был отозван, и обзор так и не был завершен. Относительно другого Кокрейновского обзора в Pfizer заявили: «Мы, по общему решению, не будем предоставлять никакие внутренние данные».

Бесспорно, незаконная и мошенническая реклама, одобренная многими топ-менеджерами компании, принесла огромный вред2, 6. Внутренний меморандум показал, что врачи, принимавшие участие в обедах, оплаченных компанией, на которых обсуждали неодобренные показания к применению нейронтина, выписали на 70% больше рецептов на него, чем те, кто не принимал в них участия2. Компания даже настаивала на том, чтобы заставить врачей выписывать гораздо более высокие дозы нейронтина, чем те, что были одобрены. Это гарантировало более высокий доход и еще больший вред.

Посевное испытание STEPS, не имевшее контрольной группы, ставило маркетинговую задачу – увеличить дозу нейронтина и свою долю на рынке. В него было вовлечено 772 врача, которые лечили только по четыре пациента каждый13. Были наняты врачи с малым опытом или вообще без опыта в клинических испытаниях, и данные были очень грязными, о чем не упоминалось в двух опубликованных статьях. Торговые представители сидели в кабинетах врачей, собирали данные и выдвигали предложения, каких именно пациентов включать. Это клиническое испытание было глубоко неэтично, так как пациентов не проинформировали об истинной цели исследования, а также о том, что фактическими испытуемыми были врачи, которые не осознавали этого.

Неутвержденные препараты подвергают пациентов опасным побочным эффектам, не давая никакой пользы. Преступная активность компании все росла, и ее жертвы погибали, страдали от инфарктов и инсультов, получали постоянное повреждение нервной системы или утрачивали зрение14. В 2010 году суд присяжных признал, что компания Pfizer нарушила федеральный закон об организациях, ведущих рэкет и коррупцию (RICO), и должна заплатить 142 милллиона долларов в качестве возмещения ущерба15. Присяжные также подтвердили, что компания участвует в рэкете в течение последних 10 лет. Pfizer никогда не призналась ни врачам, ни пациентам, что по итогам исследований нейронтин по многим показаниям не более эффективен, чем плацебо.

 

Ссылки

1. Tansey B. Huge penalty in drug fraud: Pfizer settles felony case in Neurontin off-label promotion. San Francisco Chronicle. 2004 May 14.

2. Harris G. Pfi zer to pay $430 million over promoting drug to doctors. New York Times. 2004 May 14.

3. Lenzer J. Pfizer pleads guilty, but drug sales continue to soar. BMJ. 2004; 328: 1217.

4. Angell M. The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

5. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

6. Petersen M. Suit says company promoted drug in exam rooms. New York Times. 2002 May 15.

7. Landefeld C.S., Steinman M.A. The Neurontin legacy – marketing through misinformation and manipulation. N Engl J Med. 2009; 360: 103–6.

8. Petersen M. Court papers suggest scale of drug’s use. New York Times. 2003 May 30.

9. Dickersin K. Reporting and other biases in studies of Neurontin for migraine, psychiatric/bipolar disorders, nociceptive pain, and neuropathic pain. Available online at: www.pharmalot.com/wp-content/uploads/2008/10/neurontin-dickersin-2.pdf (accessed 10 December 2008).

10. Saul S. Experts conclude Pfizer manipulated studies. New York Times. 2008 Oct 8.

11. Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 1752–9.

12. Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Amphotericin B vs fluconazole for controlling fungal infections in neutropenic cancer patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1. Oxford: Update Software; 2000.

13. Krumholz S.D., Egilman D.S., Ross J.S. Study of Neurontin: titrate to effect, profile of safety (STEPS) trial: a narrative account of a gabapentin seeding trial. Arch Intern Med. 2011; 171: 1100–7.

14. Adams C., Young A. Off-label prescription case reflects federal concern over unsafe uses. Knight Ridder Newspapers. 2004 May 14.

15. Voris B., Lawrence J. Pfizer Told to Pay $1421. million for Neurontin Fraud. Bloomberg. 2010 March 25.

 

30 сентября 2004 года компания Merck отозвала с рынка свой ингибитор ЦОГ-2 – противоартритный препарат виокс (vioxx, МНН – рофекоксиб). Я был в Канаде и смотрел телевизор, чтобы быстрее уснуть, и услышал об этом в новостях канала Fox News. Больше, чем сам отзыв препарата, меня удивило, что президент Фонда артрита США в течение 10 минут сетовал о том, какой большой потерей это станет для пациентов. Если бы я не знал, кто это говорит, я бы предположил, что это генеральный директор компании Merck. Вешает рекламную лапшу на уши. Целые 10 минут! Когда я появляюсь в новостях, мне обычно выделяют 30 секунд.

Это красочный пример того, насколько тесно организации пациентов сотрудничают с большой фармой. Я проверил веб-сайт Фонда артрита, и на его стартовой странице был логотип компании Pfizer. В отличие от заявлений Фонда об этом препарате, присяжные в судебном разбирательстве постановили, что Merck демонстрировала «злобное, гнетущее и возмутительное» поведение, и признали ее виновной по четырем пунктам обвинения в мошенничестве с рекламой рофекоксиба1.

С самого начала было известно, что ингибиторы ЦОГ-2, согласно механизму их действия, увеличивают риск тромбоза. В 1996 году ученые компании Merck обсудили риск сердечных приступов2, и спонсированные ею исследователи обнаружили, что виокс снижает содержание метаболитов простациклина в моче здоровых испытуемых примерно на половину3, что доказывает, что виокс вызывает тромбоз. Тем не менее, Merck убедила авторов вместо того, что они написали, использовать бессмысленную формулировку: «ЦОГ-2 может играть роль в системном биосинтезе простациклина». В 1997 году ученый компании Merck признался, что если бы они не позволяли испытуемым принимать аспирин (снижающий риск сердечного приступа), то у пациентов на виоксе было бы больше инфарктов и это «убило бы препарат»4. Merck, конечно же, скрывала, насколько опасным был виокс. Авторитетный ученый в компании предложил исключить людей с высоким риском сердечно-сосудистых проблем из запланированного исследования VIGOR, чтобы разница в сердечных осложнениях, которые дает виоксом и другие НПВС, «не была так очевидна»5. Ни одно из клинических испытаний, представленных в FDA, не было разработано с целью оценить риск со стороны сердечно-сосудистой системы3.

Как упоминалось в Главе 9, FDA также имело серьезные опасения по поводу этого препарата. Когда в FDA в мае 1999 года одобрили рофекоксиб4, несмотря на доказательства его вреда в регистрационном заявлении, Управление заявило, что им не хватает «абсолютной уверенности», что препарат увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний4, 7.

Я нахожу это из ряда вон выходящим. Представьте себе, как абсурдно звучало бы, если бы врач говорил пациенту: «Я не совсем уверен, что этот препарат вас убьет, поэтому, пожалуйста, принимайте его».

Если бы в консультативном комитете были представители пациентов, они бы, вероятно, отклонили заявление и потребовали бы от компании Merck, чтобы препарат испытали более тщательно, поскольку было очевидно, что он вызывает тромбоз. Более того, так как на рынке много других НПВС, этот препарат не нужен.

Скандал с ингибиторами ЦОГ-2 действительно получил очень широкую огласку. Препараты были одобрены на основе небольших, краткосрочных клинических испытаний, которые не анализировали сердечно-сосудистый вред среди пациентов с низким риском таких событий, хотя почти половина пациентов с артритом в мире страдают от сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний8, 9.

Merck действительно провела два клинических испытания, однако и испытание 09010–12, и VIGOR13 – оба показали, что рофекоксиб увеличивает частоту сердечно-сосудистых событий. Клиническое испытание 090 закончилось в 1999 году, но не было опубликовано вплоть до 200612, то есть через 2 года после того, как виокс был отозван с рынка и публикация не могла повредить продажам.

Испытание с броским названием VIGOR было опубликовано в «Медицинском журнале Новой Англии» в 2000 году13. Оно сравнивало виокс с напроксеном.

Год спустя фармацевт Дженнифер Храковек провела радио-шоу, на котором появился редактор этого журнала Джеффри Дражен, и попросила его исправить статью, потому что на сайте FDA было указано на три сердечных приступа от рофекоксиба больше, чем в журнальной статье, но Дражен уклонился от ответа14. Двумя месяцами ранее Храковек направила письмо в журнал, но оно также было отклонено, официально по причине «отсутствия свободных полос», что является оправданием, за которым респектабельные журналы не имеют права прятаться, когда есть подозрение в научном мошенничестве, угрожающем безопасности пациентов.

Клиническое испытание VIGOR выглядело бы совсем иначе, если бы три дополнительных сердечных приступа не были намеренно исключены из отчета. Их включение подорвало бы утверждение о том, что только те, кто уже имел высокий риск сердечных приступов, показали повышенный риск после приема виокса, поскольку все исключенные сердечные приступы были в группе низкого риска14.

Были и другие редакционные промахи. Редакторы не проследили за тем, чтобы тромбозы были надлежащим образом описаны и обсуждены. В статье были представлены две большие таблицы желудочно-кишечных побочных эффектов, но не было таблицы по тромбозам; о них только упомянули в тексте, и то в виде процентов, что сделало невозможным расчет истинного числа событий, поскольку не все они были включены! Основываясь на процентах, я рассчитал, что было 32 против 17 тромботических событий при приеме виокса и напроксена соответственно, но фактически было еще 15 против 3 событий15. И это еще не все. Рецензент в FDA обнаружил смерть от сердечного приступа на виоксе, которая была закодирована под что-то еще, и, наоборот, были упомянуты две смерти от напроксена, а это слишком много11. Таким образом, искажение благоприятствовало виоксу, и событий, связанных с ним, при публикации исчезло гораздо больше, чем связанных с напроксеном. По-моему, это мошенничество.

Редакторы позволили компании Merck заявить, что виокс вызывает больше тромбозов, чем напроксен, потому что напроксен скорее профилактический препарат, в отличие от виокса. Эта интерпретация полностью спекулятивна и вскоре была опровергнута, к тому же она не имела отношения к пациентам. Поскольку в целом при приеме виокса было больше серьезных событий, нет никаких сомнений, что напроксен значительно полезнее11.

Редакторы указали, что судебная IT-экспертиза предоставленного компанией диска показала, что три случая инфаркта миокарда были исключены из рукописи за 2 дня до того, как она была представлена в журнал16. Они также выяснили, что компания Merck незадолго до окончания клинического испытания выбрала более ранний срок отсечения результатов для тромботических событий, чем для желудочно-кишечных, о чем никто не был проинформирован15. Журнал заклеймил Merck и клинических исследователей, но забыл упомянуть о том, что сам позволил очевидно порочной статье появиться в печати. После 5 лет молчания, когда препарат был отозван и журнал рисковал получить повестку в суд, редакторы наконец отреагировали публикацией, «выражающей озабоченность препаратом»16. Если бы они отреагировали раньше, это могло бы снизить продажи виокса и, соответственно, количество смертей, поскольку это очень влиятельный журнал. К тому же это негативно повлияло бы на продажу тиража14. «Медицинский журнал Новой Англии» продал 929 400 экземпляров этой статьи – больше, чем по одному на каждого врача в стране – и заработал от 697 000 до 836 000 долларов14. Журнал не раскрывает доходы, но его владелец – Массачусетское медицинское общество – 31 мая 2005 года озвучило сумму в 88 миллионов долларов общей выручки за публикации конца года.

В 2001 году независимые исследователи, используя данные FDA, документально подтвердили, что виокс удвоил риск серьезных сердечно-сосудистых событий в клиническом испытании VIGOR (8076 пациентов)17, а в 2004 году мета-анализ, проведенный независимыми исследователями, показал, что уже к концу 2000 года существовала четкая взаимосвязь между приемом виокса и повышенным риском инфаркта миокарда6. Когда этот мета-анализ был опубликован, во французском лекарственном агентстве поняли, что он может быть истолкован как обвинение агентства в некомпетентности18. Поэтому его сотрудники, чтобы защитить себя, написали письмо в редакцию, которое, по иронии судьбы, продемонстрировало их некомпетентность. Они утверждали, что нет никаких доказательств повышенного риска до 2005 года и давали ложное объяснение, выдуманное компанией Merck, что виокс вызвал больше тромбозов, чем напроксен, потому что напроксен лучше защищает, а не потому что виокс что-то повреждает. Иногда, если ни в чем не разбираешься, лучше молчать. Весь мир, включая FDA, с 1999 года знал, что виокс вызывает тромбоз7, 13, 17.

Два других мета-анализа, 2001 и 2002 годов (один включал 28 465 пациентов, а другой – 5435 пациентов), не нашли увеличения сердечно-сосудистого риска при приеме виокса по сравнению с плацебо, что весьма удивительно, учитывая огромное число испытуемых, но совсем не удивительно, если знать, что все авторы были сотрудниками или проплаченными консультантами компании Merck19, 20. Показательно, что два мета-анализа, выполненные независимыми исследователями, были опубликованы в журналах JAMA и Lancet, в то время как эти, сделанные компанией Merck, – в специализированных журналах – Circulation («Кровообращение») и American Journal of Cardiology («Американский журнал кардиологии»)19,20. Circulation принадлежит Американской Ассоциации сердца, которую спонсируют фармацевтические компании21; в течение 10-летнего периода эта ассоциация вложила более миллиарда долларов в исследовательские гранты22. Эта сумма неамериканцу кажется сюрреалистической. На сайте American Journal of Cardiology рекламируется множество бесплатных программ непрерывного медицинского образования (CME), и, как и журнал Circulation, они публикуют приложения. Первое приложение, на которое я наткнулся, оказалось статьей, в которой в разделе «Благодарности» было указано, что «финансирование публикации и помощь в написании были предоставлены компанией Novo Nordisk Inc.»23. Даже в 2012 году говорят о «помощи в написании», что означает, что статья была написана не ее восемью авторами, а неким теневым.

Внутренние документы компании24 показали, что Merck в 2003 году сошла с рук публикация огромного посевного клинического испытания ADVANTAGE («ПРЕИМУЩЕСТВО», участвовали 600 центров и 5557 пациентов) в престижном журнале Annals of Internal Medicine («Анналы внутренней медицины»)25. Оно сравнивало виокс с напроксеном, и, как и в испытании VIGOR, имело место искажение26. Восемь пациентов пострадали от сердечных приступов или внезапной сердечной смерти из-за виокса, при этом от напроксена – только один, но в публикации три случая из группы виокса просто исключили, чтобы сделать разницу менее значительной. По словам одного из ученых компании Merck, который узнал, что женщина умерла от сердечного приступа, его заявление об этом было отвергнуто шефом с формулировкой «мы стараемся не вызывать озабоченности». По документам причина смерти неизвестна, также она была указана и в докладе компании Merck в FDA. Авторитетный ученый Merck Эдвард Скольник упомянул в переписке, что будет лично давить на высокопоставленных лиц в FDA, если они примут меры против виокса26.

Первый автор статьи об этом испытании признался, что представители компании Merck подошли к нему сразу после того, как исследование завершилось, и попросили помочь с редактированием. Ему заплатили, что крайне необычно для первого автора статьи о клиническом испытании, а сама статья уже была написана компанией; сотруднику Merck выразили благодарность за «помощь в подготовке рукописи»25.

Мы не можем доверять фармацевтическим компаниям, поскольку независимый мета-анализ исследований виокса обнаружил, что те испытания, в которых участвовал независимый комитет, представили в четыре раза больше сердечных приступов от виокса, чем от компаратора, в то время как испытания, в которых он не участвовал, сообщали о меньшем числе6. Хотя члены комитетов по мониторингу данных и безопасности в клинических испытаниях препаратов должны быть независимыми даже согласно политике компании Merck, руководитель комитета в VIGOR получил вознаграждение в виде 2-летнего консалтингового контракта с Merck еще за 2 недели до того, как испытание закончилось. Также обнаружилось, что его семья владеет акциями Merck на сумму 70 000 долларов3. Перед тем как в 2000 году испытание VIGOR было опубликовано, главный ученый Эдвард Скольник признался во внутренних документах компании, что виокс вызывает тромбозы.

Внутренние документы компании показывают, что Merck использует гостевых и теневых авторов во многих статьях27. Чтобы понять, насколько медицинская литература порочна и вводит врачей в заблуждение, мы изучили 397 абстрактов по виоксу28. С самого начала ожидалось, что этот препарат будет обоюдоострым мечом по сравнению со старыми НПВС, то есть будет вызывать меньше желудочно-кишечных кровотечений и больше тромбозов. С точки зрения пациентов, оба эффекта имеют важное значение и должны быть аналогичным образом исследованы, представлены и высвечены. Однако до отзыва виокса абстрактов, указывавших на желудочно-кишечные кровотечения, было в 3,4 раза больше, чем абстрактов, которые комментировали тромботические эффекты, в то время как после отзыва абстрактов, комментировавших тромботические эффекты, стало в 1,8 раза больше. Таким образом, вопрос вреда от виокса оказался в центре внимания слишком поздно, когда препарат уже был отозван.

Также Merck вводила в заблуждение читателей, выпуская целый теневой журнал – Australasian Journal of Bone and Joint Medicine («Австралазийский журнал медицины костей и суставов»), который выглядел как рецензируемый медицинский журнал, но на деле был маркетинговым инструментом 29 . Большинство его статей представляли данные, благоприятные для продуктов компании Merck, включая виокс, не раскрывая при этом факт спонсорства 29 .

Подобно Merck, FDA также не выполнила свои обязанности по отношению к пациентам. Пятикратное увеличение частоты сердечных приступов у миллионов людей, принимавших препарат, в ее глазах не было угрозой общественному здоровью, требовавшей неотложных мер7, 30, 31. Пересмотр маркировки виокса занял почти 2 года, так как все участники «пытались разработать то, что было бы приемлемо для обеих сторон»7, 30. Хотел бы я знать, что сказали об этом темпе работы тысячи убитых горем супругов, которые потеряли своих близких за эти 2 года. Многие из десятков тысяч пациентов, убитых виоксом4, не должны были вообще принимать НПВС, потому что либо парацетамол (ацетаминофен) давал нужный эффект, либо они вообще не нуждались в лечении.

В феврале 2001 года FDA и компания Merck обсудили исследование VIGOR, поскольку при приеме рофекоксиба по сравнению с напроксеном пятикратно увеличилось число инфарктов миокарда, и FDA попросила поставить врачей в известность об этих результатах4, 32. Однако на следующий день Merck проинструктировала 30-тысячную армию своих торговых представителей: «НЕ ИНИЦИИРОВАТЬ ОБСУЖДЕНИЯ КОНСУЛЬТАТИВНОГО КОМИТЕТА FDA ПО АРТРИТАМ… ИЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ… ИССЛЕДОВАНИЯ VIGOR».

Если врач интересовался исследованием VIGOR, продавцу лекарств следовало указать на то, что исследование показало пользу со стороны желудочно-кишечного тракта, а затем сказать: «Я не могу обсуждать это исследование с вами».

Также Merck подготовила для торговых представителей брошюру, в которой указывалось, что с рофекоксибом связана одна восьмая смертей от сердечно-сосудистых причин, показанных у других НПВС32. Брошюра представляла искаженный анализ краткосрочных исследований и не содержала никаких данных из большого исследования VIGOR. Две ссылки, включенные в нее, представляли собой «данные в файле» компании Merck и краткие тезисы33.

Коррупция была полной. В мае 2001 года Merck выпустила пресс-релиз, гласивший: «Merck повторно подтверждает сердечно-сосудистую безопасность виокса»4. Торговым представителям было разрешено обсуждать с врачами лишь утвержденные результаты, обеспечившие «веские доказательства того, почему врачи должны назначать продукты компании Merck». Распространение исследований безопасности препаратов Merck было названо «явным нарушением политики компании»32.

Пресс-секретарь компании Кеннет С. Фрезиер, когда ему представили однозначные доводы сенатора Генри A. Ваксмана по этим вопросам, решил солгать32. Он сказал, что «наши представители были проинструктированы представить сбалансированное описание рисков и пользы виокса» и что данные рандомизированных исследований (с участием более 28 000 пациентов) не показали повышенного риска при приеме виокса34. Ваксман ответил, что это так показательно – компания опирается на свой мета-анализ 28 000 пациентов, тогда как в FDA уже в 2001 году обнаружила, что он имеет серьезные методологические погрешности35.

Эрик Тополь из Кливленда писал об этих проблемах через 3 недели после отзыва виокса4, и два сотрудника Merck, отвечая ему, сознательно дезинформировали читателей36. Они утверждали, что увеличение сердечно-сосудистого риска начиналось после 18 месяцев терапии. В этот маркетинговый ход в то время серьезно верила как широкая общественность, так и клинические фармакологи, которые, по идее, должны были знать лучше. Я рассказал, что даже принимая первую дозу тромбогенного препарата, можно получить тромбоз. Ложные заявления Merck основаны на клиническом испытании у пациентов с колоректальной аденомой, и она опубликовала его – сюрприз! – в виде абстракта в «Медицинском журнале Новой Англии»37. Merck не использовала правильный статистический тест, исключила все события, которые произошли позже, чем через 2 недели после прекращения лечения, несмотря на то, что у некоторых из пациентов они были связаны с тромбозом38. Потребовалось 15 месяцев для того, чтобы компания Merck отозвала свои заявления из журнала39. Тополь писал, что вред очевиден уже на ранней стадии40; также он показал, что две смерти, четыре инфаркта и три инсульта при применении виокса выпали из публикации VIGOR, при сравнении с данными, к которым имели доступ в FDA, в то время как общее число таких событий было одним и тем же для препарата сравнения – напроксена в двух наборах данных. Выходит, еще одно мошенничество.

Клинические испытания пациентов с болезнью Альцгеймера также многое открыли41. Внутренние анализы компании Merck, проведенные в апреле 2001 года, показали, что виокс достоверно увеличивал общую смертность в три раза, но эти анализы не представлялись в FDA в течение 2 лет, к тому же так никогда и не были обнародованы. В компании Merck продолжали набирать пациентов в одно из испытаний в течение двух дополнительных лет, несмотря на то, что уже было известно: виокс приводит к смерти. При этом в двух опубликованных статьях было заявлено, что виокс обладает «хорошей переносимостью». Наверное, это самая ужасная интерпретация, которая только может существовать в отношении препарата, который «хорошо переносится», но я признаю, что мертвые пациенты не могут жаловаться на непереносимость. Итак, что сделали в компании Merck? Вычеркнули все смерти, которые произошли позже, чем через 2 недели после того, как пациенты прекратили прием препарата, например, из-за побочных эффектов. Этим нарушив свой собственный протокол, в котором было заявлено, что такие смерти должны быть включены в результаты42. На самом деле риск тромбоза повышен в течение целого года после того, как пациенты прекращают прием препарата. Спикеры компании Merck лгали в FDA и в Конгрессе о том, как и когда компании стало известно, что виокс вызывает смерть.

Ложь была повсюду. Через два месяца после изъятия виокса медицинский директор Merck в Швеции написал в «Шведском медицинском журнале» (Swedish Medical Journal), что ни одно из испытаний до испытания при аденомах 2005 года не показало повышенного риска применения виокса по сравнению с плацебо43.

В том же году, когда компания Merck отозвала рофекоксиб с рынка, ее генеральный директор получил бонусы за результативную работу на сумму более 36 миллионов долларов в дополнение к базовой зарплате44. Против него так никогда и не было выдвинуто обвинение. В 2012 году Merck признала себя виновной в преступном нарушении федерального закона в связи с продвижением и маркетингом виокса и выплатила почти миллиард долларов уголовного штрафа и штрафов за причинение ущерба в гражданском порядке45.

В 2007 году компания объявила об урегулировании на сумму 4,85 миллиарда долларов46. К тому времени она уже потратила более 1,2 миллиарда долларов на правовые выплаты47. В списке преступлений: офф-лейбл маркетинг виокса и ложные заявления о сердечно-сосудистой безопасности препарата. В связи с нашим изучением абстрактов по виоксу мы регистрировали показания (кроме артрита), по которым было предложено применение рофекоксиба в 852 статьях. Хотя почти половина абстрактов была опубликована после того, как рофекоксиб был отозван, когда уже больше не было никакого интереса в появлении новых показаний к применению препарата, число и разнообразие состояний, для которых рофекоксиб был предложен, было поразительным – не менее 3028. Препарат – прямо как нейронтин – лечил от всех болезней, например, сразу от шизофрении, склероза, восьми различных видов рака и предменструальной угревой сыпи (смотрите таблицу 12.1, стр. 244), и это мы изучали только абстракты. Вероятно, в основных текстах статей указывалось еще больше показаний к применению.

Сколько пациентов убила виоксом компания Merck? В клиническом испытании по колоректальным аденомам она оценила тромботические события: в 1,5 раза больше случаев инфарктов миокарда, внезапных сердечных смертей и инсультов на рофекоксибе, чем в группе плацебо на каждых 100 пациентов37. Более 80 миллионов пациентов прошли лечение рофекоксибом4, и поскольку около 10% таких событий являются фатальными, по грубым подсчетам становится ясно, что рофекоксиб убил около 120 000 человек.

Таблица 12.1. Показания к применению рофекоксиба, которые упоминались в 852 абстрактах

Пациенты получали лечение в среднем в течение 2,4 года, и поскольку в клинической практике этот срок обычно меньше, оценка может быть завышенной. Однако другие факторы приводят к заниженной оценке: были учтены только события, которые произошли в течение 2 недель после прекращения приема препарата, и средний возраст пациентов составил всего лишь 59 лет (притом это были в большинстве своем пациенты с низким риском тромботических событий)37. Это общая проблема клинических испытаний компании Merck. Они включают только тех пациентов, которые имеют необычно низкий риск тромбоза. Так, например, пациенты, обслуживаемые страховой компанией Medicare в штате Теннесси, которые лечились рофекоксибом на практике, имели в восемь раз более высокий базовый риск развития инфаркта миокарда, чем испытуемые6. Поэтому, учитывая также, что пациенты с артритом обычно принимают НПВС в течение долгих лет, я считаю, что моя оценка в 120 000 случаев смерти из-за тромбоза реалистична. Кроме того, виокс убил тысячи пациентов с язвенными осложненями.

В 2006 году в США на канале CNN я увидел рекламный ролик, который заканчивался фразой, произнесенной очень проникновенным голосом: «Компания Merck: наши пациенты на первом месте», и не мог не подумать: «Компания Merck: наши пациенты умирают первыми».

 

Ссылки

1. Tanne J.H. Merck appeals rofecoxib verdict. BMJ. 2007; 334: 607.

2. Lenzer J. FDA is incapable of protecting US ‘against another Vioxx’. BMJ. 2004; 329: 1253.

3. Krumholz H.M., Ross J.S., Presler A.H., et al. What have we learned from Vioxx? BMJ. 2007; 334: 120–3.

4. Topol E.J. Failing the public health – rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 1707–9.

5. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

6. Jüni P., Nartey L., Reichenbach S., et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet. 2004; 364: 2021–9.

7. Graham D.J. COX-2 inhibitors, other NSAIDs, and cardiovascular risk: the seduction of common sense. JAMA. 2006; 296: 1653–6.

8. Topol E. Arthritis medicines and cardiovascular events – ‘house of coxibs’. JAMA. 2005; 293: 366–8.

9. Psaty B.M., Furberg C.D. COX-2 inhibitors – lessons in drug safety. N Engl J Med. 2005; 352: 1133–5.

10. US Senate Finance Committee. Testimony of David J Graham, MD, MPH. 2004 Nov 18. Available online at: www.finance.senate.gov/imo/media/doc/111804dgtest.pdf (accessed 21 February 2013).

11. US Food and Drug Administration. Memorandum. 2001. Available online at: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_06_cardio.pdf (accessed 23 June 2009).

12. Weaver A.L., Messner R.P., Storms W.W., et al. Treatment of patients with osteoarthritis with rofecoxib compared with nabumetone. J Clin Rheumatol. 2006; 12: 17–25.

13. Bombardier C., Laine L., Reicin A., et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000; 343: 1520–8.

14. Armstrong D. The New England Journal missed Vioxx warning signs. 2006 May 15. Available online at: www.post-gazette.com/pg/06135/690336-114.stm (accessed 27 November 2012).

15. Curfman G.D., Morrissey S., Drazen J.M. Expression of concern reaffirmed. N Engl J Med. 2006. 10.1056/NEJMe068054. Accessed 23 Feb 2006.

16. Curfman G.D., Morrissey S., Drazen J.M. Expression of concern: Bombardier et al., ‘Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis,’ N Engl J Med 2000;343:1520–8. N Engl J Med. 2005; 353: 2813–14.

17. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol E.J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA. 2001; 286: 954–9.

18. Liévre M., Abadie E., on behalf of the French Marketing Authorization Committee. Discontinuation of Vioxx. Lancet. 2005; 365: 23–4.

19. Konstam M.A., Weir M.R., Reicin A. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib. Circulation. 2001; 104: 2280-8.

20. Reicin A.S., Shapiro D., Sperling R.S., et al. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs (ibuprofen, diclofenac, and nabumetone). Am J Cardiol. 2002; 89: 204–9.

21. Corporate sponsorship. American Heart Association. Updated 2012 Oct 25. Available online at: www.heart.org/HEARTORG/Giving/ForCompanies/SponsorshipOpportunities/Corporate-Sponsorship_UCM_321431_Article.jsp (accessed 31 October 2012).

22. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

23. Sanon S., Patel R., Eshelbrenner C., et al. Acute coronary syndrome in patients with diabetes mellitus: perspectives of an interventional cardiologist. Am J Cardiol. 2012; 110 supplement: 13B–23B.

24. Hill K.P., Ross J.S., Egilman D.S., et al. The ADVANTAGE seeding trial: a review of internal docu-ments. Ann Intern Med. 2008; 149: 251–8.

25. Lisse J.R., Perlman M., Johansson G., et al. Gastrointestinal tolerability and effectiveness of rofecoxib versus naproxen in the treatment of osteoarthritis: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2003; 139: 539–46.

26. Berenson A. Evidence in Vioxx suits shows intervention by Merck officials. New York Times. 2005 Apr 24.

27. Ross J.S., Hill K.P., Egilman D.S., et al. Guest authorship and ghostwriting in publications related to rofecoxib: a case study of industry documents from rofecoxib litigation. JAMA. 2008; 299: 1800–2.

28. Jørgensen A.W., Jørgensen K.J., Gøtzsche P.C. Unbalanced reporting of benefits and harms in abstracts on rofecoxib. Eur J Clin Pharmacol. 2010; 66: 341–7.

29. Grant B. Merck published fake journal. The Scientist. 2009. Available online at: www.the-scientist.com/blog/display/55671 (accessed 23 June 2009).

30. Day M. Don’t blame it all on the bogey. BMJ. 2007; 334: 1250–1.

31. Psaty B.M., Furberg C.D. COX-2 inhibitors – lessons in drug safety. N Engl J Med. 2005; 352: 1133–5.

32. Waxman H.A. The lessons of Vioxx – drug safety and sales. N Engl J Med. 2005; 352: 2576–8.

33. Waxman H.A. The marketing of Vioxx to physicians. Memorandum. Congress of the United States. 2005 May 5.

34. Frazier K.C. The lessons of Vioxx. N Engl J Med. 2005; 353: 1420.

35. Waxman H.A. The lessons of Vioxx. N Engl J Med. 2005; 353: 1420–1.

36. Kim P.S., Reicin A.S. Rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 2875–6.

37. Bresalier R.S., Sandler R.S., Quan H., et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005; 352: 1092–102.

38. Nissen S.E. Adverse cardiovascular effects of rofecoxib. N Engl J Med. 2006; 355: 203–4.

39. Correction. N Engl J Med. 2006; 355: 221.

40. Topol E. Rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 2877–8.

41. Psaty B.M., Kronmal R.A. Reporting mortality findings in trials of rofecoxib for Alzheimer disease or cognitive impairment: a case study based on documents from rofecoxib litigation. JAMA. 2008; 299: 1813–17.

42. Madigan D., Sigelman D.W., Mayer J.W., et al. Under-reporting of cardiovascular events in the rofecoxib Alzheimer disease studies. Am Heart J. 2012; 164: 186–93.

43. Juhlin R. [MSD about Vioxx]. Läkartidningen. 2004; 46: 3720–1.

44. Whelton R.S. Effects of excessive CEO pay on U.S. society. Available online at: www.svsu.edu/emplibrary/Whelton%20article.pdf (accessed 6 November 2007).

45. Department of Justice. U.S. pharmaceutical company Merck Sharp & Dohme sentenced in connection with unlawful promotion of Vioxx. 2012 April 19.

46. Charatan F. 94% of patients suing Merck over rofecoxib agree to terms. BMJ. 2008; 336: 580–1.

47. Berenson A. Merck agrees to settle Vioxx suits for $485. billion. New York Times. 2007 Nov 9.

 

Компания Pharmacia, впоследствии выкупленная компанией Pfizer, провела большое клиническое исследование целекоксиба (целебрекс – celebrex). Оно называлось CLASS2 и было опубликовано в журнале JAMA в 2000 году. И оно было мошенническим. Все авторы исследования были сотрудниками или оплаченными консультантами компании, также в него внесли вклад акторы из восьми медицинских школ США3.

По данным этой статьи, целекоксиб приводил к меньшему числу язв желудка, чем два препарата сравнения – диклофенак и ибупрофен; два клинических эксперта также написали благоприятную редакционную статью в JAMA4. Один из авторов этой статьи впоследствии пришел в ярость, когда узнал (только потому, что состоял в консультативном комитете FDA), что это было не одно клиническое испытание, а два, которые только выглядели как одно, и что испытания продолжались в течение соответственно 12 и 15 месяцев, а не 6 месяцев, как было указано в JAMA.

Протоколы этих двух испытаний заметно отличались от опубликованной статьи: дизайном, исходами и длительностью наблюдения, и когда независимые исследователи провели анализ в соответствии с протоколом, преимущество целекоксиба растворилось без следа5.

Компания прекрасно знала, что делает. В одном из писем заместитель медицинского директора Pharmacia пренебрежительно отозвался об исследовании, что оно было представлено в виде «массажа данных», «просто потому, что так выглядит лучше»6. В другом электронном письме медицинский директор Pfizer описывал его как «отбор данных, сравнимый с собиранием вишни», в то время как официальные должностные лица публично хвалили исследование. Внутренние документы показывают, в каком свете планировалось представить нежелательные результаты: «В худшем случае, если не увидим желаемых результатов, мы спишем все на дизайн испытания… Если и по другим показателям не будет эффекта, нужно будет также выработать стратегию, как презентовать данные». Один слайд предлагал объяснить низкие результаты «статистическими глюками».

Консультативный комитет FDA на основе полных данных пришел к выводу, что целекоксиб не дает никакого преимущества в снижении язвенных осложнений перед старыми, намного более дешевыми препаратами. Рецензент по статистике объяснил, почему аргументы компании в пользу анализа результатов за 6 месяцев были очевидно необоснованными7. Заседание комитета в 2005 году также пролило свет на ситуацию. Все 32 участника заседания считали, что целекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб увеличивают риск сердечно-сосудистых событий8.

Тем не менее, лекарственные агентства продолжали преуменьшать риск. Например, Датское лекарственное агентство изменило информацию о эторикоксибе (аркоксия – arcoxia, продукт Merck) через неделю после заседания в FDA, и теперь в ней говорилось: «Клинические исследования предполагают, что группа селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связана с риском тромбоэмболических событий».

Термины «предполагать», «может быть» и «связаны с» демонстрируют, насколько трудно для лекарственных агентств признать вред от лекарств, которые они одобрили. Вот честная версия: клинические исследования показали, что группа селективных ингибиторов ЦОГ-2 увеличивает тромбоэмболические события. Обратите внимание, что я убрал слово риск. Когда в рандомизированных испытаниях показан вред, это не риск причинения вреда, это – реальный вред. Мы не говорим о «шансах пользы», мы говорим о пользе и, следовательно, так же должны говорить и о вреде. Регуляторам и промышленности не стоит использовать язык, который им нужен, когда они закрывают глаза на правду.

Датский филиал компании Merck, должно быть, приветствовал эти вязкие, искаженные формулировки, так как в письме датским врачам спустя 5 дней говорилось, что «селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно, связаны с риском тромбоэмболических событий». Боже ты мой! Только что Merck убила более ста тысяч пациентов, но даже в этом случае не признает доказанную причинно-следственную связь! Исказить нежелательные факты целых три раза в каких-то пяти словах – это нужно постараться.

В 2002 году в БМЖ9 был опубликован спонсированный компанией Pfizer мета-анализ, который показал, насколько опасно сотрудничество с промышленностью даже для опытного спецалиста по статистике, который сделал много хорошего для Кокрейновского содружества. Появившись в печати, эта статья удивила многих его кокрейновских коллег. В ней утверждалось, что целекоксиб приводит к меньшему числу серьезных желудочно-кишечных событий, а в абстракте упоминалась только относительная, а не абсолютная польза (которая была гораздо скромнее). Авторы включили только данные за 6 месяцев из самого большого клинического испытания CLASS. Что самое странное, хотя желудочно-кишечные события были подробно описаны и проиллюстрированы множеством графиков, не было никаких данных о тромбозах, что делает этот обзор полностью бесполезным.

Авторы, один из которых был из компании Pfizer, объяснили, что обзор оценивал только безопасность по отношению к верхним отделам желудочно-кишечного тракта. Это оправдание звучит жалко. Не сообщать о числе тромбозов безответственно, учитывая, что это самый серьезный вред, причиняемый ингибиторами ЦОГ-2. Более того, врачи обязаны сообщать обо всех серьезных побочных эффектах непосредственно компании, что означает, что компания должна в любом случае иметь данные по тромбозам. На самом деле тромбозы были зарегистрированы в испытании CLASS, и даже смотря только данные за 6 месяцев, мы видим 4,3% серьезных неблагоприятных событий при применении целекоксиба и 4,2% – при применении двух других препаратов, то еть у целекоксиба нет вообще никаких преимуществ2.

Манипуляции окупились, как это всегда бывает. Около 30 000 экземпляров были выкуплены у издателя, и в течение менее чем 2 лет после публикации испытание CLASS было процитировано 169 раз, а продажи увеличились с 2,6 до 3,1 миллиарда долларов всего за 1 год5. Вранье из журнала JAMA, которое распространялось в множестве мета-анализов, должно быть, принесло компании миллиарды долларов.

Решение представить только данные за первые 6 месяцев было принято постфактум, в то время как клиническое испытание продолжалось. Следовательно, компания заранее знала, что для пользы препарата не следует сообщать полные данные. На это авторы отвечали, что их решение «было сделано до того, как анализ клинического испытания был завершен»10. Звучит совершенно неправдоподобно. Я уверен, что если бы компания Pharmacia/Pfizer (два других автора мета-анализа не участвовали в клиническом испытании, хотя они в ответах и говорят «мы») приняла это решение раньше, во время проведения клинического испытанния, нам бы сказали об этом. И если бы она приняла решение, не анализируя промежуточные данные, это укрепило бы доверие к ней. Другая проблема состояла в том, что в клиническом испытании CLASS фиксировали только те неблагоприятные события, которые происходили в течение 48 часов с момента прекращения приема, в случае если пациент выбывал из-за непереносимости побочных эффектов. Это означает, что компания могла пропустить множество случаев инфарктов миокарда и других тромбозов на целекоксибе.

Ложь продолжалась. Вице-президент по клиническим исследованиям компании Pharmacia в США в 2002 году заявил, что анализы и исходы были определены заранее и что CLASS – это одно единое исследование11. Его заявления были с негодованием отвергнуты независимыми исследователями, которые отметили, что точно таким же образом в исследовании компании Pharmacia SUCCESS-1, ставшим преемником CLASS, компания объединила результаты из разных протоколов с разными компараторами12.

Заявления Pharmacia были также отклонены рецензентом по статистике в FDA, который отметил, что «компания провела по меньшей мере 34 анализа по подгруппам, которые не были заранее определены протоколом», в котором заявлялось, что должна быть показана статистически достоверная разница по первичному исходу, прежде чем может быть предпринят какой-либо анализ по подгруппам7, 13.

Так же как и с виоксом, клинические испытания, не нашедшие риска тромбозов, появились в кардиологических журналах, например в «Американском журнале кардиологии»14.

Даже в 2009 году компания Pfizer все еще продолжала отрицать побочные эффекты лекарства. Она профинансировала клиническое испытание в общей практике, сравнив целекоксиб с другими НПВС, но это финансирование было завуалировано приглашением исследователей на заседание, где говорилось, что спонсором испытания выступил Университет Данди15.

В этом клиническом испытании была 2-недельная вводная фаза до рандомизации, когда все пациенты получали целекоксиб, которая аннулирует исследование как таковое, потому что все те, кто не мог переносить это лекарство, не были рандомизированы. В информации для пациентов говорилось, что не доказано однозначно, повышает ли целекоксиб риск болезней сердца и инсульта или нет. Эта ложь должна была заставить этический комитет отклонить клиническое испытание. У меня имеется резюме от февраля 2005 года, в котором упоминаются сердечно-сосудистые риски целекоксиба, и открытое письмо врачам от компании Pfizer, в котором она признается, что препарат их вызывает, и говорит, что целекоксиб не следует использовать больным с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярной болезнью.

Более того, в 2005 году Национальный институт рака США опубликовал в «Медицинском журнале Новой Англии» клиническое испытание целекоксиба для профилактики колоректальной аденомы, которое была досрочно прекращено по соображениям безопасности, так как целекоксиб достоверно увеличил сердечно-сосудистые события16. И мета-анализ, проведенный независимыми исследователями с данными FDA, еще в 2006 году показал, что целекоксиб удваивает число сердечных приступов по сравнению с плацебо17. Авторы обращались в компанию Pfizer, чтобы выяснить детали испытаний, но она ничего не предоставила.

Все это доказывает, что необходимо забрать у фармацевтических компаний право проводить клинические испытания. Мы слишком легко позволяем, чтобы махинации и ложь сходили им с рук. Когда компания Merck в 2004 году отозвала с рынка виокс, Pfizer немедленно перехватила инициативу. На следующий же день она послала открытое письмо датским врачам, в котором говорилось, что целекоксиб принимали более 50 миллионов людей по всему миру, и компания пересмотрели результаты клинических испытаний, проведенных на более чем 400 000 пациентов (так они писали; я полагаю, что они имели в виду 40 000), и не выявили никаких признаков того, что препарат повышает риск сердечно-сосудистых эффектов. Штраф за эту подлую дезинформацию составил 2000 долларов18.

Пятьдесят миллионов человек. Сколько среди них умерших от тромбоза? Используя тот же расчет, что и для рофекоксиба (смотрите с. 244), мы получаем 75 000 смертей. Кроме того, целекоксиб убил тысячи пациентов с язвенными осложнениями. И это только до 2004 года; а препарат по-прежнему остается на рынке!

Это аналогично числу смертей от виокса. Хотел бы я знать, почему лекарственные агентства не отозвали целекоксиб и аналогичные опасные НПВС? Одно только Датское лекарственное агентство отреагировало. Оно отозвало возмещение затрат по страховке на целекоксиб и аналогичные препараты через месяц после того, как виокс был снят с продаж, что спасло много жизней. По сравнению с 2003 годом использование целекоксиба в 2005 году составило всего 10%, а в 2007 – 4%.

Pfizer упорно продолжала защищать свое снадобье, наплевав на жизни пациентов. За четыре дня до того как возмещение затрат прекратилось, компания разослала письма всем датским врачам, жалуясь, что это создало настоящую проблему для врачей и стало шагом назад для пациентов, которым отказали в доступе к новым лекарствам. Письмо содержало форму, которую врачи могли бы использовать для заявки на возмещение расходов для индивидуальных пациентов. Также компания создала отдельную телефонную линию, куда врачи могли звонить и получить совет, что делать. Еще она разместила рекламу в журнале Датской медицинской ассоциации (Journal of the Danish Medical Association) с пожилой дамой, танцующей на столе, и текстом: «Жизнь слишком длинна, чтобы испытывать боль». Я воспроизвел рекламу в статье, которую опубликовал в том же журнале, и добавил: «И слишком коротка, чтобы умереть от инфаркта миокарда»19.

Кроме отзыва препарата с рынка вывод из схемы возмещения затрат является наиболее мощным инструментом властей. Комитет, который принимает эти решения, получил на удивление похожие письма с жалобами от врачей со всей страны (на самом деле их написала компания). Вот еще один пример, как действуют те, кто куплен компанией.

Компания Pfizer была очень обеспокоена тем, что ее обман может привести к многочисленным судебным делам, и ее адвокаты преследовали не только журнал JAMA, но и несколько других видных журналов20, 21. Было предъявлено более 3000 судебных исков, обвинявших компанию в маркетинге целекоксиба и валдекоксиба, более вредных препаратов, чем старые НПВС20. Pfizer вручило повестки в суд, чтобы получить доступ ко всем экспертным оценкам, отклоненным рукописям и редакционным решениям о статьях, представленных в журнал JAMA по этим двум препаратам. Очевидно, что эти неопубликованные материалы не сыграли никакой роли в отвратительной маркетинговой кампании, и судья отменил эти повестки. Хотя рецензентам всегда гарантируется их анонимность, Pfizer запросила их имена. Хотел бы я знать, в чем была идея? Они собирались подать в суд на рецензентов или преследовать их другими способами, например, через своих начальников (смотрите главу 18, стр. 350)?

Привычная ложь приняла новый оборот в 2012 году, когда адвокаты инвесторов обвинили Pfizer в том, что она незаконно уничтожила документы по разработке целекоксиба и валдекоксиба и усугубила ситуацию, сделав ложные заявления о существовании централизованной базы данных22. В компании отрицали существование электронных баз данных, содержащих миллионы файлов о лекарствах, и утверждали, что она существует только «в воображении истцов». Тем не менее, должностные лица компании позднее признали существование такой базы и просмотрели документы, хранившиеся в электронном виде. Адвокаты также жаловались, что технический персонал Pfizer предпринял «два проекта по разрушению данных, пока дело находилось на рассмотрении». В ответ адвокат компании Pfizer опять солгал, сказав: «В компании Pfizer никогда не вводили истцов в заблуждение о существовании баз данных».

 

Вредоносный маркетинг

Канадское исследование показало, что закидывание врачей торговыми брошюрами ингибиторов ЦОГ-2, утверждавшими, что эти лекарства имеют меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чем старые НПВС, усугубило проблему. Общие продажи НПВС (включая целекоксиб и рофекоксиб) увеличивались, и все так же много пациентов их получают и в настоящее время, а наметившаяся ранее тенденция к снижению госпитализаций с желудочно-кишечными кровотечениями изменилась на противоположную23.

Ингибиторы ЦОГ-2 являются ярким примером того, что мошеннические исследования и мошеннический маркетинг исключительно вредны для пациентов и очень прибыльны для компаний, и что наши самые престижные журналы помещают эту ложь на свои страницы. Обзорная статья 2001 года по коксибам, опубликованная в медицинском журнале Новой Англии, была насквозь порочна24. Оба автора имели финансовые связи с производителями виокса и целебрекса, и их статья оказалась постыдной рекламой этих препаратов. Она даже упоминала о несуществующем преимуществе целебрекса, что было запрещено FDA25. Серьезный вред от этих двух препаратов был самым неакадемичным образом опущен. Хотел бы я знать, сколько миллионов долларов заработал журнал на продаже тиража этого бесстыдного обзора. В том же году оба эти препарата оказались в спике 10 самых продаваемых лекарств в США25.

Если бы не маркетинг, трудно было бы понять, почему новые лекарства так популярны. Риск принятия нового препарата превышает риск использования старого, так как на то, чтобы выяснить побочные эффекты, требуется время. Например, ингибитор ЦОГ-2 лумиракоксиб (Prexige от компании Novartis) был одобрен EMA в 2006 году и отозван через год из-за того, что вызывал серьезные проблем с печенью, включая даже смертельные случаи. FDA так никогда и не одобрила его.

НПВС очень опасны. Еще до ингибиторов ЦОГ-2 они вызывали смерти в страшных масштабах. Было подсчитано, что ежегодно в Великобритании происходят 3700 смертей от язвенных осложнений у принимающих НПВС26, что соответствует примерно 20 000 ежегодных смертей в США. В соответствии с этим в 1999 году было подсчитано, что более 16 000 американцев умерли от язв желудка, вызванных НПВС, а это число примерно равно количеству умерших от СПИДа27. Это делает НПВС одной из самых опасных групп лекарств (смотрите главу 20 о лекарственных смертях, стр. 384). Трагедия в том, что многие из этих людей могли бы жить хорошей жизнью без НПВС, но маркетинг заставил врачей выписывать их практически при всех видах боли. Журналист, писавшая о виоксе и целебрексе, в 2000 году призвала Национальное общество ревматологов США проконсультироваться с экспертом, которому не платили никакие компании. Ей сказали, что таких не существует27.

Людей, которые говорят правду, наказывают (смотрите также главы 12, стр. 235 и 18, стр. 350). В 2002 году независимый Испанский лекарственный бюллетень писал, что так называемые преимущества целекоксиба и рофекоксиба – не более чем научное мошенничество28. Компания Merck подала на него в суд, а компания Pfizer – нет, возможно, потому, что эти меры привели бы к еще худшим последствиям. В Merck переиначили судебный вердикт, который говорил, что испанская статья точна, что она отражает дискуссии об этике в публикациях медицинских исследований и повторяет предупреждения FDA, вынесенные компании Merck, относительно искажения информации о сердечно-сосудистых побочных эффектах рофекоксиба в рекламных материалах29.

Лишь за 6 месяцев до того, как она отозвала виокс с рынка, Merck заявила, что «всецело привержена самым высоким стандартам научной честности и добросовестности, этике и защите прав пациентов в своих исследованиях. У нас есть традиция партнерства с лидерами академической научной среды»30.

Звучит пафосно. Давайте создадим побольше таких этических партнерств. Они часто убивают пациентов, в то время как компании процветают.

Возможно, Ангелы Ада должны построить по такому принципу свою пиар-кампанию: «Мы всецело привержены самым высоким стандартам честности и добросовестности, этики и защиты благополучия граждан, когда распространяем наркотики. У нас есть традиция партнерства с лидерами полиции».

 

Ссылки

1. Celecoxib and the CLASS trial: data massaging by industry. Prescrire International. 2002; 11: 190–1.

2. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L., et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-infl ammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA. 2000; 284: 1247–55.

3. Okie S. Missing data on Celebrex. Washington Post. 2001 Aug 5.

4. Lichtenstein D.R., Wolfe M.M. COX-2-Selective NSAIDs: new and improved? JAMA. 2000; 284: 1297–9.

5. Jüni P., Rutjes A.W., Dieppe P.A. Are selective COX-2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-infl ammatory drugs? BMJ. 2002; 324: 1287–8.

6. Thomas K. In documents on pain drug Celebrex, signs of doubt and deception. New York Times. 2012 June 24.

7. Lu H.L. Statistical Reviewer Briefing Document for the Advisory Committee. FDA. 2000; NDA20-998.

8. FDA. Summary minutes, AAC & DSaRM. 2005 Feb 16–18. Available online at: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/minutes/2005-4090M1: Final.htm (accessed February 2005).

9. Deeks J.J., Smith L.A., Bradley M.D. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomized controlled trials. BMJ. 2002; 325: 619.

10. Deeks J.J., Smith L.A., Bradley M.D. Systematic review of celecoxib for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. BMJ. 2003; 326: 335–6.

11. Geis G.S. Pharmacia’s response to editorial. BMJ. 2002; 325: 161–2.

12. Jüni P., Rutjes A.W.S, Dieppe P. Authors’ reply. BMJ. 2002; 325: 163–4.

13. Hrachovec J.B., Mora M. Reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA. 2001; 286: 2398.

14. White W.B., Faich G., Whelton A., et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol. 2002; 89: 425–30.

15. Andrade M. In clear sight. BMJ. 2009; 339: 538–40.

16. Solomon S.D., McMurray J.J., Pfeffer M.A., et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med. 2005; 352: 1071–80.

17. Caldwell B., Aldington S., Weatherall M., et al. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med. 2006; 99: 132–40.

18. Crone M. [Pfizer gets additional fine for illegal marketing]. Berlingske. 2004 Nov 16.

19. Gøtzsche P.C. [COX-2 inhibitors and other nonsteroidal, anti-infl ammatory drugs – what future?] Ugeskr Læger. 2006; 168: 1972–3.

20. DeAngelis C.D., Thornton J.P. Preserving confidentiality in the peer review process. JAMA. 2008; 299: 1956.

21. Dyer C. Pfizer asks journal for comments made by peer reviewers. BMJ. 2008; 336: 575.

22. Feeley J., Van Voris B. Pfizer destroyed arthritis drugs’ files, investors claim. Bloomberg. 2012 Nov 21. Available online at: www.bloomberg.com/news/2012-11-21/pfi zer-destroyed-arthritisdrugs-files-investors-claim.html (accessed 10 July 2013).

23. Mamdani M., Juurlink D.N., Kopp A., et al. Gastrointestinal bleeding after the introduction of COX-2 inhibitors: ecological study. BMJ. 2004; 328: 1415–6.

24. FitzGerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med. 2001; 345: 433–42.

25. Abramson J. Overdo$ed America. New York: HarperCollins; 2004.

26. Blower A.L., Brooks A., Fenn G.C., et al. Emergency admissions for upper gastrointestinal disease and their relation to NSAID use. Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11: 283–91.

27. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

28. Gibson L. Drug company sues Spanish bulletin over fraud claim. BMJ. 2004; 328: 188.

29. Laporte J.-R. Merck Sharpe and Dohme versus Laporte. Lancet. 2004; 364: 416.

30. Honig P. Merck Sharp and Dohme versus Laporte. Lancet. 2004; 363:1079–80.

 

Посевные испытания заставляют врачей назначать новые дорогие лекарства вместо старых дешевых, которые либо так же хороши, либо лучше новых (смотрите главы 7 и 8). Худшие из них разработаны для того, чтобы убедить врачей перевести пациентов, которые уже и так успешно лечатся, на дорогой препарат, поскольку им платят за каждого пациента, и взятка затуманивает им сознание.

 

Компания Novo Nordisk переводит пациентов на дорогой инсулин

Кампании по переключению иногда осуществляются даже без малейшей маскировки под научные исследования. До 1980-х годов инсулин получали из поджелудочной железы животных, а потом биосинтетический человеческий инсулин начал заменять животные инсулины, с важными последствиями для лекарственного обеспечения, но без какого-либо клинического преимущества1.

Чтобы преодолеть эту маркетинговую проблему, по всему миру была запущена первая кампания по переключению. В 2006 году Novo Nordisk заплатила ассистентам врачей и аптечным сетям, чтобы они переключили больных сахарным диабетом на дорогостоящие новые инсулины, выпущенные компанией. Ее региональный менеджер писал своим торговым представителям2:

Наша цель – 50 или более рецептов в неделю на каждой территории… Если вы не достигаете этой цели, спросите себя, честны ли по отношению к вам все те врачи, с которыми у вас такие прекрасные отношения. Призовите их к ответственности за все то время, подарки, обеды, ужины, программы и наставничество – все, что вы им предоставили или оплатили, и продавайте интенсивнее!! Вы можете сделать это!!

Такие действия являются незаконными, так как федеральные законы по борьбе с взятками запрещают фармацевтическим компаниям предлагать финансовые стимулы врачам или фармацевтам, чтобы воодушевить их или вознаградить за выписывание конкретных препаратов; тем не менее, это весьма распространенная практика. В то время как продажи инсулина компании Novo выросли на 364%, продажи компании Eli Lilly выросли лишь на 13%. Специалисты здравоохранения предупреждали, что переключение на новые, более быстродействующие типы инсулина может быть опасным и даже смертельным, если пациенты не будут тщательно проинформированы. Но это происходило не всегда. Некоторые пациенты впервые узнавали о переключении, забирая новые лекарства в аптеке2.

Другая кампания по переключению началась, когда человеческий инсулин был заменен его генно-инженерными аналогами по цене, в несколько раз превышавшей прежнюю1. Отчеты компании Sanofi-Aventis за 2010 год показывают, что продажи инсулина гларгина, самого успешного аналога, принесли ей около 5,1 миллиарда долларов, по сравнению с 4,7 миллиардами компании Novo и 3,1 миллиардами – компании Eli Lilly. Однако аналоги инсулина приносят мало пользы большинству людей с диабетом 2 типа, за исключением тех, кто испытывает гипогликемию1.

В 2012 году статья в BMJ указала, что компания Novo завербовала около 360 000 пациентов в весьма сомнительные «исследования»3. Большинство из них были проведены в странах с низким или средним доходом, даже несмотря на то, что пациенты могли иметь проблемы с дальнейшим приобретением дорогого инсулина. В Индии новый инсулин был в девять раз дороже, чем самый дешевый человеческий инсулин. В одном из исследований не было контрольной группы и четко поставленного вопроса, и его результаты были явно неверными, так как почти никто из пациентов не сообщил о гипогликемии. Ясно, что если кто-то хочет что-то узнать о новом инсулине, необходимы сотни тысяч пациентов, но нужна группа сравнения, пациенты которой получали бы старый инсулин. Некоторые из «результатов» компании Novo были опубликованы, но только с отобранными поданализами, показывавшими положительные результаты, а также с соавторами или поддержкой статьи со стороны компании1. Врачи-авторы получили за это оплату, что можно рассматривать как взятку. Все процветают, в то время как самые бедные пациенты платят по счетам. Вряд ли это пример «этичного партнерства» между промышленностью и врачами, о котором мы так много слышим.

 

Компания AstraZeneca переключает пациентов на дорогой «Снова-я» омепразол

Власть денег, развращающих врачей, пожалуй, лучше всего иллюстрируется стереоизомерами. Обычно только одна из двух половин, являющихся зеркальным отражением друг друга, проявляет активность, но когда истекает срок действия патента, компания может запатентовать активную половинку – это трюк, называемый «вечным озеленением». Наши патентные законы очень странные, так как позволяют компании зарабатывать без какой-либо социальной пользы.

Ингибитор протонного насоса омепразол (лосек, prilosec), используемый при язвах желудка и связанных с ними состояниях, был мировым препаратом-бестселлером в конце 1990-х. Когда в 2001 году истек срок действия патента, компания AstraZeneca экстрагировала наиболее активную его половинку, которая имела свое собственное химическое название – эзомепразол (нексиум – nexium). Генерические версии омепразола уже были готовы выйти на рынок по существенно более низким ценам, чем лосек, и в рациональном мире все пациенты теперь стали бы лечиться дешевым вариантом омепразола. Этого не произошло. Компания AstraZeneca применила незаконные методы, чтобы устранить конкурентов4. Она злоупотребила своим доминирующим положением на рынке; лгала патентным поверенным, должностным лицам и судам ряда стран о дате, когда омепразол получил разрешение на продажу; заменила капсулы препарата на таблетки и удалила авторизацию на капсулы, что сделало невозможным для производителей генерических препаратов поставлять на рынок капсулы.

AstraZeneca провела порочные клинические испытания, которые якобы показывали, что нексиум немного лучше, чем лосек. Вместо сравнения эквивалентных доз компания сравнила 40 мг нексиума с 20 мг лосека5. Это просто смешно – пытаться доказать, что что-то лучше самого себя. Если я выпью четыре порции пива вместо одной, мои умственные способности ухудшатся быстрее, но это не означает, что пиво сильнее пива. В компании AstraZeneca сделали мета-анализ трех таких испытаний, показывающий, что после 4 недель лечения больше пациентов с рефлюкс-эзофагитом были исцелены на высоких дозах, чем на низкой дозе5. Результат был показан как относительный риск 1,14, что не несет никакой информаци. Поэтому я переделал мета-анализ и нашел разницу риска, составившую лишь 0,08. Таким образом, путем лечения 13 пациентов (= 1/0,08) высокой дозой еще один пациент получит эффект, но по цене в 30 раз выше.

В тридцать раз! Казалось бы, невозможно заставить ни одного врача выписывать такой препарат, но врачи готовы делать почти все, независимо от того, насколько это глупо, пока твердят, что информация, которую они получают от фармацевтической промышленности, ценна для них (смотрите главу 8).

Воинственная атака компании AstraZeneca на здравый смысл сработала вкупе с серией очень затратных теневых методов маркетинга; она вложила 500 миллионов долларов в свою кампанию в США только за 1 год 6 . Пятьсот миллионов долларов для продажи препарата, который стоит в 30 раз дороже, чем лекарство, содержавшее то же самое активное вещество. Какая растрата!

В Германии AstraZeneca запустила посевные испытания, и четверть всех врачей общей практики приняли участие в этой мистификации и получили выплаты за подсаживание пациентов на нексиум7.

Эти посевные испытания увеличили немецкий лекарственный бюджет на 1 миллиард евро в 2008 году8. Компании платят врачам очень большие суммы, вплоть до 1000 евро на одного пациента; пациенты не дают сознательного согласия на прием, а медицинские страховые компании платят за эти лекарства. По сути, это взятка, но подкуп врачей не является незаконным в Германии, если они работают в частной практике9. Врачи частной практики (около одной трети всех врачей), которые принимают до 10 000 евро от фармацевтических компаний наличными – или в виде подарков, таких как компьютеры, оборудование и даже организация праздников, – не предъявляют обвинения в коррупции. Верховный суд Германии в 2012 году постановил, что фармацевтические компании также не могут быть наказаны за то, что платят немецким частным врачам за назначение их препаратов. В деле, приведшем к судебному приговору, участвовал торговый фармацевтический представитель, который выплачивал взятку врачам наличными в размере 5% от каждого назначенного ими продукта. Официальное объяснение компании было в том, что эти деньги – вознаграждение за предоставление академических презентаций, но семинары, о которых шла речь, на самом деле никогда не проводились. Еще больше удивляет тот факт, что руководитель Немецкой медицинской Ассоциации Фрэнк Ульрих Монтгомери поддержал мнение суда, что права врачей, желающих работать независимо для реализации своего профессионального потенциала, должны быть защищены. Он добавил, что освещение этого дела средствами массовой информации было частью более широкой закулисной повестки дня, бросавшей тень на репутацию врачей. Я сомневаюсь, что СМИ лучше удается порочить репутацию врачей, чем им самим.

В Дании AstraZeneca весьма «креативно» продавала лосек в больницы всего за 1% от стоимости, в то время как пациенты, выписываясь из больницы, должны были оплатить полную сумму. Компания использовала тот же трюк в случае с нексиумом, который продавала за 2% от цены. Из-за таких трюков больницы теперь обязаны использовать тот же препарат, который пациенты принимают вне больницы.

Пару лет назад на одном из заседаний я обсуждал противоязвенные препараты с главным гастроэнтерологом. Он твердо считал, что нексиум лучше, чем лосек, и выписывал только его. Мне сложно это понять. Что с моими коллегами: они глухонемые или просто коррумпированы? Я не вижу других объяснений. Примерно половина получающих лечение ингибиторами протонного насоса не имеют для этого соответствующих показаний10, а расходы на эти препараты в глобальном масштабе в 2006 году составили 10 миллиардов евро. Пациентам трудно прекратить их принимать, так как они нарушают гормональный гомеостаз. Это приводит к чрезмерной выработке противодействующих гормонов, что может серьезно сказаться на здоровье желудка, если резко прекратить лечение11.

Феномен отмены – проблема многих наших лекарств, и его часто неправильно интерпретируют, считая, что пациентам необходимо увеличить дозу или принимать препарат всю жизнь, хотя лучше было бы постепенно снижать дозу препарата или принимать его только периодически, например, если у вас изжога. Феномен отдачи – это причина «эпидемии счастливых таблеток» (смотрите главу 16).

Компания Pfizer выпустила самое причудливое «снова-я» лекарство. Арисепт (донепезил) был крупнейшим препаратом на прибыльном рынке лечения болезни Альцгеймера, с более чем 2-миллиардным годовым объемом продаж только в США12. За четыре месяца до истечения срока действия патента в FDA одобрили новую дозу донепезила – 23 мг, которая будет защищена патентом в течение еще трех лет, в то время как старые дозы 5 и 10 мг не были защищены. Хотя реклама содержала ложные заявления, афера сработала.

Можно было бы надеяться, что люди достаточно умны, чтобы принимать 20 или 25 мг этого препарата, чтобы сэкономить деньги, но этого не произошло. И FDA опять серьезно всех подвела. Собственные медицинские эксперты и специалисты по статистике агентства не рекомендовали одобрять эту дозу, так как она не дает клинически значимых преимуществ, но вызывает значительно больше нежелательных эффектов, например тяжелую рвоту. Рецензенты добавили, что возможные последствия включают пневмонию, массивное желудочно-кишечное кровотечение, разрыв пищевода и смерть13. Однако директора отдела неврологии FDA Рассела Каца это не впечатлило, и он отменил все рекомендации ученых.

Внимание, сейчас я буду грубо ругаться. Что, черт побери, происходит? Мы уже знаем, что большая фарма – это зло14, а как насчет лекарственных агентств? Почему они перешли на сторону зла и лукавых фармацевтических представителей?

 

Ссылки

1. Gale E.A.M. Post-marketing studies of new insulins: sales or science? BMJ. 2012; 344: e3974.

2. Harris G., Pear R. Drug maker’s efforts to compete in lucrative insulin market are under scrutiny. New York Times. 2006 Jan 28.

3. Yudkin J.S. Post-marketing observational trials and catastrophic health expenditure. BMJ. 2012; 344: e3987.

4. Hawkes N. AstraZeneca must pay′52.5m fine for anticompetitive tactics, rules European court. BMJ. 2012; 345: e8396.

5. Edwards S.J., Lind T., Lundell L. Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 1729–36.

6. Relman A.S., Angell M. America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

7. Grill M. Kranke Geschäfte: wie die Pharmaindustrie uns manipuliert. Hamburg: Rowohlt Verlag 2007.

8. Tuffs A. Germany sees rise in post-marketing studies. BMJ. 2009; 339: b4199.

9. Hyde R. German doctors free to take cash from drug firms. Lancet. 2012; 380: 551.

10. Forgacs I., Loganayagam A. Overprescribing proton pump inhibitors. BMJ. 2008; 336: 2–3.

11. McKay A.B. Overprescribing PPIs. BMJ. 2008; 336: 109.

12. Schwartz L.M., Woloshin S. How the FDA forgot the evidence: the case of donepezil 23 mg. BMJ. 2012; 344: e1086.

13. Lenzer J. FDA is criticised for licensing high dose donepezil. BMJ. 2011; 342: d3270.

14. Goldacre B. Bad Pharma. London: Fourth Estate; 2012.

 

FDA одобрило розиглитазон (авандия, avandia) в 1999 году, хотя этот препарат вызывал больше тромботических сердечно-сосудистых событий, чем плацебо или активные препараты сравнения (относительный риск – 1,8; 95% доверительный интервал от 0,9 до 3,6)2.

Рецензент в FDA сделал поправку на время, в течение которого принимался этот препарат, что снизило показатель относительного риска до 1,1. Однако, как указано в листке-вкладыше, препарат увеличивает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 19%, что объясняет его вредное воздействие на сердце. Препарат для снижения уровня холестерина – эзетимиб – был одобрен в 2002 году на основе 15–18% снижения уровня холестерина ЛПНП, что, как предполагалось, давало сердечно-сосудистую пользу. Таким образом, в одном случае снижение уровня холестерина ЛПНП на 15–18% без доказательств клинической пользы привело к одобрению лекарства, в то время как такое же увеличение уровня холестерина с клиническими доказательствами вреда не привело к отклонению розиглитазона. Это еще раз иллюстрирует, что лекарственные агентства не думают о защите здоровья населения.

В Европе агентство EMA сперва отклонило этот препарат, но через год одобрило его, несмотря на отсутствие каких-либо новых доказательств. Известный итальянский фармаколог Сильвио Гараттини был на заседании комиссии EMA и рассказал, что компании выдвигают оплаченных спикеров, которые положительно презентуют препарат на заседаниях комитета3.

Член комитета рассказал BMJ, что к нему обратились уважаемое диабетическое сообщество, убеждая одобрить очередное чудодейственное лекарство. По мнению Гараттини, в этом лекарстве не было никакой необходимости, так как на рыке уже есть множество аналогичных препаратов3. Он пояснил, что долгосрочные испытания, необходимые после одобрения препарата, весьма удобны, потому что компании проводят их настолько медленно, что к тому моменту, как становятся известны негативные результаты, истекает срок патента. Еще одна блестящая стратегия – просто игнорировать требования FDA. По статистике, осуществляется только лишь около трети необходимых постмаркетинговых исследований3.

В 1999 году компания, тогда известная как SmithKline Beecham, завершила испытание, которое выявило больше проблем со стороны сердца у розиглитазона, чем у пиоглитазона, но, в соответствии с внутренней перепиской, «эти данные не должны увидеть свет за пределами компании GSK»3, 4. Вместо того чтобы опубликовать эти результаты, компания скрывала их в течение следующих 11 лет4. Мэри Энн Райн, пресс-секретарь GlaxoSmithKline, объяснила, что компания не предоставила эти результаты, потому что они «не вносили никакой новой значимой информации»4. Совершенно очевидно, что вносили, в том числе и для самой компании, так как результаты заставили ее принять решение больше не проводить какие-либо сравнительные испытания.

В 2004 году ВОЗ направила в Glaxo предупреждение о сердечных событиях, и в компании провели подтвердивший это мета-анализ, который в 2006 году был отправлен в FDA и в ЕМА. Однако ни одно из этих агентств не сделало результаты достоянием общественности, поскольку они являются собственностью компаний3. Эта абсурдная интерпретация собственности – владения данными и результатами испытаний – не только глубоко неэтична, она также неправильна, так как нарушает основополагающие принципы, на которых основан Европейский союз (смотрите главу 10, стр. 209)5. Но пока мы позволяем регуляторам верить в их собственную чепуху и ставить прибыли выше жизней пациентов, это позволяет компаниям «агрессивно продвигать препараты и надеяться, что они смогут заработать миллиарды до того, как кто-то обнаружит их вред», как выразился бывший редактор «Медицинского журнала Новой Англии» Джером Кассирер6. Розиглитазон – второй самый продаваемый препарат Glaxo, он приносил примерно 3 миллиарда долларов в год3, и компания вела себя как уличный наркоторговец, скрывая от общественности информацию о его негативных эффектах.

В 2006 году Glaxo отправила в FDA обновленный анализ с еще пятью испытаниями, подтверждавшими вред, но регуляторы опять не предупредили ни пациентов, ни врачей2. Возможно, FDA обмануло проплаченное обсервационное исследование, не показавшее никакого увеличения риска. Однако в компании отказались представлять результаты части этого исследования, сравнивавшей розиглитазон с пиоглитазоном. Сравнение показало, что розиглитазон привел к большему числу госпитализаций с инфарктом миокарда, чем пиоглитазон2. Я полагаю, это следует заклеймить как научное мошенничество, ведь компания уже давно знала, что пиоглитазон лучше, но продолжала продавать вредный препарат.

Розиглитазон стал самым продаваемым противодиабетическим препаратом в мире, но в 2007 году для компании Glaxo, наконец, разверзся ад. В рамках правового урегулирования дела о мошенничестве в отношении пароксетина (смотрите главу 17, стр. 322)3, 7 компания была вынуждена выложить результаты всех своих клинических испытаний на сайте. Это позволило независимым исследователям Стивену Ниссену и Кэти Вольски более внимательно проанализировать розиглитазон. Их мета-анализ 2007 года, объединивший 42 исследования, 27 из которых были опубликованы, показал, что препарат вызывает инфаркт миокарда и смерть5, 8, 9.

Предполагается, что противодиабетические лекарства должны снижать сердечно-сосудистую смертность, а не увеличивать ее, но, как только что было отмечено, эта шокирующая новость не была новостью для Glaxo10. В компании знали об этом в течение 8 лет, но не предупредили ни регуляторные органы, ни общественность. Три года спустя Финансовый комитет Сената США опубликовал 334-страничное расследование по розиглитазону, которое включало внутреннюю электронную переписку и документацию компании и дало нам редкую возможность заглянуть в самое сердце ведущей фармацевтической компании9.

Ниссен и Вольски представили мета-анализ в «Медицинский журнал Новой Англии» 1 мая 2007 года. Рукопись отправили на рецензию, и всего через 2 дня академический рецензент нарушил все правила и переслал ее факсом в компанию Glaxo9. Несмотря на конфиденциальность, в компании ее посмотрели более чем 40 ученых и руководителей высшего звена11. 8 мая руководитель исследований Glaxo признался во внутренних документах, что в FDA и в самой компании пришли к аналогичным выводам о повышенном риске, вызываемом розиглитазоном11. Тем не менее, на следующий день в компании уже были готовы ложные заявления, которые назвали «ключевыми сообщениями», говорившие, что мета-анализ основан на неполных доказательствах, поэтому с его выводами нельзя согласиться.

10 мая четверо ученых и менеджеров компании Glaxo по собственной инициативе встретились со Стивеном Ниссеном9. Поскольку ранее компания угрожала Джону Бьюзу (смотрите главу 18, стр. 350), Ниссен тайно записал всю встречу. Из-за мета-анализа Ниссена Glaxo решила раскрыть коды ослепления в собранных данных по продолжавшемуся клиническому испытанию компании RECORD, которое проводили по требованию ЕМА в связи с проблемами сердечно-сосудистой безопасности препарата, одобренного в 2000 году3. Во внутренней переписке было высказано предложение, что если независимый академический комитет испытания не согласится опубликовать промежуточные результаты, то компания заявит, что «решение было принято – теперь живите с ним»11. Glaxo убедила комитет в необходимости опубликовать промежуточный анализ, но в комитете не знали, что результаты уже были обнародованы двумя неделями ранее. Комитет, по-видимому, посчитал, что раскрыть коды ослепления и опубликовать исследование – это его решение.

На встрече с Ниссеном исполнительный директор сказал: «Давайте предположим, что испытание RECORD будет проведено завтра, и отношение рисков будет 1,12»9. Этот комментарий был сделан за 4 дня до того, как компания заявила, что раскрыла коды ослепления за 14 дней до того, как это сделал руководящий комитет. Опубликованное отношение рисков было примерно таким же – 1,11.

Финансируемый компанией Glaxo специалист Филипп Хоум и его соавторы опубликовали то, что они назвали «незапланированным промежуточным анализом», в электронном виде в «Медицинском журнале Новой Англии» через 2 недели после того, как 14 июня Ниссен и Вольски опубликовали свой мета-анализ в том же журнале. Компания Glaxo опубликовала большое клиническое испытание с данными по 4447 пациентам, за которыми наблюдали в течение 4 лет, через 7 недель после того, как она узнала о мета-анализе, угрожавшем ее продукту. При этом публикация результатов, которые не нравятся компании, может занять 5 или 10 лет, если вообще когда-нибудь состоится. Безусловно, компании умеют действовать быстро в случае чрезвычайной ситуации.

Что заставило «Медицинский журнал Новой Англии» опубликовать незапланированный промежуточный анализ продолжающегося клинического испытания, даже несмотря на плохой дизайн (например, в испытании даже не было ослепления)? Ученый FDA Томас Марциньяк заявил, что в FDA сочли бы, что дизайн испытания неприемлем3. Мое мнение таково: журнал имеет гораздо более низкие стандарты для испытаний промышленности, чем для других типов исследований, и он позволил себя коррумпировать ради финансовой прибыли (смотрите также главы 4, стр. 86; 5, стр. 105; 12, стр.235 и 13, стр.248).

У статьи было восемь авторов. Один – от компании Glaxo, остальные семь – оплаченные «консультанты»11. Они упомянули об «исключительных обстоятельствах» (но не уточнили, что эти обстоятельства – кража рукописи Ниссена), которые мотивировали их сообщить промежуточные результаты, которые они охарактеризовали как «неубедительные»12.

Просто не верится, что «Медицинский журнал Новой Англии» позволил, чтобы это сошло компании с рук. Читателю нигде не объяснили, что были какие-то «исключительные обстоятельства», а редакторы не проследили за этим. Когда 2 года спустя окончательные результаты были опубликованы в журнале Lancet13, они оказались ложными9. Частота сердечных приступов была ниже на треть, чем у пиоглитазона, и в статье утверждалось, что розиглитазон продолжали вводить в течение 88% периода последующего наблюдения, что было математически неправдоподобным, учитывая другую информацию об испытании9.

С 1950-х годов FDA требует, чтобы фармацевтические компании предоставляли все сообщения об индивидуальных случаях по каждому пациенту. Это позволяет провести повторный анализ того, как каждый случай был закодирован3, что и дало возможность Марциньяку внимательно изучить данные RECORD3. В EMA приняли результаты компании, утверждавшие, что риск осложнений был сопоставимым – 14,5% для розиглитазона и 14,4% для компаратора3. Однако Марциньяк изучил 549 случаев и нашел много исключенных случаев сердечных событий, что увеличивало преимущество розиглитазона в четыре раза!3, 14 Одному пациенту было посвящено 1438 страниц, большинству других из 4500 пациентов – по нескольку сотен страниц, что делало обзор всех случаев очень долгим процессом3. Марциньяк заключил, что индивидуальные регистрационные формы необходимы для понимания исследования, и обнаружил, что розиглитазон увеличивает сердечно-сосудистый риск и в испытании RECORD3, в противоположность тому, что утверждала компания Glaxo.

Марциньяк заявил: «Даже при ослепленном вынесении решения предвзятое направление дел и данных на рассмотрение неослепленными исследователями может привести к смещению в частоте событий»14.

Важность этого заявления не может быть переоценена. Спонсор имеет доступ к данным и знает, кто получил какой препарат, и предвзятый выбор «неоднозначных случаев» для рассмотрения независимым комитетом – важная причина, по которой не следует доверять испытаниям от промышленности (смотрите также главу 4).

Печальные подозрения возникали и ранее. В редакционной статье, которая сопровождала публикациию промежуточных результатов испытания RECORD, указывалось, что испытание выявило исключительно низкую частоту событий в популяции больных сахарным диабетом высокого риска, и отмечалось, что наиболее вероятным объяснением этому было неполное подтверждение событий15. Авторы редакционной статьи также отметили, что розиглитазон повышал риск сердечных приступов в той же степени, в какой гиполипидемические статины снижают этот риск.

Однако, как всегда, FDA решило по-другому. Согласно документам, предоставленным общественности Сенатом, должностное лицо высокого уровня Джон Дженкинс – директор отдела новых препаратов в агентстве, предпочел продолжать ставить пациентов под угрозу. Согласно внутренним документам, он утверждал, что розиглитазон должен остаться на рынке, и подробно проинформировал компанию о внутренних дебатах в агентстве. В соответствии с отложенной информацией, хранившейся в запечатанном виде, сотрудник компании высшего уровня после разговора с Дженкинсом написал, что «отдел новых препаратов пытается найти тот язык, который удовлетворил бы отдел безопасности». В отложенной информации, хранившейся в запечатанном виде, Розмари Йоханн-Лян (бывший руководитель отдела безопасности лекарств, которая покинула FDA, получив дисциплинарное взыскание за рекомендацию усилить предупреждения о сердечных рисках розиглитазона) сказала о беседах Дженкинса с компанией GlaxoSmithKline, что «такого не должно происходить», и предложила «четко определить, кто является руководителем FDA».

Продажи розиглитазона в Европе были приостановлены в сентябре 2010 года, в то время как процесс в FDA по-прежнему шел. В июле 2010 года FDA провело заседание нового консультативного комитета, чтобы решить, должен ли препарат оставаться на рынке. Это было через 5 месяцев после того самого скандального доклада в Сенате, но он не предотвратил дальнейшие преступления агентства. Пойдя на беспрецедентный шаг, FDA пригласило на заседание посторонних лиц, уже участвовавших в аналогичном заседании в 2007 году, но не являвшихся активными членами какого-либо комитета16. Большинство из этих людей в 2007 году проголосовали за сохранение препарата на рынке, и их присутствие на заседании 2010 года вновь увеличило число проголосовавших за удержание препарата; это и стало решением FDA.

Скандал развивался. В 2009 году Glaxo начала клиническое испытание TIDE, которое должно было завершиться в 2015-м10. Оно неэтично сравнивало сердечно-сосудистую безопасность розиглитазона и пиоглитазона, хотя уже было известно, что розиглитазон вреднее10. Более того, информация, предоставлявшаяся пациентам, добровольно участвовавшим в испытании, была ложной и, следовательно, также неэтичной17. Поскольку американские и европейские врачи не желали зачислять пациентов в испытание, компания стала эксплуатировать развивающиеся страны2, но в 2010 году лекарственный регулятор в Индии остановил исследование. Два сотрудника FDA, отвечавшие за безопасность, также предложили его остановить и убрать розиглитазон с рынка, так как в США он вызвал развитие 500 инфарктов и 300 случаев сердечной недостаточности ежемесячно11. Первоначально ничего не изменилось, но вскоре FDA все-таки остановило испытание17.

В том же году Glaxo имела наглость заявить в «Британском Медицинском журнале» (BMJ), что испытание RECORD показало, что препарат проявил себя аналогично препаратам сравнения3. Также она утверждала, что испытание с прямым сравнением доказало бы, что розиглитазон не увеличивает риск инфаркта миокарда, а противоположные доказательства были «ненаучными»18. Какая все-таки наглая ложь!

В 2010 году Стивен Ниссен опубликовал статью «Взлет и падение розиглитазона» на сайте «Европейского журнала сердца» (European Heart Journal). Руководитель отдела исследований и разработки лекарств компании Glaxo Монсеф Слави написал в журнал, что статья Ниссена «изобилует неточными фактами и домыслами, которые выходят далеко за пределы приемлемых научных дебатов. Мы категорически не согласны с несколькими ключевыми моментами статьи, прежде всего с теми, которые говорят о недостойном поведении»19. Слави потребовал, чтобы журнал отозвал статью со своего сайта и не публиковал ее в печатном издании, «пока журнал не исследует эти неточности и необоснованные обвинения». Когда журнал, не сдавшись, опубликовал ее в печатном издании, Слави стал утверждать, что не было «абсолютно никаких попыток запретить» ее публикацию. Компания Glaxo назвала мета-анализ Ниссена гипотезой, которая не была подтверждена более поздними и значительно более надежными доказательствами из долгосрочных исследований сердечно-сосудистых исходов20. Абсолютная чушь. Мета-анализ рандомизированных исследований – это наиболее надежное доказательство, которое только может быть, и это не гипотеза; он обеспечивает безусловные окончательные доказательства. В компании Glaxo также отметили, что «Американская Ассоциация сердца» и Американский колледж кардиологии высказались, что «существуют недостаточные данные для выбора пиоглитазона вместо розиглитазона». Если это правда, это только показывает, насколько коррумпированы эти организации. Они должны быть гораздо больше обеспокоены тем, что препарат вызывает сердечные приступы.

Итак, что же сделали в FDA, чтобы не отзывать препарат с рынка, как это было в Европе? Они выпустили бессмысленные предупреждения – стандартную заведомо ложную информацию21. Заявили, что розиглитазон следует использовать только пациентам, уже получавшим препарат, а также тем, у кого уровень сахара в крови не может контролироваться другими препаратами, и тем, кто после консультации с врачом отказался принимать пиоглитазон.

Как думаете, что из этого ложь? Их здесь минимум четыре. Во-первых, какого черта пациенты должны продолжать принимать вредный препарат только потому, что они уже его принимали? Я думаю, они предпочли бы менее вредный препарат, чтобы исключить инфаркт миокарда.

Во-вторых, мы принимаем лекарства не для того, чтобы контролировать уровень сахара крови, а для того, чтобы снизить риск осложнений диабета, таких как сердечно-сосудистые. Поэтому прекращайте прием сразу, независимо от того, что говорит FDA!

В-третьих, поскольку эндокринологи называли это лекарство чудодейственным, может быть, консультироваться «с лечащим врачом» – не лучшая идея. Врачи, которым заплатили производители розиглитазона, значительно чаще рекомендуют этот препарат, чем другие, даже зная о сердечно-сосудистых эффектах22.

В-четвертых, как может пациент не хотеть принимать пиоглитазон, который значительно безопаснее?

Упрямство FDA – это угроза здоровью населения. К 2009 году даже проплаченные промышленностью эндокринологи (смотрите главу 7, стр. 40) наконец проснулись, и консенсусная группа диабетических ассоциаций США и Европы единогласно высказалась против использования розиглитазона2.

Эти события настолько абсурдны, что поднимают множество неудобных вопросов. Получил ли кто-то из руководителей FDA кучу денег от компании Glaxo на секретный банковский счет или наличными? Учитывая огромные продажи розиглитазона, взятка даже в 100 миллионов долларов кажется просто грошами. Я не говорю, что это действительно было, но если нет, то каково объяснение этой серии неправдоподобных событий? Надежда на будущие вознаграждения?

Это отсутствие согласованности и последовательности в действии регуляторных агентств только вредит пациентам. В 2007 году в консультативном комитете FDA было почти единогласное понимание, что розиглитазон повышает сердечно-сосудистый риск, но тем не менее комитет рекомендовал оставить препарат на рынке. Если бы было почти единогласное мнение о вреде, когда препарат был впервые представлен на одобрение, вряд ли он был бы одобрен24.

Риск инфаркта миокарда при приеме розиглитазона увеличивается примерно на 80%, а в 2010 году в FDA решили, что клинические испытания диабетических препаратов должны показать, что риск сердечно-сосудистых событий явно ниже 80% 23 . Как вообще можно было позволить такую степень допустимого риска? Тем более что мы принимаем диабетические препараты, чтобы снизить сердечно-сосудистый риск, а не чтобы позволить его увеличить .

Утверждения лекарственных агентств, что польза от препарата перевешивает его вред, которые мы слышим каждый раз, когда проблемы накапливаются, как с розиглитазоном в 2007 году24, просто бессмысленны. Сложно сравнивать пользу и вред, так как они не измеряются по одной и той же шкале, к тому же никогда нет четкого объяснения, как агентства приходят к своим положительным выводам, которые, кажется, являются ничем иным как удобными заявлениями, поддерживающими друзей в промышленности и могущественных союзников среди политиков.

Предупреждения FDA о розиглитазоне весьма типичны. Если проанализировать текст листа-вкладыша, вы увидите, насколько он нелогичен. На протяжении многих лет я шутил по поводу предупреждений о том, что лекарства должны использоваться «с осторожностью» во время беременности. Как именно? Либо вы принимаете препарат, либо нет. У меня хранится листок-вкладыш 1998 года от компании Janssen-Cilag. Тогда мои дети регулярно страдали от глистов, и вся семья нуждалась в лечении. В листке говорится, что использовать мебендазол (вермокса, Vermox) во время беременности и кормления грудью следует только после консультации с врачом, потому что отсутствует опыт использования препарата в этих условиях. Отличный совет. Что именно врач должен делать? В этом случае в качестве врачей выступали я и моя жена, так как мы оба врачи. Она не была беременна, а если бы была, мы бы предпочли скорее жить с анальным зудом, чем подвергаться риску рождения ребенка с уродствами.

Пиоглитазон вызывает сердечную недостаточность, но он все еще на рынке, так как считается более безопасным, чем розиглитазон11. Однако был поднят серьезный вопрос о проведении клинических испытаний и по этому препарату. Крупномасштабное исследование PROactive, включавшее 5238 пациентов, сравнивало пиоглитазон с плацебо и не нашло достоверной пользы (Р = 0,10) по первичному исходу, представлявшему собой составной исход различных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий25. Это был истинный результат. Препарат не работал. Протокол клинического испытания был опубликован, и в нем заявлялось, что этот исход был выбран, потому что цель исследования заключалась в оценке общего воздействия на макрососудистое заболевание26. Однако когда испытание было опубликовано в журнале «Ланцет», туда был добавлен еще один дополнительный композитный исход – число пациентов, которые умерли или перенесли нефатальный инфаркт миокарда или инсульт, для которого значение Р составляло 0,03. Это называлось основной вторичной конечной точкой, хотя в протоколе она отсутствовала.

Некоторые наблюдатели прокомментировали это расхождение, и авторы, в числе которых было два человека от спонсоров – компаний Eli Lilly и Takeda, защищались, говоря, что новый композитный исход был введен в окончательном плане статистического анализа, выпущенном в мае 2005 года и направленном в FDA27. Они также утверждали, что изменить исходы во время проведения исследования законно, при условии, что это было сделано «до знакомства исследователей с неослепленными данными». В итоге авторы заявили, что «исполнительному комитету исследования PROactive не было известно ни о каких результатах до официального раскрытия кодов ослепления 25 мая 2005 года».

Фактически, мы говорим об адвокатах дьявола, так как известно, что нельзя доверять фармацевтическим компаниям. Первые визиты пациентов были завершены в январе 2005 года, за 4 месяца до того, как был изменен план анализа и изобретен новый исход. И в руководящем, и в исполнительном комитете были представлены обе компании. Более того, заявления в защиту авторов были так тщательно сформулированы, как будто редактировались юристами. Мог ли специалист по статистике подглядеть данные за спиной академических исследователей до того, как им был предложен окончательный план анализа?

Такой сценарий может иметь место. Как отмечалось в главе 4, мы проанализировали 44 протокола спонсируемых промышленностью испытаний и нашли, что в 16 случаях было совершенно ясно указано, что спонсор имел доступ к данным по ходу исследования28. Кто знает, во скольких других случаях спонсоры имели доступ к данным, но не упомянули об этом в протоколе? Это плохая практика проведения испытаний, и компании обычно это скрывают, так как это было упомянуто только в одной из 44 публикаций.

Если так было и в случае с исследованием PROactive, все заявления в письме в журнал «Ланцет» могли быть, тем не менее, технически правильными. Коды ослепления могли быть не раскрыты исследователям, и исполнительный комитет мог не знать о результатах. Но специалист по статистике компании, вероятно, знал о результатах, потому что существует совет по мониторингу данных и безопасности, работа которого заключается в предупреждении о чрезмерном вреде, возникающем по ходу испытания.

По понятным причинам мы должны быть скептически настроены к тому, что компании окончательно формируют план статистического анализа после того, как уже накоплено много данных. Подтасовать данные легко, и, как отмечалось ранее, разница между честным и менее честным анализом может стоить миллиарды долларов на мировом рынке. Никого не должно удивлять, что обман чрезвычайно распространен, но до недавнего времени было трудно это доказать, так как протоколы испытаний оценивались как конфиденциальная информация. Нам удалось получить доступ к протоколам, представленным в исследовательский этический комитет в Копенгагене, что позволило изучить степень обмана по предопределенным исходам29. Мы идентифицировали 102 протокола, в которые вошли как финансируемые (около трех четвертей), так и не финансируемые промышленностью исследования; все они были опубликованы. К нашему удивлению, по меньшей мере один предопределенный протоколом первичный исход был изменен в 63% испытаний. А в 33% испытаний был введен новый первичный исход в опубликованном отчете, который не существовал в протоколе. И вот что было хуже всего:

Ни в одной из публикаций не указывалось, что первичные исходы были изменены!

Почему это настолько сильно влияет на достоверность испытаний? Да потому что часто многие исходы в дальнейшем дополнительно разделяют или объединяют, добиваясь тех результатов, которые нужны. Представьте, что вы стреляете из пистолета по многим мишеням, которые частично перекрываются. Даже если вы плохой стрелок, есть хороший шанс, что вы попадете в область центра одной из мишеней. Если вы хотите кого-то обмануть, то скажете, что цель, в которую вы попали, была той самой, в которую вы целились. Еще вы можете убрать все или несколько мишеней, в которые не попали, прежде чем приглашать зрителей, которые решат, что вы очень хорошо стреляете. Уничтожение других мишеней соответствует неупоминанию о тех исходах, которые изложены в протоколе; это еще одна распространенная практика в клинических испытаниях. Мы обнаружили, что в 71% испытаний был по меньшей мере один исход, о котором не сообщали, и в публикациях по этим испытаниям отсутствовали медианы четырех исходов по эффективности и трех исходов по вреду29.

Мы опубликовали другие разоблачительные статьи на основе нашей серии протоколов клинических испытаний. Например, нашли неуказанное в публикациях расхождение между протоколами и изданными статьями в расчете размера выборки (18/34 испытаний), в методах обращения с отклонениями от протокола (19/43), недостающие данные (39/49), анализы первичного исхода (25/42), анализ по подгруппам (25/25) и искаженные анализы (23/28)30. Промежуточные анализы были описаны в 13 протоколах, но упомянуты только в пяти публикациях.

Совершенно ясно, что нельзя доверять отчетам об испытаниях и что мы должны иметь доступ к полным текстам протоколов и к необработанным данным. В EMA с этим согласны. Скандал с розиглитазоном заставил нового директора ЕМА Гвидо Раси в 2012 году заявить, что агентство должно анализировать необработанные данные, а не принимать сводную информацию, представленную фармацевтическими компаниями, стремящимися получить одобрение31.

Если говорить о статистике, есть еще одна проблема с испытанием PROactive, которое в целом дурно пахнет. В публикации упоминается о 14 случаях рака мочевого пузыря на этом лекарстве и 6 случаях – на плацебо. Это различие не было статистически достоверным (Р = 0,07) и, следовательно, могло быть интерпретировано в пользу компании32. Однако спустя 4 года было показано, что один из случаев в группе плацебо был доброкачественным, а 14 против 5 – это уже статистически достоверная разница (Р = 0,04). Такие «ошибки» всегда случаются в пользу компании, которая управляет анализом данных и пишет отчет.

И наконец, глитазоны замечательно иллюстрируют мысль о том, что мы не можем полагаться на суррогатные исходы. Розиглитазон и пиоглитазон уменьшают уровень глюкозы в одинаковой степени, и оба увеличивают риск сердечной недостаточности. Однако в то время как розиглитазон совершенно определенно увеличивает частоту сердечно-сосудистых событий, общий эффект пиоглитазона – более неопределенный24, 25, 33. В 2011 году четыре члена комитета EMA, рассматривавшего заявку на генерический пиоглитазон, сделали расходящееся с мнением агентства заявление: «Похоже, невозможно определить субпопуляцию больных сахарным диабетом, у которых польза от пиоглитазона перевешивала бы его риски»33.

Иногда исследователи заявляют, что они валидизировали суррогатный маркер. Не верьте им, так как это невозможно. Все препараты имеют множество эффектов, и мы не можем выбрать только один из них и сказать, что этот показателен. Например, и розиглитазон, и пиоглитазон увеличивают массу тела и частоту переломов, а розиглитазон оказывает неблагоприятное влияние на уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, и ни один из этих эффектов не связан с их влиянием на уровень глюкозы15, 25. В исследовании PROactive пиоглитазон увеличил массу тела на 4 кг по сравнению с плацебо, что не является полезным эффектом для пациентов с диабетом25. Также вызывает беспокойство, что на каждые 62 пациента, принимавших пиоглитазон, один пациент был госпитализирован с сердечной недостаточностью, что является серьезным заболеванием. В 2011 году FDA предупредило, что пиоглитазон «может быть связан с повышенным риском развития рака мочевого пузыря»34. Вот оно снова: может быть связан с повышенным риском. Три вязких термина всего в семи словах. Лекарственные агентства просто не признают вред от лекарств, которые одобрили. Пиоглитазон более чем в два раза увеличивает заболеваемость раком мочевого пузыря и по этой причине был снят с рынка Франции в 2001 году35. Когда я пью виски или занимаюсь сексом, я не говорю, что это может быть связано с повышенным шансом удовольствия. Я это просто чувствую.

Троглитазон (резулин, rezulin) был снят с рынка в Великобритании в 1997 году и в США в 2000 году, потому что мог быть связан с повышенным риском печеночной недостаточности; извините, я имел в виду, что он вызывает печеночную недостаточность 3 . Он был одобрен, несмотря на сомнения как в эффективности, так и в безопасности 36 , но опытный медицинский сотрудник, который рассматривал этот препарат, по требованию компании Parke-Davis был перед голосованием удален из консультативного комитета 37 .

(Я понимаю, вы наверняка разозлились, увидев, сколько вокруг мошенников, злоупотребляющих властью, которые вредят и убивают пациентов. Но именно поэтому я и написал эту книгу: я хочу заставить людей задуматься о происходящем. Худшее все еще впереди – в следующих двух главах, посвященных психиатрическим лекарствам.) Компания Parke-Davis обманула консультативный комитет, заявив, что риск печеночной токсичности был сравним с таковым у плацебо и что дополнительные данные из других исследований подтвердили, что скорость повреждения печени была «очень, очень схожей»38. Когда компания предоставила эти дополнительные данные через неделю после одобрения, они показали существенно больший риск у препарата, чем у плацебо. Как обычно, FDA выпустило очердные заведомо ложные рекомендации. Они включали совет ежемесячно тестировать функции печени, что проиходит очень редко, приблизительно у 1% пациентов после четырех месяцев употребления39. Что еще важнее, предположение, что печеночные пробы предотвращают печеночную неостаточность, в корне неверно37.

Проблема в откровенном мошенничестве. Когда случаи серьезного повреждения печени накопились, компания Parke-Davis подтянула критерий «отклонения от нормы» печеночных тестов для тех, кто получал лечение препаратом компании, но не для получавших плацебо, в результате чего исходы затуманили реальный риск в глазах FDA38. Когда в марте 1999 года новый консультативный комитет снова рассматривал препарат, он проголосовал 11 к 1 за сохранение его на рынке, но девяти из 10 врачей, которые сообщили о безопасности препарата, компания выплатила гонорары37.

Есть ли что-нибудь, чего FDA не одобряет?

В Европе компания Glaxo Wellcome отозвала резулин с рынка Великобритании только через 3 месяца, в то время как число сообщений о повреждениях печени быстро нарастало. И Glaxo, и японская компания, которая разработала продукт, отозвали заявки на маркетинг в 26 других странах38.

В FDA, однако, эта удручающая история продолжалась: ученых, предупреждавших о вреде препарата, запугивали, а высшее звено защищало лекарство39. Дэвид Грэм сообщил, что препарат повышает риск печеночной недостаточности в 1200 раз, в то время как компания, при содействии девяти известных экспертов по диабету (которые, как впоследствии выяснилось, были подкуплены), утверждала, что частота повреждений составляла только один случай на 100 000. Я восхищаюсь такими людьми, как Грэм, которые несмотря ни на что остаются в FDA и делают все, что могут, чтобы защитить пациентов, тогда как большинство людей с криками убежали бы подальше из подобного учреждения.

Компания Parke-Davis продолжала лгать. Она написала американским врачам, что Glaxo Wellcome временно приостановила маркетинг и что были проверены только 5000 пациентов, хотя решение на самом деле было основано на случаях печеночной недостаточности во всем мире, в том числе и в США38. Компания также заверила врачей, что новые отчеты не указывают более серьезный вред, чем ранее предполагалось.

В то же самое время Национальные институты здоровья (NIH) проводили испытание касательно того, предотвращает ли троглитазон развитие диабета у здоровых людей. Директор отдела сахарного диабета Ричард Истман писал врачам, которые набирали пациентов в испытание, что решение компании Glaxo – это очевидный маркетинговый ход и что у NIH нет никаких опасений по поводу троглитазона. Истман получил более 78 000 долларов от компании Parke-Davis в качестве консультанта, но когда это было обнаружено, ни его начальник, ни председатель исследования на базе университетов не сочли это проблемой38. Через шесть месяцев после письма Истмана здоровый учитель умер от быстро прогрессирующей печеночной недостаточности, и рутинные печеночные пробы неспособны были это предотвратить. В этот момент в NIH остановили в исследовании группу троглитазона, но препарат оставался на американском рынке еще почти 2 года. Почему? Почему на 3 года дольше, чем в Великобритании?

Независимые исследователи спасли FDA от еще одного скандала, связанного с сахарным диабетом. Мураглитазар (muraglitazar) имеет аналогичный механизм действия с глитазонами, и консультативный комитет FDA рекомендовал одобрить этот препарат. Однако независимые исследователи, которые проанализировали данные испытаний, представленные в FDA, обнаружили, что компании Bristol-Myers Squibb и Merck предоставили ложные анализы и что препарат был вредоносным40, 41. Презентации компаний утверждали, что никакого достоверного риска смерти или сердечно-сосудистых событий при применении мураглитазара не было. Однако был в два раза повышенный риск по композитному исходу смерти, сердечного приступа или инсульта и семикратно увеличился риск сердечной недостаточности (хотя и с широким доверительным интервалом). Препарат также увеличивал вес и вызывал отеки, подобно тому, как это делают глитазоны. Закон о свободе информации сделал возможным независимый анализ, и это спасло много жизней. Хотя FDA уже подготовило письмо одобрения, после этого анализа оно отказалось одобрить препарат.

Я нисколько не сомневаюсь в том, что буду делать, случись мне заболеть сахарным диабетом 2 типа. Я буду меньше есть и больше заниматься спортом. Это весьма эффективный способ, лучший из тех, что у нас есть, учитывая также, что он не приводит к смерти. Однако когда некоммерческая Американская диабетическая ассоциация на своем сайте объявила, что контроль диабета требует большего, чем контроль уровня сахара в крови, а именно контроля кровяного давления и холестерина, она не упомянула ни о работе с лишним весом, ни об упражнениях42. Возможно, потому что так называемые некоммерческие организации, возглавляющие эту инициативу, имели множество корпоративных спонсоров: AstraZeneca, Aventis, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck/Schering-Plough, Monarch, Novartis, Pfizer и Wyeth.

Если бы я решил принимать какой-либо препарат, это был бы метформин, старое и очень дешевое лекарство, которое – в отличие от других препаратов – действительно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность от всех причин и даже слегка уменьшает вес тела. Это, несомненно, эффективнейшее лекарство43 появилось в Великобритании уже в 1958 году, в Канаде в 1972 году, а вот в США – только в 1995-м44.

Возможно, кое-что о безудержном капитализме и проблемах в сфере здравоохранения США говорит тот факт, что FDA очень быстро одобряют дорогие и вредные лекарства, в то время как самый лучший и самый дешевый препарат был введен в обращение так поздно (смотрите также главу 20, стр. 384).

Степень, до которой область диабета коррумпирована, – тошнотворна. Предполагается, что Общество эндокринологов США – это академическое объединение врачей-диабетологов, но оно приглашает компании «получить полный доступ к эндокринной маркетинговой площадке через партнерство с Обществом эндокринологов, которое предлагает широкий выбор эндокринологов согласно вашим потребностям»37. Меня сейчас стошнит. Первое практическое руководство, выпущенное Обществом, рекомендовало измерить уровень тестостерона у всех мужчин старше 50 лет и утверждало, что лечение оправдано, даже если уровень не был низким, а симптомы позволяли предполагать гормональную недостаточность37. Меня сейчас снова стошнит. Это опаснейшие клинические рекомендации, поскольку тестостерон увеличивает риск развития рака простаты и поскольку никогда не проводились никакие скрининговые испытания, которые бы доказали, что этот совет приносит больше пользы, чем вреда. Такое клиническое испытание на самом деле и не нужно. Я более чем уверен, что оно свидетельствовало бы, что скрининг на «низкий тестостерон» – что бы это ни значило – вреден. Я не понимаю, почему мои коллеги не применяют здравый смысл; деньги же не могут быть настолько важны, особенно для тех, кто уже очень богат! Это какая-то непомерная алчность.

 

Компания Novo Nordisk вмешивается в академическую публикацию

В 2011 году академические исследователи опубликовали статью в журнале гастроэнтерологии (Gastroenterology), в которой сообщалось о повышенном риске развития панкреатита и рака поджелудочной железы у пациентов с диабетом, леченных двумя глюкагон-подобными пептид-1 препаратами. Они использовали базу данных FDA по зарегистрированным нежелательным лекарственным событиям, и дизайн анализа был весьма элегантным. Результаты выглядели убедительно и согласовывались с результатами экспериментов на животных и анализом, проведенным лекарственной комиссией Немецкой медицинской ассоциации, в котором нашли 11 сообщений о раке поджелудочной железы при применении одного из этих препаратов; это слишком высокий показатель по сравнению с другими противодиабетическими средствами45.

Исследование было опубликовано на сайте журнала в феврале 2011 года с пометкой, что это неотредактированная рукопись, которая была принята к публикации, и что рукопись пройдет техническое редактирование, набор и корректуру, прежде чем будет опубликована в окончательной форме.

Компания Novo Nordisk имеет на рынке препарат глюкагон-подобного пептида-1 – лираглутид (виктоза – victoza). Ее директор по исследованиям Мадс Крогсгаард Томсен написал в редакцию шестистраничное письмо под названием «Потенциально опасный спорный анализ будет опубликован в «Гастроэнтерологии». Письмо заканчивалось словами: «От имени компании Novo Nordisk, с целью чтобы обеспечить пациентам наиболее оптимальные рекомендации и предотвратить негативную реакцию общественности, мы хотели бы призвать журнал «Гастроэнтерология» задержать публикацию Элашоффа и соавторов до тех пор, пока она не будет подтверждена независимым статистическим анализом».

В письме не было никаких угроз судебного разбирательства, но каждый редактор знает, что когда продажи компании находятся под угрозой и она готовится к нападению, такая возможность всегда есть. Редактор отозвал статью, которая была переиздана в журнале в печатном виде в июле 2011 года, после того как авторы снова рассмотрели данные, с теми же результатами46.

То, что фармацевтическая компания препятствует академической публикации, это ужасно. Публикация на веб-сайте журнала является публикацией, и в соответствии с положениями Международного комитета редакторов медицинских журналов журнал не должен ни в коем случае удалять ее с сайта47. Люди могут высказаться в письмах в редакцию, и в случае необходимости могут быть опубликованы поправки. Убирать статью неправильно, и очень важно, чтобы мы выступили против гангстерских методов и сделали все возможное, чтобы защитить академическую свободу, без которой научный прогресс остановится. Мы не должны бояться угроз судебных разбирательств, когда делаем все честно; мы должны настаивать на своем. Слоны часто угрожают, но редко нападают.

Действия компании Novo выглядят особенно абсурдными, если посмотреть на факты. Когда она подавала заявку на одобрение этого препарата, в FDA серьезные опасения по поводу лираглутида испытывали два фармаколога-рецензента и один эксперт по клинической безопасности48. Рецензент по безопасности указала, что не рекомендует одобрять препарат, потому что «в США уже есть 11 классов препаратов, одобренных для гликемического контроля при сахарном диабете 2 типа… Потребность в новых видах терапии диабета типа 2 не столь неотложна, чтобы примиряться с опасениями по поводу серьезного риска».

Виктоза была одобрена в январе 2010 года вопреки советам рецензентов FDA. Директор отдела по оценке лекарств II, Кертис Роузбрау, отмел критику и объяснил, что в то время как «многие спонсоры могут ответственно выводить препарат в маркетинг, их дело основано на прибыли, и велико желание генерировать доходы. Кроме того, у большинства классов лекарств всегда имеются аналогичные препараты-конкуренты, что является еще большей мотивацией срочно генерировать прибыль, пока не появилось больше конкурентов». Сидней Вульф из организации Public Citizen сказал, что такого рода комментарий можно было бы ожидать от спонсора препарата или с Уолл-стрит, но не от высокопоставленного чиновника FDA.

В июне 2011 года компания Novo предупредила всех врачей США о негативных последствиях применения препарата лираглутид. Этого потребовали в FDA после того, как исследование показало, что врачи слишком мало внимания уделяют вредоносным эффектам лекарств49. FDA предупредило, что этот препарат может привести к развитию опухоли щитовидной железы и панкреатиту, который является фактором риска рака поджелудочной железы. Также они заявили, что этот препарат не должен использоваться в качестве первичного лечения до того, как будут завершены дополнительные исследования, и потребовали изучить сердечно-сосудистую безопасность и создать реестр рака для изучения возникновения рака щитовидной железы и других раков50.

В апреле 2012 года из организации Public Citizen направили петицию в FDA с просьбой запретить препарат лираглутид. Эксперименты показали, что у мышей, которые были генетически предрасположены к раку поджелудочной железы, он развивался быстрее, чем обычно в ответ на один из препаратов глюкагон-подобного пептида-1.

Я надеюсь, академические исследователи были правы, и вскоре препарат отзовут с рынка из-за его вреда. Как и многие другие лекарства от диабета, которые давно должны быть отозваны, такие как толбутамид (смотрите главу 9, стр. 166) и розиглитазон в США.

 

Ссылки

1. Strengthening the credibility of clinical research. Lancet. 2010; 375: 1225.

2. Nissen S. Slides presented at the FDA advisory meeting about rosiglitazone. 2010 July 13.

3. Cohen D. Rosiglitazone: what went wrong? BMJ. 2010; 341: 530–4.

4. Harris G. Diabetes drug maker hid test data. New York Times. 2010 July 13.

5. Gøtzsche P.C. Why we need easy access to all data from all clinical trials and how to accomplish it. Trials. 2011; 12: 249.

6. Khan H., Thomas P. Drug giant AstraZeneca to pay $520 million to settle fraud case. ABC News. 2010 April 27.

7. Bass A. Side Effects – a prosecutor, a whistleblower, and a bestselling antidepressant on trial. Chapel Hill: Algonquin Books; 2008.

8. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007; 356: 2457–71.

9. Nissen S.E. Setting the RECORD straight. JAMA. 2010; 303: 1194–5.

10. Mitka M. Critics press FDA to act on evidence of rosiglitazone’s cardiac safety issues. JAMA. 2010; 303: 2341–2.

11. Moynihan R. Rosiglitazone, marketing, and medical science. BMJ. 2010; 340: c1848.

12. Home P.D., Pocock S.J., Beck-Nielsen H., et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes an interim analysis. N Engl J Med. 2007; 357: 28–38.

13. Home P.D., Pocock S.J., Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet. 2009, 373: 2125–35.

14. Psaty B.M., Prentice R.L. Minimizing bias in randomized trials: the importance of blinding. JAMA. 2010; 304: 793–4.

15. Psaty B.M., Furberg C.D. The record on rosiglitazone and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2007; 357: 67–9.

16. Graham D., Gelperin K. More on advisory committee decision. BMJ. 2010; 341: 519.

17. Mello M.M., Goodman S.N., Faden R.R. Ethical considerations in studying drug safety – the Institute of Medicine report. N Engl J Med. 2012; 367: 959–64.

18. Cohen D. FDA puts rosiglitazone post-marketing trial on hold. BMJ. 2010; 341: c4017.

19. Tanne J.H. GSK is accused of trying to suppress editorial on rosiglitazone. BMJ. 2010; 340: c2654.

20. Slaoui M. The rise and fall of rosiglitazone: reply. Eur Heart J. 2010; 31: 1282–4.

21. FDA Drug Safety Communication. Avandia (Rosiglitazone) Labels now Contain Updated Information about Cardiovascular Risks and Use in Certain Patients. 2011 Mar 3.

22. Wang A.T., McCoy C.P., Murad M.H., et al. Association between industry affi liation and position on cardiovascular risk with rosiglitazone: cross sectional systematic review. BMJ. 2010; 340: c1344.

23. Lehman R., Yudkin J.S., Krumholz H.M. Licensing drugs for diabetes. BMJ. 2010; 341: 513–14.

24. Solomon D.H., Winkelmayer W.C. Cardiovascular risk and the thiazolidinediones: déjà vu all over again? JAMA. 2007; 298: 1216–18.

25. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J., et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1279–89.

26. Charbonnel B., Dormandy J., Erdmann E., et al. The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care. 2004; 27: 1647–53.

27. PROactive Study Executive Committee and Data and Safety Monitoring Committee. PROactive study. Lancet. 2006; 367: 982.

28. Gøtzsche P.C., Hróbjartsson A., Johansen H.K., et al. Constraints on publication rights in industryinitiated clinical trials. JAMA. 2006; 295: 1645–6.

29. Chan A.-W., Hróbjartsson A., Haahr M.T., et al. Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles. JAMA. 2004; 291: 2457–65.

30. Chan A.-W., Hróbjartsson A., Jørgensen K.J., et al. Discrepancies in sample size calculations and data analyses reported in randomised trials: comparison of publications with protocols. BMJ. 2008; 337: a2299.

31. Jack A. European drugs watchdog to step up scrutiny. Financial Times. 2012 March 6.

32. Hillaire-Buys D., Faillie J.L., Montastruc J.L. Pioglitazone and bladder cancer. Lancet. 2011; 378: 1543–4.

33. European Medicines Agency. Assessment report, Pioglitazone ratio. EMA/391408/2012. 2012 May 24.

34. Ray W.A., Stein C.M. Reform of drug regulation – beyond an independent drug-safety board. N Engl J Med. 2006; 354: 194–201.

35. Hillaire-Buys D., Faillie J.L. Pioglitazone and the risk of bladder cancer. BMJ. 2012; 344: e3500.

36. FDA Drug Safety Communication. Update to Ongoing Safety Review of Actos (pioglitazone) and Increased Risk of Bladder Cancer. 2011 June 6.

37. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

38. Avorn J. Powerful Medicines: the benefi ts, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

39. Brody H. Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefi eld; 2008.

40. Nissen S.E., Wolski K., Topol E.J. Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2005; 294: 2581–6.

41. Brophy J.M. Selling safety – lessons from muraglitazar. JAMA. 2005; 294: 2633–5.

42. Abramson J. Overdo$ed America. New York: HarperCollins; 2004.

43. Saenz A., Fernandez-Esteban I., Mataix A., et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3: CD002966.

44. Wikipedia. Metformin. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/Metformin (accessed 12 October 2012).

45. Spranger J., Gundert-Remy U., Stammschulte T. GLP-1-based therapies: the dilemma of uncertainty. Gastroenterology. 2011; 141: 20–3.

46. Elashoff M., Matveyenko A.V., Gier B., et al. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology. 2011; 141: 150–6.

47. Gøtzsche P.C., Mæhlen J., Zahl P.H. What is publication? Lancet. 2006; 368: 1854–6.

48. Public citizen to FDA: pull diabetes drug Victoza from market immediately. Public Citizen. 2012 April 19.

49. Lindeberg M. [Novo Nordisk has sent warnings about the cancer risk with its diabetes drug Victoza to US physicians]. Berlingske. 2011 June 14.

50. US Food and Drug Administration. FDA Approves New Treatment for Type 2 Diabetes. 2010 Jan 25.

51. Maxmen A. Debate on diabetes drugs gathers pace: petition unveils unnerving reports on potential carcinogenicity of GLP-1 mimics. Nature. 2012 April 30.

 

Мы все, что ли, сумасшедшие?

Психиатрия – это рай для фармацевтической промышленности, поскольку понятия и определения психических расстройств расплывчаты, ими легко манипулировать2, 4. Поэтому ведущие психиатры находятся в условиях высокого риска коррупции и, по сути, получают больше денег от производителей лекарств, чем врачи любой другой специальности5, 6. Те, кто берет больше всего денег, как правило, чаще других назначают нейролептики детям5. Психиатры также повышают квалификацию в фарминдустрии чаще, чем врачи любой другой специальности7.

Последствия всего этого тяжелым грузом ложатся на пациентов. «Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам» (DSM) Американской психиатрической ассоциации (APA) приобрело дурную репутацию. Оно сейчас настолько некачественное, что Аллен Фрэнсис – председатель рабочей группы DSM-IV (в котором перечислены 374 различных вида психических болезней; прибавка по сравнению с 297 болезнями, указанными в DSM-III)2 считает, что ответственность за определение психических расстройств у АРА должна быть отобрана4. Фрэнсис предупредил, что DSM-V может запустить множество новых ложно положительных эпидемий, не только по причине вложенных в это промышленностью денег, но и потому, что исследователи добиваются более широкого признания выпестованных ими состояний. Он отметил, что уже DSM-IV создало три ложные эпидемии, потому что диагностические критерии были слишком широки: синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), аутизм и биполярное расстройство у детей.

По мнению Фрэнсиса, новые диагнозы так же опасны, как новые лекарства: «Мы используем удивительно не формализованные процедуры для определения природы состояний, но они могут приводить к лечению десятков миллионов людей лекарствами, которые, возможно, им и не нужны и которые наносят вред»4. Следовательно, лекарственные регуляторные агентства должны не только оценивать новые лекарства, но и контролировать создание новых «заболеваний».

Путаница и некомпетентность настолько велики, что DSM-IV не может даже определить, что такое психическое расстройство2. Я выделил курсивом некоторые из слабых, невыразительных фрагментов определения.

Клинически значимый поведенческий или психологический синдром или паттерн , который наблюдается у индивидуума и который связан с присутствующим стрессом (например, болезненный симптом), или недееспособностью (то есть ухудшение в одной или нескольких важных областях деятельности), или с существенно увеличенным риском пострадать от смерти, боли, инвалидности или важной потери свободы. Кроме того, этот синдром или паттерн не должен быть просто ожидаемым и культурно санкционированным ответом на конкретное событие, например смерть близкого человека. Какова бы ни была первопричина, это должно в настоящий момент считаться проявлением поведенческой, психологической или биологической дисфункции индивида. Ни девиантное поведение… ни конфликты, которые в основном проявляются между индивидом и обществом, не являются психическими расстройствами, если только отклонения или конфликт – не симптом дисфункции индивида.

Было бы легко изменить все эти двусмысленные и субъективные формулировки и получить более разумное и надежное определение. DSM – это документ, разрабатываемый путем консенсуса, что делает его ненаучным. Королевский колледж врачей не стремится использовать веб-комментарии общественности по диагностике рака молочной железы, и «истинная наука не принимает решение о существовании и природе явлений с помощью голосования заинтересованных лиц и спонсоров из фармацевтической промышленности»8. Гомосексуализм был в списке психических расстройств вплоть до 1974 года, когда 61% психиатров проголосовали за то, чтобы его оттуда убрать и оставить только то, что называется «эгодистоническим гомосексуализмом» (расстройство, при котором пациент чувствует стойкое желание изменить свою ориентацию).

Психолог Паула Каплан участвовала в четвертом издании DSM АРА отчаянно боролась за то, чтобы убрать оттуда самые глупые идеи2. В 1985 году АРА решила внести в руководство мазохистское расстройство личности в качестве диагноза для женщин, которых избивают мужья. Каплан и ее коллеги полагали, что правильным было быть включить туда мачо-расстройство личности насильников, но в итоге было сохранено бредовое «доминирующее расстройство личности». Она предложила Комитету АРА ставить этот диагноз в том случае, если мужчина соответствовал 6 из 14 критериев, первым из которых была «неспособность устанавливать и поддерживать разумные межличностные отношения». Председатель Аллен Фрэнсис спросил, какая имеется эмпирическая документация для этого расстройства, и предупредил, что было бы глупо вводить новые необоснованные диагнозы. Это интересное замечание, принимая во внимание все то, что уже было включено в DSM-III.

Те, кто разрабатывают DSM, имеют серьезные конфликты интересов, и создание множества диагнозов связано со сферой большого бизнеса, славой и властью2. Но помогает ли это людям, которым вынесен диагноз? Некоторые из нас до сих пор помнят минимальную мозговую дисфункцию (дисфункцию минимальных мозговых повреждений), которая была брошена в лицо миллионам родителей, и они ничего не могли поделать, независимо от того, какова на самом деле была проблема (если вообще была). Другие нечеткие диагнозы, которые можно поставить большинству здоровых людей, это оппозиционное расстройство неповиновения у детей и самопоражающее расстройство личности у женщин.

Маркировка женщин предменструальным дисфорическим расстройством может помешать им получить работу или опеку над своими детьми в случае развода2. Когда диагностические критерии этого расстройства тестировали, оказалось, что с их помощью невозможно отличить женщин с тяжелыми предменструальными симптомами от здоровых. Даже мужчины давали ответы, которые должны давать пациенты с тяжелыми симптомами. Но кого это волнует? Очевидно, что не FDA. Она утвердила антидепрессант компании Eli Lilly – прозак (prozac – флуоксетин, fluoxetine) для этой мнимой болезни, которую американские психиатры даже имели наглость называть депрессией!9 Eli Lilly, в свою очередь, посмела дать другое название лекарству, которое было перекрашенным в привлекательные цвета (розовый и лавандовый) прозаком, – сарафем (sarafem)10. Довольно нелепо использовать розовый цвет для таблетки, которая разрушает сексуальную жизнь (смотрите ниже). Поскольку мужчины имеют те же симптомы, казалось бы, неплохо и их тоже полечить. В Европе компании Eli Lilly было запрещено продвигать флуоксетин для чего-либо, что не считалось болезнью, а EMA яростно критиковала исследования компании за серьезные недостатки. Кокрейновский обзор этой «болезни», включивший 40 испытаний, показал, что СИОЗС были высоко эффективны11. Ну разумеется. СИОЗС имеют амфетаминоподобные эффекты, и некоторые люди чувствуют себя лучше, когда темп работы организма увеличивается.

Немногие психиатры готовы признать, что их специальность вышла из-под контроля. Они будут продолжать говорить, что многие пациенты не диагностированы. Это их стандартная защита, но в глубине души они знают, что и у них самих, и у их пациентов большие проблемы. По результатам опроса 2007 года 51% из 108 датских психиатров признали, что выписывали слишком много лекарств, и только 4% – что выписывали слишком мало12.

В 2009 году продажи лекарств для нервной системы в Дании были настолько высоки, что четверть населения могла бы находиться на ежедневном лечении13, и тем не менее, согласно опросам общественного мнения, датчан из раза в раз нызывают самой счастливой нацией на земле, несмотря на ужасную погоду, которая должна была бы постоянно вводить людей в депрессию.

В США дела обстоят еще хуже. Самыми продаваемыми лекарствами в 2009 году были нейролептики, а антидепрессанты заняли четвертое место после гиполипидемических средств и ингибиторов протонного насоса (используются при проблемах с желудком)14. Трудно себе представить, что так много американцев настолько психически больны, чтобы продажи отражали подлинную потребность в лекарствах, но тем не менее спрос растет с пугающей скоростью. В 1990–1992 годах 12% населения США в возрасте 18–54 лет получили лечение по поводу эмоциональных проблем, а в 2001–2003 годах эта цифра поднялась до 20%15. Хотя в DSM-IV присутствуют сотни диагнозов, только половина людей, которых лечили, соответствовали диагностическим критериям того или иного расстройства. В 2012 году центры США по контролю и профилактике заболеваний сообщили, что 25% американцев имеют психические заболевания16.

Болезни «впаривают» даже детям. В Нью-Джерси один из 30 мальчиков считается страдающим от расстройства аутистического спектра16 и около четверти детей в американских летних лагерях получают лекарственное лечение СДВГ, расстройств настроения и других психиатрических проблем17. Один из четырех, и мы говорим о детях! Еще в 1990-х четверть детей в начальной школе Айовы были на лекарствах для лечения СДВГ18, а в Калифорнии частота постановки диагноза СДВГ резко возросла по мере того, как финансирование школ сократилось. Около одной пятой врачей, ставя диагноз, следовали не официальному протоколу, а скорее личному инстинкту19.

Психиатрия – действительно слишком неопределенная наука и заменила таблетками помощь больным и уход за ними. Как и СИОЗС, лекарства для СДВГ имеют амфетаминоподобные эффекты9. То, что дети в школе могут усидеть на месте, не может быть принято в качестве доказательства правильного диагноза; это лишь показывает, что препарат имеет свой эффект (и много других, включая апатию, отсутствие юмора и социальную изоляцию).

В 2011 году одно предприятие, очевидно, работавшее от имени анонимной фармацевтической компании, разослало весьма странные приглашения датским специалистам, занимающимся лечением детей и подростков с СДВГ20. Врачам предлагалось разделиться на две группы для выполнения упражнения, которое называлось «Военные игры». В рамках упражнения они должны будут защитить свой продукт (два разных лекарства от СДВГ) с аргументами и наглядной презентацией. Это будет записано на видео, и анонимный клиент компании сможет наблюдать за происходящим из соседней комнаты. Это упражнение из серии «Большой Брат наблюдает за тобой» было незаконным. Датским врачам запрещено помогать компаниям продавать препараты.

Лекарственные средства от СДВГ опасны. Мы не знаем многого об их долгосрочных вредных эффектах, но точно знаем, что они могут привести к поражению сердца – такому же, какое наблюдается у кокаиновых наркоманов со стажем и приводит к смерти, даже у детей 18 . Мы также знаем, что лекарства для лечения СДВГ вызывают развитие биполярного расстройства примерно у 10% детей, а это очень серьезное состояние 21 .

В 2010 году центры США по контролю и профилактике заболеваний опубликовали доклад о том, что 9% опрошенных взрослых отвечали критериям текущей депрессии22.

Эти критерии перечислены в DSM-IV и в соответствии с ними для диагноза нужно всего ничего. У вас депрессия, если вам ничего не интересно или вы не получаете удовольствия от того, что делаете, в течение более половины дней за последние 2 недели, плюс имеете один дополнительный «симптом», в качестве которого могут выступать следующие23:

• проблемы со сном;

• плохой аппетит или переедание;

• беспокойство и неусидчивость, порождающие гиперактивность.

Это безумие. Как, черт возьми, мы дошли до того, чтобы принять систему, которая клеймит одну десятую взрослого населения США депрессивными? Нормальны ли люди, которые ставят эти диагнозы, или нужно изобрести диагноз для них, например, компульсивное расстройство торговли болезнями? Мало удовольствия от работы в течение восьми дней из 14 испытывают большинство людей, независимо от того, насколько они позитивны, активны и дружелюбны. Проблемы со сном очень распространены, многие люди переедают (в противном случае мы не имели бы эпидемию ожирения), а также могут двигаться больше, чем обычно, если им удается достичь чего-то, к чему они долго стремились.

При таком подходе к диагностике легко понять, почему частота депрессии у населения возросла в тысячу раз с тех времен, когда у нас не было антидепрессантов24. Согласно DSM-IV, у меня была депрессия много раз, но при этом я сам и те, кто меня знает, могут подтвердить, что я никогда не был к ней даже близок.

Аллен Фрэнсис обеспокоен, что одна десятая часть американцев считаются депрессивными, и полагает, что рынок антидепрессантов все больше выходит из-под контроля, потому что находится под контролем фармацевтических компаний, которые получают от этого прибыль25. Он также отметил, что DSM-V будет только способствовать дальнейшему распространению антидепрессантов, например, путем медикализации горя, снижения порога генерализованного тревожного расстройства и введения новых весьма сомнительных расстройств, сочетающих депрессию и обжорство. Это действительно страшно. Мы все время от времени переживаем смерть близкого родственника, но в соответствии с DSM-V тяжелая утрата становится депрессивным расстройством, если длится более 2 недель26. В DSM-III этот период времени был равен 1 году, а в DSM-IV – 2 месяцам. Почему бы не 2 часа? Мы должны позволить людям быть несчастными время от времени (что совершенно нормально), не ставя им диагноз.

За прошедшие годы в список действующих расстройств были включены очень много новых, например, в DSM-III невроз беспокойства был разделен на семь новых расстройств27. Еще одно изменение – введение основанного на симптомах диагностического подхода, который был подвергнут критике как за выдумывание заболеваний, так и за квалифицирование нормальных жизненных состояний стресса и печали в качестве психических отклонений, требующих лекарственного лечения. Диагностические критерии депрессии больше не позволяют отличать расстройства от ожидаемых ситуационных реакций, таких как, например, потеря любимого человека или другие жизненные кризисы: развод, серьезная болезнь или потеря работы, которые больше не упоминаются в качестве критериев исключения при постановке диагноза. Эти изменения, столь выгодные фармацевтической промышленности, объясняются тем, что 100% членов группы «расстройств настроения» DSM-IV имеют финансовые связи с фармой27.

Психиатров становится все сложнее контролировать. Комитет DSM-V планировал снизить диагностические пороги для многих других состояний, таких как СДВГ и синдром ослабленного психоза, который описывает ощущения, распространенные среди населения в целом, но от последнего диагноза отказались28. Поднялся международный протест против DSM-V, и даже председатель рабочей группы DSM-III Роберт Спитцер критически настроен по отношению к значительному числу расстройств личности, часто не имеющих никакой эмпирической основы.

После моего депрессивного опыта с критериями диагностики депрессии по DSM-IV я посетил большой веб-сайт Psych Central, который получил высокую оценку нейтральных наблюдателей и даже несколько наград. Он предлагает множество тестов, среди которых есть даже один для психопатов, с лозунгом: «У тебя все будет в порядке, мы здесь, чтобы помочь». Утешает, что если вы сломаетесь под тяжестью диагноза, пройдя некоторые из тестов, сайт предлагает немедленную помощь психиатра. Вы можете прочитать о психотропных препаратах и выяснить, какие коды классификации DSM-IV подходят именно вам. Маленький эксперимент, который я проделал, доказывает, что для каждого из нас припасен диагноз. Я выбрал восемь совершенно нормальных и успешных людей, и мы решили выполнить тесты для определения депрессии, СДВГ и мании, и ни один из нас не прошел все три теста. У двоих была депрессия, а четверо имели определенный, вероятный или возможный СДВГ. Семеро из нас страдали манией, одна нуждалась в немедленном лечении (возможно, потому, что написала книгу, критиковавшую фармацевтическую промышленность), трое страдали разными формами мании от умеренной до тяжелой и еще трое – от меньших степеней. Поэтому неудивительно, что когда терапевты стали использовать критерии DSM, четверть здоровых людей получили психиатрические диагнозы2.

Одна из новых эпидемий – биполярное расстройство II29. В отличие от биполярного расстройства I, оно не включает мании или психотических характеристик, а диагностические критерии являются очень мягкими. Для постановки диагноза необходимо лишь чтобы был один эпизод депрессии и один эпизод гипомании продолжительностью более 4 дней. Это повод для лечения огромного числа пациентов антипсихотическими препаратами, в результате чего они получают колоссальный вред за огромные деньги – даже очень старый препарат кветиапин в 2011 году в Великобритании стоил ошеломляющие 2000 фунтов стерлингов в год. Диагноз «гипомания» основывается на ответах на простые вопросы, одним из которых, например, является ответ «Я пью больше кофе». В испытаниях биполярные расстройства I и II смешиваются вместе, так что никто не может разобраться, имеют ли нейролептики какой-либо эффект на биполярное расстройство II. Умный маркетинговый ход.

В США за 20 лет частота биполярных расстройств у детей возросла в 35 раз21. Не только мягкие критерии диагностики вызывают эту катастрофу; обе группы лекарств – СИОЗС и препараты от СДВГ вызывают биполярные расстройства, и обе группы могут привести к преобразованию депрессии или СДВГ, соответственно, в биполярное расстройство у каждого из 10 молодых людей30.

Однако психиатры приветствуют это как «улучшенную» диагностику либо говорят, что лекарства демаскировали диагноз!21 Даже у персонажей сказки о Винни-Пухе были диагностированы психические расстройства. Например, поросенок Пятачок, очевидно, страдает от генерализованного тревожного расстройства, а ослик Иа – от дистимического расстройства31.

Во всей этой системе существует значительный риск круговых доказательств. Если новый класс лекарств влияет на настроение, аппетит и сон, депрессия может быть определена психиатрами, спонсируемыми фармацевтической промышленностью, как болезнь, которая состоит только из этого – проблемы с настроением, аппетитом и расстройства сна32.

Врач общей практики из Великобритании Дес Спенс красноречиво описал, как психиатрия стала настолько коррумпированной 33 :

«Психиатрия… стала для фармы золотой жилой с простым бизнес-планом. Ищется маленькая группа специалистов из престижного института. Фарма берет власть в свои руки, финансируя исследования этих специалистов. Исследования всегда сообщают о недостаточной диагностике и недолечении, никогда – о противоположном. Контролируются все данные, исследования специально укорачиваются. Подключаются СМИ, фабрикуются новые истории и финансируются группы поддержки пациентов. Высоко оплачиваются консультативные услуги специалистов. Лоббируются правительства. Необходимо сделать так, чтобы специалисты, спонсированные фармой, консультировали правительство. Таким образом, теперь крошечная группка специалистов с корыстными интересами доминирует в мировом мировоззрении. Также используются одобрения и высказывания знаменитостей, чтобы присыпать маркетинговую компанию блестками эмоций. Расширяется рынок, продвигаются онлайн-анкеты, все дальше ослабляются диагностические критерии. Незаконное становится законным» .

Спенс упоминает, что небольшая группа специалистов мирового уровня из Гарварда признала персональные платежи от фармацевтических компаний на общую сумму 4,2 миллиона долларов США.

Обзор 43 исследований СДВГ, из которых 34 были рандомизированными, поддерживает слова Спенса о контроле власти. Очень немногие из побочных реакций, о которых сообщалось, назвали серьезными, хотя многие дети выбыли из исследования именно поэтому: из-за побочных эффектов34. Теми же группами авторов было проведено большое число исследований, спонсированных компаниями – производителями лекарств. Это не та система, которая могла бы показать истинную частотность вредоносных эффектов. Многие исследования также сфальсифицированы либо путем выведения из них всех детей, которым становится лучше от плацебо до начала испытания, либо, наоборот, путем анализа только тех детей, которые перенесли исследуемое лекарство до того, как были рандомизированы по группам18.

Подобные манипуляции очень распространены в испытаниях психотропных препаратов, как и в испытаниях СИОЗС24, и они заставляют людей думать, что лекарства намного лучше, чем есть на самом деле. В некоторых испытаниях даже используют оба типа очистки пациентов перед тем, как их рандомизировать21.

 

Психиатры в роли дилеров лекарств

Ведущие психиатры часто являются весьма эффективными торговцами лекарств. В 1999 году Чарльз Немерофф и Алан Шатзберг опубликовали учебник психиатрии теневого авторства от компании GlaxoSmithKline35. В 2006 году Немерофф был первым автором обзора по эффективности устройства для лечения тяжелой депрессии, стимулирующего блуждающий нерв36. Эта статья теневого авторства была опубликована в журнале, редактором которого был сам Немерофф37, и все авторы имели финансовые связи с производителями устройства, но хранили это в секрете36. FDA одобрила устройство, то есть слово одного старшего менеджера перевесило аргументы более 20 ученых, а также других менеджеров, которые рассмотрели данные и пришли к выводу, что устройство не продемонстрировало разумных гарантий безопасности и эффективности.

Университет Эмори, где работал Немерофф, также был корумпирован, как и аффилированная больница Грейди, но это держалось в секрете более десяти лет38. В 2008 году сенатор Чарльз Грассли выпустил разоблачительную статью о Немероффе, которая утверждала, что одной из причин, почему эта афера продолжалась так долго, было то, что свидетелям (по меньшей мере 15 из них) были назначены обследования в психиатрическом отделении Эмори. Проплаченные психиатры Эмори, как сообщалось, составляли протоколы обследования даже без осмотра врачей-свидетелей или сбора фактических данных, после чего некоторых из них просто уволили39. (Хотел бы я знать, как эти же самые психиатры проводят клинические испытания для фармацевтических компаний.) По крайней мере четыре из таких «обследований» были сделаны самим Немероффом, что заставляет вспомнить сталинские репрессии в Советском Союзе. Самый стойкий свидетель, который был членом Комитета по конфликтам интересов Университета Эмори, отказался «обследоваться» после того, как доложил о мошенничестве при финансировании исследований, и стал жертвой судебного разбирательства, продолжавшегося более 12 лет, которое в конечном счете выиграл.

В 2000 году в «Медицинском журнале Новой Англии» было опубликовано исследование антидепрессанта, авторы которого имели так много спонсоров, что в журнале не хватило места, и они были перечислены на веб-сайте40. Вот список только для трех из авторов.

Доктор Немерофф был консультантом или получал гонорары от компаний Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Forest Laboratories, Janssen, Eli Lilly, Merck, Mitsubishi, Neurocrine Biosciences, Organon, Otsuka, Pfizer, Pharmacia-Upjohn, Sanofi, SmithKline Beecham, Solvay, и Wyeth-Ayerst. Он получил финансовую поддержку исследований от компаний Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Forest Laboratories, Janssen, Eli Lilly, Organon, Pfizer, Pharmacia-Upjohn, SmithKline Beecham, Solvay и Wyeth-Ayerst.

Доктор Шатзберг служил в качестве консультанта или получал вознаграждение от компаний Abbott, Bristol-Myers Squibb, Corcept Therapeutics, Forest Laboratories, Janssen, Eli Lilly, Merck, Mitsubishi Pharmaceuticals, Organon, Parke-Davis, Pfizer, Pharmacia-Upjohn, Sanofi, Scirex, SmithKline Beecham, Solvay и Wyeth-Ayerst. Он получил поддержку исследований от Bristol-Myers Squibb, Pfizer и SmithKline Beecham. Имеет долевую собственность в компаниях Corcept, Merck, Pfizer и Scirex.

Доктор Келлер работал в качестве консультанта или получал вознаграждение от компаний Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Forest Laboratories/Parke-Davis, Wyeth-Ayerst, Merck, Janssen, Eli Lilly, Organon и Pharmacia-Upjohn. Он получил исследовательские гранты от компаний Wyeth-Ayerst, SmithKline Beecham, Upjohn, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Merck, Forest Laboratories, Zeneca и Organon. Был членом консультативных советов компаний Wyeth-Ayerst, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Forest Laboratories/Parke-Davis, Organon, SmithKline Beecham, Merck, Janssen, Mitsubishi Pharmaceuticals, Zeneca, Scirex, и Otsuka.

Это исследование привело к редакционной статье с заголовком «Академическая медицина – на продажу?»41

Можно только гадать, как эти люди находят время на осмотр пациентов. Те, кто берет деньги у многих компаний, обычно утверждают, что не находятся в кармане у промышленности, потому что не зависят от какой-либо конкретной компании. Принимая и продолжая эту логическую линию, должно быть, совершенно прекрасно быть проституткой, при условии, что вы гарантируете, что у вас много клиентов каждый день и вы не зависите от какого-то одного из них.

Психиатрия находится в глубоком кризисе. Она не только перевела то, что ранее считалось острыми состояниями, в хронические (смотрите ниже), она также медикализировала нормальность. Создаются психотропные препараты от самых невероятных болезней, например, одно исследование показало, что эсциталопрам уменьшает ежедневную частоту приливов у женщин в менопаузе с 10 до 9 в день42. Этот крошечный эффект вполне мог быть случайным, так как многие женщины нарушали ослепление, чувствуя разницу между СИОЗС и плацебо (смотрите главу 3, стр. 74).

Учитывая множество эффектов психотропных препаратов21, 24, их массовое использование вредно. Например, тщательно контролируемое когортное исследование людей, страдающих депрессией в возрасте старше 65 лет, показало, что СИОЗС чаще приводят к негативным последствиям, чем более старые антидепрессанты или отсутствие лечения43. На каждые 28 пожилых пациентов, леченных СИОЗС в течение 1 года, была одна дополнительная смерть.

 

Мистификация химического дисбаланса

Вместо того чтобы стараться понять пациентов, психиатры просто проходятся по контрольному списку лекарств44, то есть делают то, что мог бы проделать секретарь или сами пациенты. Диагнозы часто ставятся после краткой 10–15-минутной консультации, и многим пациентам при этом говорят, что им нужно принимать лекарство всю оставшуюся жизнь, чтобы исправить «химический дисбаланс» в мозгу. Очень часто их состояние сравнивают с сахарным диабетом, при котором больной постоянно нуждается в инсулине21. Если бы это было правдой, то число психически больных инвалидов снизилось бы после того, как мы ввели в практику нейролептики и антидепрессанты, но вместо этого число людей с психическими диагнозами и пенсией по инвалидности только возрастает. Хуже всего то, что от этого пострадали наши дети. В 1987 году, как раз перед тем, как СИОЗС появились на рынке, очень немногие американские дети были инвалидами психических расстройств, однако 20 лет спустя их стало более 500 000, то есть их количество возросло в 35 раз21.

Исследования ВОЗ показали, что пациенты чувствуют себя намного лучше в тех частях мира, где психотропные препараты мало используются, например в бедных странах, где только 16% пациентов с шизофренией регулярно получают поддерживающую терапию антипсихотиками, по сравнению с 61% в богатых странах21. Эти положительные результаты были подтверждены в Финляндии, где использование лекарств было ограничено таким образом, что только 20% пациентов с шизофренией принимали нейролептики регулярно, а две трети никогда не подвергались лекарственному воздействию21. В США исследователи, которые пришли к аналогичным результатам, поняли, что финансирование из Национального института психического здоровья и от других спонсоров вдруг исчезло21. Эти новости не получили одобрения лидирующих психиатров.

История о химическом дисбалансе, который якобы исправляют все психотропные лекарства, даже бензодиазепинах («нервные» или снотворные таблетки)21 – это просто-напросто ложь. Нигде не задокументировано, что какое-либо из серьезных психиатрических заболеваний были вызваны биохимическим дефектом, и не существует биологического теста, который мог бы показать нам, что у кого-то имеется конкретное психическое заболевание45. Например, идея, что у депрессивных пациентов отсутствует серотонин, была полностью опровергнута24, 46. В самом деле, некоторые лекарства, снижающие уровень серотонина, также работают при депрессии24, 47, например тианептин. Ирландское регуляторное агентство запретило компании GlaxoSmithKline заявлять, что пароксетин корректирует химический дисбаланс. Существует много других фактов, которые свидетельствуют против этого, например, для того, чтобы лекарства начали действовать, необходимо, чтобы прошло несколько недель48.

Психотропные препараты не исправляют химический дисбаланс, они его вызывают, именно поэтому так трудно слезть с лекарств. Если принимать их в течение более чем нескольких недель, эти препараты создают болезни, которые должны лечить 21, 24, 49–53 . С помощью лекарств мы превратили шизофрению, СДВГ и депрессию, которые в прошлом часто проходили сами, в хронические заболевания 21 .

Люди, пытающиеся прекратить прием лекарств, могут испытывать ужасные симптомы: как те, которые напоминают заболевание, так и многие другие, которых они никогда раньше не испытывали. Печально, но почти все психиатры и сами пациенты интерпретируют это как признак того, что они по-прежнему нуждаются в лекарстве. Как правило, это не так. Просто они стали зависимыми, точно так же, как наркоман зависит от героина или кокаина, а поскольку и лекарства для СДВГ, и СИОЗС имеют эффекты амфетамина, мы должны рассматривать эти препараты как наркотики, назначаемые по рецепту, и использовать их как можно реже.

Большинству психиатрических пациентов было бы лучше, если бы они вообще не принимали лекарства21 (смотрите также главу 3, стр. 74 и главу 17 , стр. 322), а тем, кто действительно нуждается в лечении, достаточно короткого промежутка времени или периодического приема лекарств. Психиатры должны ориентироваться на других специалистов, которые очень неохотно предлагают долгосрочное симптоматическое лечение, если не знают, что скрывается за симптомами, например, тошнотой или головной болью3. Однако требуются твердая решимость, время, терпение и период плавного уменьшения дозы, чтобы снять пациентов с лекарств и свести к минимуму симптомы отмены. Если пациенты принимали препараты годами, период плавного уменьшения дозы может затянуться на целый год. Большинство психиатров выбирают вместо этого пожизненное лечение, и это настоящее бедствие. Препарат навечно превращает человека в пациента, а лекарства меняют его личность так, что он разучивается справляться с жизненными трудностями21. Кроме того, представляется вероятным, что не только нейролептики, но и все психотропные препараты могут вызвать необратимые повреждения головного мозга и изменения личности, например позднюю дискинезию, снижение когнитивных функций и эмоциональное оскудение21.

Было показано, что повреждение мозга происходит на уровне рецепторов, и в этом нет ничего странного, так как именно так работает мозг. Гашиш, ЛСД и другие активные в отношении мозга субстанции могут также привести к необратимым повреждениям мозга и развитию психоза.

Тот факт, что психотропные препараты в долгосрочной перспективе сами создают заболевания и что они имеют краткосрочный эффект, обсуждался снова и снова в течение последних 30–40 лет, но каждый раз, независимо от того, насколько сильны были новые доказательства, ведущие психиатры отбрасывали их и замалчивали как можно быстрее21. Эти факты слишком болезненны и трудны, чтобы иметь с ними дело. Врачи создали себе подспорье на основе психоанализа, который антинаучен до такой степени, что Зигмунд Фрейд доказывал, будто мы все гомосексуалы, а те из нас, кто думает иначе, – скрытые гомосексуалы. Психиатры облекли все это в биологическую форму, которая позволила их специальности выглядеть столь же научной, как, например, область внутренних болезней, чем психиатрия на самом деле не является.

Нарушение нормальных функций мозга лекарствами, независимо от того, являются ли они законным или незаконным, противоречит самой идее лечения. Психотропные препараты могут привести к насилию, в том числе к убийствам. Анализ неблагоприятных лекарственных событий, представленный в FDA на период между 2004 и 2009 годами, выявил 1937 случаев насилия, 387 из которых были убийствами54. Особенно частыми были сообщения о насилии в результате приема психотропных препаратов (антидепрессанты, седативные/снотворные, лекарства для СДВГ и лекарства для бросающих курить, которые также влияют на функции мозга). В настоящее время подозревается роль антидепрессантов в применении огнестрельного оружия, но когда антидепрессанты были обнаружены в крови одного из подростков, участвовавших в перестрелке, происходившей в школе Columbine High School, Американская психиатрическая ассоциация немедленно осудила тех, кто считал, что здесь могла быть причинно-следственная связь, и добавила, что не диагностированное и нелеченное психическое заболевание ложится тяжелым бременем на тех, кто страдает от этих расстройств, а также на их окружение55.

Меня от этого тошнит. Это маркетинговый прием и стандартная тактика промышленности – обвинять болезнь, а не лекарства, но именно это психиатры обычно и делают, в особенности когда пациенты, которые пытаются слезть с лекарства, испытывают симптомы отмены. Психотропные препараты, включая СИОЗС, также увеличивают риск дорожно-транспортных происшествий56.

В Соединенных Штатах можно назначать людям нувигил (nuvigil – армодафинил, armodafinil), который, как следует из названия, пробуждает вас. Он одобрен для расстройства, связанного с работой по сменам. Я не шучу, препарат существует. Люди, которые устают во время ночной смены, теперь страдают расстройством. Как и многие другие психотропные препараты, нувигил имеет эффекты амфетамина и кокаина, так что это еще один наркотик по рецепту врача и, как всегда, опасный для жизни. Он может привести к появлению угрожающей жизни сыпи (синдром Стивенса-Джонсона), фатальной полиорганной недостаточности, мании, бреду, галлюцинациям и суицидальным мыслям, госпитализации и многому другому57. Я лучше буду по старинке пить кофе, который не так вреден.

 

Скрининг на предмет психических расстройств

Как указано выше, верный способ сделать нас всех сумасшедшими – это скрининг на наличие психических расстройств. В США была учреждена пресловутая программа TeenScreen, которая показала, что один из пяти детей страдает психическим расстройством, что привело к вихрю дискуссий о «кризисе» психического здоровья детей18.

Скрининг на предмет депрессии, который проводится сейчас, ужасающе низкого качества58. Например, только 5% исследований по оценке ложноположительных и ложноотрицательных результатов этого скрининга исключали пациентов, у которых уже была диагностирована депрессия. Этот недостаток непростителен. Если вы хотите узнать, насколько хорошо ультразвук выявляет рак желудка у людей, которые выглядят здоровыми, вы не станете изучать тех, у кого уже был диагностирован рак с помощью ультразвука – той самой технологии, которую вы хотите протестировать.

Несмотря на то, что авторы Кокрейновского обзора по скринингу на предмет депрессии категорически его не рекомендуют, после рассмотрения 12 испытаний с 6000 участников59 власти Дании – процитировав, что характерно, этот обзор, – рекомендуют скрининг для различных плохо определенных «групп риска». Сопутствующий этому тест был рекомендован ВОЗ, но он настолько плохо сделан, что на каждые 100 000 здоровых пациентов, прошедших скрининг, выявляет 36 000 ложно больных60. Многим из этих 36 000 будет выписан СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина).

Психиатры уже повинны в эпидемиях психиатрических диагнозов, но когда я указываю им на вред скрининга, они не хотят слушать. Что случилось с психиатрами? Почему они не обращают внимания на доказательства? Если бы мне довелось придумывать новое психическое расстройство, оно бы называлось ОРОНФ: Обсессивное Расстройство Отказа от Нежелательных Фактов. Оно очень распространено среди врачей, политиков и управленцев высокого уровня, и никакого лекарства от него нет. Администраторы университетов с радостью принимают от фармацевтической промышленности дорогие подарки, в то же самое время строго следя за своими преподавателями и их отношением с коммерческими спонсорами61.

 

Несчастные пилюли

Я не думаю, что в случае с каким-то еще препаратом было столько же мошенничества и лжи в исследованиях, навязчивой рекламы, коррупции среди врачей и беспомощности лекарственных регуляторов, как с так называемыми счастливыми пилюлями21, 24, 62.

Обман кроется уже в названии. Термин «селективные ингибиторы обратного захвата серотонина» (СИОЗС) был изобретен компанией SmithKline Beecham, которая в 2000 году была преобразована в GlaxoSmithKline. К сожалению, это официальное научное название этого класса лекарств, хотя в них нет ничего особенно селективного. Они и не особенно специфичны. Большинство веществ, влияющих на мозг, включая алкоголь, влияют на депрессию подобно СИОЗС24, а, например, алпразолам – старый бензодиазепин – работает лучше, чем плацебо, и одинаково эффективен с трициклическими антидепрессантами, и эти препараты лучше, чем СИОЗС63.

До 2003 года Британское регуляторное агентство распространяло в листовках для пациентов ложную информацию о нехватке серотонина как причине депрессии62. Никто не знает, почему СИОЗС имеют именно такие побочки, и в этих таблетках не так уж много счастья. Наиболее выраженный эффект – сексуальные нарушения. Один ученый из FDA выяснил, что компании скрывали проблемы сексуальной сферы, обвиняя пациентов, а не лекарства: например, аноргазмия у женщин была закодирована как «женское половое расстройство»62. Компании утверждают, что только 5% пациентов испытывали сексуальные нарушения24, что представляет собой одну десятую от их истинной частоты. В исследовании, разработанном, чтобы изучить эту проблему, сексуальные нарушения развивались у 59% из 1022 пациентов, причем у них всех до приема антидепрессанта была нормальная половая жизнь64.

Симптомы включают снижение либидо, задержку оргазма или эякуляции, отсутствие оргазма или эякуляции и эректильную дисфункцию, все – с высокой частотой встречаемости и низкой переносимостью у 40% пациентов.

Некоторые пациенты зевали во время оргазма, и это, согласитесь, не самый романтический способ построить интимные отношения. Эти проблемы были упущены, потому что пациенты не склонны обсуждать их с врачом. Поэтому препараты следовало бы рекламировать и продавать в качестве грозного разрушителя нормальной половой жизни, однако вряд ли они бы были особо успешны.

В настоящее время в Дании продажи СИОЗС настолько высоки, что 7% всего населения можно лечить взрослой дозой каждый день на протяжении всей их жизни27. Или каждый из нас мог бы находиться на лечении ими в течение 6 лет! Понятно, что за этим избыточным лечением стоят фармацевтические компании. Продажи СИОЗС увеличились почти линейно с коэффициентом 18, в то время как число продуктов на рынке (и, следовательно, сила маркетингового давления) увеличилось с коэффициентом 16 (r = 0.97, почти идеальная корреляция)27. В 2007 году не менее 23 различных фармацевтических компаний продавали на рынке 47 различных продуктов. Навязчивая рекламная кампания имела успех и в США. В период с 1989 по 2000 год использование СИОЗС и аналогичных препаратов в первичной помощи возросло почти в три раза, с каждым новым лекарством, появлявшемся на рынке, и без снижения продаж старых65.

Счастье пациентов вряд ли в том, чтобы принимать счастливые таблетки. В клинических испытаниях у врачей есть стимул, чтобы убедить пациента принимать лекарства, но в общей практике более половины пациентов прекращают их прием в течение 2–3 месяцев62.

 

Прозак, жуткое лекарство компании Eli Lilly, ставшее бестселлером

Первым СИОЗС стал флуоксетин (прозак, prozac), который появился на рынке в 1988 году. Это ужасное лекарство, и высшее руководство компании Lilly даже хотело отсрочить его выход24. Но у компании в тот момент были проблемы. Она находилась в глубокой финансовой яме, и если бы не прозак, скорее всего, разорилась бы66–68.

Флуоксетин – настолько вредное лекарство, что немецкий лекарственный регулятор дал по результатам оценки такое заключение: «Сравнив пользу и риск, мы пришли к выводу, что препарат совершенно непригоден для лечения депрессии»24, 69. Когда Eli Lilly показала некоторые из своих данных шведским психиатрам, они посмеялись и даже думать не могли, что она собирается добиваться одобрения этого лекарства70. Даже в FDA отметили серьезные недостатки испытаний24.

Тем не менее, чтобы выжить, компании необходимо было раскрутить прозак, и очень важно было, чтобы его одобрили в Швеции, так как после этого легче получить одобрение в FDA. Вице-президент европейского филиала компании прозрачно намекал, что управляющий директор шведского отделения Джон Вирапен обязан сделать все, что ни потребуется, чтобы добиться успеха.

Вирапен понял, что его будущая карьера в компании Lilly зависит от одобрения прозака, и решил проблему взяткой. Он запустил посевные испытания до одобрения препарата и пригласил врачей на неделю на карибский курорт. Отдых включал «дайвинг, серфинг, парусный спорт, красивых девушек и горячие ночи»70. Задавая косвенные вопросы секретарям видных психиатров, Вирапен определил личность независимого эксперта, который собирался изучать клиническую документацию для шведского лекарственного агентства. Эксперту очень не нравился флуоксетин, и всего 2 недели назад он смеялся над идеей, что он может быть одобрен. Тем не менее, уже на вторую встречу он озвучил сумму в 20 000 долларов за скорейшее утверждение препарата в Женеве, попросив, чтобы налоговиков не ставили в известность об этом. Далее он потребовал, чтобы компания Lilly финансировала исследования его отдела. Эти деньги разделили так, чтобы вторая их половина была выплачена после одобрения препарата. Так действует мафия, когда заказывает кого-то.

Далее один из сподвижников Вирапена встретился с экспертом в Гетеборге для оптимизации заявки на регистрацию. Летальные побочные эффекты исчезли из сносок, и первоначальная формулировка «у пятерых испытуемых были галлюцинации, и они пытались покончить с собой, что четверым удалось сделать» была изменена на «у других пятерых испытуемых наблюдались разные эффекты».

Вдобавок ко всему этому, независимый эксперт представил личное рекомендательное письмо. Очень скоро Вирапену позвонили, чтобы начать переговоры о стоимости препарата, что означало, что лекарство будет утверждено. Когда цены для дозы в 20 мг были урегулированы, ведущий психиатр, которая провела исследование флуоксетина, задержала одобрение, поскольку обнаружила, что 5 мг – максимальная доза, которая может быть разрешена, и потребовала, чтобы ввели дозировку 5 мг. Тем не менее, Lilly удалось этого избежать, иначе доходы от препарата потенциально сократились бы на 75%.

Одобрение препарата в Германии также включало «неортодоксальные методы лоббирования, примененные к независимым членам регулирующих властей»70.

Тогда, в середине 1980-х, не много людей действительно страдало депрессией, критерии диагностики были гораздо более жесткими и продуманными, чем сегодня, и поэтому флуоксетин стали позиционировать как средство, поднимающее настроение. Разве это не достижение? Лекарство с эффектами, подобными кокаину, продается как таблетка, поднимающая настроение! Чем фарма отличается от уличных наркоторговцев?

После того как он сослужил столь ценную службу компании, Вирапен был уволен. Это также напоминает сценарий поведения мафии. Когда босс заставляет подчиненного убить известного политического деятеля, самое безопасное – убить убийцу сразу, так как мертвый человек не заговорит. Официальное объяснение увольнения – этические принципы компании Lilly! Два других человека, которые знали о взятке, были также уволены без причины. Вирапен пытался законодательно преследовать коррумпированного психиатра, но это оказалось невозможно, потому что психиатр не был сотрудником органов здравоохранения. После этого дела в шведское антикоррупционное законодательство были внесены поправки. Тот самый психиатр просто продолжил свою карьеру и, что иронично, стал работать в суде в качестве эксперта от Швеции.

Компания Eli Lilly незаконно продвигала прозак при некоторых неутвержденных состояниях, например, застенчивости, расстройстве пищевого поведения и низкой самооценке, и при этом скрывала повышенный риск самоубийства и насилия, связанный с лекарством1, 24, 71. Однако в 1990 году, через целых 2 года после появления прозака на рынке, Мартин Тейчер с соавторами описали шесть случаев, когда пациенты имели странную реакцию на препарат – интенсивную, насильственно суицидальную озабоченность, что до этого было совершенно для них нехарактерно72. Наблюдения Тейчера были ошеломляющими, а статья – очень убедительна. Однако позже внутренние документы Lilly показали, что FDA работала вместе с компанией над вопросом самоубийств. Наемники Lilly среди психиатров пригодились, когда ее собственный ученый обнародовал компрометирующую информацию на последующих слушаниях в FDA в 1991 году1. Председатель комитета FDA, психиатр Дэниел Кейси, по-хамски прервал Тейчера до того, как тот успел представить свои аргументы! Ему разрешили показать только несколько слайдов, в то время как сотрудники Lilly продемонстрировали множество слайдов. Несколько лет спустя жене Тейчера предложили работу в Lilly в качестве ведущего ученого-онколога, причем даже без резюме. Вряд ли это совпадение. Составление черного списка и преследование неугодных людей – это стандартная процедура, и если это не срабатывает, следует подкупить этих людей или их близких. Жена Тейчера развелась с ним и стала работать в компании Lilly.

В 2004 году «Британский медицинский журнал» (БМЖ) получил ряд внутренних документов компании Lilly из исследования по прозаку от анонимного источника и сразу направил их в FDA73. В 1994 году эти документы были включены в судебное дело, но не стали доступны общественности. Они показали, что официальные лица Lilly еще в 1980-е годы знали, что флуоксетин имеет страшные побочные эффекты – попытки суицида и насилие, – и стремились свести к минимуму их негативное влияние на продажи препарата. Компания Lilly стремилась вообще исключить слово «самоубийство» из своей базы данных по побочным эффектам у больных, а в ее штаб-квартире предложили следующее: когда врачи сообщают компании о попытках самоубийства от прозака, их должны кодировать как «передозировки» (это подлейшее вранье, поскольку невозможно убить себя передозировкой; самоубийства происходят из-за нормальных доз), а «суицидальные мысли» – как «депрессию» (мол, виновата болезнь, а не лекарство)68. Два немецких исследователя компании Lilly были недовольны этими указаниями: «Я не думаю, что смогу объяснить немецкому регуляторному агентству, судье, репортеру или даже своей собственной семье, почему мы это делаем, особенно когда это касается самоубийств и суицидальных мыслей»24, 74.

В одном из документов, полученных БМЖ, отмечалось, что в клинических испытаниях 38% пациентов, леченных флуоксетином, сообщили о повышении активности по сравнению с 19% пациентов, получавших плацебо. СИОЗС часто приводят к ажитации или акатизии – крайней форме беспокойства, что некоторые пациенты описывают как желание выскочить из собственной кожи, и это увеличивает риск самоубийств1, 24. Ранее компания Lilly рекомендовала, чтобы в испытаниях флуоксетина такие пациенты также принимали бензодиазепины24, чтобы уменьшить симптомы. Поэтому мы не знаем, каковы истинные побочные эффекты, и даже не знаем, что собой представляет истинная реакция на депрессию, так как бензодиазепины влияют на депрессию.

Когда Lilly захотела продемонстрировать, что прозак дает меньше симптомов отмены, чем лекарства конкурентов, из-за его более длительного периода полураспада, результат был ошеломляющим. Более чем у половины пациентов на пароксетине и сертралине в течение недели развились симптомы абстиненции, после того как их переключили с активного препарата на плацебо62, 75. Было совершенно ясно, что наиболее часто встречавшиеся симптомы не имели ничего общего с рецидивом депрессии, а были связаны с абстиненцией: ухудшение настроения, раздражительность и ажитация.

Смещение в спонсируемых промышленностью испытаниях действительно очень велико. В прямых сравнительных испытаниях, где прозак был препаратом интереса, существенно большему числу пациентов становилось от него лучше, чем в испытаниях, в которых прозак был компаратором76.

В 2004 году FDA выпустила предупреждение, что антидепрессанты могут вызвать комплекс симптомов активации или стимуляции, таких как ажитация, панические атаки, бессонница и агрессивность. Такие эффекты были ожидаемы, поскольку флуоксетин влияет на серотонин подобно кокаину73. Интересно, что хотя ЕМА в 2000 году продолжало отрицать, что использование СИОЗС приводит к зависимости, агентство тем не менее заявило, что СИОЗС «как было показано, снижают потребление веществ, вызывающих зависимость, таких как кокаин и этанол. Интерпретация этого аспекта затруднительна»77. Интерпретация, однако, представляет трудности только для тех, кто слеп.

В 1989 году через месяц приема флуоксетина мужчина застрелил восемь человек, еще 12 ранил, а затем убил самого себя73. Тем не менее 9 из 12 присяжных оказались на стороне компании Lilly, которая впоследствии утверждала, что «суд доказал, что… прозак является безопасным и эффективным препаратом». Однако судья, который подозревал, что была совершена секретная сделка, преследовал Lilly и истцов, заставив компанию в конце концов признать, что она заключила тайное соглашение с истцами. Возмущенный действиями Lilly, судья потребовал изменить вердикт: вместо формулировки «вердикт в пользу Lilly» в документе должно стоять «отклонено по причине урегулирования». Судья заявил: «Компания Lilly пыталась купить не только приговор, но и судебное решение».

Также Lilly подкупила членов консультативной группы FDA. Консультативная группа была созвана в 1991 году для рассмотрения данных по флуоксетину. Она пришла к выводу, что он безопасен, несмотря на вопросы, поднятые специалистом по безопасности Дэвидом Грэмом и некоторыми другими. Критики стали подозревать, что некоторые из консультантов имеют финансовые связи с Lilly.

На протяжении 1990-х годов, в то время как компания Lilly публично клялась, что прозак не увеличивает риск самоубийства или насилия, она втихомолку заминала судебные иски и нашла возможность скрывать инкриминирующие доказательства, получив через суд право засекретить документы, как это происходило и с другим бестселлером компании – антипсихотическим препаратом зипрекса (zyprexa, оланзапин) до тех пор, пока секретные документы не просочились в прессу71.

Внутренние документы Lilly иллюстрируют долгую и успешную борьбу с идеей, что прозак может стимулировать насилие и самоубийства, а также позволяют предполагать, что компания имела четкую стратегию – винить болезнь, а не лекарство, в целесообразности которого многие из ученых компании сомневались. Некоторые из действий Lilly были мошенническими, например, компания исключила 76 из 97 случаев суицида на прозаке из постмаркетингового наблюдательного исследования, результаты которого были предоставлены в FDA78, 79.

В 1997 году прозак был пятым самым назначаемым препаратом в США80 . Также он стал лекарством, на которое приходилось самое большое число жалоб и сотни сообщений о самоубийствах21 . Дэвид Хили обнаружил ранние проекты листка-вкладыша в прозак, в которых говорилось, что у восприимчивых пациентов терапия антидепрессантами может вызвать психоз80 . Оказалось, что Lilly еще с 1978 года знала, что прозак может вызывать у некоторых пациентов странное возбужденное состояние, провоцирующее их на самоубийство или убийство67. В США предупреждение о возможности психоза не было включено в итоговую версию листка-вкладыша, в то время как немецкое лекарственное агентство потребовало его включить. К 1999 году FDA получило сообщения о более чем 2000 самоубийств, связанных с прозаком, а четверть сообщений четко указывали на ажитацию и акатизию. Как всегда, FDA защищало лекарства и заявило, что не позволило бы компании поставить предупреждение об акатизии или самоубийствах на этикетке, так как это неправильная маркировка!80 В 2006 году EMA объявило, что родители и врачи должны тщательно следить за детьми и подростками, которые получают лечение флуоксетином, особенно за их суицидальными наклонностями70.

Массовый заговор. Дети совершают самоубийства независимо от предупреждений на этикетке. Флуоксетин никогда, ни в коем случае не должен был быть разрешен детям, да и вообще любым существам, даже собакам (СИОЗС применяют при «тревоге разлуки» у собак, когда собаки слишком много воют из-за отсутствия владельцев дома).

Также Lilly держала вне поля зрения общественности успешные самоубийства. В 2004 году 19-летняя студентка колледжа повесилась на шарфе, закрепленном на стержне душа в Лаборатории Индианаполиса, управляемой компанией Lilly78. Она участвовала в клиническом исследовании в качестве здорового добровольца, чтобы оплатить обучение в колледже, и прошла тщательное медицинское обследование на предмет депрессии или суицидальных наклонностей. Она принимала не прозак, а другой СИОЗС – дулоксетин (симбалта, Cymbalta), который компания Lilly разрабатывала для лечения стрессового недержания мочи под торговым названием ентреве (Yentreve). Когда исследователи и пресса начали задавать вопросы о дулоксетине, FDA не стала ничего искать в базе и публично не оглашала данные. Она дала юридическое обоснование своего молчания:

Некоторые данные клинических испытаний считаются коммерческой тайной или коммерчески защищенной информацией.

Возмутительно, что лекарственный регулятор тем самым ставит прибыли выше человеческих жизней. Данные клинических испытаний не являются коммерческой тайной (смотрите главу 10 , стр. 209), и в FDA обязаны изменить свое отношение и привести его в согласие с таковым в EMA. Один журналист «Британского медицинского журнала», Жанна Лензер, запустила несколько запросов на основании Закона о свободе информации по полным данным по безопасности препаратов симбалта и ентреве и нашла базу данных, которая включала 41 смерть и 13 случаев самоубийства среди пациентов, принимающих симбалту. В базе данных не было никакого упоминания о студентке колледжа и по крайней мере четырех других добровольцах, о которых известно, что они покончили жизнь самоубийством во время приема симбалты от депрессии.

Компания Lilly призналась, что так и не обнародовала по крайней мере две из этих смертей, а анонимные источники сообщили Лензер, что дулоксетин вызвал суицидальные наклонности у пациентов, которые принимали препарат от недержания мочи и не были депрессивны. Лензер не смогла получить доступ к этим данным, так как FDA запрещено выпускать данные исследований препарата, который не получил одобрения, а FDA не одобрила ентреве. Нет ничего абсурднее, ведь активное химическое вещество в ентреве и симбалте одно и то же. Американцы должны изменить закон так, чтобы он служил обществу.

Однако FDA позже заявила, что данные испытания при стрессовом недержании мочи показали, что женщины среднего возраста, принимающие дулоксетин, имели частоту попыток самоубийства 400 на 100 000 человеко-лет, что более чем вдвое превышает этот показатель среди других женщин того же возраста (160 на 100 000). Это позволяет предположить, что СИОЗС опасны не только для детей, но и для взрослых (смотрите следующую главу).

Из этой печальной истории можно сделать еще один вывод. Добровольцам, таким как умершая студентка колледжа, говорят, что даже если они лично не получат пользы от приема нового препарата, научное знание, накопленное в ходе исследования, принесет пользу другим. Вместо этого им должны говорить, что это принесет пользу, только если результаты будут выгодны компании. Просто невероятно сознавать, что здоровые добровольцы могут умереть и никто не узнает об этом за пределами компании.

Когда Лензер после того, как всплыли закрытые документы компании Lilly, вновь спросила ее о прозаке, компания отправила ей письменное заявление73: «Прозак существенно улучшил миллионы жизней. Это одно из наиболее изученных лекарств в истории медицины, и оно было назначено более чем 50 миллионам человек по всему миру».

Когда фармацевтические компании сталкиваются с проблемой, они всегда пытаются ее обойти с помощью больших чисел. Миллионы жизней не были существенно улучшены. В рандомизированных испытаниях одинаково много пациентов прекращают лечение, будь то СИОЗС или плацебо. Поэтому можно сделать вывод, что в целом, учитывая пользу и вред в совокупности, эти препараты довольно бесполезны81. Исследование 2003–2007 годов, включавшее 7525 пациентов, начавших лечение антидепрессантами, из которых две трети были СИОЗС, показало, что уже через 2 месяца половина из них прекратили принимать лекарство82. То, что его купили 50 миллионов людей, говорит лишь о том, что пострадало сопоставимое число пациентов, так как многие из тех, кто продолжает прием лекарства, становятся зависимыми и уже не могут остановиться.

 

Упражнения – полезное вмешательство

Не будет преувеличением сказать, что исследования антидепрессантов полностью контролируются фармацевтической промышленностью; она поставляет рандомизированные псевдодоказательства и формирует многомиллиардный рынок83. Когда мы говорим, что в группе плацебо улучшение происходило в 50% случаев, а на активном препарате – в 60%84, это звучит лучше, чем есть на самом деле (смотрите главу 3, стр. 74). Улучшение по наиболее часто используемой шкале – шкале депрессии Гамильтона – настолько мало, что лекарства, кажется, дают значимый эффект только у пациентов c довольно тяжелой депрессией, которые представляют крошечную часть всех тех, кто принимает антидепрессанты в клинической практике85, 86. Более того, никогда не было показано ни в испытаниях, ни в высококачественных наблюдательных исследованиях, что использование антидепрессантов снижает уровень самоубийств. Сопоставьте эти факты с заявлением президента Американской психиатрической ассоциации Джеффри Либермана, которое он сделал в 2013 году87:

Антидепрессанты как класс высокоэффективны. Они облегчают значительную часть симптомов, если не полностью их купируют, у 50–80% пациентов, страдающих от серьезной депрессии.

Кто больше? Если ты уже настолько преувеличил, почему бы не пойти еще дальше и не говорить, что лекарства помогают 100% пациентов?

Гораздо полезнее поощрять людей делать упражнения, чем принимать лекарства. Долгосрочных сравнений СИОЗС и физических упражнений очень мало, но те, что имеются, весьма интересны. В 4-месячном исследовании 156 пациентов с глубокой депрессией эффект был одинаковым у тех, кого рандомизировали в группу упражнений, и тех, кто получал сертралин (золофт), но через 6 месяцев только 30% пациентов в группе упражнений находились в депрессии, по сравнению с 52% в группе сертралина и 55% в группе лиц, рандомизированных использовать и физические упражнения, и сертралин88. Различия очевидны, несмотря на низкую контрастность лечения: 64% пациентов в группе упражнений и 66% в группе комбинированной терапии сообщили, что продолжают делать упражнения, а 48% пациентов из группы сертралина также начали их делать. Кокрейновский обзор эффективности упражнений обнаружил влияние на депрессию, которое было очень схоже с влиянием, которое, по словам производителей, оказывали СИОЗС89.

24-недельное рандомизированное испытание 375 пациентов с социофобией установило, что эффект постепенного воздействия факторов боязни подобен эффекту сертралина. Но во время дополнительного наблюдения в течение 6 месяцев в группе воздействия улучшения продолжались, а в группе сертралина – нет90. Социофобия считалась редким заболеванием, пока фармацевтические компании не взяли ее на вооружение, назвав «тревожным расстройством личности». Они форсировали рост продаж, разработав маркетинговую программу и опираясь на своих психиатров-проституток и подкупленные пациентские организации9. Общее число больных увеличилось с 2% до 13% (то есть каждый восьмой человек), чему щедро помогали смехотворные критерии DSM (руководство по диагностике и стстистике), которые расширялись с течением времени.

 

Ложь о волшебных таблетках продолжается

Компания SmithKline Beecham, позже объединившаяся в GlaxoSmithKline, начала продвигать пароксетин (паксил, Paxil или Seroxat) в 1992 году и в течение последующих 10 лет, врала, что не пыталась сформировать у пациентов привыкание к нему91. Это вводит в заблуждение, учитывая, что в первоначальной заявке на лицензию было указано, что пароксетин приводит к реакциям отмены у 30% пациентов!92 Лекарственный регулятор Великобритании также отрицал, что была такая проблема, и не поставил общественность в известность об отсутствии доказательств эффективности СИОЗС при легкой депрессии. В 2001 году BBC сообщила, что Всемирная организация здравоохранения обнаружила, что у пациентов, принимающих паксил, имеются тяжейшие из всех антидепрессантов проблемы отмены. В 2002 году FDA опубликовала предупреждение, и Международная Федерация ассоциаций фармацевтических производителей объявила по американскому телевидению о виновности компании во введении общественности в заблуждение относительно пароксетина. В 2003 году Glaxo втихомолку мелким шрифтом переписала предыдущие оценки риска реакций отмены в инструкциях с 0,2% до 25%62, то есть, опасность увеличилась в 100 раз.

Начиная с 2002 года ВВС представила четыре документальных фильма о СИОЗС в своей программе «Панорама», первый назывался «Секреты сероксата». Я рекомендую всем, кто интересуется лекарствами, их посмотреть. Однажды вечером я включил первый фильм и не мог остановиться, пока не посмотрел их все. Журналист Шелли Жофр ловко вывела на чистую воду пресс-секретаря компании Glaxo Аластера Бенбоу, который, являясь врачом, лгал прямо в камеру. Он, например, отрицал, что пароксетин может привести к суициду или нанесению себе повреждений, в то время как через месяц передал лекарственному регулятору данные, доказывающие именно это, что немедленно привело к запрету препарата для детей. Лекарственный регулятор также лгал, когда заявил, что эта информация – новость для компании Glaxo (которая знала об этом в течение 10 лет). Вдобавок к тому, руководитель агентства эхом вторил ложным утверждениям фармацевтических компаний, что само заболевание, а не лекарство, вызвало эти ужасные последствия.

Американский сенатор Чарльз Грассли спросил компанию Glaxo, как долго ей было известно, что пароксетин потенциально приводит к самоубийству93. Компания Glaxo ответила, что «не обнаружила ни одного доказательства возможной связи между паксилом и суицидальным поведением у взрослых пациентов до конца февраля 2006 года». Однако правительственные следователи обнаружили, что у компании эти данные были еще в 1998 году, а Дэвид Хили нашел во внутренних документах доказательства того, что 25% здоровых добровольцев испытали ажитацию и другие симптомы акатизии при приеме паксила80. Другие исследования подтвердили такую же высокую частоту, как у детей, так и у взрослых94.

После первой программы «Панорама» общественности было предложено написать на электронную почту BBC о своем опыте с этим лекарством. Поступили 1374 письма, которые прочитали клинический фармаколог Эндрю Херцхаймер и исследователь Чарльз Медавар, соучредитель «Социального аудита». Прослеживалась четкая закономерность. Хотя компания Glaxo яростно отрицала, что СИОЗС вызывают зависимость и могут привести к самоубийству, было ясно, что она лгала по обоим заявлениям. Также стало ясно, что лекарства могут привести к росту враждебности и убийствам, цитирую: «Через 3 дня приема пароксетина не спал всю ночь, заставляя себя усидеть на месте, потому что хотел убить всех домочадцев»62. Богатство описаний пациентов было впечатляющим. Например, многие описывали ощущения электрошока в голове и проблемы со зрением, возникавшие после отказа от препарата; такие реакции власти кодировали как головокружение или парестезию.

Пассивность лекарственного регулятора Великобритании на протяжении многих лет повергла Чарльза Медавара в настолько глубокое уныние, что он предложил закрыть агентства, потому что они всегда узнают о вреде лекарств самыми последними. На основании откровений пациентов Британское лекарственное агентство теперь принимает сообщения о неблагоприятных событиях от пациентов напрямую, а не через врачей.

После того как я начал заниматься исследованиями СИОЗС, я стал регулярно рассказывать в СМИ об этих лекарствах и выслушал множество пугающих историй. Они удивительно похожи. Вот отрывок, который мне прислал пациент, избежавший пожизненного лечения у некомпетентных психиатров:

После травматического события (шок, кризис и депрессия) мне прописали счастливые таблетки, не предоставив адекватной информации о возможных побочных эффектах. Год спустя я попросил психиатра помочь мне остановить прием препарата, поскольку не чувствовал, что он мне помогает… Врач убедила меня, что я не долечен и должен принимать более высокую дозу… Она предупредила меня, чтобы я не прекращал прием препарата, поскольку это может привести к хронической депрессии.

Пока психиатр была в долгосрочном отпуске по болезни, я набрался мужества и при поддержке психолога свел потихоньку дозу препарата на нет. Я принимал препарат 3,5 года и становился все более и более вялым и безразличным ко всему. Отказ напоминал побег из-под стеклянного колпака. Снижать дозу до полной отмены совсем не легко, это вызывает множество симптомов абстиненции…

Когда психиатр вернулась после болезни, она была «оскорблена» моим решением прекратить прием препарата. Однако я чувствовал себя намного лучше, и, отвечая на мой вопрос, в депрессии ли я по-прежнему, она сказала: «Не знаю». – «Но если я не хочу больше принимать счастливые таблетки?» «Ну, тогда я не могу вам ничем помочь», – сказала она. Я не упомянул название препарата, но психиатр была связана с производителем счастливых таблеток.

Мне рассказывали о студентах-медиках, которых сажают на счастливые таблетки, когда у них возникают трудности с учебой, при этом почти всегда рассказывают им миф об исправлении химического дисбаланса и сравнивают это с инсулином для лечения диабета. Когда студенты испытывают абстинентные симптомы при попытке остановить лечение, им всегда говорят, что это не абстиненция, а болезнь, которая вернулась, и что они, вероятно, должны принимать таблетки всю оставшуюся жизнь.

Должен признаться, это одновременно приводит меня в ярость и ввергает в уныние, особенно потому что история, кажется, ничему нас не учит. В 1880 году правительство Великобритании не ожидало, что использование опиума в Индии приведет к «каким-либо вредным последствиям». В 1930-е годы четыре из 10 лекарственных рецептов содержали бромиды, и проблема хронической интоксикации была признана огромной проблемой, а зависимость от барбитуратов в тот же период не признавалась, а врачей, которые указывали на это, просто игнорировали62. Потребовалось 40 лет – 40 лет! – чтобы проблема зависимости наконец была рассмотрена Министерством здравоохранения Великобритании и стало ясно, что люди продолжают принимать барбитураты не потому, что больны, а потому что не могут без страданий остановить прием62. В 1955 году США производили так много барбитуратов, что 7% населения могли бы съедать по таблетке каждый день95.

В 1960-е годы врачи считали, что бензодиазепины безопасны, и прописывали их почти для чего угодно. На пике популярности их продажи соответствовали использованию у примерно 10% датского населения96, что выходит за все возможные рамки, поскольку полезный эффект препарата исчезает через несколько недель применения из-за развития толерантности и потому что лекарства вызывают сильное привыкание и множество побочных эффектов. Испытания смещены, но доказано, что использование их в качестве снотворных – до того, как разовьется толерантность – увеличивает время сна у пожилых людей с бессонницей на 15 минут. В то же время число побочных когнитивных событий увеличивается в пять раз, побочных психомоторных событий – в три раза, а дневная усталость встречается в четыре раза чаще97. Пациенты, которые принимают такие препараты, также имеют более высокий риск падений и дорожно-транспортных происшествий, и исследования показали, что использование бензодиазепинов увеличивает риск слабоумия на 50%98. Зачем пожилому человеку принимать такой опасный препарат вместо того чтобы почитав скучную книгу, уснуть естественным образом?

На протяжении десятилетий компании отрицали, что бензодиазепины вызывают зависимость, и им все сходило с рук. Хотя серьезная зависимость была зафиксирована уже в 1961 году, это отказывались признать еще 20 лет 27 . В 1980 году лекарственный регулятор Великобритании на основании сообщений о неблагоприятных событиях, поданных в агентство, заключил, что всего 28 человек стали зависимыми от бензодиазепинов с 1960 по 1977 год 62 . Теперь мы знаем, что истинное их число – около 500 000, то есть в 20 000 раз больше!

Так как врачи и регуляторы отказываются учиться у истории, я был счастлив финансировать аспиранта, который проводил исследование под названием «Почему история повторяется? Исследование бензодиазепинов и антидепрессантов (СИОЗС)»99. Мы обнаружили, что определение зависимости от психоактивных веществ изменилось при пересмотре DSM-III в DSM-IIIR – версии, вышедшей в свет в 1987 году, в которой критерии зависимости сузились так, что должны были содержать также поведенческие, физиологические и когнитивные проявления51. Это существенное изменение произошло после признания существования бензодиазепиновой зависимости и – что очень удобно – как раз перед появлением СИОЗС на рынке в 1988 году. Это была дымовая завеса, которая служила для отвлечения внимания от того, что СИОЗС также вызывают зависимость. Мы обнаружили, что симптомы отмены были описаны в аналогичных терминах для бензодиазепинов и СИОЗС и 37 из 42 идентифицированных симптомов, описанных как реакции отмены СИОЗС, были очень похожи на бензодеазепиновые. Называть одни и те же проблемы зависимостью в случае с бензодиазепинами и реакциями отмены у СИОЗС – совершенно иррационально. Для пациентов нет никакой разницы. Для них одинаково трудно прекратить прием и тех, и других лекарств.

Еще одно сходство с бензодиазепинами заключается в том, что лекарственные агентства предупредили общественность о вреде препаратов лишь через много лет после того, как им стало о нем известно99. Британский регулятор, описывая реакции отмены СИОЗС, исказил данные, характеризуя их как редкие и умеренные. Анализ сообщений о неблагоприятных событиях, проведенный независимыми исследователями, показал, что реакции были классифицированы как умеренные в 60% случаев и как тяжелые в 20% случаев тем же Британским регулятором, который объявил общественности, что они легкие!52 Они также обнаружили, что попытки самоубийства часто были закодированы компанией как «неслучайные передозировки».

Как и в 1960-е годы с бензодиазепинами, компании – с помощью нанятых ими авторитетных психиатров и слепых лекарственных регуляторов – посадили миллионы пациентов на крючок лекарств, в которых большинство из них не нуждалось. И когда люди становились абстинентными, тактика компаний была одинаковой: обвинять следует заболевания, а не таблетки21, 24, 62. Компании яростно отрицали, что СИОЗС могут привести к зависимости, хотя их неопубликованные исследования, в том числе самые ранние, показали, что даже здоровые добровольцы становятся зависимыми после лишь нескольких недель на лекарстве24.

Удивительно, что компаниям удалось так преуспеть с помощью обмана, и я шокирован, что психиатры поверили им. СИОЗС уменьшают число рецепторов серотонина в мозге21, так что когда препарат резко отменяют, пациенты чувствуют себя очень плохо, как алкоголик или курильщик при отсутствии алкоголя или сигарет. Таким образом, какими бы ни были симптомы, они не могут быть истолкованы как показатель того, что пациент все еще в депрессии и нуждается в лекарстве. Худший из аргументов, который я слышал: пациенты не имеют зависимости, потому что у них нет жажды более высоких доз. Если бы это было правдой, курильщики бы не были зависимы от никотина, потому что не увеличивают потребление сигарет! Какую все-таки чушь несли мне профессора психиатрии, чтобы поддерживать самообман.

Истинный риск рецидива депрессии для пациента, который больше не депрессивен, очень мал. Мы не можем измерить, насколько он мал у пациентов, которые проходят лечение СИОЗС, так как препараты нарушают нормальное равновесие в мозге. Однако совершенно ясно, что большинство симптомов, которые возникают после резкой отмены СИОЗС, это не симптомы депрессии, а симптомы абстиненции51. Даже когда была предпринята попытка медленного уменьшения дозы СИОЗС после успешной терапии панического расстройства и агорафобии, что не имеет ничего общего с депрессией, около половины пациентов имели симптомы отмены100. К сожалению, врачи, финансируемые фармой, охотно помогают распространять заблуждения с помощью искаженных исследований, и всех превзошел Стюарт Монтгомери из Великобритании, который интерпретирует все симптомы отмены как возврат болезни62, 101, 102. В 2003 году систематический обзор, опубликованный в журнале «Ланцет», сообщил, что 41% пациентов имели рецидивы, если продолжали лечение плацебо, по сравнению с 18%, лечившихся активным лекарством103, но интерпретировать симптомы, которые возникают после резкой отмены препарата, как рецидив в корне неверно.

Сегодня наши сограждане медикализированы примерно в такой же степени, как и 50 лет назад. Снижение приема бензодиазепинов более чем на 50% было компенсировано аналогичным увеличением продаж СИОЗС27. СИОЗС используется почти для всех тех же состояний, что и бензодиазепины. Теперь психиатрам слишком удобно заявлять, что многое из того, что они ранее – когда еще было можно выписывать бензодиазепины – называли тревогой, на самом деле было депрессией, так что теперь они могут рекомендовать СИОЗС тем же пациентам. Пересадка пациентов с тревожными расстройствами с бензодиазепинов на СИОЗС произошла несмотря на отсутствие доказательств ее пользы27.

Мы стали свидетелями роста сомнительных показаний для СИОЗС, как это ранее было с бензодиазепинами, а до этого – с барбитуратами, хотя все эти лекарства вызывают зависимость51, 99, 104. До 2003 года Британский лекарственный регулятор лгал, что СИОЗС не вызывают зависимости, но в том же году ВОЗ опубликовала доклад, в котором отметила, что три СИОЗС (флуоксетин, пароксетин и сертралин) входят в топ-30 лекарств с наивысшим потенциалом лекарственной зависимости, о которой когда-либо сообщалось62.

 

Ссылки

1. Bass A. Side Effects – a prosecutor, a whistleblower, and a bestselling antidepressant on trial. Chapel Hill: Algonquin Books; 2008.

2. Caplan P.J. They Say You’re Crazy: how the world’s most powerful psychiatrists decide who’s normal. Jackson: Da Capo Press; 1995.

3. Angell M. ‘The illusions of psychiatry’: an exchange. New York Rev Books. 2011 Aug 18.

4. Moynihan R. Medicalization. A new deal on disease definition. BMJ. 2011; 342: d2548.

5. Harris G., Carey B., Roberts J. Psychiatrists, children and drug industry’s role. New York Times. 2007 May 10.

6. Insel T.R. Psychiatrists’ relationships with pharmaceutical companies: part of the problem or part of the solution? JAMA. 2010; 303: 1192–3.

7. Moynihan R. Is the relationship between pharma and medical education on the rocks? BMJ. 2008; 337: 484–5.

8. Watts G. More psychiatrists attack plans for DSM-5. BMJ. 2012; 344: e3357.

9. Moynihan R., Cassels A. Selling Sickness: how the world’s biggest pharmaceutical companies are turning us all into patients. New York: Nation Books; 2005.

10. Boseley S. Prozac, used by 40m people, does not work say scientists. The Guardian. 2008 Feb 26.

11. Brown J., O’Brien P.M.S., Marjoribanks J., et al. Selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 2: CD001396.

12. [Work environment and treatment modalities in Danish psychiatry]. Nordjyske Medier; 2007.

13. Total sales of medicinal products. Danish Medicines Agency. 2011.

14. IMS Health reports U.S. prescription sales grew 51. percent in 2009, to $3003. billion. IMS Health press release. 2010 April 1.

15. Kessler R.C., Demler O., Frank R.G., et al. Prevalence and treatment of mental disorders, 1990 to 2003. N Engl J Med. 2005; 352: 2515–23.

16. Spence D. The psychiatric oligarchs who medicalise normality. BMJ. 2012; 344: e3135.

17. Gross J. Checklist for camp: bug spray, sunscreen, pills. New York Times. 2006 July 16.

18. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

19. Schwarz A. Attention disorder or not, pills to help in school. New York Times. 2012 Oct 9.

20. GFK Denmark. [Focus group about treatment of ADHD in children and adolescents]. Letter. 2011 Nov 23.

21. Whitaker R. Anatomy of an Epidemic. New York: Broadway Paperbacks; 2010.

22. Morbidity and Mortality Weekly Report. Current depression among adults – United States, 2006 and 2008. JAMA. 2010; 304: 2233–5.

23. The Patient Health Questionnaire (PHQ-9). Available online at: Available online at: www.agencymeddirectors.wa.gov/Files/depressoverview.pdf (accessed 20 October 2012).

24. Healy D. Let them eat Prozac. New York: New York University Press; 2004.

25. Frances A. Antidepressant use has gone crazy: bad news from the CDC. Psychiatric Times. 2011 Oct 28.

26. Friedman R.A. Grief, depression, and the DSM-5. N Engl J Med. 2012; 366: 1855–7.

27. Nielsen M., Gøtzsche P. An analysis of psychotropic drug sales. Increasing sales of selective serotonin reuptake inhibitors are closely related to number of products. Int J Risk Saf Med. 2011; 23: 125–32.

28. Open letter to DSM-5. Online petition. Available online at: www.ipetitions.com/petition/dsm5/.

29. Spence D. Bad medicine: bipolar II disorder. BMJ. 2011; 342: d2767.

30. Martin A., Young C., Leckman J.F., et al. Age effects on antidepressant-induced manic conversion. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004; 158: 773–80.

31. Shea S.E., Gordon K., Hawkins A., et al. Pathology in the Hundred Acre Wood: a neurodevelopmental perspective on A.A. Milne. CMAJ. 2000; 163: 1557–9.

32. The creation of the Prozac myth. The Guardian. 2008 Feb 27.

33. Spence D. Bad medicine: adult attention-deficit/hyperactivity disorder. BMJ. 2011; 343: d7244.

34. Aagaard L., Hansen E.H. The occurrence of adverse drug reactions reported for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) medications in the pediatric population: a qualitative review of empirical studies. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011; 7: 729–44.

35. More fraud from drug giant GlaxoSmithKline companies – court documents show. Child Health Safety. 2010 Dec 1.

36. Rennie D. When evidence isn’t: trials, drug companies and the FDA. J Law Policy. 2007 July: 991–1012.

37. Nemeroff C.B., Mayberg H.S., Krahl S.E., et al. VNS therapy in treatment-resistant depression: clinical evidence and putative neurobiological mechanisms. Neuropsychopharmacol. 2006; 31: 1345–55.

38. Volpe M. Dr. Charles Nemeroff and Emory University’s culture of corruption. The Provocateur. 2009 July 10.

39. Nugent T. Profi le in courage: A beleaguered whistle-blower physician fights for patients and jobs – and wins. Opednews. 2012 Nov 1.

40. Keller M.B., McCullough J.P., Klein D.N., et al. A comparison of nefazodone, the cognitive behavioral-analysis system of psychotherapy, and their combination for the treatment of chronic depression. N Engl J Med. 2000; 342: 1462–70.

41. Angell M. Is academic medicine for sale? N Engl J Med. 2000; 342: 1516–8.

42. Larson J.C., Ensrud K.E., Reed S.D., et al. Effi cacy of escitalopram for hot flashes in healthy menopausal women: a randomized controlled trial. JAMA. 2011; 305: 267–74.

43. Coupland C., Dhiman P., Morriss R., et al. Antidepressant use and risk of adverse outcomes in older people: population based cohort study. BMJ. 2011; 343: d4551.

44. McHugh P.R., Slavney P.R. Mental illness – comprehensive evaluation or checklist? N Engl J Med. 2012; 366: 1853–5.

45. Kleinman A. Rebalancing academic psychiatry: why it needs to happen – and soon. Br J Psych. 2012; 201: 421–2.

46. Lacasse J.R., Leo J. Serotonin and depression: a disconnect between the advertisements and the scientific literature. PLoS Med. 2005; 2: e392.

47. Goldacre B. Bad Pharma. London: Fourth Estate; 2012.

48. Castrén E. Is mood chemistry? Nat Rev Neurosci. 2005; 6: 241–6.

49. Andrews P.W., Kornstein S.G., Halberstadt L.J., et al. Blue again: perturbational effects of antidepressants suggest monoaminergic homeostasis in major depression. Front Psychol. 2011; 2: 159.

50. Medawar C., Herxheimer A., Bell A., et al. Paroxetine, Panorama and user reporting of ADRs: Consumer intelligence matters in clinical practice and post-marketing drug surveillance. Int J Risk Saf Med. 2002; 15: 161–9.

51. Nielsen M., Hansen E.H., Gøtzsche P.C. What is the difference between dependence and withdrawal reactions? A comparison of benzodiazepines and selective serotonin re-uptake inhibitors. Addiction. 2012; 107: 900–8.

52. Medawar C., Herxheimer A.. A comparison of adverse drug reaction reports from professionals and users, relating to risk of dependence and suicidal behaviour with paroxetine. Int J Risk Saf Med. 2003/2004; 16: 5–19.

53. El-Mallakh R.S., Gao Y., Jeannie Roberts R. Tardive dysphoria: the role of long term antidepressant use in inducing chronic depression. Med Hypotheses. 2011; 76: 769–73.

54. Moore T.J., Glenmullen J., Furberg C.D. Prescription drugs associated with reports of violence towards others. PLoS One. 2010; 5: e15337.

55. Healy D. Reply to D.Wilkinson – Loss of anxiety and increased aggression in a 15-year-old boy taking fluoxetine. J Psychopharmacol. 1999; 13: 421.

56. Orriols L., Delorme B., Gadegbeku B., et al. Prescription medicines and the risk of road traffic crashes: a French registry-based study. PLoS Med. 2010; 7: e1000366.

57. FDA Approved Labeling Text for NDA 21-875/NUVIGIL™ (armodafinil) Tablets. 2007 June15.

58. Thombs B.D., Arthurs E., El-Baalbaki G., et al. Risk of bias from inclusion of patients who already have diagnosis of or are undergoing treatment for depression in diagnostic accuracy studies of screening tools for depression: systematic review. BMJ. 2011; 343: d4825.

59. Gilbody S., House A., Sheldon T. Screening and case finding instruments for depression. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 4: CD002792.

60. Lundh A. [Is there evidence for screening for depression]? Ugeskr Læger. 2008; 170: 1479.

61. Brody H. Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefi eld; 2008.

62. Medawar C., Hardon A. Medicines out of Control? Antidepressants and the conspiracy of goodwill. Netherlands: Aksant Academic Publishers; 2004.

63. van Marwijk H., Allick G., Wegman F., et al. Alprazolam for depression. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 7: CD007139.

64. Montejo A., Llorca G., Izquierdo J., et al. Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients. Spanish Working Group for the study of psychotropic-related sexual dysfunction. J Clin Psychiatry. 2001; 62 (Suppl. 3): 10–21.

65. Pirraglia P.A., Stafford R.S., Singer D.E. Trends in prescribing of selective serotonin reuptake inhibitors and other newer antidepressant agents in adult primary care. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2003; 5: 153–7.

66. Brownlee S. Overtreated: why too much medicine is making us sicker and poorer. New York: Bloomsbury; 2007.

67. Boseley S. They said it was safe. The Guardian. 1999 Oct 30.

68. Healy D. Pharmageddon. Berkeley: University of California Press; 2012.

69. Internal Eli Lilly memo. Bad Homburg. 1984 May 25.

70. Virapen J. Side Effects: death. College Station: Virtualbookworm.com Publishing; 2010.

71. Pringle E. Eli Lilly hides data: Zyprexa, Evista, Prozac risk. Conspiracy Planet. Available online at: www.conspiracyplanet.com/channel.cfm?channelid=55&contentid=4181&page=2 (accessed 28 June 2012).

172. Teicher M.H., Glod C., Cole J.O. Emergence of intense suicidal preoccupation during fluoxetine treatment. Am J Psychiatry. 1990; 147: 207–10.

173. Lenzer J. FDA to review ‘missing’ drug company documents. BMJ. 2005; 330:7.

174. Bouchy C. Internal Eli Lilly memo. 1990 Nov 13.

175. Rosenbaum J.F., Fava M., Hoog S.L., et al. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial. Biol Psychiatry. 1998; 44: 77–87.

176. Barbui C., Cipriani A., Brambilla P., et al. ‘Wish bias’ in antidepressant drug trials? J Clin Psychopharmacol. 2004; 24: 126–30.

177. European Medicines Agency (1999/2000). EMEA/CPMP/2775/99.

178. Lenzer J. Drug secrets: what the FDA isn’t telling. Slate. 2005 Sept 27.

179. Lenzer J. Secret US report surfaces on antidepressants in children. BMJ. 2004; 329: 307.

180. Jurand S.H. Lawsuits over antidepressants claim the drug is worse than the disease. American Association for Justice. 2003 Mar 1. Available online at: www.thefreelibrary.com/_/print/PrintArticle.aspx?id=99601757 (accessed 23 December 2012).

181. Barbui C., Furukawa T.A., Cipriani A. Effectiveness of paroxetine in the treatment of acute major depression in adults: a systematic re-examination of published and unpublished data from randomized trials. CMAJ. 2008; 178: 296–305.

182. Serna M.C., Cruz I., Real J., et al. Duration and adherence of antidepressant treatment (2003 to 2007) based on prescription database. Eur Psychiatry. 2010; 25: 206–13.

183. Ioannidis J.P.A. Ranking antidepressants. Lancet. 2009; 373: 1759–60.

184. Laughren T.P. Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC). 2006 Nov 16. Available online at: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4272b1-01-FDA.pdf (accessed 22 October 2012).

185. Fournier J.C., DeRubeis R.J., Hollon S.D., et al. Antidepressant drug effects and depression severity. A patient-level meta-analysis, JAMA. 2010; 303: 47–53.

186. DeRubeis, Fournier J.C. Depression severity and effect of antidepressant medications. JAMA. 2010; 303: 1599.

187. Johnson L.A. Pfizer disputes claim against antidepressant. USA Today. 2013 Jan 31.

188. Babyak M., Blumenthal J.A., Herman S., et al. Exercise treatment for major depression: maintenance of therapeutic benefit at 10 months. Psychosom Med. 2000 Sep–Oct; 62:633–8.

189. Rimer J., Dwan K., Lawlor D.A., et al. Exercise for depression. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 7: CD004366.

190. Haug T.T., Blomhoff S., Hellstrøm K., et al. Exposure therapy and sertraline in social phobia: 1-year follow-up of a randomised controlled trial. Br J Psychiatry. 2003; 182: 312–8.

191. GlaxoSmithKline. Wikipedia 2012; 20 June. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/GlaxoSmithKline (accessed 20 June 2012).

192. Herxheimer A. Turbulence in UK medicines regulation: A stink about SSRI antidepressants that isn’t going away. Chapter 10. In: Glavanis K, O’Donovan O, editors. Power, Politics and Pharmaceuticals: drug regulation in Ireland in the global context. Cork University Press, 2008.

193. Grassley C.E. Paxil. Speech at the US Senate. 2008 June 11.

194. Riddle M.A., King R.A., Hardin M.T., et al. Behavioral side effects of fluoxetine in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 1990/1991; 1: 193–8.

195. Brynner R., Stephens T. Dark Remedy: the impact of thalidomide and its revival as a vital medicine. New York: Perseus Publishing; 2001.

196. Hansen E.H., Gyldmark M. [Psychotropic drug use. Distribution and development]. København: Sundhedsstyrelsen; 1990.

197. Glass J., Lanctôt K.L., Herrmann N., et al. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefi ts. BMJ. 2005; 331: 1169–73.

198. de Gage S.B., Bégaud B., Bazin F., et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ. 2012; 345: e6231.

199. Nielsen M. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) – sales, withdrawal reactions and how drug regulators reacted to this with benzodiazepines as comparator [PhD thesis]. Copenhagen: University of Copenhagen; 2013.

100. Fava G.A., Bernardi M., Tomba E., et al. Effects of gradual discontinuation of selective serotonin reuptake inhibitors in panic disorder with agoraphobia. Int J Neuropsychopharmacol. 2007; 10: 835–8.

101. Medawar C. The antidepressant web – marketing depression and making medicines work. Int J Risk Saf Med. 1997; 10: 75–126.

102. Montgomery S.A., Dunbar G. Paroxetine is better than placebo in relapse prevention and the prophylaxis of recurrent depression. Int Clin Psychopharmacol. 1993 Fall; 8: 189–95.

103. Geddes J.R., Carney S.M., Davies C., et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet. 2003; 361: 653–61.

104. House of Commons Health Committee. The Infl uence of the Pharmaceutical Industry. Fourth Report of Session 2004–05. Available online at: www.publications.parliament.uk/pa/cm200405/cmselect/cmhealth/42/42.pdf/apr 2005 (accessed 26 April 2005).

 

Исследование Glaxo 329

Glaxo обманывала даже собственных торговых представителей, говоря им, что испытание 329 «показало ЗАМЕЧАТЕЛЬНУЮ эффективность»3, при этом во внутренних документах признавалась, что эффективность паксила не доказана. Исследование было отрицательным в отношении эффективности по всем восьми исходам и положительным в демонстрации вреда. Эти бесспорные факты были настолько искажены в ходе масштабной манипуляции с данными, что опубликованная статья теневого авторства (имевшая целых 22 «автора») в итоге представила отчет о положительных эффектах3, 4. Массаж данных после их разделения различными способами произвел четыре статистически значимых эффекта, и было ясно, что прежде чем данные были представлены, перепробованы многочисленные варианты. В статье не осталось никаких следов этого; в действительности она ложно утверждала, что положительные исходы были получены априори.

В 2001 году компания GlaxoSmithKline опубликовала результаты исследования 329 среди детей и подростков 1 . Оно показало, что паксил (Paxil, Seroxat) – эффективное лекарство с минимумом побочных эффектов, и стало широко известным и цитируемым: к 2010 году его цитировали не менее чем 184 раза, что весьма примечательно. Однако это испытание было мошенническим. Мы знаем это, потому что Генеральный прокурор штата Нью-Йорк в 2004 году подал в суд на компанию за повторный обман потребителей в отношении вреда, вызываемого паксилом 2 , что привело к раскрытию архивов компании в рамках урегулирования дела.

В отношении показателей вреда манипуляции были еще хуже. Внутренний неопубликованный отчет об исследовании, который стал доступен в судебном порядке, показал, что по меньшей мере восемь детей стали суицидальными при приеме паксила, против одного ребенка, получавшего плацебо. Это серьезный и статистически достоверный вред паксила (p = 0,035). В целом у 93 детей, получавших паксил, было 11 серьезных побочных эффектов и только 2 у 87 детей, получавших плацебо, что также статистически достоверно (р = 0,01, расчеты мои; в статье не говорилось, что эта разница статистически достоверна). Это означает, что на каждые 10 детей, получавших паксил вместо плацебо, было на одно серьезное нежелательное явление больше (обратная величина от разности рисков, 11/93 – 2/87, что составляет 10).

Тем не менее, резюме статьи заканчивалось так: «Выводы: Пароксетин обычно хорошо переносится и эффективен при серьезной депрессии у подростков».

В одном из первых проектов статьи, подготовленном для JAMA («Журнал Американской медицинской ассоциации») серьезные побочные эффекты не обсуждались вообще! JAMA отклонил статью, и в последующих версиях стало упоминаться, что углубление депрессии, эмоциональная лабильность, головная боль и враждебность могут быть связаны с лечением. Опубликованная статья действительно упоминала о серьезных неблагоприятных эффектах, но только головную боль у одного пациента врач-исследователь рассмотрел в качестве явления, напрямую связанного с лечением пароксетином. У меня есть сомнения в том, действительно ли врачи-исследователи принимали эти решения. Поскольку неблагоприятные события были доведены до сведения компании и появились в более ранних версиях публикации, более вероятно, что это были люди, работающие в компании Glaxo, которые так криво интерпретировали вред от препарата. В опубликованной статье пять случаев суицидальных мыслей и поведения были перечислены как «эмоциональная лабильность», а три дополнительных случая суицидальных мыслей и членовредительства были названы «госпитализацией».

По меньшей мере три подростка пытались покончить жизнь самоубийством, но в статье это не упоминалось. Ее первый автор Мартин Келлер написал, что они выбыли из исследования из-за недостаточной приверженности2. Были и другие проблемы, о которых публикация молчала. Лечивший одного из суицидальных подростков психиатр попросил исследователя, вовлеченного в испытание, раскрыть для своего пациента код ослепления, что тот отказался сделать, хотя протокол это предусматривал. Другой «не приверженный» подросток проглотил 82 таблетки парацетамола, что является смертельной дозой. Самое любопытное, что еще один подросток был включен в исследование с тем же номером, что у подростка-самоубийцы. Хотя это невозможно, но, быть может, новый пациент принимал остатки препарата, предназначенные для умершего? В этой связи возникает неудобный вопрос относительно некоторых пациентов с плохими исходами, исключенных из исследования. Когда FDA потребовала от компании пересмотреть данные заново, было обнаружено четыре дополнительных случая преднамеренного самоповреждения, суицидальных мыслей и попыток самоубийства, все – после пароксетина.

Келлер – интересный малый. Он дважды предъявил к оплате командировочные расходы, которые были возмещены как его университетом, так и производителем лекарства. Более того, Департамент психического здоровья штата Массачусетс заплатил Брауновскому психиатрическому департаменту, руководителем которого был Келлер, сотни тысяч долларов, финансируя научные исследования, которые не проводились. Келлер получал сотни тысяч долларов от фармацевтических компаний каждый год и скрывал это. Социальный работник нашла в фойе компьютерный диск и открыла его, чтобы посмотреть, кому его вернуть. Она обнаружила список подростков, которые были перечислены так, как если бы принимали участвие в исследовании, которого не было. Казалось, что они были придуманы, что было бы заманчиво, учитывая, что за каждого уязвимого подростка фармацевтическая компания предлагала $25 000. Президент подразделения «Национального альянса за психически больных», которое, как предполагалось, должно поддерживать права пациентов, но на деле спонсируется «большой фармой», читал лекции для пациентов и их родственников за деньги производителей лекарств, о получении которых не сообщал2.

Келлер так и не признал, что в статье об исследовании 329 есть какие-то неточности. И его злодеяния не повредили карьере. Его департамент получил 50 миллионов долларов на научные исследования, и представитель Брауновского психиатрического департамента высказался, что «департамент серьезно относится к целостности научных исследований. Исследования доктора Келлера в отношении паксила соответствовали стандартам брауновских исследований». Ну, спасибо, что сообщили о своих этических стандартах, теперь мы знаем, куда не стоит устраиваться на работу.

Роль «Журнала Американской академии детской и подростковой психиатрии» в этой истории также была удручающей. Хотя редакторам представили доказательства искажений в статье, они отказались доводить эту информацию до медицинского сообщества и отозвать статью, что ставит под угрозу их научную репутацию и моральную ответственность перед врачами и пациентами4. Объяснение этой пассивности, вероятнее всего, заключаются в деньгах, которые поступили на счет владельца журнала.

Наибольшее возмущение общественности вызвало то, что компания Glaxo продвигала препарат среди детей, хотя он не только не эффективен, но и очень вреден и не был даже одобрен для детей. Испытания, показывавшие, что паксил неэффективен, были скрыты5. Внутренние документы компании показали, что она знала, что делает: «Было бы коммерчески неприемлемо озвучить заявление, что эффективность не продемонстрирована, так как это подорвало бы репутацию пароксетина»4.

Безжалостный маркетинг был эффективен. С 1998 по 2001 год выписывалось по пять миллионов рецептов паксила и золофта (Zoloft) для детей и подростков в год6. Мы должны помнить, что за этими цифрами стоят реальные трагедии и живые люди, которые заплатили своей жизнью за бессовестную ложь, мошенничество и преступления компаний7:

Мэтт Миллер не был счастливым ребенком. Переехав в новый район и перейдя в новую школу, Мэтт попал на неизвестную ему территорию без поддержки старых друзей, с которыми вырос. В то лето ему назначили золофт и сказали созвониться с врачом через неделю. В воскресенье вечером, после приема седьмой таблетки, Мэтт зашел в стенной шкаф спальни, где был крюк, закрепленный чуть выше его роста (он сам был высоким). Мэтт повесился, ему пришлось поднять свои ноги с пола и удерживать себя в таком положении, пока он не потерял сознание. Ему было всего тринадцать лет.

Подросток Джереми Лаун страдал от синдрома Туретта. Для лечения его неконтролируемых тиков и вспышек речевой активности невролог назначил ему прозак. Через три недели после начала лечения Джереми повесился в лесу за домом8.

Кэндис, 12-летней девочке, был назначен золофт, потому что она страдала от тревоги. Она была счастливым ребенком, никогда не бывала подавлена и не имела суицидальных мыслей. Она повесилась через 4 дня после начала приема препарата9.

Вики Хартман получила упаковку-образец золофта от врача своего ребенка. Она не страдала никаким психическим расстройством, но упомянула, что ей нужно что-то для тонуса, чтобы побороть стресс. Вскоре после начала лечения она застрелила мужа и себя8.

Мужчина повесился после того, как начал принимать прозак, который кардиолог прописал ему для лечения боли в груди, а женщина застрелилась после приема прозака, который семейный врач ей назначил от мигрени.

У двадцатилетнего студента Жастина Чеслека были проблемы со сном, и ему было предписано снотворное10. Несколько дней спустя он пожаловался врачу, что от таблеток чувствует желание выпить и «депрессию». Врач дал ему паксил, и Жастин позднее признался матери, что от паксила чувствовал себя ужасно, заводился, раздражался, был не в состоянии усидеть на месте или концентрировать внимание. Две недели спустя врач прописал ему другой СИОЗС – эффексор (венлафаксин; Effexor, venlafaxine), и первая же таблетка вызвала у него судороги. Жастин все еще чувствовал себя «очень, очень плохо» и через 3 недели после того, как принял первую таблетку паксила, повесился. У Жастина никогда до этого не было депрессии, и если бы он не использовал этот термин, ему бы, возможно, и не назначили СИОЗС. У него просто были проблемы со сном. За несколько дней до смерти Жастин упоминал о желании «выпрыгнуть из своей собственной кожи», что является типичным симптомом акатизии, которая может привести к самоубийству.

В ноябре 2010 года Бреннан, 18-летний сын Нэнси и Шона Маккартни, пришел к семейному врачу с простудой11. Будучи экстравертом, он, студент старших классов, упомянул, что грустит из-за расставания с девушкой, с которой встречался 3 месяца. Он вышел от врача с рецептом антибиотика и упаковкой-образцом антидепрессанта «Ципралекс» (cipralex). Нэнси была обеспокоена, так как у Бреннана никогда не было депрессии, но он заверил ее, что врач убедил его в эффективности таблеток. На четвертый день Бреннан, казалось, был взволнован, уходя из дома, и не вернулся домой. На следующий день было найдено его тело. Он повесился в местном парке.

Нэнси решила предупредить других канадцев о вреде ципралекса и написала заявление о неблагоприятной реакции, и когда заметила опечатку в документе, позвонила в отделение надзорной организации, прося ее исправить.

Также она попросила предоставить ей обновленный вариант заявления, но ей ответили, что нужно обратиться с официальным запросом о разрешении доступа к информации. Семь месяцев спустя любой, кто вбивал запрос «ципралекс» на сайте MedEffect, находил 317 сообщений, в том числе пять самоубийств, 12 попыток самоубийства и множество ссылок на суицидальные мысли, но сообщения Нэнси там не было. Когда журналист, писавший о трагедии, спросил Министерство здравоохранения Канады, в чем причина отсутствия, пресс-секретарь Министерства через несколько недель ответил, что сообщение находится в базе данных, и предоставил снимок экрана. Однако при повторных поисках его вновь не удалось найти. Просто невероятно. Даже самоубийства, доведенные до сведения властей, могут не фигурировать в записях Минздрава.

Вот пример того, что реклама рецептурных лекарств, легальная в США, может убивать здоровых людей, не нуждающихся ни в каких препаратах12:

Десять лет назад моя неудержимая дочь-подросток Кейтлин вернулась с каникул у родственников в США, где отпускаемые по рецепту лекарства широко рекламируются; она увидела рекламу антидепрессанта «прозак» и захотела попробовать его. Она пошла к нашему семейному врачу, и всего через 8 минут он выписал ей рецепт. Через шестьдесят три дня, в течение которых ее поведение было просто беспрецедентным и включало подергивания, регулярные кошмары и членовредительство, она повесилась.

 

Сокрытие самоубийств и попыток самоубийства в клинических испытаниях

В этой главе я буду исследовать истинные риски самоубийства и склонности к самоубийству при использовании СИОЗС. Они, конечно, гораздо выше, чем сообщают фармацевтические компании. Дэвид Хили провел исследование на 20 здоровых добровольцах – все они были без депрессии или других психических заболеваний в анамнезе, и, к его великому удивлению, обнаружилось, что двое из них, получая сертралин, стали суицидальными13. Одна из них выходила из квартиры с целью броситься под поезд или автомобиль, когда зазвонил телефон, который ее и спас. Оба добровольца после исследования несколько месяцев испытывали нарушения и всерьез сомневались в собственной стабильности. Собственные исследования компании Pfizer на здоровых добровольцах показали похожие повреждающие эффекты, но большая часть этих данных сокрыта во внутренних файлах компании13.

Эксперты FDA и независимые исследователи обнаружили, что крупные компании скрывают случаи суицидальных мыслей и действий, кодируя их как «эмоциональную лабильность»13–15. Однако руководители FDA не позволили сделать эту информацию достоянием общественности. Когда сотрудник FDA Эндрю Мошолдер, ответственный за безопасность, пришел к выводу, что антидепрессанты группы СИОЗС повышают суицидальность среди подростков, агентство воспрепятствовало представлению этих результатов на консультативном совещании и скрыло его отчет. Когда произошла утечка материалов, FDA завела уголовное дело по факту утечки16, 17.

Были и другие проблемы. В данные, представленные компанией GlaxoSmithKline в FDA в конце 1980-х и начале 1990-х, она включила попытки самоубийства, произошедшие до того, как пациенты были рандомизированы, причем в результаты группы плацебо, а не группы пароксетина. Психиатр из Гарварда Джозеф Гленмуллен, изучавший доступные документы для юридической оценки, утверждал, что то, что компания просто неправильно интерпретировала данные, невозможно. Мартин Брешер, ученый из FDA, который сделал обзор данных по безопасности пароксетина, подтвердил, что такое использование данных периода научно неправомерно18. Я тоже убежден, что налицо мошенничество.

Дэвид Хили в 2002 году19 писал, что согласно данным, которые он получил от агентства, три из пяти попыток самоубийства в группе плацебо в испытании сертралина20 произошли в период промывания, а не в то время, когда участники получали плацебо, а два самоубийства и три из шести попыток в испытании пароксетина20 на плацебо также произошли в период промывания. В отношении наблюдений Хили не возражали ни Pfizer, ни Glaxo21, 22, но последняя опять предоставила яркий пример глупейшей лжи22:

Анализ «лекарство» против «истинного плацебо», который описывает доктор Хили, не только научно недействителен, но и вводит в заблуждение. Глубокое депрессивное расстройство является потенциально очень серьезным заболеванием, связанным с существенным вредом для организма, смертностью, суицидальными мыслями и попытками и завершенными самоубийствами. Необоснованные выводы о вреде антидепрессантов, включая пароксетин, сослужат плохую службу пациентам и врачам.

Стоит ли доверять людям, которые умышленно скрывают суицидальный вред своего лекарства и прячут испытания, которые показали отсутствие эффекта? Которые зарабатывают миллиарды на махинациях, которые ответственны только перед своими акционерами и тем не менее требуют, чтобы мы поверили, что благосостояние пациента – их первостепенная задача? Или нам следует доверять представителям академического мира, таким как Хили, работа которых заключается в том, чтобы заботиться о пациентах?

По меньшей мере три компании – Glaxo, Lilly и Pfizer – добавляли в испытаниях случаи самоубийств и попыток самоубийства в группу плацебо, хотя они происходили не тогда, когда пациенты были рандомизированы в эту группу13, 19, 23–25. Эти упущения могут быть важны компаниям в судебных делах. Например, мужчина на пароксетине убил свою жену, дочь и внучку и совершил самоубийство. Но в его защиту компания Glaxo заявила, что ее испытания не показали повышенного риска самоубийств на фоне препарата26.

Широко распространенное научно неприемлемое и непрофессиональное поведение серьезно исказило наше восприятие пользы и вреда от антидепрессантов группы СИОЗС. В качестве примера: систематический обзор 2004 года показал, что при включении неопубликованных испытаний благоприятный профиль риск–польза изменился для нескольких СИОЗС на неблагоприятный27. Также в 2004 году исследователь просмотрел полные отчеты испытаний компании Glaxo, которые стали доступными в Интернете в результате судебного разбирательства, и в своем мета-анализе обнаружил, что пароксетин существенно способствует суицидальным тенденциям, с отношением шансов 2,77 (95% доверительный интервал от 1,03 до 7,41)14. Он изучил три испытания, в том числе неопубликованное исследование 377, которое не показало, что пароксетин был лучше, чем плацебо (компания Glaxo заявила во внутреннем документе, что «не планируется публикация данных исследования 377»)28. Также он включил печально известное исследование 329. Он описал, как 11-летний мальчик, который угрожал причинить себе вред и был госпитализирован, кодировался как «случай обострения депрессии», а 14-летний мальчик, который причинял себе вред и выражал безнадежность и мысли о возможном самоубийстве, был госпитализирован и закодирован как «случай агрессии».

Широко распространено мнение, что антидепрессанты СИОЗС увеличивают суицидальное поведение только у людей моложе 25 лет, но это не так. В 2006 году проведенный FDA анализ 372 плацебо-контролируемых испытаний СИОЗС и аналогичных препаратов с участием 100 000 пациентов обнаружил, что примерно до 40-летнего возраста эти лекарства стимулируют суицидальное поведение, а у более старших пациентов этот показатель падает29. Однако, как объясняется ниже, все гораздо хуже. Основным недостатком исследования FDA является то, что агентство обратилось к компаниям с просьбой, чтобы они на свое усмотрение вычленили неблагоприятные события, возможно, связанные с самоубийствами, и отправили их в агентство, сотрудники которого не проверяли, были ли это правильные события, или же некоторые из них были опущены.

Мы уже знаем, что компании бесстыдно врали о суицидальных событиях в публикации. Почему они должны говорить правду, если знают, что FDA ее не проверяет? Более того, коллекция неблагоприятных событий была ограничена одним днем после прекращения рандомизированного лечения, хотя прекращение приема СИОЗС увеличивает риск суицидальности на протяжении нескольких дней или недель после отмены. Следовательно, это также говорит о серьезной недооценке вреда от СИОЗС.

Другие данные показывают, что анализ FDA не может быть надежным. Внутренний документ компании Lilly от 1984 года сообщил, что немецкое лекарственное регуляторное агентство описало целых два самоубийства и 16 попыток самоубийства среди всего 1427 пациентов, получавших флуоксетин, в клинических испытаниях, даже несмотря на то, что пациенты с повышенным риском самоубийства были исключены из испытаний30. В документе компании Lilly Germany были перечислены девять самоубийств среди 6993 испытуемых на флуоксетине31. В контраст этому в итоговом анализе FDA, включавшем 52 960 пациентов на антидепрессантах СИОЗС, напротив, было только в общей сложности пять самоубийств, то есть одно на 10 000 пациентов, хотя на основе двух отчетов компании Lilly стоило ожидать 74 и 68 соответственно, или 13 самоубийств на 10 000 пациентов.

Многих самоубийств, однако же, не досчитались в анализе FDA. В мета-анализе 1995 года среди 2963 пациентов было пять самоубийств на пароксетине32, что в пересчете составляет 17 на 10 000 пациентов. Этот мета-анализ ошибочно сообщил о двух самоубийствах на плацебо, которые произошли в период промывания. Регулятор лекарств Великобритании был гораздо осторожнее, чем FDA, и не только искал термин «самоубийство» в документах, но и читал текст отчетных форм и описания случаев33.

Сотрудники Британского регуляторного агентства показали, что пароксетин вреден для взрослых пациентов с серьезным депрессивным расстройством . Было 11 попыток самоубийства на пароксетине (из 3455 пациентов) и только одна на плацебо (из 1978 пациентов), р = 0,058 для разницы. Я удивляюсь, почему о самоубийствах ничего сообщено не было, так как по статистике их должно быть шесть на пароксетине.

Мета-анализ 2005 года, построенный на данных отчета Британского регулятора лекарств, обнаружил девять самоубийств среди 23 804 пациентов34, или четыре на 10 000. Это необычно низкая частота, и было очевидно, что компании занизили риск самоубийств в своих сообщениях35. Были и другие странности; исследователи обнаружили, что несмертельное членовредительство и суицидальность серьезно занижены по сравнению с отчетными данными по самоубийствам.

Мета-анализ опубликованных исследований, проведенный независимыми исследователями среди 87 650 пациентов, включал все возрастные группы и обнаружил вдвое больше попыток самоубийства от лекарства, чем от плацебо36. При этом они обнаружили, что многие попытки самоубийства не были зафиксированы: некоторые исследователи признались, что были попытки самоубийства, о которых не сообщали, в то время как другие ответили, что даже не спрашивали об этом пациентов. Были и другие вопросы, связанные с дизайном исследования, которые, вероятно, привели к недооценке попыток самоубийства, например, события, происходившие вскоре после прекращения активного лечения, вполне могли быть вызваны лекарством, но не принимались в расчет.

Совершенно очевидно, что самоубийства, суицидальность и насилие, вызванные СИОЗС, грубо недооценены37, и мы также знаем причины этого. Во-первых, это прямое мошенничество. Во-вторых, многие суицидальные события закодированы как что-то другое. В-третьих, фармацевтическая промышленность прилагает огромные усилия, чтобы сместить результаты испытаний, набирая в них только людей с очень низким риском суицида. В-четвертых, компании призывали исследователей использовать в дополнение к испытываемым препаратам бензодиазепины, притуплявшие некоторые бурные реакции насилия, которые бы в противном случае произошли. В-пятых, некоторые испытания имеют период «обкатки» активного препарата, и пациенты, которые его не переносят, вообще не рандомизируются, что уже приближается к научному преступлению, так как такая обкатка искусственно сводит к минимуму возникновение суицидальности. В-шестых, и это, пожалуй, хуже всего, события, происходящие вскоре после окончания активного лечения, например, из-за плохого самочувствия пациента, могут быть связаны с суицидом, вызванным лекарством, но их часто не регистрируют. В-седьмых, многие не самые положительные испытания похоронены в архивах компании.

Есть еще примеры: женщины среднего возраста, которые принимают дулоксетин при недержании мочи, имеют вдвое большую частоту попыток самоубийств, чем другие женщины того же возраста. Вот мое мнение обо всем этом:

СИОЗС, вероятно, увеличивают риск самоубийств во всех возрастных группах. Эти лекарства чудовищно вредны.

 

Вечнозеленый циталопрам от компании Lundbeck

Компания Lundbeck запустила циталопрам (cipramil или celexa – ципрамил или целекса) на рынок в 1989 году. Он стал одним из самых широко используемых СИОЗС и обеспечил компании большую часть ее доходов. Это было рискованное предприятие, но «Лундбеку» повезло. Циталопрам является стереоизомером и состоит из двух половин, которые зеркально отображают друг друга, но лишь одна из них активна.

Lundbeck запатентовала активную половину до того, как вышел срок старого патента, и назвала обновленное лекарство эсциталопрамом (Cipralex или Lexapro – ципралекс или лексапро), который вышел в 2002 году. Когда патент на циталопрам истек, генерики ципрамила вышли на рынок по существенно более низким ценам, но цена ципралекса продолжала быть очень высокой. Когда я в 2009 году проверял датские цены, ципралекс стоил в 19 раз больше, чем дневная доза ципрамила. Эта огромная разница в цене должна была удержать врачей от использования ципралекса, но не удержала. Продажи ципралекса были в шесть раз выше в денежном выражении, чем продажи циталопрама, как в больницах, так и в первичной помощи. Я подсчитал, что если бы все пациенты получили самый дешевый циталопрам вместо ципралекса или других СИОЗС, налогоплательщики Дании могли бы сберечь около 30 миллионов евро в год, или 87% от общей суммы, потраченной на СИОЗС.

Как возможно, чтобы врачи настолько не уважали общественный кошелек, в который мы вкладываемся? Почему это продолжается из года в год? Старый рецепт сочетания денег с искаженными исследованиями кажется несокрушимым и непогрешимым. Одна психиатр ярко описала, что когда компания Lundbeck запустила ципралекс в 2002 году, большинство датских психиатров (она сказала большинство, хотя в Дании более тысячи психиатров) были приглашены на встречу в Париже. Эта встреча, казалось, прошла приятно, «с дорогими лекторами – конечно, из собственного Lundbeck’овского «стойла» – роскошного отеля с изысканными блюдами. Так называемая поездка шлюх. Влияние? Нет, конечно, на врача ведь невозможно повлиять, верно?»38

Незадолго до истечения срока патента на ципрамил Джек M. Горман опубликовал статью в специальном приложении к психоневрологическому журналу CNS Spectrums, редактором которого является39. В статье был сделан вывод, что эсциталопрам оказывает более быстрое воздействие и имеет больший общий эффект, чем циталопрам40. Горман за деньги консультировал компанию Forest, которая занималась маркетингом обоих препаратов в Северной Америке, а Forest заплатила компании Medworks Media – издателю журнала CNS Spectrums за публикацию статьи. В то же время Medical Letter – независимый лекарственный бюллетень – также сделал обзор этих двух препаратов и не обнаружил между ними никакой разницы41.

Однажды меня пригласили прочитать лекцию датским психиатрам, и я за обеденным столом выразил своей соседке сомнения, что препарат может быть лучше самого себя. Оказалось, что она работает химиком в компании Lundbeck, и она не согласилась со мной. Она прислала мне копию статьи Гормана, в которой на странице 2 говорится о «неограниченном образовательном гранте от компании Forest Pharmaceuticals, Inc». Я тогда подумал, что никогда не приму «неограниченный образовательный грант» от фармацевтической компании, даже в виде копии статьи. Все три автора работали на компанию Forest: Горман в качестве консультанта, а другие были сотрудниками. Статья представляла собой мета-анализ трех исследований, сравнивавших эти два препарата с плацебо.

Что я должен извлечь из статьи, опубликованной в купленном приложении к журналу, редактором которого был человек, также подкупленный компанией? Ничего. Мы не можем доверять фармацевтической промышленности, а статья, опубликованная таким образом, есть не что иное, как реклама. Существует очень много способов манипуляции в клинических испытаниях, а в исследованиях СИОЗС особенно важно, как специалисты по статистике обрабатывают данные по выбывшим пациентам и другим показателям 42 . Вдобавок к этому, компания Lundbeck находилась в довольно отчаянном положении. Поэтому я бы не верил ничему, пока сам не получу доступ к необработанным данным и не проанализирую их.

Но нет необходимости так углубляться. В публикации компании Forest различия между двумя препаратами и между активным препаратом и плацебо были небольшими. Через 8 недель разница между двумя препаратами составляла 1 по шкале от 0 до 60, а разница между активными препаратами и плацебо была 3. Очевидно, что разница в 1 по 60-балльной шкале не имеет никакого значения для пациентов. Более того, как объяснено в главе 3, не нужно даже раскрывать ослепление, чтобы найти разницу в 3 балла между активными препаратами и плацебо, даже если препараты не оказывают никакого влияния на депрессию. Следовательно, нет никаких оснований покупать препарат, который в 19 раз дороже самого себя.

Официальной задачей датского Института рациональной лекарственной терапии, финансируемого правительством, является информирование датских врачей о лекарствах на основе научных доказательств. В 2002 году Институт рассмотрел клиническую документацию лекарства компании Lundbeck – эсциталопрама и сообщил датским врачам, что этот препарат не имеет четких преимуществ по сравнению со старым, содержащим то же самое активное вещество43. Компания Lundbeck громко жаловалась об этом в прессе и заявляла, что подобные сообщения, которые могут повлиять на международную конкуренцию и повредить датскому экспорту лекарств, выходят за пределы компетенции Института44.

Хотя рекомендации о новых лекарственных препаратах без оглядки на экспорт не выходят за рамки компетенции Института, он получил выговор от министра здравоохранения и, по совершенно очевидным причинам, отказался отвечать на вопросы журналистов. Датская фармацевтическая промышленность долгие годы пыталась получить политическую поддержку и закрыть институт, который ставит ей палки в колеса, снижая продажи дорогих препаратов, но не преуспела.

Похоже, нашему бесценному правительству позволительно говорить правду только об импортируемых лекарствах, а не об экспортируемых. Это несостоятельная позиция, которая показывает, что принципы верны лишь до тех пор, пока они не стоят слишком дорого .

Через два года после этих событий Институт объявил, что эсциталопрам лучше, чем циталопрам, и его можно применять, если эффект циталопрама не удовлетворителен45. Должно быть, его сотрудники измучились, ища политически корректный способ выразить свои мысли46. В информации для врачей теперь говорится, что нужно выбирать самый дешевый СИОЗС, поскольку между этими лекарствами нет большой разницы. Об эсциталопраме говорится, что «два исследования показали, что его действие проявляется несколько быстрее, чем у венлафаксина и циталопрама, но примерно с таким же максимальным эффектом» и «в одном из анализов по подгруппам была вероятность, что эсциталопрам немного полезнее при тяжелой депрессии, чем венлафаксин и циталопрам».

Мне было очень смешно, когда я увидел четыре ссылки в поддержку этих заявлений. Бумага все стерпит, она не протестует, независимо от того, что вы пишете. Одним из академических авторов был Стюарт Монтгомери, который скрыл, что помогал компании Pfizer получить одобрение сертралина и в то же самое время работал в регуляторном агентстве Великобритании, которое одобрило препарат (смотрите главу 9, стр. 166). Я снова рассмеялся, когда увидел, как сотрудник Института дает интервью по телевизору. На нее надавил журналист, спросив, может ли она представить ситуацию, когда скорость действия лекарства может быть преимуществом. Да, сказала она, если пациентка собирается выброситься из окна! Она на своей шкуре узнала, каково иметь дело с журналистами. Шутки в новостях не пройдут, особенно о пациентах. Это было вдвойне иронично, поскольку нет доказательств, что СИОЗС снижают риск самоубийств; зато доказано, что они увеличивают этот риск (смотрите выше).

Все четыре независимых обзора фактических данных: FDA, американской консультативной группы Micromedex, Стокгольмского медицинского совета и Датского института – пришли к выводу, что эсциталопрам не имеет никаких значимых преимуществ перед своим предшественником47.

Кокрейновский обзор эсциталопрама говорит, что он лучше, чем циталопрам, но предостерегает против потенциального смещения, связанного со спонсорством испытаний48. Эти испытания выполняла компания Lundbeck, и многие отрицательные результаты опубликованы не были. Более того, представление результатов во включенных исследованиях было часто неясным или неполным. Анализы, проведенные незаинтересованными сторонами, имеющими доступ к данным, например учеными, работающими в лекарственных регуляторных агентствах, неоднократно выявили, что нет существенных различий в пользе и вреде различных СИОЗС, тогда как все то, что публикуется, вводит в заблуждение29, 42, 49. Обстоятельные обзоры других исследователей также не смогли найти какие-либо важные различия50.

В 2003 году реклама Lundbeck нарушила Британский практический кодекс для фармацевтических производителей51 по пяти пунктам, в частности, утверждая, что «ципралекс существенно эффективнее, чем ципрамил, в лечении депрессии». Также компания в своей литературе по эсциталопраму приписала циталопраму неблагоприятные эффекты, не упомянутые ранее в его рекламных материалах. Это подтверждает поговорку: как быстро хороший препарат становится плохим, когда появляется более дорогой. Рекламная кампания в Великобритании была очень агрессивной и весьма успешной, и эсциталопрам быстро завоевал свой сегмент рынка.

Генеральный директор Lundbeck Эрик Спранк-Янсен вышел в отставку в 2003 году и основал компанию, торгующую фитопрепаратами. Один из продуктов компании Maskulin «пикантно приправляет вашу любовную жизнь» и якобы дает дополнительную энергию, укрепляющую желание и ускоряющую кровообращение52, – типичная фетишистская присказка альтернативной медицины. Кажется, неважно, что продают эти дилеры, главное – хоть что-нибудь.

В 2011 году мы запросили у компании Lundbeck неопубликованные испытания антидепрессантов, которые были необходимы для нашего исследования суицидальности, но нам сказали, что компания в принципе не передает клиническую документацию, дающую разрешение на маркетинг. В том же году новый генеральный директор Lundbeck Ульф Виинберг в интервью отрицал, что увеличение суицидальных событий при приеме счастливых таблеток у детей и подростков означает, что препараты увеличивают риск самоубийств53. Он даже заявил, что лечение депрессии у детей и подростков уменьшает риск самоубийства в нарушение маркировки, которая предупреждает, что препараты могут его увеличить. Почему врачи доверяют тому, что говорят компании?

В 2010 году министерство юстиции США объявило, что компания Forest признала вину по обвинениям, связанным с препятствием правосудию и незаконным продвижением циталопрама и эсциталопрама для лечения детей и подростков с депрессией55. Forest согласилась выплатить более 313 миллионов долларов для урегулирования уголовной и гражданской ответственности, вытекающей из этих вопросов, а также столкнулась с многочисленными судебными разбирательствами, инициированными родителями детей, совершивших самоубийство или его попытку56. Также выдвигались обвинения в том, что компания запустила пробные исследования, являвшиеся на самом деле маркетингом. Два свидетеля получили около 14 миллионов долларов за помощь, а компания Forest подписала Соглашение о корпоративной этике55, 57. Шестью годами ранее исполнительный директор Forest свидетельствовал перед Конгрессом, что компания следовала букве закона и не продвигала целексу и лексапро детям, хотя на самом деле именно это и делала58.

В Америке также разворачивались интересные события. В 2001 году американский партнер компании Lundbeck – компания Forest провела испытания циталопрама при компульсивном шопинговом расстройстве (я не шучу), и программа «Доброе утро, Америка» сообщила зрителям, что этим новым расстройством могут страдать целых 20 миллионов американцев, из которых 90% женщины 54 . Горман появился в этой программе в качестве эксперта и заявил, что 80% компульсивных покупателей после приема целекса стали покупать меньше. Последовавший за этим шквал публичного возмущения вынудил Американскую ассоциацию психологов (АПА) заявить, что она не собиралась добавлять это расстройство в Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (DSM).

Правительство отметило, что Forest в 2004 году придала широкую огласку положительным результатам своего двойного слепого плацебоконтролируемого исследования по использованию целекса у подростков, в то время как при этом не обсуждала отрицательные результаты такого же исследования, проведенного в Европе компанией Lundbeck в 2002 году и упомянутого только в датском учебнике одной строкой59. В течение 3 лет руководители Forest скрывали эти результаты и от сотрудников, и от внешних исследователей, и о существовании исследования компании Lundbeck впервые стало известно, когда «Нью-Йорк Таймс» опубликовала об этом статью. Только тогда Forest признала это исследование наряду с другим, проведенным ранее, которое также не показало пользы препарата лексапро для детской депрессии55, 57.

Официальное оправдание Forest звучало как «не было публичных цитируемых ссылок для изучения»59. Но производители лекарств часто объявляют о положительных испытаниях, не дожидаясь публикации результатов, например Forest уже в 2001 году, сразу после завершения испытания целекса, выпустила пресс-релиз новостей, в котором подчеркивался его положительный исход.

У компании Forest было 19 000 консультантов 58 , и она платила врачам взятки за назначение пациентам целексы и лексапро. Эти взятки, как утверждают, включали наличные платежи, замаскированные под гранты и оплату консультационных услуг, дорогие блюда и щедрые развлечения.

В одном случае компания заплатила по пятьсот долларов за обед каждого из врачей в одном из самых дорогих ресторанов Манхэттена и назвала их консультантами – однако они не занимались никаким консультированием54. Официальные лица Вермонта обнаружили, что большие взятки, чем Forest, в 2008 году заплатили только компании Eli Lilly, Pfizer, Novartis и Merck, чьи годовые объемы продаж в пять-десять раз превышают продажи Forest60.

Какова была реакция Lundbeck на эти преступления? «Forest – честная и этически ответственная фирма, поэтому мы уверены, что это единичный случай»56. Возможно, эта уверенность была связана с тем фактом, что препарат лексапро принес в 2008 году 2,3 миллиарда долларов57. Во всяком случае, мы кое-что знаем о том, что значит быть «честной и этически ответственной фирмой». В 2009 году Сенат США опубликовал документы компании Forest61. Они сообщают, что эффективность и переносимость лексапро превосходит все остальные СИОЗС, что является чистой фантазией. Также стало известно, что рынок антидепрессантов – наиболее агрессивная категория фармацевтической промышленности и что продажи зеркально отражают усилия торговых представителей. Компания Forest пишет статьи теневого авторства, которые рекламируют лексапро, и покупает авторитетных врачей на симпозиумах. Она публикует приложения к медицинским журналам, «помогающие распространять данные о лексапро, адресованные ключевой целевой аудитории». Лидеры мнений, консультанты и исследователи лексапро получают ежемесячные рассылки, а Forest использует консультантов для написания критических отзывов и рекомендаций по «образовательным и маркетинговым стратегиям и тактикам». Она наняла около 2000 психиатров и врачей первичной помощи и сделала их «преподавателями тренингов в программе продвижения лексапро». Выступающие обязаны использовать комплект слайдов, подготовленных компанией.

Документы включают детали огромной программы IV фазы исследований (посевных испытаний, на деле чисто рекламных) и описывают, что исследовательские гранты покрывают стоимость «исследований IV фазы лексапро, инициированных лидерами мнений». Результаты всех этих исследований предопределены заранее, еще до их начала, поскольку ключевые сообщения уже перечислены для каждого исследования:

• эсциталопрам имеет самый низкий потенциал лекарственных взаимодействий;

• эсциталопрам имеет отличный профиль дозирования;

• эсциталопрам представляет собой новое более селективное и/или мощное поколение СИОЗС;

• эсциталопрам является эффективным в лечении депрессии первой линии;

• эсциталопрам имеет благоприятный профиль побочных эффектов;

• эсциталопрам имеет улучшенный профиль побочных эффектов, лекарственных взаимодействий и безопасности за счет удаления неактивной части – R-энантиомера;

• эсциталопрам лучше циталопрама с точки зрения антидепрессивного эффекта и переносимости.

Компания Forest предоставляла «неограниченные гранты» профессиональным обществам, например Американской психиатрической ассоциации, на разработку «разумных» практических руководств. Что под этим подразумевалось: «увеличить процент пациентов, приверженных полному курсу терапии». Forest стала спонсором Американского колледжа врачей, «который обеспечивает дополнительные маркетинговые возможности», и эта организация также участвовала в разработке руководств по «разумной практике».

Всепоглощающая коррупция академической медицины приводит к колоссальному вреду для пациентов, зависимых от «полного курса терапии». Так что же, этого ли должна добиваться «честная и этически ответственная фирма?»56

 

Антипсихотические средства

Антипсихотики – опасные препараты, которые следует использовать только при наличии серьезных осложнений и предпочтительно – в качестве краткосрочной терапии в низких дозах, поскольку эти лекарства вызывают серьезные и постоянные повреждения мозга. Как я объяснил выше, даже большинство пациентов с шизофренией могут избежать этих лекарств, что приводит к лучшим долгосрочным исходам, чем если бы их ими лечили, а также к существенной экономии21.

Антипсихотики значительно увеличивают риск смерти за счет различных механизмов, которые включают самоубийства, сердечные аритмии, диабет и большую прибавку в весе9.

Незаконной и агрессивной офф-лейбл рекламой лекарств фармацевтические компании нанесли обществу огромный вред (смотрите главу 2, стр. 43). Использование нейролептиков у детей возросло в восемь раз в период между 1993 и 1998 годами, а у взрослых удвоилось в период между 2005 и 2009 годами62.

История антипсихотиков имеет много общего с историей СИОЗС. Клинические исследования не были направлены на выяснение пользы новых лекарств, они были движимы маркетинговой стратегией, и ценность новых препаратов искусственно «раздувалась», хотя большие независимые правительственные исследования показали, что они не лучше старых63–65 (смотрите также главу 8, стр. 138). Клиническое испытание с участием 498 пациентов с первым эпизодом шизофрении не выявило каких-либо различий в частоте прекращения лечения между четырьмя новыми препаратами и галоперидолом65. Эта частота – хороший исход, поскольку она демонстрирует восприятие пользы и вреда лекарства. Исследование финансировалось тремя фармацевтическими компаниями, но их старались держать на расстоянии вытянутой руки.

Антипсихотики – стандартное лекарство против биполярного расстройства, которое в основном имеет ятрогенное происхождение – то есть его вызывают лекарства группы СИОЗС и препараты от СДВГ (синдрома дефицита внимания и гиперактивности). Также их используют для лечения депрессии, когда терапия антидепрессантами оказывается недостаточной. Сейчас появляется реклама, например от компании AstraZeneca, рекомендующая комбинированную терапию, и даже имеются препараты, сочетающие эти лекарства в одной таблетке, например симбиакс (Symbyax) компании Lilly, которая выпускает прозак (флуоксетин) и зипрексу (оланзапин)48 – два худших психотропных препарата в истории.

Как и в случае с СИОЗС, есть много порочных клинических испытаний антипсихотиков, рекомендующих их практически при любом состоянии. В 2011 году клиническое испытание AstraZeneca, изучавшее, мог ли кветиапин предотвратить развитие психоза у пациентов возраста 15 лет из группы риска, было остановлено из-за протестов о неэтичности66. Не существует веских оснований полагать, что эти лекарства могут предотвратить психоз, на самом деле они вызывают психоз в долгосрочной перспективе (смотрите выше)21. Кстати, у большинства людей из «группы риска» психоз никогда бы и не развился.

Мета-анализ 2009 года, объединивший 150 исследований с участием 21 533 пациентов, показал, что психиатров обманывали на протяжении 20 лет63, 67.

Фармацевтическая индустрия изобрела броские, но вводящие в заблуждение термины, такие как «второе поколение антипсихотиков» и «атипичные антипсихотики», однако у этих новых лекарств нет ничего особенного, и поскольку вся группа широко неоднородна, неправильно подразделять их на два класса.

Примечательно, что в мета-анализе возможно было показать, что новые лекарства не лучше старых. Галоперидол выступает компаратором в большинстве испытаний, и их дизайн часто имеет множество недостатков: использование слишком высоких доз или слишком быстрое увеличение дозы галоперидола и других старых препаратов, приводящее к ложному утверждению, что новое лекарство так же эффективно, но лучше переносится68. Анализ 2000 испытаний при шизофрении вскрыл катастрофическое количество некачественных исследований, которые не улучшались даже с течением времени и применили 640 различных инструментов для измерения исходов, из которых 369 были шкалами, разработанными на коленке, и использовались всего один раз!69

Неудивительно, что внутренний меморандум компании Pfizer показывает, что недостатки вводятся умышленно70:

Если мы собираемся увеличить дозу дотиепина с 75 мг до 100 мг, нам следует делать это на 1-й, а не на 2-й неделе, что привело бы к высокой частоте выбывания пациентов из-за побочных эффектов. Ко 2-й неделе пациенты привыкают к побочным эффектам .

 

Зипрекса – еще одно ужасное лекарство-бестселлер от Eli Lilly

Обман всегда работает. Все хотят «современное» лекарство, независимо от того, что это означает, и эта дурная привычка чрезвычайно дорого обходится, даже если «современное» лекарство – всего лишь переименованный старый препарат. Оланзапин – давно известное лекарство, в какой-то момент на него заканчивался патент, но компания Lilly получила новый, доказав, что оно повышает холестерин у собак медленнее, чем другой, никогда не продававшийся препарат!9 Это совершеннейший абсурд: на самом деле оланзапин повышает уровень холестерина быстрее, чем большинство других лекарств. Следовательно, его можно маркетировать как средство, повышающее уровень холестерина, но это не сделало бы зипрексу бестселлером и не приносило бы по 5 миллиардов долларов в год в течение более десяти лет9.

Кокрейновский обзор 2005 года сообщил, что самое крупное исследование оланзапина было опубликовано в статьях и тезисах конференций 142 раза71. Я не шучу, 142 одинаковые публикации. Маркетинг включал также преступную деятельность (смотрите главу 2, стр. 43), и все это сделало зипрексу самым популярным антипсихотиком в мире, хотя она ничем не лучше более дешевых альтернатив. В 2005 году зипрекса стала самым продаваемым лекарством компании Lilly, с доходом 4,2 миллиарда долларов72.

Взятки, реклама и ложь привели к тому, что врачи перестали использовать старые дешевые лекарства. В 2002 году продажи зипрексы в Дании были в 54 раза выше, чем продажи галоперидола, и доходили до ошеломляющих 30 миллионов евро в год! И это в такой маленькой стране. Этому нет никакого оправдания. Двумя годами ранее в «Британском медицинском журнале» был опубликован мета-анализ, который доказывал, что «новые препараты не имеют однозначных преимуществ, чтобы стать средствами первой линии»73.

В последний раз, когда я проверял цену зипрексы, она стоила в семь раз больше галоперидола. Безответственно растрачивается так много денег, и организации пациентов этому способствуют. Они знают только то, что им говорят фармацевтические компании или психиатры, что примерно одно и то же, так как психиатры тоже, как правило, знают только то, что говорят компании. Поэтому неудивительно, что председатель организации психиатрических пациентов в 2001 году назвал неэтичным то, что датские психиатры слишком медленно берут на вооружение такие новые антипсихотики, как зипрекса и риспердал (рисперидон)74. Исследователь пояснил, что многие пациенты на зипрексе прибавляют 15–25 кг веса в течение нескольких месяцев, а также существует риск развития диабета и повышения уровня холестерина. Он также прокомментировал неблагоприятные эффекты риспердала и сказал, что вероятная причина, по которой председатель хотела, чтобы эти препараты использовались чаще, в том, что побочные эффекты малоизвестны. Это действительно мудрые слова.

В главе 2 я рассказал, что компания Lilly согласилась выплатить более 1,4 миллиарда долларов за незаконный маркетинг по многочисленным не разрешенным показаниям, в том числе при болезни Альцгеймера, депрессии и слабоумии. Особенно зипрексу рекламировали среди детей и пожилых людей, хотя вред от нее очень велик и включает сердечную недостаточность, пневмонию, значительное увеличение веса и диабет75. В 2006 году внутренние документы Lilly, свидетельствующие о значительном преуменьшении риска лекарства, просочились в New York Times72, 76. Главный ученый Lilly Алан Брейер в 1999 году сказал сотрудникам, что «увеличение веса и возможная гипергликемия представляют серьезную угрозу долгосрочному успеху такого важного препарата». Компания скрыла, что исследование 1999 года обнаружило, что уровень сахара крови у пациентов постоянно увеличивается на протяжении 3 лет76.

Lilly возбудила судебное дело в отношении ряда врачей, юристов, журналистов и активистов, которые опубликовали компрометирующие документы в Интернете, и после судебного запрета они исчезли.

В 2007 году компания все еще утверждала, что «…многочисленные исследования не обнаружили, что зипрекса вызывает диабет», хотя уже с 2003 года она и аналогичные ей препараты имели на этикетках предупреждения FDA о случаях гипергликемии. Собственные исследования компании Lilly показали, что 30% пациентов прибавляли в весе по меньшей мере 10 кг в течение года приема, и как психиатры, так и эндокринологи свидетельствовали, что зипрекса вызвала диабет у много большего числа пациентов, чем другие лекарства76.

Зипрекса, вероятно, значительно вреднее, чем многие другие антипсихотики77. В 2001 году истекал срок действия патента на бестселлер Lilly, антидепрессант прозак, и компания отчаянно пыталась хоть как-то обмануть людей и принудить их покупать зипрексу. Она позиционировалась как стабилизатор настроения, а не антипсихотик. Но зипрекса вовсе не стабилизирует настроение.

Врачи общей практики были обеспокоены вредом нейролептиков, но Lilly была полна решимости «изменить их восприятие». Внутренние документы все это содержат. В психиатрии не имеет значения, какие вы принимаете препараты, так как большинство из них взаимозаменяемы, и психиатры легко поддаются на манипуляции, что видно даже по тому, как они определяют и называют заболевания.

Давайте посчитаем, сколько людей компания Lilly убила своей зипрексой. К 2007 году ее приняли более 20 миллионов человек78. Мета-анализ рандомизированных исследований оланзапина и аналогичных препаратов у пациентов с болезнью Альцгеймера или деменцией показал, что 3,5% умерли, принимая лекарство, а 2,3% – принимая плацебо (р = 0,02)79. Таким образом, на каждые 100 пациентов была одна дополнительная смерть. Пожилые пациенты часто получают несколько лекарств и более уязвимы к их вредоносным эффектам, что означает, что уровень смертности среди них, вероятно, выше, чем у более молодых пациентов. Однако включенные в обзор исследования обычно длились всего 10–12 недель, а большинство пациентов в реальной жизни лечатся в течение долгих лет. Более того, такие лекарства, как зипрекса, наиболее часто используются в пожилом возрасте. О смертях в испытаниях сообщают не всегда, и истинный уровень смертности, вероятно, выше, чем показано в мета-анализе. Одна смерть на сто пациентов представляется разумной оценкой. Поэтому я считаю, что 200 000 из 20 миллионов пациентов, получавших зипрексу, были убиты препаратом. Особенно печально то, что многие из этих пациентов вовсе не должны были его принимать.

Поскольку зипрекса – не единственное лекарство, число погибших намного выше. Компания AstraZeneca замолчала клиническое испытание, которое показало, что кветиапин (сероквель) приводит к высокой частоте отказа от лечения и к существенной прибавке веса. На встречах в Европе и США компания представляла данные, которые, напротив, указывали, что препарат помогает психотическим пациентам снизить вес80.

Набор слайдов лекторов и по крайней мере одна журнальная статья заявляли, что кветиапин не увеличивает вес тела, в то время как внутренние данные показали, что 18% пациентов имели прибавку веса по крайней мере на 7%77. AstraZeneca распространяла и другую ложь77. Она представила результаты мета-анализа четырех исследований, показывающие, что кветиапин дает лучший эффект, чем галоперидол, но внутренние документы, ставшие доступными при судебном разбирательстве, показали, что это было в точности наоборот: кветиапин был менее эффективен, чем галоперидол.

 

Итог по психотропным лекарствам

Как получилось, что мы позволяем фармацевтическим компаниям настолько много лгать, совершать преступления и убивать сотни тысяч пациентов? Почему мы ничего не делаем? Почему бы не заключить виновных в тюрьму? Почему многие люди по-прежнему против публичного доступа ко всем необработанным данным всех клинических испытаний? Почему они против слома всей системы, против того, чтобы только ученые из общественных организаций тестировали лекарства, без вмешательства фармацевтической промышленности?

Я знаю нескольких отличных психиатров, которые здорово помогают своим пациентам, например, Дэвид Хили использует выжидательную тактику, прежде чем выписать лекарства пациентам с первым эпизодом21. Я также знаю, что некоторые лекарства полезны для некоторых пациентов. И я ни в коем случае не «против психиатрии». Но мои исследования в этой области привели меня к неутешительному выводу.

Нашим гражданам было бы гораздо лучше, если бы все психотропные лекарства исчезли с рынка, так как врачи не в состоянии с ними справляться. Их наличие создает больше вреда, чем пользы, и это неоспоримо.

 

Ссылки

1. Keller M.B., Ryan N.D., Strober M., et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001; 40: 762–72.

2. Bass A. Side Effects – a prosecutor, a whistleblower, and a bestselling antidepressant on trial. Chapel Hill: Algonquin Books; 2008.

3. Jureidini J.N., McHenry L.B., Mansfield P.R. Clinical trials and drug promotion: selective reporting of study 329. Int J Risk Safety Med. 2008; 20: 73–81.

4. Jureidini J.N., McHenry L.B. Confl icted medical journals and the failure of trust. Accountability in Research. 2001; 18: 45–54.

5. More fraud from drug giant GlaxoSmithKline companies – court documents show. Child Health Safety. 2010 Dec 1.

6. Moynihan R., Cassels A. Selling Sickness: how the world’s biggest pharmaceutical companies are turning us all into patients. New York: Nation Books; 2005.

7. Boyce J. Disclosure of clinical trial data: why exemption 4 of the freedom of information act should be restored. Duke Law & Technology Review. 2005; 3.

8. Jurand S.H. Lawsuits over Antidepressants Claim the Drug is worse than the Disease. American Association for Justice. 2003 Mar 1. Available online at: www.thefreelibrary.com/_/print/ PrintArticle.aspx?id=99601757 (accessed 23 Dec 2012).

9. Healy D. Pharmageddon. Berkeley: University of California Press; 2012.

10. Brownlee S. Overtreated: why too much medicine is making us sicker and poorer. New York: Bloomsbury; 2007.

11. Kingston A. A national embarrassment. Maclean’s Magazine. 2012 Oct 17.

12. The creation of the Prozac myth. The Guardian. 2008 Feb 27.

13. Healy D. Let Them Eat Prozac. New York: New York University Press; 2004.

14. Furukawa T.A. All clinical trials must be reported in detail and made publicly available. Lancet. 2004; 329: 626.

15. Harris G. Merck says it will post the results of all drug trials. New York Times. 2004 Sept 6.

16. Lenzer J. Secret US report surfaces on antidepressants in children. BMJ. 2004; 329: 307.

17. Lenzer J. Crisis deepens at the US Food and Drug Administration. BMJ. 2004; 329: 1308.

18. Giles J. Did GSK trial data mask Paxil suicide risk? New Scientist. 2008 Feb 8.

19. Healy D. SSRIs and deliberate self-harm. Br J Psychiatry. 2002; 180: 547.

20. Khan A., Warner H.A., Brown W.A. Symptom reduction and suicide risk in patients treated with placebo in antidepressant clinical trials: an analysis of the Food and Drug Administration database. Arch Gen Psychiatry. 2000; 57: 311–17.

21. Power N., Lloyd K.. Response from Pfizer. Br J Psychiatry. 2002; 180: 547–8.

22. Rockhold F., Metz A., Traber P. Response from GlaxoSmithKline. Br J Psychiatry. 2002; 180: 548.

23. Healy D. Did regulators fail over selective serotonin reuptake inhibitors? BMJ. 2006; 333: 92–5.

24. Healy D., Cattell D. Interface between authorship, industry and science in the domain of therapeutics. Br J Psychiatry. 2003; 183: 22–7.

25. Lenzer J. FDA to review ‘missing’ drug company documents. BMJ. 2005; 330: 7.

26. Boseley S. Scandal of scientists who take money for papers ghostwritten by drug companies. The Guardian. 2002 Feb 7.

27. Whittington C.J., Kendall T., Fonagy P., et al. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet. 2004; 363: 1341–5.

28. Seroxat/Paxil Adolescent Depression. Position piece on the phase III clinical studies. GlaxoSmithKline document. 1998 Oct.

29. Laughren T.P. Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC). 2006 Nov 16. Available online at: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/ briefing/2006-4272b1-01-FDA.pdf (accessed 22 October 2012).

30. Internal Eli Lilly memo. Bad Homburg. 1984 May 25.

31. Eli Lilly memo. Suicide Report for BGA. Bad Homburg. 1990 Aug 3.

32. Montgomery S.A., Dunner D.L., Dunbar G.C. Reduction of suicidal thoughts with paroxetine incomparison with reference antidepressants and placebo. Eur Neuropsychopharmacol. 1995; 5: 5–13.

33. GlaxoSmithKline. Briefi ng Document. Paroxetine adult suicidality analysis: major depressivedisorder and non-major depressive disorder. 2006 April 5.

34. Gunnell D., Saperia J., Ashby D. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and suicide in adults: meta-analysis of drug company data from placebo controlled, randomised controlled trials submitted to the MHRA’s safety review. BMJ. 2005; 330: 385.

35. Healy D.T. Risk of suicide. BMJ. 2005 Feb 18. Available online at: www.bmj.com/content/330/7488/385?tab=responses (accessed 18 December 2012).

36. Fergusson D., Doucette S., Glass K.C., et al. Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 2005; 330: 396.

37. Menzies K.B. 2006 PDAC Regarding the Results of FDA’s Ongoing Meta-analysis of Suicidality Data from Adult Antidepressant Trials. FDA. 2006 Dec 1.

38. Schelin E.M. [Healthy skepticism is the best medicine]. Ugeskr Læger. 2010; 172: 3361.

39. Lexchin J., Light D.W. Commercial influence and the content of medical journals. BMJ. 2006; 332: 1444–7.

40. Gorman J.M., Korotzer A., Su G. Efficacy comparison of escitalopram and citalopram in the treatment of major depressive disorder: pooled analysis of placebo-controlled trials. CNS Spectr. 2002; 7(4 Suppl. 1): 40–4.

41. Escitalopram (Lexapro) for depression. Medical Letter. 2002; 44: 83–4.

42. Melander H., Ahlqvist-Rastad J., Meijer G., et al. Evidence b(i)ased medicine – selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ. 2003; 326: 1171–3.

43. Carlsen L.T. [A diffi cult balance]. Tænk + Test. 2003; 32: 30–3.

44. Lindberg M. [Interesting regard for exports]. Dagens Medicin. 2002 Nov 29.

45. [The Danish Drug Agency gives Lundbeck hindwind]. Politiken. 2004 Sept 13.

46. [Treatment with antidepressants]. Danish Institute for Rational Drug Therapy. 2004 Sept 10.

47. Dyer O. Lundbeck broke advertising rules. BMJ. 2003; 326: 1004.

48. Cipriani A., Santilli C., Furukawa T.A., et al. Escitalopram versus other antidepressive agents for depression. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 2: CD006532.

49. Turner E.H., Matthews A.M., Linardatos E., et al. Selective publication of antidepressant trials and its infl uence on apparent efficacy. N Engl J Med. 2008; 358: 252–60.

50. Gartlehner G., Hansen R.A., Morgan L.C., et al. Comparative benefi ts and harms of secondgeneration antidepressants for treating major depressive disorder: an updated meta-analysis. Ann Intern Med. 2011; 155: 772–85.

51. Dyer O. Lundbeck broke advertising rules. BMJ. 2003; 326: 1004.

52. Masculine. Available online at: www.sprunk-jansen.com/da (accessed 2012 October 28).

53. Svansø V.L. [Lundbeck needs to fi ght for the company’s image]. Berlingske. 2011 May 14.

54. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

55. US Department of Justice. Drug Maker Forest Pleads Guilty; to pay more than $313 million to resolve criminal charges and False Claims Act allegations. 2010 Sept 15.

56. Hyltoft V. [Lundbeck partner in settlement about suicides]. Berlingske. 2011 Feb 8.

57. Meier B., Carey B. Drug maker is accused of fraud. New York Times. 2009 Feb 25.

58. Edwards J. Suit vs. Forest Labs names execs linked to alleged lies about Lexapro, Celexa. CBS News, Moneywatch. 2009 Feb 26.

59. Meier B. A medical journal quandary: how to report on drug trials. New York Times. 2004 June 21.

60. Harris G. Document details plan to promote costly drug. New York Times. 2009 Sept 1.

61. US Senate, Committee on Finance. Letter about Lexapro documents. 2009 Aug 12. Available online at: www.nytimes.com/packages/pdf/politics/20090831MEDICARE/20090831_MEDICARE. pdf (accessed 2011).

62. Olfson M., Blanco C., Liu S.M., et al. National trends in the office-based treatment of children, adolescents, and adults with antipsychotics. Arch Gen Psychiatry. 2012; Aug 6: 1–10.

63. Tyrer P., Kendall T. The spurious advance of antipsychotic drug therapy. Lancet. 2009; 373: 4–5.

64. Rosenheck R.A. Pharmacotherapy of fi rst-episode schizophrenia. Lancet. 2008; 371: 1048–9.

65. Kahn R.S., Fleischhacker W.W., Boter H., et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in fi rst-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial. Lancet. 2008; 371: 1085–97.

66. Stark J. McGorry aborts teen drug trial. Sydney Morning Herald. 2011 Aug 21.

67. Leucht S., Corves C., Arbter D., et al. Second-generation versus fi rst-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet. 2009; 373: 31–41.

68. 68 Safer D.J. Design and reporting modifi cations in industry-sponsored comparative psychopharmacology trials. J Nerv Ment Dis. 2002; 190: 583–92.

69. Thornley B., Adams C. Content and quality of 2000 controlled trials in schizophrenia over 50 years. BMJ. 1998; 317: 1181–4.

70. Pfizer memorandum. 1989 April 26.

71. Duggan L., Fenton M., Rathbone J., et al. Olanzapine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 2: CD001359.

72. Lenzer J. Drug company tries to suppress internal memos. BMJ. 2007; 334: 59.

73. Geddes J., Freemantle N., Harrison P., et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ. 2000; 321: 1371–6.

74. Larsen N.-E. [New medicine has considerable adverse effects]. Dagens Medicin. 2001 Sept 27.

75. Sheller S.A. The Largest Pharma Fraud Whistleblower Case in US history totaling $1.4 billion. Press release. 2009 Jan 15. Available online at:www.reuters.com/article/2009/01/15/idUS182128+15-Jan-2009+PRN20090115 (accessed 17 July 2013).

76. Berenson A. Eli Lilly said to play down risk of top pill. New York Times. 2006 Dec 17.

77. Spielmans G.I., Parry P.I. From evidence-based medicine to marketing-based medicine: evidence from internal industry documents. Bioethical Inquiry. 2010. DOI 10.1007/s11673-010-9208-8.

78. Dyer O. Lilly investigated in US over the marketing of olanzapine. BMJ. 2007; 334: 171.

79. Schneider L.S., Dagerman K.S., Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA. 2005; 294: 1934–43.

80. McGauran N., Wieseler B., Kreis J., et al. Reporting bias in medical research – a narrative review. Trials. 2010; 11: 37.

 

Нужно быть очень мужественным человеком, чтобы стать осведомителем. Здравоохранение настолько коррумпировано, что те, кто разоблачают преступные действия фармацевтических компаний, становятся изгоями. Они нарушают прибыльный статус-кво, в котором люди вокруг них процветают на промышленных деньгах: коллеги и начальство, больница, университет, сообщество специалистов, медицинская ассоциация и некоторые политики.

Даже целое государство может ополчиться против осведомителя, как это произошло со Стэнли Адамсом, когда в 1973 году он сообщил о витаминном картеле Roche в Европейскую Комиссию1.

Вилли Шлидер – генеральный директор по вопросам конкуренции в Еврокомиссии, позволил произойти утечке информации о имени Адамса в компанию Roche, и Адамс оказался в швейцарской тюрьме. Его обвинили, а позднее осудили в преступлениях против государства – предоставлении экономической информации иностранной власти. Похоже, компания Roche организовала полицейские допросы, а когда жене Адамса сказали, что ему грозит провести 20 лет в тюрьме, она покончила с собой. С Адамсом обращались как со шпионом, судебные разбирательства проводились в тайне, и ему даже не разрешили присутствовать на похоронах жены.

Швейцарские суды не реагировали на аргументы, что Адамс не сделал ничего дурного, потому что Швейцария сама нарушила соглашение о свободной торговле с ЕС, в котором указывалось, что следует сообщать о нарушениях свободной конкуренции.

Это только в США осведомители получают вознаграждение таких размеров, что могут не беспокоиться – по крайней мере, в финансовом отношении, – что никогда больше не получат работу. Однако осведомители все же мотивированы не потенциальным финансовым обогащением, а своей совестью, не желая «быть ответственными за смерть людей»2.

У некоторых компаний есть внутренние этические рекомендации, призывающие сотрудников сообщать о злоупотреблениях, и иногда руководство с готовностью получает такую информацию и принимает меры. Но это исключение. Все компании, которые я изучил, сознательно занимаются преступной деятельностью. В Штатах зарегистрирована почти тысяча «qui tam» дел в здравоохранении (тех дел, в которых осведомители, зная о мошенничестве, инициируют судебный процесс от имени правительства), и в Министерстве юстиции предположили, что это число может вырасти2.

Довольно плохая идея – сообщать компании о ее же преступлениях, это как рассказать гангстеру, что вы наблюдали за его незаконными действиями. Питер Рост, вице-президент по глобальному маркетингу компании Pfizer, ставший осведомителем, пояснил, что «адвокат компании Pharmacia отчетливо представлял себе, что любой, кто пытался обличить потенциально преступные действия внутри компании и при этом сохранить работу, был душевнобольным»3. Большинство осведомителей, которые связались с компанией, подвергались различному давлению и иногда получали серьезные угрозы. «Даже если что-нибудь найдут, компания толкнет вас под автобус и докажет, что это вы были пушкой, сорвавшейся с лафета, и ответственность несете вы один»2. Насилие распространяется и на другие компании: «Меня уволили… Потом я устроился на работу. Вскоре кто-то из [название компании не раскрывается] туда позвонил. Меня снова уволили».

Роль свидетеля чрезвычайно стрессовая, и дела в среднем тянутся около 5 лет 2 . Питер Рост описал, что пришлось испытать 233 осведомителям, которые рассказали о мошенничестве 3 : 90% были уволены или понижены в должности, 27% столкнулись с судебными исками, 26% пришлось прибегать к помощи психиатра или терапевта, 25% страдали от алкоголизма, 17% потеряли свои дома, 15% развелись, 10% предприняли попытку самоубийства и 8% обанкротились. Но, несмотря на все это, только 16% из них заявили, что не будут больше рассказывать о преступлениях.

Сразу вспоминаются преступления мафии. Те, кто угрожает преступным доходам, подвергаются насилию, с той разницей, что в фармацевтической промышленности насилие чаще не физического, а психологического свойства, но оно может быть таким же разрушительным. Это насилие включает запугивание, угрозы увольнения или судопроизводства, фактические увольнения и судебные разбирательства, необоснованные обвинения в научном мошенничестве, клевету и другие попытки разрушить карьеру. Эти маневры часто осуществляют юристы промышленности4–16, могут привлекаться и частные детективы16, 17.

 

Талидомид

Частные детективы следили за врачами, которые критиковали талидомид17, и когда один из врачей нашел 14 случаев крайне редких врожденных дефектов, связанных с этим препаратом, компания Grünenthal угрожала ему судебным иском и разослала письма примерно 70 000 немецких врачей с заявлениями о безопасности талидомида, хотя в компании – в дополнение к врожденным дефектам – были сообщения о 2000 случаях серьезных и необратимых повреждений нервной системы, о которых умолчали. Grünenthal продолжала преследовать врача, предупредившего об этом, в течение следующих 10 лет. Ученый в FDA, который отказался одобрить талидомид для американского рынка, также подврегся преследованиям и запугиванию не только со стороны компании, но и со стороны своих начальников в FDA.

Огромная мощь большой фармы иллюстрируется судебными делами, связанными с талидомидом. Они начались в 1965 году в Седертелье – родном городе крупнейшей в Скандинавии фармацевтической компании Astra. Astra производила талидомид, но адвокату было крайне трудно найти экспертов, которые были готовы дать против нее показания17.

В США компания, которая распространяла талидомид, не одобренный FDA, подкупила всех экспертов по врожденным дефектам, какие только были, чтобы те не давали показаний в пользу жертв.

Судебные процессы в Германии напоминали фарс. Юристы компании утверждали, что в повреждении плода не было ничего противозаконного, так как он не имел никаких юридических прав. Может быть, им стоит вспомнить о детях с врожденными уродствами или о миллионах людей, которых нацисты убили незадолго до этого и которые также считались нелюдьми, не представлявшими никакой ценности. Суд тянулся три года – компания Grünenthal угрожала журналистам за то, что они написали, и судебное разбирательство закончилось смехотворно малой суммой урегулирования – около 11 000 долларов за каждого младенца с уродством. Никакого обвинительного приговора вынесено не было, никто персонально не ответил за это и не сел в тюрьму.

Великобритания повела себя как тоталитарное государство. Журналистам не разрешено было писать о судебных процессах, и люди, занимавшие высшие должностные позиции в стране, включая премьер-министра, были заинтересованы скорее в защите компании и ее акционеров, чем в оказании помощи жертвам. После этого тупика, который продолжался в течение 10 лет, разразился национальный скандал, и компания Distillers, которая также продавала алкоголь, подверглась публичному бойкотированию. Сеть из 260 магазинов бойкотировала компанию Distillers, и Ральф Надер заявил, что если жертвы не получат компенсацию, подобную таковой в США, бойкот начнется и в Америке. Потребовалось 16 лет, прежде чем инкриминирующие доказательства, описанные в статье газеты Sunday Times и запрещенные к печати, наконец стали достоянием общественности. И то это произошло только потому, что дело слушалось в Европейском суде, где премьер-министра Маргарет Тэтчер попросили объяснить тайны английского права, смысл которого никто на континенте не мог понять. Европейская Комиссия опубликовала доклад, в приложении содержавший неопубликованную статью из газеты Sunday Times. Непонятно, как могла британская цензура действовать в континентальной стране. Как и в Германии, никто не был признан виновным и никто даже не был обвинен в преступлении.

 

Другие случаи

Не только политики регулярно игнорируют преступления промышленности, за исключением нескольких американских. Начальники учреждений, где работают осведомители, также предпочитают делать вид, что ничего не происходит, так как имеют свои собственные интересы18. В компании Merck отслеживали врачей, которые задавали неудобные вопросы о виоксе, и оказывали давление на некоторых из них через деканов и заведующих кафедрами, часто с намеком на потерю финансирования19. Через несколько дней после того, как Эрик Тополь свидетельствовал перед федеральными судьями, что бывший председатель компании Merck Раймонд Гилмартин призвал председателя попечительского совета клиники пожаловаться на Тополя по поводу его взглядов на виокс, его лишили титулов ректора и руководителя академического направления медицинской школы Кливленда20.

Судебные разбирательства против компании Merck раскрыли подробности того, как она систематически преследовала критически настроенных врачей и пыталась перетянуть медицинские светила на свою сторону5. В таблице содержалась информация о врачах по именам и сотрудниках компании Merck, которые отвечали за охоту за ними. В е-мейле говорилось: «Нам может потребоваться найти, где они живут, и уничтожать их там»21, как будто Merck начала кампанию по дератизации. Там же была подробная информации о влиянии каждого врача и планах компании и о результатах давления, например, «НЕЙТРАЛИЗОВАНЫ» и «ДИСКРЕДИТИРОВАНЫ». Некоторые примеры показаны в таблице 18.1. Приглашение на «событие с участием авторитетного специалиста» – это как полиция мыслей Джорджа Оруэлла в романе «1984». Похоже, что в компании Merck были проблемы и тогда, когда врачи были честны, как врач, который «представлял только данные по одобренным продуктам или информацию из научной литературы», и тогда, когда они были слишком нечестны, например, во внутренних документах компании находим: «Мы откровенно не хотели бы, чтобы человек этого типа говорил о нашем продукте».

Таблица 18.1. Цитаты из внутренней таблицы компании Merck, касающиеся врачей, которые были критически настроены по отношению к виоксу

Я привел множество примеров, которые показывают, что высшее звено лекарственных агентств может вести себя так же плохо, как купленные деканы и заведующие кафедрами (смотрите главу 9, стр. 166). Когда заместитель директора отдела безопасности лекарственных средств в FDA Дэвид Грэм, доказал, что виокс увеличивает частоту случаев ишемической болезни сердца, его исследование в последнюю минуту было снято с публикации в журнале «Ланцет» после того, как Стивен Галсон, директор Центра FDA по оценке и исследованиям лекарств, выдвинул редактору обвинения в научном мошенничестве, которые не соответствовали действительности, и он знал об этом22, 23. Исследование было опубликовано позже24, всего лишь за неделю до того, как компания Merck отозвала виокс с рынка. Начальство FDA задалось вопросом, зачем Грэм изучал вред виокса, ведь в FDA с ним не было регуляторных проблем, и хотело его остановить, заявляя, что «его наука барахло»22.

После того как компания Merck отозвала свой препарат, были слушания в Конгрессе, но начальники Грэма пытались препятствовать его показаниям, рассказав Сенатору Грассли, что Грэм лжец, обманщик и хулиган, которого не стоит слушать22. Грэму была необходима защита Конгресса, чтобы сохранить работу после серии угроз, жестокого обращения, запугивания и лжи, которая завершилась его увольнением из агентства6, 22.

Опасаясь за свою карьеру, Грэм связался с группой общественных интересов – Проектом подотчетности правительства, которая и обнаружила, что произошло25. Люди, которые утверждали, что они анонимные осведомители, и обвинили Грэма в издевательстве над ними, оказались высшими чиновниками FDA! Агентство провалило все тесты на доверие, в то время как Грэм их все прошел. Электронная переписка показала, что директор FDA обещал уведомить компанию Merck до того, как выводы Грэма станут достоянием общественности, так чтобы в компании успели подготовиться к вниманию СМИ26. Не осталось никаких сомнений, на чьей стороне было FDA. Также в агентстве прошли слушания, но оно запретило одному из своих экспертов, Курту Фурбергу, в них участвовать после того как он подверг критике компанию Pfizer за то, что она скрывала данные, показавшие, что валдекоксиб, впоследствии отозванный с рынка, увеличивал риск сердечно-сосудистых проблем27, 28.

Учитывая это, не удивительно, что журнал «Ланцет» заключил: «В отношении виокса компания Merck и FDA действовали, исходя из безжалостного, недальновидного и безответственного собственного интереса»29. Ингибиторы ЦОГ-2 преподали нам урок не только в плане мошенничества, но и в плане угроз. Когда в журнале «Ланцент» появились вопросы к авторам статьи об ингибиторах ЦОГ-2, из неназванной фармацевтической компании, спонсировавшей исследование, позвонили редактору журнала Ричарду Хортону и попросили «перестать быть таким критичным», добавив: «Если будете продолжать в том же духе, мы отзовем статью, что означает для журнала отсутствие дохода»30.

Компания Pfizer угрожала датскому врачу Пребену Холм Йоргенсену судебным разбирательством после того, как он заявил в интервью газете, что было нечестно и неэтично со стороны компании публиковать только некоторые данные из своего исследования CLASS по целекоксибу (смотрите главу 13, стр. 248) 31, 32 . Возмущенные поведением Pfizer, многие из коллег Йоргенсена публично заявили, что будут бойкотировать компанию. Компания сняла с Йоргенсена обвинение, но написала врачам и в пресс-релизе, что он был неверно процитирован в газете. Это ложь; цитату не искажали. Также Pfizer пожаловалась в пресс-совет, утверждая, что критика газеты в ее адрес «не подтверждается документами» (еще одна ложь). Пресс-совет постановил, что газета не сделала ничего неправильного. Все правонарушения были на совести компании Pfizer.

Угрозы могут быть особенно агрессивными, если ученые обнаруживают смертельный вред маркетируемых лекарств, который компании успешно скрывали. Такие угрозы включали пугающие телефонные звонки, предупреждавшие, что «могут произойти очень плохие события», автомобили, дежурящие у дома исследователя в течение всей ночи, омерзительные похоронные подарки и анонимные письма, содержащие фотографию молоденькой дочери исследователя, идущей в школу4. Это все методы организованной преступности.

Журналистам часто угрожали расправой16. Один юрист позвонил журналистке, которая написала критическую заметку о фармацевтической промышленности на основе моего исследования, и заявил, что звонит от имени друга. Он поинтересовался, как журналистка получила доступ к документам, которые в компании считались строго конфиденциальными, при этом не раскрывая, кто его клиент. Потом позвонил еще раз с угрозами, что журналисты, критикующие фармацевтическую промышленность, могут потерять все: семью, друзей, работу. Журналистка перепугалась и всю ночь не могла спать.

Даже исследователи, которые имеют контракты, дающие им разрешение на публикацию, или которые не сотрудничают с промышленностью вообще, могут столкнуться с юридическими угрозами, если решат опубликовать статьи, которые не вписываются в механизмы пропаганды промышленности33.

Компания Immune Response подала судебный иск в 7 миллионов долларов против университета Калифорнии, после того как исследователи опубликовали негативные результаты клинического испытания вакцины против СПИДа, не дав компании вставить в статью свой собственный искаженный анализ. Это произошло несмотря на то, что договор давал исследователям разрешение на публикацию. Также компания пыталась препятствовать публикации путем удержания некоторых данных34.

У двух британских дерматологов был аналогичный опыт. Они написали подробный обзор по маслу энотеры при атопическом дерматите. Из вежливости они показали копию прорецензированной статьи производителям, которые стали угрожать им судебной расправой. Статья не была опубликована, несмотря на то, что прошла стадию корректуры, и потребовалось еще 12 лет, прежде чем лекарственное агентство отозвало разрешение на продажу масла энотеры35.

Канадский исследователь писала, что все ингибиторы протонной помпы по существу эквивалентны, в рабочем варианте клинических рекомендаций, который послала в компанию из вежливости. AstraZeneca, которая продавала лосек, потребовала отозвать рекомендации, утверждая, что они незаконны, и пригрозила судебным разбирательством. Как могут клинические рекомендации быть незаконными? Министерство здравоохранения не обещало платить по ее счетам за судебное разбирательство7.

В Германии президент Общества врачей общей практики вместе с коллегой из лекарственной комиссии Немецкой медицинской ассоциации написали статью, в которой также пришли к выводу, что все ингибиторы протонного насоса одинаковы33. Их статья была принята к публикации в Zeitschrift für Allgemeinmedizin («Журнал общей практики»), но в последнюю минуту ее изъяли, что вызвало задержку выхода этого номера. Редакторы забыли изменить список статей в содержании, но вместо цензурированной статьи опубликовали рекламу. Журнал поддался давлению большой фармы, что создатели расценили как интеллектуальное банкротство.

Нет сомнений, что мы должны противостоять давлению и угрозам. И никогда не стоит ничего показывать фармацевтическим компаниям из любезности, пока это не попадет в поле общественной доступности. Угрозы – это в большинстве случаев блеф.

Но не всегда. Когда в Канадском агентстве оценки медицинских технологий пришли к выводу, что различные статины имеют в значительной степени одинаковый эффект, компания Bristol-Myers Squibb подала в суд на агентство, обвиняя его в «искажениях информации»36. Хотя агентство выиграло дело, судебные издержки составили до 13% его годового бюджета, в то время как для компании Bristol-Myers Squibb эта сумма равна лишь одному дню выручки от продаж статина. Их судебный иск был в категории «злоупотребление властью», которая называется ССИПУО – SLAPP (стратегические судебные иски против участия общественности).

Датский исследователь, который критически относился к назначению женщинам гормонов в период менопаузы, получил письма с угрозами судебных исков от фармацевтических компаний8, хотя в то время уже было доказано, что эти лекарства вредны. Когда другой датский исследователь опубликовал убедительные данные по двум случаям, показывающим, что новые контрацептивные таблетки – яз (Yaz) или ясмин (Yasmin) приводят к более интенсивному образованию тромбов, чем старые, он подвергся яростным нападкам коллег, которым платила компания Bayer. Исследования, которые не показали, что новые таблетки вредны, также были финансированы Bayer9.

В 2008 году одному из моих коллег Йенсу Лундгрену пришло смс с угрозами убийства на Международном конгрессе по СПИДу в Мехико. Его отправили за несколько часов до того, как ученый представил данные, показывавшие, что препарат компании GlaxoSmithKline абакавир, стоивший 600 миллионов фунтов стерлингов, почти удваивает риск сердечных приступов10, 11. Давление уже было огромным после публикации результатов в журнале «Ланцент» 4 месяцами раньше, и Лундгрен описывал, что «когда исследование вышло в свет, мы были полностью раздавлены машиной средств массовой информации компании GSK». Организаторы также получали угрозы, и как только Лундгрен закончил выступление, его сопроводили в аэропорт восемь телохранителей. Тремя годами ранее международный центр мониторинга лекарств, управляемый ВОЗ в Упсале, предупредил компанию Glaxo о проблемах с сердцем, но она преуменьшила масштабы и послала ответ, который, по сути, ответом и не был. Одновременно с публикацией в журнале «Ланцент» компания Glaxo опубликовала обращение к своим инвесторам, которое преуменьшало связь между абакавиром и сердечными приступами, говоря, что результаты были неожиданными и что не было обнаружено возможного биологического механизма, который мог бы объяснить это. Glaxo не упомянула в заявлении, что еще 3 года назад была предупреждена, что собственные исследования компании на животных показали, что абакавир связан с миокардиальной дегенерацией – в ткани сердца крыс и мышей.

В 2012 году попали в беду и другие датские исследователи. Они показали в публично финансируемом испытании, что гидроксиэтилкрахмал – плазмазаменитель, увеличивающий ее объем, используемый у больных тяжелым сепсисом, убивает пациентов по сравнению с лечением намного более дешевым сбалансированным солевым раствором12. Когда исследование было опубликовано в «Медицском журнале Новой Англии», юристы компании Fresenius Kabi FG незамедлительно направили ей письмо13. Они писали, что «компания Fresenius Kabi FG готова предпринять все соответствующие правовые действия, чтобы восстановить экономические потери, нанесшие компании ущерб в результате ложной информации, которую вы и ваши коллеги сообщили», и призвали к немедленному изъятию статьи и публикации опровержения в течение двух дней. Просто смешно. Исследователи написали в статье «ГЭК» [гидроксиэтилированный крахмал] 130/0.4», но должны были написать «ГЭК 130/0.42» Заметили разницу? Если мы округлим 0,42 до десятых, мы получим 0,4, не так ли? Вопрос-то заключается в том, что эти два обозначения относятся к двум слегка различным версиями гидроксиэтилированного крахмала, продаваемого двумя разными компаниями, и исследователи изучили продукт не компании Fresenius, а другой.

Показатель 0,4 относится к степени молярного замещения13, которая может варьировать в одной и той же бутылке от 0,38 до 0,45 для продукта от компании Fresenius и от 0,40 до 0,44 – для продукта, который они изучили15.

Это означает, что два продукта должны рассматриваться как эквивалентные, но компания Fresenius была полна решимости защитить свой продукт, даже невзирая на то, что гидроксиэтилкрахмал смертельно опасен.

В письме юристов отмечалось, что «эта ошибка вводит в заблуждение читателей, заставляя их приписывать продукту волювен отрицательные эффекты, которые были найдены в продукте тетраспан, в результате чего причинен существенный вред репутации Fresenius Kabi FG и экономический ущерб за счет снижения продаж». Еще смешнее, ведь и в абстракте, и в разделе методов было упомянуто, что испытывали тетраспан, а не волювен.

В прессе разразилось возмущение, и в больнице заявили, что будут поддерживать исследователей в случае судебного разбирательства. Исследователи не отозвали свою статью, но опубликовали эрратум14, который разрешил это дело.

Вся история была мелочной и пустяковой ad absurdum. Если я называю человека Джон, хотя его зовут Майк, я ошибаюсь, но если я говорю, что рост Майка 1,8 м, а не 1,82 м, я не ошибаюсь. Я просто использую меньшую степень точности, что не является юридическим вопросом. Репутация компании Fresenius Kabi в СМИ, о которой она, казалось бы, так заботилась, была полностью потеряна. Ее методы были описаны как вмешательство банды головорезов.

В 2000 году главный врач Дэвид Голдблюм37 пригласил уэльсского психиатра Дэвида Хили в университете Торонто на должность в Центре проблем наркомании и психического здоровья (ЦППЗ – CAMH). Через два месяца после того, как Хили принял эту должность, он читал лекцию на конференции, организованной Центром, в которой отметил, что антидепрессант компании Eli Lilly – прозак, самый продаваемый препарат всех времен37, может привести к самоубийству. Через неделю Хили получил е-мейл от Голдблюма, в котором говорилось:

По существу, мы считаем, что вы не подходите на роль лидера академической программы по расстройствам настроения и тревожным расстройствам в нашем центре, и в университете тоже… Это было подтверждено вашим недавним выступлением в рамках академической лекции. Мы уважаем вас как ученого в области истории современной психиатрии, но не считаем, что ваш подход совместим с целями развития того академического и клинического ресурса, который имеется у нас .

Решение отменить назначение Хили на должность вызвало бурю негодования в Канадских академических кругах, поскольку компания Lilly пожертвовала этому центру 1,5 миллиона долларов. Джеймс Тёрк, исполнительный директор Канадской ассоциации преподавателей университетов, объяснил, что слово «развитие» здесь является эвфемизмом для сбора финансовых средств. Подразумевается, что назначение Хили сделает более трудным сбор денег, необходимый для продолжения программ центра37. Международная группа врачей, в которую входили два лауреата Нобелевской премии, опубликовала открытое письмо к президенту университета, в котором писала: «Запятнать репутацию доктора Хили увольнением – это оскорбление для всех стандартов свободы слова и академической свободы»38.

Ставки были огромны. Lilly заработала на прозаке 2,6 миллиарда долларов только в 2000 году и только что успешно переименовала препарат в сарафем и переупаковала его как лекарство от тяжелого ПМС, что сохранило доход вплоть до 2007 года, хотя патент на прозак как раз заканчивался37. Находки Хили не новы. Шестью месяцами ранее он опубликовал свои соображения в «Отчетах Центра Гастингса» (Hastings Center Report), и вследствие этого компания Eli Lilly отозвала свою поддержку этому центру38. Деньги промышленности буквально всюду, как раковые метастазы, угрожающие разрушить общество и свободу слова.

Хили подозревает, что за аннулированием его должности стоял Чарльз Немерофф (смотрите главу 16, стр. 285)37. Немерофф имел прочные связи, включая владение пакетами акций, с производителями СИОЗС, которые принимали участие в судебных разбирательствах, где Хили был свидетелем-экспертом. Немерофф присутствовал на заседании в Торонто и на следующий день на другой встрече психиатров объявил, что Хили потерял работу, еще до того, как сам Хили узнал об этом. Немерофф враждебно относился к Хили и уже обругал годом ранее его исследования, показавшие, что двое из 20 здоровых добровольцев стали суицидальными от сертралина39. В соответствии с информацией от Хили, Немерофф заявил, что Хили не имел права публиковать такой материал и что работа психиатров бессмысленна, так как компании подотчетны своим акционерам, и основу всего всегда составляют прибыли.

Промышленность часто подсаживает в аудиторию своих людей, которые действуют как шпионы тоталитарного режима, сообщая о «врагах государства». По запросу о свободе информации Хили увидел документ Lilly об информаторах, которые должны были «мониторить, что он говорит, и определять, можно ли ему предъявить иск». Кажется, Lilly также грозилась уйти с рынка Великобритании, если зипрекса не будет занимать видное место в клинических рекомендациях NICE! *

Дэвид Хили написал больше, чем кто-либо другой, о возмутительных махинациях и мошенничестве, которое совершает большая фарма в исследованиях и рекламе СИОЗС. Он описывает, как наткнулся на правовую стену с издателями по поводу около десятка своих статей, даже в журнале «Индекс цензуры» (Index on Censorship), который цензурировал сам себя40. Другому автору, который написал книгу о рисках самоубийства и убийства, компания Lilly угрожала судебным разбирательством в 50 разных странах мира.

Нэнси Оливьери (Nancy Olivieri), сотрудник больницы для тяжело больных детей (Hospital for Sick Children) университета Торонто, была уволена после того, как сообщила о вреде лекарства, которое исследовала. Университет вел переговоры о пожертвовании в размере 20 миллионов долларов от компании Apotex, проводившей это клиническое испытание, и Apotex подала на нее в суд за нарушение соглашения о конфиденциальности, которое она подписала, приступая к исследованию38, 41.

Оба эти случая в университете Торонто иллюстрируют, насколько опасно опираться на деньги промышленности38. Если успех в карьере деканов и другого начальства в наибольшей степени измеряется их способностью привлечь огромные суммы денег от корпоративных спонсоров, осведомители и критики лекарств не могут рассчитывать на поддержку.

Другое университетское дело имело место в Великобритании, в университете Шеффилда в 2005 году. Обри Блумсону (Aubrey Blumsohn), ведущему автору двух статей об актонеле (Actonel, ризедронат – risedronate) – лекарстве для лечения остеопороза, выпущенном компанией Procter&Gamble, отказались предоставлять полные данные, которые должны были быть опубликованы от его имени42, хотя его беспокоил вопрос интерпретации данных43. Декан университета, ответственный за исследования, Ричард Истелл (Richard Eastell), который был членом консультативного совета компании Procter&Gamble и привлек для университета гранты в 1,6 миллиона фунтов стерлингов только за последние несколько лет, посоветовал ему быть осторожным44.

Однако сам он не был осторожен по отношению к Блумсону, которого отстранили от университетской должности через два года после того, как он пригрозил, что поговорит с медицинскими журналистами43, 44. Блумсон тайно записал разговор с Истеллом, в котором Истелл сказал: «Единственное, за чем мы должны все время следить, это отношения с компанией P&G». В Procter&Gamble Блумсону сказали, что теневой автор знаком с «ключевыми сообщениями», которые они хотели озвучить относительно этого лекарства.

Оборона, которую держала Procter&Gamble, выглядела жалко и даже иронично. Она заявила, что, поступая таким образом, потеряет возможность продемонстрировать «способность быть истинным партнером в научных начинаниях». В противоположность этому, Блумсон заявил в письме Истеллу, что «ни от одного уважающего себя ученого невозможно ожидать, чтобы он опубликовал результаты на основе данных, к которым не имеет свободного и полного доступа». Истелл проявил некоторое сочувствие к этой точке зрения, поскольку был поднят вопросы о том, насколько полными были данные об эффективности препарата, которые он сам видел в прошлом, в отношении статей, автором которых являлся. Позже Истелл был вынужден признать, что заявление о том, что он и другие авторы видели все данные, было ложным, и его обман подвергли рассмотрению на слушаниях Генерального Медицинского совета45.

Когда после многочисленных попыток Блумсону наконец позволили познакомиться с ограниченными данными, в том числе и с ключевыми графиками, 40% не были включены.

Блумсон был отстранен от работы на основании того, что «его поведение в течение последних месяцев было совершенно несовместимо с обязанностями учреждения». Университет мог, не утруждаясь, скопировать текст, который получил Дэвид Хили, когда его выгнали из университета Торонто. Выражаясь простым языком, оба сообщения означали: «Если вы не готовы заниматься проституцией в интересах большой фармы, то вам здесь не место».

Кардиолог из Великобритании Питер Уилмсхерст (Peter Wilmshurst) сыграл важную роль в разработке клинического испытания, изучавшего, будет ли помогать пациентам с мигренью закрытие овального отверстия в сердце с помощью медицинского устройства46. Результаты разочаровывали, даже несмотря на смещение в положительную сторону, так как кардиологи, производившие имплантацию, сами определяли, успешно ли закрыта дыра в сердце. Руководящий комитет клинического испытания был недоволен, что нет независимой оценки исходов, спонсор испытания, компания NMT, не изменила ничего.

Независимо друг от друга Уилмсхерст и другой кардиолог оценили исходы и оба пришли к гораздо более негативным результатам, чем те, которые были опубликованы в журнале Circulation в марте 2008 года с Эндрю Доусоном (Andrew Dowson) в качестве первого автора. Доусон владел пакетом акций компании NMT, но заверил комитет по этике, что у него их нет, а также солгал, что работает в известной больнице, хотя на самом деле занимался частной практикой. Также Доусон опубликовал статью в соавторстве с Уилмсхерстом, которую тот в глаза не видел47.

В статье, опубликованной в журнале Circulation, было только четыре остаточных шунта, в то время как два специалиста, оценивающие исходы, идентифицировали 27 и 33 остаточных шунта соответственно. Когда статья была принята к публикации, Уилмсхерст и его коллега, вместе с которым они проанализировали не менее 30 процентов пациентов и написали существенную часть статьи, отказались подписывать соглашение об авторских правах, потому что в нем говорилось, что они видели данные и принимали на себя ответственность за их правдивость. Они видели только анализ данных, а не сами данные.

Имя Уилмсхерста не упоминалось в публикации даже в разделе благодарностей, хотя его работа вдохновила это исследование, он был главным из исследователей, играл важную роль в разработке, написал большую часть статьи и состоял в руководящем комитете. При этом видный кардиолог, который умер до начала клинического испытания, был упомянут в качестве автора – какой редкий, но остроумный тип автора-призрака! Также он посмертно стал соавтором письма в журнале Circulation в ответ на критику этого испытания, несмотря на то что Уилмсхерст рассказал редакторам, что он мертв.

После того как Уилмсхерст упомянул о проблемах с этим клиническим испытанием на конгрессе и дал интервью, компания NMT предъявила ему иск в Верховный Суд в Лондоне (при том, что это американская фирма) за наговор и клевету. Англия имеет худшее в мире законодательство по клевете, которое защищает не осведомителей, а преступника. Саймон Сингх (Simon Singh) в 2008 году написал в газете The Guardian, что Британская Ассоциация хиропрактики безмятежно продвигает фиктивные процедуры лечения, утверждая, что ее члены могут помочь детям с коликами, проблемами сна и питания, частыми ушными инфекциями, астмой и длительным плачем48. После этого целых 44 недели он участвовал в судебном разбирательстве о клевете и впоследствии написал, что «с точки зрения свободы слова и доступа к информации наша нация – европейский эквивалент Китая»49. Также он написал, что Уилмсхерст подвергся огромному стрессу, получив юридические документы в пятницу 21 декабря 2007 года в 5:09 вечера, через 9 минут после того, как большинство адвокатов закрыли конторы на рождественские каникулы. Только после наступления Нового года Уилмсхерст смог получить какую-либо юридическую консультацию. Уже через 9 месяцев после публикации статьи в журнале Circulation он имел счета за юридические услуги на сумму 60 000 фунтов стерлингов50; судебное дело было прекращено только потому, что компания NMT обанкротилась.

Когда вступающий в должность президент Американской диабетической ассоциации Джон Буз (John Buse) в 1999 году выказал свое беспокойство по поводу сердечно-сосудистой безопасности розиглитазона, сотрудники компании SmithKline Beecham, по его словам, заявили ему, что «мои действия достаточно грубы, чтобы привлечь меня к ответственности за снижение стоимости акций»51. Отчет Сената США показал, что после того как Буз (Buse) поднял вопрос безопасности препарата на симпозиуме, председатель отдела исследований и разработок GlaxoSmithKline Тадатака Ямада (Tadataka Yamada) предложил либо «подать на него в суд за заведомо порочащие наш продукт заявления», либо «запустить тщательно спланированную рекламную компанию авандии (Avandia)»52. Ямада даже звонил председателю отдела Буза (Buse).

Glaxo потребовала, чтобы Буз (Buse) подписал письмо, в котором утверждалось, что он больше не обеспокоен сердечно-сосудистыми рисками, связанными с авандией (Avandia)53. Было бы интересно узнать, что заставило Буза (Buse) подписать это письмо, контрастировавшее с его собственными убеждениями. Но после того как он его подписал, должностные лица Glaxo стали бессовестно ссылаться на «отречение» Буза (Buse), чтобы выслужиться перед финансовой консалтинговой компанией, проводившей оценку продуктов Glaxo для инвесторов.

Компания запугивала и других врачей, задавая неудобные вопросы54. В 1999 году одна врач из штата Мэриленд подняла тревогу, когда у нескольких ее пациентов, принимавших авандию (Avandia), развились симптомы застойной сердечной недостаточности, а обзор историй болезни всех пациентов показал неожиданно высокий процент больных с этой проблемой55. Она предупредила производителя, но компания направила начальнику отдела кадров больницы письмо, в котором говорилось, что этому врачу запрещено говорить о проблеме, поскольку не доказано, что сердечная недостаточность – это последствие приема препарата. Врач была «сильно испугана» этим письмом, которое восприяла как скрытую угрозу судебного иска. Она планировала опубликовать свои находки, но после того как больница получила письмо, один из ее предполагаемых соавторов – эпидемиолог, перестал отвечать на ее е-мейлы.

В 2006 году, как отмечалось ранее, мы опубликовали в JAMA показательное исследование, в котором сравнивали протоколы клинических испытаний промышленности с опубликованными отчетами и нашли, что ученые в общем случае связаны по рукам и ногам сотрудничеством с фармацевтической промышленностью, что не раскрывалось ни в одной из публикаций56. Когда я перевел нашу статью на датский и опубликовал в «Журнале Датской медицинской ассоциации» – Ugeskrift for Læger57, Датская Ассоциация фармацевтической промышленности заявила, что «потрясена и разгневана этой критикой», которую не может признать. Хотя Ассоциация отлично знает, что пишут в протоколах компании-члены и, следовательно, – что наши результаты правильны, Ассоциация тем не менее преследовала нас, подав беспочвенный иск, обвиняя нас в научном мошенничестве и намеренном искажении данных. Она послала письма руководству больницы Rigshospitalet, где мы вчетвером работали, в Корпорацию больниц Копенгагена, Центральный Научный комитет по этике, Датскую медицинскую ассоциацию, Датское лекарственное агентство, Министерство здравоохранения, Министерство науки и «Журнал Датской медицинской ассоциации». Спасибо, что пощадили королеву и премьер-министра! Но даже после того, как мы были оправданы, Ассоциация продолжала настаивать, что мы виновны. Лжи ничто не помеха.

Мы написали об этом, но юрист BMJ беспокоился о возможном судебном процессе, и поэтому нашу статью по-своему переписал журналист58.

 

Ссылки

1. Adams S. Roche versus Adams. London: J. Cape; 1984.

2. Kesselheim A.S., Studdert D.M., Mello M.M. Whistle-blowers’ experiences in fraud litigation against pharmaceutical companies. N Engl J Med. 2010; 362: 1832–9.

3. Rost P. The Whistleblower: confessions of a healthcare hitman. New York: Soft Skull Press; 2006.

4. Mundy A. Dispensing with the Truth. New York: St. Martin’s Press; 2001.

5. Drug Industry Document Archive. University of California, San Francisco. Available online at: http://dida.library.ucsf.edu/search?query=argumentative (accessed 21 September 2012).

6. Day M. Don’t blame it all on the bogey. BMJ. 2007; 334: 1250–1.

7. Shuchman M. Drug company threatens legal action over Canadian guidelines. BMJ. 1999; 319: 1388.

8. Tougaard H., Hundevadt K. [The golden promises of the gynaecologists]. Jyllandsposten. 2004 Jan 18.

9. Villesen K. [The drug companies earn fortunes while raising doubt]. Information. 2011 Dec 9.

10. Glaxo ‘downplayed’ warning on heart-attack risk from AIDS drug. The Independent. 2008 May 12.

11. Brix S.M. [Researcher receives death threats]. Universitetsavisen. 2008; 14: 5.

12. Perner A., Haase N., Guttormsen A.B., et al. Hydroxyethyl Starch 130/042. versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J Med. 2012; 367: 124–34.

13. Klawitter U., Stief M. Demand for correction of article entitled ‘Hydroxyethyl Starch 130/04. versus Ringer’s Acetate in Severe Sepsis’ (published online on June 27, 2012). Letter. 2012 July 9.

14. Corrections. N Engl J Med. 2012; 367: 481.

15. Kupferschmidt K. Squabble Over NEJM paper puts spotlight on antishock drug. ScienceInsider. 2012 Aug 2.

16. Braithwaite J. Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

17. Brynner R., Stephens T. Dark Remedy: the impact of thalidomide and its revival as a vital medicine. New York: Perseus Publishing; 2001.

18. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

19. Fries J.F. Letter to Raymond Gilmartin re: physician intimidation. 9 Jan, 2001. Merck. Bates No MRK-ABH0002204 to MRK-ABH0002207. Available online at: www.vioxxdocuments.com/Documents/Krumholz_Vioxx/Fries2001.pdf (accessed 10 October 2007).

20. Wood S. Eric Topol loses provost/chief academic offi cer titles at Cleveland Clinic and Lerner College. Heartwire. 2005 Dec 12.

21. Rout M. Vioxx maker Merck and Co drew up doctor hit list. The Australian. 2009 April 1.

22. Blowing the whistle on the FDA: an interview with David Graham. Multinational Monitor. 2004; 25(12).

23. Lenzer J. Crisis deepens at the US Food and Drug Administration. BMJ. 2004; 329: 1308.

24. Graham D.J., Campen D., Hui R., et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal antiinflammatory drugs: nested case-control study. Lancet. 2005; 365: 475–81.

25. Lenzer J. Public interest group accuses FDA of trying to discredit whistleblower. BMJ. 2004; 329: 1255.

26. Lenzer J. US government agency to investigate FDA over rofecoxib. BMJ. 2004; 329: 935.

27. Lenzer J. FDA bars own expert from evaluating risks of painkillers. BMJ. 2004; 329: 1203.

28. Lenzer J. Pfi zer criticised over delay in admitting drug’s problems. BMJ. 2004; 329: 935.

29. Horton R. Vioxx, the implosion of Merck, and aftershocks at the FDA. Lancet 2004; 364: 1995–6.

30. Eaton L. Editor claims drug companies have a ‘parasitic’ relationship with journals. BMJ. 2005; 330; 9.

31. Andersen N.V., Drachmann H. [Pharmaceutical giant blacklisted]. Politiken. 2004 Mar 25.

32. [Verdict in the Press Council in case 2004-6-45]. Pressenævnet. 2004 Aug 18.

33. Grill M. Kranke Geschäfte: wie die Pharmaindustrie uns manipuliert. Hamburg: Rowohlt Verlag; 2007.

34. Mello M.M., Clarridge B.R., Studdert D.M. Academic medical centers’ standards for clinical-trial agreements with industry. N Engl J Med. 2005; 352: 2202–10.

35. Williams H.C. Evening primrose oil for atopic dermatitis. BMJ. 2003; 327: 1358–9.

36. Brody H. Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefi eld; 2008.

37. Boseley S. Bitter pill. The Guardian. 2001 May 7.

38. Schafer A. Biomedical conflicts of interest: a defence of the sequestration thesis – learning from the cases of Nancy Olivieri and David Healy. J Med Ethics. 2004; 30: 8–24.

39. Healy D. Let Them Eat Prozac. New York: New York University Press; 2004.

40. Healy D. Medical partisans? Why doctors need confl icting interests. Aust N Z J Psychiatry. 2012; 46: 704–7.

41. Baylis F. The Olivieri debacle: where were the heroes of bioethics? J Med Ethics. 2004; 30: 44–9.

42. Dyer C. Aubrey Blumsohn, academic who took on industry. BMJ. 2010; 340: 22–3.

43. Revill J. Doctor accuses drug giant of ‘unethical’ secrecy. Observer. 2005 Dec 4.

44. Revill J. How the drugs giant and a lone academic went to war. Observer. 2005 Dec 4.

45. Dyer C. Professor to face GMC over his claim to have seen full trial data. BMJ. 2009; 339: 774–5.

46. Gornall J. A very public break-up. BMJ. 2010; 340: 180–3.

47. Wilmshurst P. The effects of the libel laws on science – a personal experience. Radical Statistics. 2011: 104: 13–23.

48. Wikipedia. Simon Singh. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/Simon_Singh (accessed 17 June 2010).

49. Singh S. This is goodbye. The Guardian. 2010 March 12.

50. Dyer C. Charity sets up fund to defend researcher being sued for libel. BMJ. 2008; 337: 1313.

51. Tanne J.H. FDA places ‘black box’ warning on antidiabetes drugs. BMJ. 2007; 334: 1237.

52. Burton B. Diabetes expert accuses drug company of ‘intimidation’. BMJ. 2007; 335: 1113.

53. Cohen D. Drug study secrecy puts lives at risk. Index on Censorship. 2011 Nov 29.

54. DeAngelis C.D., Fontanarosa P.B. Ensuring integrity in industry-sponsored research. JAMA. 2010; 303: 1196–8.

55. Lenzer J., Brownlee S. Reckless medicine. Discover. 2010; 11: 64–76.

56. Gøtzsche P.C., Hróbjartsson A., Johansen H.K., et al. Constraints on publication rights in industryinitiated clinical trials. JAMA. 2006; 295: 1645–6.

57. Gøtzsche P.C., Hróbjartsson A., Johansen H.K., et al. [Constraints on publication rights in industry-initiated clinical trials: secondary publication]. Ugeskr Læger. 2006; 168: 2467–9.

58. Gornall J. Research transparency: industry attack on academics. BMJ. 2009; 338: 626–8.

 

Мифы фармацевтической промышленности о своей деятельности и ее мотивах повторяются настолько часто, что в них искренне поверили широкие массы врачей, политики и общественность. Поскольку они являются препятствием для создания рациональной системы здравоохранения, лишенной коррупции, я развенчаю худшие из них, а в следующей главе предложу реформы.

 

Миф 1. Лекарства стоят дорого из-за высоких затрат на их открытие и разработку

Бывший исполнительный директор компании Merck Раймонд Гилмартин (Raymond Gilmartin) признался, что это миф: «Цены на лекарства не определяются стоимостью их научных исследований. Они определяются их ценностью в профилактике и лечении заболеваний»1.

Гилмартин забыл отметить, что цены на лекарства отражают не только то, сколько общество готово платить, но также и то, насколько хорошо компании сдерживают конкуренцию. Антиконкурентная деятельность широко распространена2, 3, и фиксирование цен является общей практикой4–6.

Мы часто слышим, что выведение нового препарата на рынок стоит 800 миллионов долларов (в долларах 2000 года), но это ложь. Она основана на порочных методах, спорной теории бухгалтерского учета и зиждется на слепой вере в конфиденциальную информацию, предоставляемую фармацевтической промышленностью своим экономическим консультантам в двух университетах, которых оплачивает та же самая промышленность1, 3, 7. Истинная стоимость, вероятнее всего, ниже 100 миллионов долларов3.

Зидовудин – первое лекарство против СПИДа – был синтезирован в Мичиганском Фонде рака в 1964 году3. Его разработка обошлась Барроу Велкаму (Burroughs Wellcome) очень недорого, но, тем не менее, в 1987 году компания взимала по 10 000 долларов в год с каждого пациента1. Это чистейшее злоупотребление монопольным положением – и игра жизнью безнадежно больных пациентов, которым требовался препарат независимо от его стоимости. Когда в 2003 году компания Abbott неожиданно на 400% повысила цену на лекарство против СПИДа ритонавир, изобретение которого было поддержано миллионами долларов денег налогоплательщиков, это вызвало общественное возмущение, и сотни врачей решили бойкотировать по возможности все продукты Abbott8.

Аналогичный пример – иматиниб (гливек – glivec или gleevec), который очень эффективен против хронического миелолейкоза. Его синтезировали в компании Novartis, но она им не интересовалась до тех пор, пока гематолог не исследовал его и не обнаружил, что он весьма эффективен. Опять же, затраты на разработку были минимальными, но это не помешало Novartis в 2002 году назначить цену в 25 000 долларов за годовой курс лечения3.

Таксол – один из самых эффективных препаратов против рака. Он был получен из коры тихоокеанского тиса, а позже синтезирован учеными, финансируемыми Национальными институтами здоровья (NIH)1. Препарат был передан компании Bristol-Myers Squibb, которая, несмотря на минимальную стоимость его разработки, в 1993 году взимала от 10 000 до 20 000 долларов за годовой курс лечения. Когда вышел срок патента, компания подала в суд на всех, кто запланировал вывести на рынок более дешевый генерик9. Тогда двадцать девять штатов США подали в суд на Bristol-Myers Squibb за нарушение антимонопольного законодательства, но пока судебное дело было урегулировано (что обошлось компании всего лишь в 135 миллионов долларов), она получила выручку от продаж в размере более 5 миллиардов долларов.

После того как несколько компаний, занимавшихся маркетингом генерических версий циталопрама, в 2010 году по какой-то причине отозвали свои продукты с датского рынка, цена на этот препарат внезапно увеличилась в 12 раз. Компании, которые увеличили цену, отказались давать комментарии10.

Еще один любопытный пример: в какой-то момент все компании, занимавшиеся продвижением генерического симвастатина, который принимают примерно 6% всех датчан, неожиданно повысили цену 40-мг таблеток в восемь раз11. Доза 40 мг используется наиболее часто. Препарат также существовал в виде таблеток по 20 мг, стоивших в пять раз дешевле, но в соответствии с законом аптеки не имели права отпускать дешевые дозы и советовать пациентам принимать две таблетки вместо одной. Хотя пять компаний повысили цену ровно до одного и того же уровня, до второго десятичного знака, они отрицали факт фиксирования цены, и власти начали расследование12. Эта грязная уловка стоила датским налогоплательщикам дополнительные 63 миллиона евро в год – за лекарство, срок действия патента на которое давно вышел.

Компания Schering выкупила у другой компании гормон для женщин с симптомами менопаузы и продавала это лекарство с наценкой в 7000%4. Когда либриум и валиум были патентованными, компания Roche продавала их в Колумбии по цене, в 65 раз превышавшей цену на европейском рынке6. В 2006 году Федеральная торговая комиссия США возбудила судебное дело против компании Lundbeck, обвиняя ее, что она воспользовалась монопольным положением, чтобы нажиться на тяжелобольных младенцах13. Lundbeck купила американскую компанию, которая увеличила цену на старое эффективное лекарство индометацин на 1300%, после того как выкупила его у компании Merck. В этом случае вообще не было никаких затрат на разработку.

На протяжении долгих лет акушеры использовали естественный гормон для профилактики преждевременных родов – прогестерон, который вышел на рынок более 50 лет назад14. Аптеки готовили его для врачей, и стоил он около 10–20 долларов за инъекцию. Когда компания KV Pharmaceutical получила одобрение правительства США на исключительную продажу этого препарата, известного под названием макена (Makena), цена подскочила до 1500 долларов за дозу – то есть в 75–150 раз. Компания заявляла, что «мамочки заслуживают одобренную FDA макену», в то время как врачи говорили, что эта сделка, скорее всего, приведет к большему числу преждевременных родов (следовательно, и к большему числу недоношенных детей с навсегда поврежденным мозгом), так как многие женщины будут не в состоянии позволить себе это лекарство. Некоторые врачи говорили, что с удовольствием бы получали более дешевую версию из рецептурных аптек, но компании разослали в эти аптеки письма, в которых говорили, что они могут столкнуться с принудительными действиями со стороны FDA, если продолжат производить препарат.

Мы совместно несем ответственность за то общество, которое создали, в котором зависим друг от друга и получаем пользу от специализации. Но когда фармацевтические компании взимают огромные деньги за препараты, они глумятся над обязательствами перед пациентами, налогоплательщиками, обществом и нашими совместными активами – этим они ставят себя вне общества, как и уличные преступники. Это воровство.

Исследования показали, что ежегодные затраты на одного пациента обратно пропорциональны распространенности заболевания. Итальянские исследователи пошли еще дальше и разработали простую формулу, которая на удивление хорошо описывала данные по 17 противораковым препаратам15.

Ежегодные расходы на пациента = €2 млн × е -0, 004 × число пациентов + €10 000

Таким образом, ежегодные расходы на одного пациента (а в Италии их, например, 900) составят около € 60 000.

Соответственно, препараты для пациентов с редкими ферментными дефицитами обходятся чудовищно дорого, например 600 000 долларов в год за лечение болезни Гоше16, хотя все исследования и ранняя разработка были проведены исключительно учеными, финансируемыми Национальными институтами здоровья (NIH)1.

Последний и окончательный удар по мифу о том, что цены на лекарства отражают высокую стоимость исследований и разработок, заключается в следующем: что же тогда можно сказать о гораздо более высоких расходах на продвижение?3 Те, кто платит за лекарства, также оплачивают и маркетинг. Если бы новые препараты были так хороши, как промышленность хочет, чтобы мы поверили, не было бы большой необходимости их проталкивать и подкупать врачей, чтобы они их назначали.

 

Миф 2. Если мы не будем использовать дорогие лекарства, это помешает инновациям

Этот миф широко распространен среди политиков и врачей, хотя совершенно нелеп и полностью смехотворен. Готовы ли эти люди заплатить в 20 раз больше за новый автомобиль только потому, что автодилер говорит им, что тем самым мы получим более качественные машины в будущем?

По мнению Марсии Энджелл (Marcia Angell) – бывшего редактора «Медицинского журнала Новой Англии» – фармацевтическая промышленность настаивает, что по-существу ее следует оставить без общественного контроля, при этом говоря обществу: «Не связывайтесь с нами. Не пытайтесь снизить огромные цены на лекарства, иначе мы не будем никого чудесным образом исцелять»17. Обычные компании говорят: «Если мы не потратим деньги на исследования, мы разоримся». Фармацевтические компании говорят: «Если мы не получим ваши деньги на исследования, вы умрете»7.

Умнее их только религиозные лидеры. Они обещают нам вознаграждение после того, как мы умрем, что делает жалобы невозможными. Обещания промышленности настолько ложны, что причинно-следственная связь становится обратной. С 1980-х годов прибыли фармацевтической промышленности взлетели до небес (смотрите главу 4, стр. 86), но при этом все меньше и меньше инновационных лекарств выходят на рынок3. Журнал La Revue Prescrire каждый год присуждает награду самому важному прорыву в области лекарств – la Pilule d’Or (Золотую пилюлю), но в 2012 году им не удалось найти достойного кандидата. И в 2011-м. И в 2010-м.

В 2011 году датские регионы предложили создать институт, подобный Национальному институту здравоохранения и совершенства в оказании помощи (National Institute for Health and Care Excellence – NICE) в Соединенном Королевстве, так как мы не можем позволить себе все, что имеется на рынке. Однако консервативный спикер по вопросам здравоохранения в Парламенте не хотел приватизировать лекарства и утверждал, что это приведет к замедлению разработки новых препаратов18. Болеее того, регионы предложили, чтобы новые препараты перед одобрением тестировали в сравнении с существующими и часто более дешевыми лекарствами. Это привело в ярость директора Датской ассоциации фармацевтической промышленности Иду Софи Дженсен (Ida Sofie Jensen), которая заявила, что «жалко, если не сказать позорно, что датские регионы опять показали свое враждебное отношение к промышленности. Регионы обвиняют фармацевтическую промышленность в том, что у них слабая экономика»19. Председатель от регионов спокойно ответил, что фармацевтическая промышленность – одна из самых прибыльных отраслей, и что он надеется, что ее ритуальные племенные танцы скоро закончатся. Дело в том, что стоимость лекарств в датских больницах возросла втрое всего за 8 лет. За год до этого датское правительство упразднило компенсацию за некоторые лекарства, которые слишком дороги и ничем не лучше, чем дешевые препараты того же типа. В ответ на это Ида Софи Дженсен (Ida Sofie Jensen) изобразила еще один племенной танец: «Власти отказываются платить за прогресс в области лекарств. Мы опасаемся, что это остановит разработку новых препаратов»20. В контраст этому, специалист по экономике здравоохранения заметил, что этот шаг может стать стимулом для промышленности заниматься созданием по-настоящему революционных препаратов вместо лекарств-клонов. Именно в этом и суть. Инновации иссохли, потому что для промышленности значительно более прибыльна разработка продуктов-клонов, чем проведение инновационных исследований. Если мы уберем этот стимул, пациентам это только пойдет на пользу.

Во всем мире правительства, кроме США при республиканском правлении, пытаются сдерживать цены на лекарства. В статье 2011 года сообщалось, что Чешская Республика введет максимальные цены на лекарства, затраты на которые возмещаются, и ограничит использование очень дорогих лекарств в университетских больницах; в Германии были введены максимальные цены с целью экономии 2 миллиардов евро в год; в Великобритании правительство потребовало, чтобы промышленность снизила цены, с целью сбережения 6 миллиардов евро в год; а в Австралии правительство отменило возмещение затрат на 162 препарата и планировало сократить цены на 1600 препаратов на 27%21. В Китае, Венгрии, Болгарии и Словакии также разработаны планы по экономии на ценах на лекарства.

Способ, которым Новая Зеландия сдерживает расходы на лекарства, впечатляющий и простой22. В 1993 году было принято решение субсидировать лекарства одного и того же класса (например, НПВС или СИОЗС), которые имеют сходный эффект, одинаково, независимо от того, каковы цены на препараты (референтное ценообразование). Кроме того, фармацевтические компании в переговорах с лекарственным агентством договариваются о цене и других условиях доступа к лекарствам. Эта политика дала невероятный эффект. Статины стали стоить в два раза дешевле, чем в Австралии, а генерики – в 4 раза дешевле, чем в Канаде. Общественный лекарственный бюджет увеличивался в годовом исчислении лишь на 2% по сравнению с 15% до введения новой политики, и в то же время охват лекарственным обеспечением был улучшен. Хотя жителей в стране только 4,4 миллиона, годовая экономия составила около 1 миллиарда евро.

 

Миф 3. Если вы покупаете дорогие лекарства, расходы окупаются

На встрече с фармацевтической промышленностью, на которой был выдвинут этот аргумент, директор датского Национального совета по здравоохранению сказал, что любопытно, что независимо от того, насколько дорог любой новый препарат, компания всегда в состоянии предоставить фармакоэкономический анализ, который показывает, что экономия с точки зрения меньшего периода нетрудоспособности, преждевременного выхода на пенсию и чего бы то ни было еще всегда больше, чем расходы на это лекарство. Экономика – очень податливая дисциплина, и можно получить почти любой результат, какой захочешь, в зависимости от предположений, которые заложены в модель. Трудно представить себе больший конфликт интересов, чем когда фармацевтическая компания состряпывает фармакоэкономический анализ своего собственного препарата или просит приглашенного экономиста сделать это. Исход никогда не бывает негативным.

 

Миф 4. Революционные лекарства появляются благодаря финансированию от промышленности

Часто слышно аргумент о том, что ни одно из наших лекарств не было изобретено в бывших социалистических странах к востоку от железного занавеса. Это ничего не доказывает. Было так много других вещей, не получившихся в этих странах при правлении диктатора. Заблуждение широко распространено. Поистине, вся фундаментальная наука, которая позволяет современной медицине двигаться вперед, развивается не в коммерческом секторе, а в университетах, научно-исследовательских институтах и правительственных лабораториях23. В докладе Конгресса США за 2000 год отмечалось, что «из 21 наиболее важных лекарств, введенных в период с 1965 по 1992 год, 15 были разработаны с использованием знаний и методов, полученных в исследованиях, финансируемых из федерального бюджета». Другие исследования показали то же самое, например, по меньшей мере 80% из 35 основных лекарственных средств были разработаны на основе научных открытий, сделанных в исследовательских учреждениях государственного сектора24. Национальный институт рака сыграл ведущую роль в разработке 50 из 58 новых лекарств против рака, одобренных в FDA за период между 1955 и 2001 годами7.

Три самых важных открытия 20 века – пенициллин, инсулин и вакцина против полиомиелита – все были сделаны в финансируемых государством лабораториях. Национальные институты здоровья (NIH) провели исследование пяти самых продаваемых препаратов в 1995 году: зантак (ранитидин, при язвенной болезни), зовиракс (ацикловир, при герпесе), капотен (capoten, каптоприл, при высоком кровяном давлении), вазотек (vasotec, эналаприл, при высоком кровяном давлении) и прозак (fluoxetine – флуоксетин, при депрессии). Это исследование показало, что 16 из 17 ключевых научных статей, которые привели к открытию и разработке этих препаратов, произошли за пределами фармацевтической промышленности3.

Эта картина очень последовательна и постоянна. Первые прорывы в лечении СПИДа также произошли в государственных научно-исследовательских учреждениях, и правительство США потратило на исследования в два раза больше, чем все фармацевтические компании вместе взятые7. Суть в том, что фармацевтические компании инвестируют сравнительно мало в реальные прорывы, но когда они забирают разработки, ставшие результатом финансируемых государством исследований, то продают препараты по непомерно высоким ценам, поскольку владеют монополией. Кроме того, они обычно лгут об исследовании и часто крадут заслуги разработки лекарства и утверждают, что они сами открыли его7. Разрекламированные государственно-частные партнерства распадаются, когда частный сектор постоянно убегает от ответственности со всеми деньгами и заслугами, заставляя оставшуюся часть общества чувствовать себя жертвой ограбления.

Фармацевтические компании тратят на фундаментальные исследования по поиску новых молекул только 1% своей прибыли, за вычетом субсидий налогоплательщиков, а более чем четыре пятых всех средств на фундаментальные исследования, направленные на поиск новых лекарств и вакцин, происходят из общественных источников – государственных средств25.

Важной причиной, почему большинство революционных лекарств происходят из финансируемых государством исследований, является то, что капитализм и любознательность ученых очень плохо сочетаются друг с другом. Быть любознательным, пытливым требует много времени, а руководители в фармацевтических компаниях нетерпеливы. Они хотят получать быстрый возврат от своих вложений, что поможет им продвинуться на еще более прибыльные должности в других компаниях. Соответственно, менеджеры могут закрывать конкретные направления исследований, если в них нет прогресса в течение пары лет.

Психологи показали, что деньги являются плохим мотиватором, в отличие от того, что дает людям смысл, значимость того, что они делают, а ученые радикально отличаются от менеджеров. Зарплата не имеет значения. Важно решать головоломки и вносить важный для всего мира вклад. В качестве примера: неутомимому ученому Евгению Голдвассеру (Eugene Goldwasser) потребовалось более 20 лет для открытия и очистки первого маленького пузырька с человеческим эритропоэтином7.

 

Миф 5.Фармацевтические компании конкурируют на свободном рынке

Этот миф успешно используется для снижения контроля лекарств в ошибочном убеждении, что рыночные силы решат все проблемы. Не может быть свободного рынка для продуктов, которые в значительной степени субсидируются деньгами налогоплательщиков, и не может быть свободного рынка, когда так широко распространены мошенничество и другие преступления.

Работая в промышленности, я был удивлен, когда узнал, как определяется цена на лекарство. Менеджеры по продажам разрабатывали то, что они называли бюджетом продаж на ближайшие годы, но я задавался вопросом, как они могли формировать бюджет на деньги, которых у них не было и которые они только надеялись получить. Однако как только этот бюджет был прописан, было важно ему соответствовать; в противном случае возникали неудобные вопросы, и начальство было недовольно. Существует простое решение, если продажи не оправдывают надежд: увеличить цену на лекарство и договориться с главными конкурентами, чтобы они сделали то же самое, и тогда все счастливы. Это незаконно, но очень трудно доказать, и поэтому это очень распространено. Даже я видел, как это происходит, хотя никогда не отвечал за бюджет продаж.

 

Миф 6. Государственно-частные партнерства с промышленностью приносят пользу пациентам

Этот миф никогда не умирает, и в 2012 году мы могли наблюдать один из самых бесстыдных примеров его воздействия. Ассоциация британской фармацевтической промышленности (АБФП – ABPI) выпустила новое руководство в целях развития сотрудничества с врачами26, 27. В нем говорилось об общих целях и задачах, а также звучал призыв к медицинским работникам не верить в «негативные мифы о сотрудничестве с промышленностью». Одобренный многими организациями, в том числе Британской медицинской Ассоциацией, Королевским колледжем врачей общей практики, Академией Медицинских Королевских колледжей и Департаментом здравоохранения, логотип журнала «Ланцент» был использован для того, чтобы поддержать возмутительные заявления, такие как «Промышленность играет весомую и важную роль в обеспечении медицинского образования» и «Медицинские представители могут быть полезным ресурсом для специалистов здравоохранения».

Под заголовком «Факты» в руководстве приводятся два ложных заявления: «Из-за заблуждений, вытекающих из исторической практики, которая больше не актуальна, или действий отдельных нетипичных лиц, которые не смогли построить рабочие отношения между медицинскими работниками и промышленностью, могут быть упущены ценные возможности или даже отклонены эффективные препараты».

Практика не является исторической, а сотрудники не являются нетипичными. Более того, говорится, что руководство «отражает решимость промышленности гарантировать, что отношения с работниками здравоохранения основаны на добросовестности, целостности и честности, на сознательности, на соответствующих моделях поведения, прозрачности и доверии». Также нам говорят: «Все клинические испытания подвергаются строгой проверке… Результаты контролируемых клинических испытаний представлены в открытом доступе… Кодекс практики АБФП требует раскрытия подробной информации о клинических испытаниях». Реальность заключается в том, что мы никогда не видим подробной информации о клинических испытаниях, множество результатов похоронены и запечатаны в архивах компании, как ядерные отходы, а клинические испытания никогда не подвергаются строгой проверке, так как комитеты по этике не делают этого и не имеют для этого опыта.

Содержащиеся в руководстве заявления о том, что «грамотная работа с промышленностью не повредит объективности клинических решений» и что регулирующие правила обеспечивают соблюдение профессиональных и этических стандартов, совершенно не в ладах с тем, что мы знаем об этом предмете. Цитирую дальше: «Вложения фармацевтической промышленности – источник большинства научных прорывов и инноваций в лекарствах… обычно составляют около 550 миллионов фунтов стерлингов за всю работу, необходимую для того, чтобы лекарство было одобрено».

Никогда раньше не видел, чтобы так много фигни и лжи было собрано в одном документе. Партнерство может иногда быть полезным для обеих сторон, но в общем случае то, что истеблишмент перенимает способы обращения промышленности с препаратами, чрезвычайно вредит пациентам. Идея о том, что здравоохранение и фармацевтическая промышленность имеют общие цели, это фикция, и система здравоохранения Великобритании и так уже на этическом дне. В 2012 году правительство Великобритании объявило, что врачи общей практики должны начать сотрудничать с фармацевтическими компаниями, чтобы выработать решения, как лечить пациентов28. В руководстве ABPI, поддержанном Департаментом здравоохранения, говорится, что «популярные области для совместной работы, которые вы можете рассмотреть, включают выявление недиагностированных пациентов, рассмотрение неконтролируемых пациентов, улучшение приверженности пациентов к лекарствам и редизайн путей лечения». Это включает просмотр продавцами лекарств списков пациентов врачей общей практики и выбор тех из них, кому, по их мнению, нужно выписать препараты компании.

Британцы, должно быть, живут на какой-то другой планете. Им следует прочитать главу 11 о нейронтине (neurontin), чтобы осознать, что продавцы лекарств сидят с врачами и пациентами и указывают им, что делать. Нужно делать прямо противоположное: выявлять гипердиагностированных и избыточно леченных пациентов, отменять большинство или все лекарства и учить их, что жизнь без лекарств возможна.

В своей книге «Плохая Фарма» (Bad Pharma) Бен Голдакре (Ben Goldacre) пишет, что сильвербэксы – лучшие представители британской медицины – хорошо знают о существовании проблем, но решили не вмешиваться и, тем самым, как и регуляторы, вступили в сговор с промышленностью28. Трудно представить себе худшее предательство. Если бы я был врачом общей практики в Великобритании, я бы пытался получить другую работу или покинул страну.

Кроме того, в 2012 году Международная федерация диабета – зонтичная организация для более 200 диабетических ассоциаций в более чем 160 странах – вступила в партнерство с компанией Nestlé, которая продает высококалорийные кондитерские изделия и подслащенные напитки29. Nestlé спровоцировала в третьем мире множество смертей неэтичным продвижением детского питания, которое нужно разводить чистой водой, которой там часто не было. Быть может, наши ассоциации по болезням легких должны последовать этой моде и вступить в партнерство с табачной промышленностью? Почему бы и нет? Политики это только поддержат.

 

Миф 7. Клинические испытания проводятся для повышения качества лечения

Пиар-материалы и соглашения о сотрудничестве между ассоциациями врачей и ассоциациями промышленности распространяют этот миф30. Однако независимо от того, что говорит фармацевтическая промышленность, ответственности по отношению к здоровью населения у нее не больше, чем у индустрии фаст-фуда по отношению к диетам31. По-настоящему их это не интересует. Исследование предназначено либо для увеличения продаж, либо для определения наилучшего способа профилактики или лечения конкретного заболевания.

Когда пациентов набирают в клинические испытания, в документах о согласии пишут, что испытуемый внесет вклад в научные знания, которые, в свою очередь, помогут другим пациентам. Однако, как я уже объяснил в главе 4, социальный договор с пациентами давно нарушен. Клинические испытания выполняются в маркетинговых целях, а нежелательные результаты хранятся в тайне или искажаются перед публикацией, хотя их наличие положительно повлияло бы на лечение.

Еще один миф состоит в том, что промышленности нет смысла обманывать, так как это всегда будет обнаружено и отрицательно повлияет на продажи. Тот, кто рассказал мне об этом, проводил клинические испытания для датской фармацевтической компании. Он был убежден, что прав, и гордился своей работой. Это, конечно, хорошо, но не он анализировал данные и принимал решение об их интерпретации и вреде для прибылей и о том, следует ли хранить их в тайне. Как я уже рассказывал выше, правда в том, что компании обманывают очень много, потому что это сложно обнаружить без доступа к необработанным данным, и обман себя окупает.

 

Миф 8. Нужно много лекарств одного и того же типа, потому что пациенты реагируют на них по-разному

Я слышал этот аргумент бесчисленное множество раз от врачей, которые вели беседы с продавцами лекарств, не задумываясь, врут те или нет. В редких случаях это могло быть правдой, но я не видел убедительных данных, которые бы это подтверждали. В одном из перекрестных исследований, которое пыталось доказать, что пациенты реагируют на лекарства по-разному, испытуемые с ревматоидным артритом пробовали четыре различных препарата и рассказывали исследователям, какой период предпочитают32. Это ничего не доказывает, так как тяжесть боли флуктуирует. Чтобы убедиться, что предпочтения не случайны, мы должны пролечить тех же пациентов теми же препаратами больше, чем один раз.

 

Миф 9. Генерики менее эффективны

Компания Pfizer однажды заявила, что ее собственное тестирование генериков, в которых содержалось то же самое активное вещество, что и в ее препарате от головокружения, показало, что 10 из 17 генериков не соответствуют стандартам активности6. Учитывая, что лекарственные агентства гарантируют, что генерики биоэквивалентны оригинальному препарату и проводят сравнительные исследования на добровольцах, которые измеряют концентрацию активного вещества в крови, вырисовывается интересная ситуация.

Многие врачи верят в эту чепуху, которая последовательно опровергается всякий раз, когда независимые ученые проводят исследования биодоступности.

 

Миф 10. Индустрия платит за непрерывное медицинское образование, потому что государственная казна этого не делает

Если бы это было правдой, это был бы акт огромной щедрости, поскольку обучение очень дорого и захватывает большинство врачей. Как я уже объяснил в главе 7, очевидно, зачем компании проводят «обучение», и даже представительские органы фармацевтической промышленности этого не отрицают, а признают, что это часть бизнеса. Три крупнейших американских рекламных агентства, занимающиеся фармацевтическими счетами, инвестируют в контрактные исследовательские организации и готовят для фармы «образовательные» пакеты3.

Как сказала в интервью Марсия Энджелл (Marcia Angell), компании создают масштабную иллюзию, что каким-то образом занимаются не только продажей лекарств, но и медицинским образованием17. Инвесторы ожидают, что они зарабатывают на продаже лекарств столько, сколько возможно. Но компании также заставили многих поверить, что каким-то образом еще и образовывают врачей. Это невозможно. Это как если бы вы обращались к пивным компаниям с просьбой излечить вас от алкоголизма. Здесь также имеется конфликт интересов. Фармацевтические компании говорят врачам о преимуществах своих лекарств, но разве они скажут: «Наш препарат на самом деле так себе; аналог конкурента значительно лучше»? Конечно, нет.

 

Ссылки

1. Angell M. The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

2. Federal Trade Commission. Generic Drug Entry Prior to Patent Expiration: an FTC study. 2002, July. Available online at: www.ftc.gov/os/2002/07/genericdrugstudy.pdf (accessed 1 November 2007).

3. Relman A.S., Angell M. America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

4. Braithwaite J. Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

5. Adams S. Roche versus Adams. London: J. Cape; 1984.

6. Clinard M.B., Yeager P.C. Corporate Crime. New Brunswick: Transaction Publishers; 2006.

7. Goozner M. The $800 Million Pill: the truth behind the cost of new drugs. Berkeley: University of California Press; 2005.

8. Nelson R. Debate over ritonavir price increase gains momentum. Lancet. 2004; 363: 1369.

9. Brody H. Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefi eld; 2008.

10. Hemmingsen M.A. [Antidepressant medicine increases by 1200 percent in three months]. Dagens Medicin. 2010 Sept 17.

11. Andersen L. [Drug prices will be trenched]. Jyllandsposten. 2007 March 30.

12. Dilling S. [Price for cholesterol lowering drug explodes]. Politiken. 2007 March 28.

13. Svansø V.L. [Lundbeck purchase costs a court case]. Berlingske. 2009 Feb 21.

14. Drug company granted monopoly – price of drug increases 15000%. Pioneer Press. 2011 March 14.

15. Messori A., Cicchetti A., Patregani L. Relating price determination to disease prevalence. BMJ. 2010; 341: 417–18.

16. Cuatrecasas P. Drug discovery in jeopardy. J Clin Invest. 2006; 116: 2837–42.

17. PBS. The Other Drug War. Interview with Marcia Angell. 2002 Nov 26. Available online at: www.pbs.org/wgbh/pages/frontline/shows/other/interviews/angell.html (accessed 4 April 2005).

18. Steenberger A., Larsen K., Bundgaard B. [The minister of health wishes to discuss prioritization with the regions]. Ugeskr Læger. 2011; 173: 472.

19. Svansø V.L., Hyltoft V. [The regions at war with the drug industry]. Berlingske. 2011 Feb 3.

20. Quotations. Ugeskr Læger. 2010; 172: 1568.

21. Svansø V.L., Hyltoft V. [Drug industry under pressure]. Berlingske. 2011 Feb 3.

22. Cumming J., Mays N., Daubé J. How New Zealand has contained expenditure on drugs. BMJ. 2010; 340: 1224–7.

23. Mintzberg H. Patent nonsense: evidence tells of an industry out of social control. CMAJ. 2006; 175: 374.

24. Stevens A.J., Jensen J.J., Wyller K., et al. The role of public-sector research in the discovery of drugs and vaccines. N Engl J Med. 2011; 364: 535–41.

25. Light D.W., Lexchin J.R. Pharmaceutical research and development: what do we get for all that money? BMJ. 2012; 344: e4348.

26. The Association of the British Pharmaceutical Industry. Guidance on Collaboration between Healthcare Professionals and the Pharmaceutical Industry. 2012 March 29. Available online at: www.abpi.org.uk/our-work/library/guidelines/Pages/collaboration-guidance.aspx (accessed 27 December 2012).

27. Braillon A., Bewley S., Herxheimer A., et al. Marketing versus evidence-based medicine. Lancet. 2012; 380: 340.

28. Goldacre B. Bad Pharma. London: Fourth Estate; 2012.

29. Beran D., Capewell S., de Courten M., et al. The International Diabetes Federation: losing its credibility by partnering with Nestlé? Lancet. 2012; 380: 805.

30. Danish Association of the Pharmaceutical Industry. [Revised collaborative agreement between the Medical Association and the Danish Association of the Pharmaceutical Industry about clinical trials and non-intervention studies]. 2010 June 1.

31. Abramson J. Overdo$ed America: the broken promise of American medicine. New York: HarperCollins; 2004.

32. Huskisson E.C., Woolf D.L., Balme H.W., et al. Four new anti-inflammatory drugs: responses and variations. Br Med J. 1976; 1: 1048–9.

 

Лекарства убивают

Лекарства убивают нас в ужасающих масштабах. Вот неоспоримое доказательство, что мы создали систему, которая вышла из-под контроля. Имеются четкие данные3–5, и мне самому удалось вычислить на основании различных исследований, что в США около 100 000 человек ежегодно умирают от лекарств, даже если принимают их правильно. Еще 100 000 умирают из-за таких ошибок, как слишком высокая доза или использование препарата вопреки противопоказаниям. Тщательно проведенное норвежское исследование показало, что 9% из тех, кто умер в больнице, умерли непосредственно от лекарств, которые им вводились, и еще 9% – опосредованно6. Поскольку около трети смертей происходят в больницах, этот процент соответствуют примерно 200 000 американцев, умирающим каждый год. Европейская Комиссия подсчитала, что побочные реакции убивают примерно 200 000 граждан ЕС ежегодно (что обходится в 79 миллиардов евро)7; это несколько меньше, чем две другие оценки, поскольку в ЕС людей больше, чем в США, примерно на 60%. В 2010 году болезни сердца убили 600 000 американцев, рак – 575 000, а хронические заболевания нижних дыхательных путей – третьи в этом списке с 140 000 смертями8. Это означает, что в США и Европе

Лекарства являются третьей по значимости причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний и рака.

Истинное число лекарственных смертей, вероятно, выше. В больничных записях и отчетах следователей смерти, связанные с рецептурными лекарствами, часто рассматриваются как смерти по естественным или неизвестным причинам, так как бывает невозможно проследить взаимосвязь. Например, многие лекарства вызывают сердечную аритмию, которая является одной из основных причин смерти людей, леченных антипсихотическими препаратами. В предыдущих главах я оценил лекарственные смерти в отношении конкретных лекарств, никак систематическим образом не отобранных, но эти данные подтверждают, что лекарства – один из основных убийц.

• Использование менее эффективных препаратов для лечения гипертензии, по существующим оценкам, стало причиной сердечной недостаточности у 40 000 пациентов в Соединенных Штатах (стр. 156).

• Антиаритмические препараты на пике их популярности, вероятно, вызывали около 50 000 смертей в США ежегодно (стр. 194).

• К 2004 году рофекоксиб был вероятной причиной смерти примерно 120 000 человек по всему миру от тромбоза (стр. 244).

• К 2004 году целекоксиб был вероятной причиной смерти примерно 75 000 человек по всему миру, также от тромбоза (стр. 252).

• НПВС, вероятно, провоцируют примерно 20 000 смертей в США каждый год по причине язвенных осложнений (стр. 255).

• К 2007 году оланзапин был вероятной причиной гибели около 200 000 человек по всему миру (стр. 345).

В дополнение ко всем смертям миллионы людей ежегодно испытывают серьезные инвалидизирующие поражения, вызванные лекарствами9. Всегда трудно выделить причины смерти, так как обычно причин несколько. Курение табака приводит к многочисленным смертям от сердечно-сосудистых заболеваний и рака, и если мы посмотрим на табак как на отдельную причину, то получим примерно 440 000 смертей в США ежегодно10. Таким образом, число лекарственных смертей составляет примерно половину от числа смертей, вызванных табаком.

Основные причины этих смертей: плохая регуляция лекарств, чрезмерная медикализация, одновременное назначение нескольких препаратов, отсутствие знаний о вреде лекарств, тысячи предупреждений, которые ни один врач целиком не в состоянии освоить. Человеческий фактор всегда влияет на систему, которая слишком сложна для человеческого мозга. Представьте себе, что в кабине пилота были бы тысячи маленьких кнопок и что все они взаимодействовали бы между собой непредсказуемым образом, если бы были включены одновременно, что аналогично пациенту, который получает несколько лекарств.

Необходимы радикальные перемены. Самое главное: мы должны демедикализировать общество – по тем же самым соображениям, по которым никто не осмелился бы летать на самолете, если бы действия пилота были непредсказуемы. Каждый из нас может внести свой вклад в демедикализацию, проявляя скепсис в отношении лекарств. Если лекарство не абсолютно необходимо, не принимайте его. Лекарства нужны редко. Ситуации, когда они могут спасти жизнь или существенным образом ее изменить к лучшему, крайне редки. В большинстве случаев препараты не оказывают положительного влияния (смотрите главу 3, стр. 86). Систематический обзор показал, что прекращение приема антигипертензивных и психотропных препаратов пожилыми людьми в общем случае проходит очень хорошо, а в случае психотропных препаратов приводит к уменьшению числа падений и улучшению когнитивных функций11.

Продажа препаратов здоровым людям – вот один из методов роста прибыли. Это как раковая опухоль, которая бесконтрольно растет на теле общества в течение долгих лет, подпитывается организованной преступностью, проституцией ученых, возмутительной ложью и подкупом. Мы должны это прекратить12.

Редакторы журналов знают, кто олицетворяет зло. По словам Драммонда Ренни (Drummond Rennie), заместителя главного редактора JAMA, «фармацевтические компании из-за наглого высокомерного поведения и открытого пренебрежения благополучием населения потеряли наше доверие. FDA, бесхребетно удовлетворяя каждую прихоть фармы, лишилось своей высокой репутации и также потеряло доверие»13. Также Ренни отметил, что как только они ушли с должности главных редакторов «Медицинского журнала Новой Англиии» и BMJ, Джером Кассирер (Jerome Kassirer), Марсия Энджелл (Marcia Angell) и Ричард Смит (Richard Smith) сразу заметили и описали в своей книге, насколько повысилось влияние фармацевтических денег на профессиональную мораль и нравственность1, 14, 15.

В контраст этому, наши политики разбираются в ситуации так плохо, что, как правило, только усугубляют ее своими действиями. Здоровье людей – не приоритет в движимой прибылью системе Америки, которая процветает лишь когда люди больны12. Пропаганда заставила почти половину американцев (хотя и с четким политическим разделением: 68% республиканцев и 32% демократов) поверить, что в США лучшее здравоохранение в мире16. Вере в то, что процветание большой фармы связано с процветанием общества и что рыночные силы решат все проблемы, противостоят конкретные факты. Соединенные Штаты имеют самую неэффективную систему здравоохранения в развитом мире17, 18. Три страны с самой низкой продолжительностью здоровой жизни – Венгрия, Польша и Словакия – это бывшие коммунистические страны. США имеют относительно низкую ожидаемую продолжительность здоровой жизни, несмотря на то, что тратят гораздо больше ресурсов, чем любая другая страна мира. Отчет Фонда стран Содружества (Commonwealth) 2008 года обнаружил, что США заняли последнее, 19 место среди 19 индустриально развитых стран по целому ряду показателей здравоохранения19. В этом отчете подсчитали, что если бы Америка достигла таких же показателей эффективности, как другие промышленно развитые страны, то по меньшей мере 100 000 жизней и по меньшей мере 100 миллиардов долларов можно было бы сохранить ежегодно, и связано это по большей части со слабостью системы здравоохранения первичного звена. Исследование, которое сравнивало 3075 округов США, обнаружило, что каждые 20% увеличения числа врачей в первичном звене связаны с уменьшением общей смертности на 6%20. Относительная позиция США по показателям здоровья среди стран Организации Экономического сотрудничества и развития (ОЭСР – OECD) также ухудшилась за период, когда возросла доля специалистов.

Расточительность Штатов просто ужасает своей масштабностью. По отношению к численности населения США тратят на лекарства в 2,7 раза больше, чем европейские страны в 2000 году, и тем не менее – или, возможно, по этой причине – результат гораздо хуже21.

Данные примерно 10-летней давности; в настоящее время ситуация в США еще хуже, поскольку они тратят около 18% своего ВВП на здравоохранение22, что примерно в два раза больше, чем в других развитых странах. Бедственное положение американцев в области здравоохранения связано не только с экстремальным неравенством в доходах и широко распространенной бедностью. В этом положении находятся и люди с медицинскими страховками и высшим образованием, с более высокими доходами и здоровым образом жизни. Даже по показателям смертности, которые, как считается, поддаются усилиям здравоохранения, американцы в тяжелой ситуации. Снижение предотвратимой смертности в 19 развитых странах составило в среднем 16% за 5-летний период, в то время как в Соединенных Штатах – только 4%23. Также ситуация поражает тем, что нет никакой связи между количеством денег, потраченных на здравоохранение, и продолжительностью жизни.

Великобритания все больше и больше напоминает США в этом вопросе, так как перешла к постепенной приватизации здравоохранения. Ожидаемая продолжительность здоровой жизни в Великобритании ниже, чем в большинстве других европейских стран, а распространенность хронических заболеваний и инвалидности находится между соответствующими показателями в США и остальной Европе24.

Эти отрезвляющие факты четко и ясно говорят нам, что капитализм и приватизация негативно сказываются на здоровье населения, и объясняют, почему подавляющее большинство европейских врачей придерживаются левых взглядов, когда дело доходит до здравоохранения. Мы чувствуем беспокойство по поводу прибыли, играющей слишком важную роль в профессиях, связанных с медпомощью и уходом, – даже те из нас, кто мог бы разделять взгляды правого крыла по другим политическим вопросам. Мы любим наше общественное здравоохранение, которое американские политики презрительно называют социализированной медициной.

 

Сколько лекарств действительно нужно и по какой цене?

Мы тратим на лекарства огромные деньги – при этом пациентам было бы лучше без них. Гипертония – хороший пример того, что нельзя рассматривать только пользу профилактики. Когда исследователи провели опрос 75 пациентов с контролируемой артериальной гипертензией, их врачи сказали, что у них у всех было улучшение, тогда как только 36 пациентов считали, что им стало лучше, и только один из родственников это подтвердил. Вопросник, на который отвечали родственники, определил, что 22 пациента из этой группы пострадали от тяжелых побочных эффектов: чрезмерное увлечение болезнью; снижение энергии, общей и сексуальной активности; раздражительность. Врачи же были удовлетворены, потому что ни один из пациентов не жаловался!25

Скрининг на предмет гипертонии, как выяснилось, не дает каких-либо полезных эффектов26, при этом может иметь неблагоприятные последствия. Исследование 1984 года, проведенное с канадскими сталелитейщиками в качестве испытуемых, показало, что среди тех из них, кого в результате скрининга «пометили» как пациентов с артериальной гипертензией, возросло число прогулов на работе, у них ухудшились супружеские отношения, а через пять лет после скрининга они зарабатывали на 1093 доллара меньше, чем их коллеги, не проходившие скрининг, которые за 5 лет до этого имели сопоставимые зарплаты27. Влияние на доходы было заметно даже среди тех, кто не принимал антигипертензивное лекарство.

Мы должны также учитывать, что с возрастом артерии становятся более жесткими и снижение артериального давления у пожилых людей может привести к головокружению и падениям. В исследовании, в котором пожилые люди сами контролировали прием препарата, начало антигипертензивного лекарственного лечения повышало риск перелома шейки бедра на 43%28. Четверть тех, кто страдает переломом шейки бедра, умирают в течение одного года29, например от пневмонии или тромбоза, вызванного иммобилизацией. Процитирую почетного профессора кардиологии: «Давайте не будем превращать пожилых людей в пациентов и позволим им наслаждаться здоровьем без лекарств»30.

Лечение сильно повышенного давления может спасти жизнь, и неблагоприятные эффекты препаратов, которые мы используем, на этом фоне – совсем незначительная проблема. Однако вред от лекарств, как правило, один и тот же, как для пациентов, которые серьезно больны, так и для тех, кто таковыми не являются. Соотношение польза – вред, соответственно, может изменяться от пользы к вреду по мере того, как мы начинаем лечить людей здоровых, но с повышенным фактором риска. Лечить всех этих здоровых людей очень дорого, как и выдавать им страховку, что риск некоего несчастного случая будет немного меньше, если они будут принимать препарат всю оставшуюся жизнь. Поскольку никто не субсидирует страхование наших домов или автомобилей, стоит обсуждать также, разумно ли использовать деньги налогоплательщиков на лекарственное страхование. Экономисты говорят о концепции под названием «готовность платить». Если профилактическое лечение одного человека в течение 5 лет стоит 3000 евро и предотвращает одно неблагоприятное событие на каждые 30 человек, получающих лечение, что бы человек решил, если бы платил за медстраховку самостоятельно? Стали бы все 30 человек с радостью платить по 3000 евро за шанс один к тридцати (1:30), при этом страдая от побочных эффектов в течение 5 лет? Я совершенно уверен, что некоторые предпочли бы потратить эти деньги на отпуск или что-то еще, по крайней мере, я бы так сделал.

Если бы мы применяли лекарства рационально, население было бы намного более здоровым и к тому же сэкономило бы огромные деньги. В 2012 году 50 топовых фармацевтических компаний продали рецептурных лекарств на 610 миллиардов долларов31. У меня нет сомнений, что мы бы легко сэкономили 95% этих средств, что составляет годовую экономию в 580 миллиардов долларов, так как многие из часто используемых препаратов в 20 раз дороже, чем их эффективные альтернативы, а мы избыточно залечены. Представьте себе, что можно сделать на 580 миллиардов долларов! Только 17 стран в мире имеют большее ВВП.

Я не думаю, что преувеличиваю. Есть оценки, что ежегдно в США более 200 миллиардов долларов растрачивается на ненужные виды лечения32, и хотя эти пустые траты включают и другие статьи расходов, кроме лекарств и плохого администрирования, эта величина – того же порядка, что и в моей оценке, и она относится только к одной стране.

 

Работать только ради прибыли – неправильно

Хотя фармацевтическая промышленность уже и так страдает от корпоративного ожирения, она продолжает толкать препараты, чтобы медикализировать нас еще больше. В 2002 году в одном из докладов Европейской федерации фармацевтических компаний идентифицировали 20 заболеваний и состояний, для которых якобы потенциально достижимая польза не была достигнута33. Отчет предостерегал от недолечивания на более чем 98 страницах, но ни одна из его 184 ссылок не была ссылкой на систематические обзоры, хотя их существует множество для каждого из обсуждаемых состояний, но они бы с высокой долей вероятности разоблачили обман. Для каждого заболевания цитировались положительные исследования, а отрицательные были проигнорированы. Не было процитировано ни одно исследование избыточного лечения.

Поставщики товаров и систем также получают свою долю пирога. В 2010 году 4 человека из 10 самых высокооплачиваемых руководителей в США были исполнительными руководителями в сфере здравоохранения и фармацевтики. Самый богатый из них, Джон Хаммергрен (John Hammergren), был исполнительным директором лекарственного дистрибьютора McKesson Corp., с общим доходом в размере 145 миллионов долларов34. Если бы бедного парня уволили, он бы получил 469 миллионов долларов выходного пособия, а это в 10 000 раз больше, чем средний доход семьи в США. Что можно сказать об этой позорной ситуации? Ну, по крайней мере, мы можем понять, что в США процветает культура неограниченной алчности и обмана35. Среднее соотношение между компенсацией генерального директора и работника составляет примерно 13:1 в Германии и 11:1 в Японии. В США в 1970 году оно также было 11:1, но в настоящее время составляет 531:1.

К сожалению, американцы не желают решать эти фундаментальные проблемы. В 2008 году, после того как все тормоза с инвестиций высокого риска были сняты глупыми политиками, которыми руководили в равной степени глупые экономисты, которые верят, что рынок регулирует сам себя, во всем остальном мире начался глобальный финансовый кризис. Я уверен, что скоро мы войдем в еще худшую глобальную рецессию, также вызванную США. Это очень странно, ведь многие американцы – набожные христиане. Библия осуждает неограниченную алчность так часто, что это нельзя пропустить.

Бонусная система США создает минимальный стимул для инноваций и огромный стимул для мошенничества. В больших фармацевтических компаниях стоимость неиспользованных фондовых опционов на акции, которые держат топ-менеджеры, часто выше 50 миллионов долларов, что стимулирует увеличить цены на акции, а затем «взять деньги и убежать» 35 .

Вот пример негативных последствий, которые мы имеем36. Компания Aventis разработала препарат против рака – эфлорнитин, но он не эффективен против этого заболевания, однако весьма эффективен при сонной болезни. Поскольку пациенты с сонной болезнью, как правило, очень бедны, Aventis прекратила производить этот препарата. Позже оказалось, что эфлорнитин эффективен в качестве эпилятора. Препарат вернули в производство, и он стал доступен для африканцев с сонной болезнью за небольшую плату или бесплатно просто потому, что многие женщины в западном мире удаляют волосы на лице.

Контроль медицинской практики рыночными экономистами не отвечает потребностям пациентов и несовместим с профессией, в основе которой лежат принципы этики37. Императивы бизнеса не дают социальной пользы, о которой говорят адвокаты рынка. Исследования в США последовательно показывают увеличение затрат, снижение качества медицинской помощи, а также повышение частоты серьезных осложнений и смерти в коммерческих медучреждениях по сравнению с государственными; даже мошенничество в счетах гораздо чаще встречается в коммерческих больницах, чем в государственных37. Наши университеты также вносят свой вклад – с этими их университетско-промышленными партнерствами и одержимостью патентами. Это вредно для науки, поскольку, например, исследования профессиональных рисков и изучение других многочисленных типов немедикаментозной профилактики заболеваний не имеют никакого коммерческого интереса38.

Патенты на лекарства сами по себе аморальны. Мы можем избежать покупки запатентованных товаров, если считаем, что это слишком дорого, и никак не пострадаем. Однако если мы не сможем купить запатентованное лекарство, то умрем. Правильный путь состоит в отказе от существующей системы и замене ее некоммерческими предприятиями, которые изобретают, разрабатывают и выводят новые лекарства на рынок. Некоторые капиталистические страны создали государственные фармацевтические компании39, 40, и в Великобритании в 1976 году было предложено, чтобы правительство взяло на себя ответственность за секторы фармацевтической промышленности41. Этого не произошло, но в 2007 году Медицинский исследовательский совет объявил, что планирует именно так и сделать, чтобы ускорить прогресс в разработке лекарств против редких заболеваний42.

Пока мы миримся с коммерческой моделью, можно ввести систему вознаграждения, в рамках которой фармацевтические компании, вместо патентной монополии получали бы финансовое вознаграждение при выдаче им разрешения на маркетинг, размер которого связан со степенью революционности изобретения. После этого препараты передавались бы множеству других фирм для производства и продажи генериков, что будет гарантировать, что бедные люди и страны смогут позволить себе эти лекарства. Глобальная стратегия ВОЗ, План действий по общественному здравоохранению, инновациям и интеллектуальной собственности (GSPoA) в мае 2008 года и Постановление Совета ЕС по глобальному здравоохранению в мае 2010 года – все вместе призвали к разработке инноваций, ориентированных на существующие нужды и потребности, и к дальнейшему изучению моделей инновационного развития, которые отделили бы стоимость исследований и разработок от цены на лекарства как для стимуляции исследований, движимых потребностями здоровья, так и для лучшей финансовой доступности жизненно необходимых препаратов и технологий43. Устранение связи между стоимостью разработки и ценой устранит три слабые стороны нынешней модели медицинских инноваций: финансовая недоступность, физическое отсутствие и непригодность. Также значительно уменьшится стимул для разработки продуктов-клонов, снизится количество нерациональной рекламы.

 

Клинические испытания

Мы не можем доверять клиническим испытаниям промышленности, и причина проста. Мы не верим человеку, который неоднократно лгал, даже если иногда он говорит правду. Индустрия потеряла наше доверие. Она имеет огромный конфликт интересов. Более того, фармацевтические компании выбирают исследователей, с которыми имеет налаженные отношения и которые не задают неудобных вопросов. Позволять промышленности проводить испытания своих собственных лекарств – это как позволить мне быть своим собственным судьей в судебном разбирательстве. Представьте себе, что меня обвиняют в преступлении, а я пришел в суд с коробками, содержащими 250 000 страниц доказательств моей невиновности, которые я сам написал (что примерно равно объему клинической документации по каждому новому лекарству!), и сказал бы судье, что это единственное доказательство, на основании которого он или она должны вынести свой вердикт. Меня бы выбросили из зала суда.

Странно, что мы приняли систему, в которой промышленность является одновременно и судьей, и подсудимым, так как одно из самых жестких правил законодательства о государственном управлении заключается в том, что никому и никогда не позволено находиться в положении, в котором он бы оценивал сам себя. Тот факт, что лекарственные агентства рассматривают представленный материал, никак не компенсирует это нарушение, поскольку доказательства часто умышленно искажены таким образом, чтобы избежать обнаружения. Нельзя больше позволять промышленности проводить клинические испытания, хотя она может предоставлять средства для проведения испытаний под руководством академических исследователей. Это было бы значительно дешевле. Европейское Общество кардиологов подсчитало, что университетские центры могут выполнять клинические испытания лекарств за одну десятую – одну двадцатую часть стоимости промышленных испытаний, в которых присутствуют многочисленные посредники, добавляющие изрядные дополнительные расходы44. Аналогично, в Национальном институте рака подсчитали, что они могут провести клинические испытания за чуть большие деньги, чем стоимость обычного препарата40. Последнее испытание, которое я провел, это многоцентровое клиническое испытание 112 пациентов с ревматоидным артритом, которых лечили лекарствами или плацебо в течение 6 месяцев45, и бюджет этого испытания был меньше, чем моя месячная заработная плата. Мы купили лекарства и получили плацебо от компаний бесплатно. Это показывает, что клинические испытания можно проводить почти без расходов, если врачи сами этого хотят.

Фундаментальные основы нашей нынешней системы не верны. Капитализм работает по принципу: частный риск дает либо частные потери, либо частное богатство. Но идея, что общественный риск (пациенты, участвующие в клинических испытаниях) превращается в частное богатство, является извращением капиталистической этики и эксплуатацией пациентов38. Нам необходимо коренное изменение культуры, в которой мы будем рассматривать клинические испытания как государственное предприятие, проводимое для общественного блага и выполняемое независимыми академическими учреждениями1, 46. Ученые также могут быть предвзятыми – или подкупленными промышленностью – но такие проблемы разрешаются путем обеспечения эффективного ослепления в процессе анализа данных и написания рукописей. Именно таким образом я проводил рандомизированные клинические испытания47. Я проанализировал закодированные данные и создал две разные рукописи. Коды не раскрывались до тех пор, пока мои соавторы не одобрили обе рукописи.

Пока мы сидим и ждем существенных изменений системы, которые сами никогда не произойдут, мы можем проводить собственные независимые клинические испытания новых лекарств, прежде чем принимать решение, стоит ли их использовать или возмещать затраты на них. В Нидерландах законодательство 1979 года позволило министру ограничивать использование определенных технологий в определенных больницах, пока их оценивали в систематических обзорах литературы 48 .

В 1986 году был создан фонд примерно в 16 миллионов евро в год, в результате чего на новые неоцененные технологии, включая лекарственные препараты, возмещение затрат вводилось только тогда, когда они предлагались пациентам «в рамках должным образом разработанного научного исследования для оценки эффектов», то есть в рандомизированном испытании.

Средства для независимых испытаний могут быть обеспечены налогами. Фармацевтическая промышленность получает огромные прибыли на исследованиях, финансируемых государством, и возмещении затрат на лекарства, поэтому было бы разумно, если бы она облагалась налогом в такой степени, которая бы позволяла ученым проводить необходимые клинические испытания, сравнивающие новый препарат с лучшими доступными вариантами лечения, прежде чем принять решение. Если бы мы облагали рецепты минимальным налогом, всего лишь в 2%, этого было бы достаточно для создания большого фонда для таких исследований. Итальянское лекарственное агентство требует, чтобы фармацевтические компании выплачивали 5% от своих расходов на продвижение лекарств, кроме расходов на зарплаты, что создало большой фонд, используемый частично для проведения независимых клинических исследований49, 50. Существуют аналогичные инициативы в Испании50. Также средства могут быть предоставлены из государственных или больничных бюджетов, так как независимые клинические испытания скорее могут стать источником дохода, чем расхода. Пока мы будем проводить испытание, в котором только половина пациентов будет получить новый дорогостоящий препарат, мы сэкономим половину расходов на лекарства, а по его завершени чаще всего будем обнаруживать, что новый препарат не имеет никакой ценности для здравоохранения.

Требование проводить независимые испытания до принятия решений имело бы огромное влияние не только на государственную казну, но и на здоровье населения. Стало бы невыгодно разрабатывать бесконечное число препаратов-клонов, и промышленность была бы вынуждена проводить инновационные исследования, вместо того чтобы тратить деньги на маркетинг. Возрождение норвежской статьи закона о «медицинской необходимости» также уменьшило бы число препаратов-клонов. На рынке Норвегии было всего семь НПВС по сравнению с 22 в Нидерландах, но статья о медицинской необходимости в 1996 году была ликвидирована, когда в стране ввели аналогичный с общеевропейским процесс одобрения лекарств51. Поскольку там в любом случае не так развита ценовая конкуренция, это не сильно увеличило расходы на лекарства, будь то семь или 22 разных препарата одного и того же типа, но могло иметь следствием множество инноваций.

Независимое тестирование лекарств также означало бы, что мы можем сравнивать новый препарат со старыми и дешевыми в равных условиях, когда старый препарат дают не в слишком высокой дозе (чтобы производитель мог ложно утверждать, что новый препарат лучше переносится) или в слишком низкой (так, чтобы производитель мог утверждать, что его препарат более эффективен). Также слишком мало проводится сравнений с нефармакологическими вмешательствами. Когда исследование показало, что программа упражнений и потеря веса лучше для профилактики сахарного диабета 2 типа, чем метформин (эффект в 56% и 31% соответственно)52, единственное, о чем написала газета Wall Street Journal, это об эффективности препарата!

Также необходимо лучшее и более честное представление информации о вреде, чего никогда не получить в испытаниях промышленности. Хотя первое, что мы знаем о любом лекарстве, что оно может причинить вред, изучение 192 отчетов об испытаниях, включавших как минимум 100 пациентов, показало, что место, выделенное описанию вреда, составляло всего 0,3 страницы, а это сравнимо с перечислением имен авторов и учреждений53.

Наконец, обоснование предлагаемого клинического испытания должно основываться на строгом, недавнем систематическом обзоре всех предыдущих испытаний аналогичных лекарств, по возможности с использованием мета-анализа54. Он часто раскрывает, что те результаты, которые выглядели «противоречивыми» в предыдущих испытаниях, совсем не являются таковыми. Если этого не будет сделано, будут одобрены многие неэтичные испытания, так как, возможно, уже было показано, что этот тип лекарств или спасает жизнь, или является вредным. Такое требование было введено в Дании в 1997 году55, но по неизвестным мне причинам было тихонько изъято при пересмотре закона о клинических испытаниях. Этические комитеты исследований были жалкими и доказали свою неспособность обращать внимание на самое главное для пациентов. Они ничего не сделали, чтобы испытания, которые они утверждают, были этичными; чтобы согласие давалось только тогда, когда точно известна вся информация, а результаты всех клинических испытаний становились достоянием общественности, хотя им на это указали в 1996 году в хорошо аргументированной статье в BMJ54.

Еще долго мы не избавимся от клинических испытаний, проводимых промышленностью. Но мы могли бы сделать так, чтобы регулирующие органы выбирали тех клиницистов, которым разрешено тестировать лекарства, вместо того, чтобы промышленность сама находила их среди врачей41, которых легко подкупить и которые с высокой вероятностью будут молчать о манипуляциях индустрии. Пациенты должны знать все о деньгах, задействованных в клинических испытаниях, и о конфликтах интересов исследователей. Если врачам это неудобно, если им есть, что скрывать, это делает еще более актуальным обеспечение прозрачности испытаний. Протоколы и контракты с фармацевтическими компаниями должны быть доступны общественности, так чтобы мы все могли видеть, стоит ли доверять госучреждениям. Печально, но многим до сих пор приходится соглашаться на невыгодные условия56. А когда авторы торжественно заявляют в журналах, что имели доступ ко всем данным, это редко бывает правдой57, 58.

Нужно, чтобы фармацевтические компании были обязаны по закону предоставлять плацебо для независимых исследований за деньги, не превышающие производственную стоимость, в качестве условия допуска их продуктов на рынок. Также должна быть обязательной поставка чистой субстанции лекарства, например в виде порошка, независимым исследователям. Если фармацевтические компании хотят быть частью общества, они должны быть готовы к дальнейшему развитию здравоохранения, позволяя другим проводить испытания их продуктов.

Клинические испытания становятся полезны тогда, когда собраны в систематических обзорах, и такие обзоры должны всегда рассказывать читателям: сколько всего испытаний, исходов и результатов, которые могут отсутствовать, и в какой степени испытания, собранные в обзоре, спонсированы производителем. Вот хороший пример из Кокрейновского (Cochrane) обзора по гипертонии, где простым языком резюмировано:

Большинство испытаний в этом обзоре финансировались компаниями, которые производят ингибиторы АПФ, и авторы многих из них не сообщали о серьезных побочных эффектах. Это может означать, что фармацевтические компании скрывают неблагоприятные результаты, связанные с их препаратами… Назначение наименее дорогого ингибитора АПФ в наиболее низких дозах приведет к существенной экономии средств и, возможно, к снижению дозозависимых неблагоприятных событий» 59 .

Наконец, пробные испытания должны быть повсеместно признаны незаконными, как они теперь признаны в ЕС. В Директиву о фармаконадзоре (исследовании безопасности после авторизации) в 2010 году были внесены поправки, и в ней говорится: «Исследования не должны проводиться тогда, когда само их проведение стимулирует прием лекарственного продукта»60.

 

Лекарственные регуляторные агентства

Лекарственные агентства несут основную ответственность за многочисленные смерти от лекарств. Они одобряют много опасных лекарств и вступают с промышленностью в сговор, издавая огромное число предупреждений и мер предосторожности, хотя они прекрасно знают, что они не работают.

Мы никогда бы больше не летали, если бы самолеты авиакомпаний разбивались круглый год по нескольку раз в день из-за того, что их конструкция слишком сложна для пилотов.

Нам нужна революция в регулировании лекарств. Лекарственные агентства должны основывать свои решения на четких доказательствах эффективности. Важно понять, что нынешняя система не работает и не может работать. Нужно отвергать гораздо больше лекарств и требовать полной информации об их безопасности.

 

Нельзя принимать суррогатные исходы

 

Я приводил множество примеров и ранее61, и в этой книге, насколько вводят в заблуждение суррогатные исходы. Пациенты могут получить травмы или умереть, в то время как суррогатный показатель улучшается. Например, такой зоной бедствия являются лекарства от рака. Регуляторные требования к ним практически отсутствуют. Их часто одобряют на основе исследований из одной группы наблюдения, которые ничего не говорят о том, увеличивает ли это лекарство смертность или уменьшает.

Из 27 различных показаний к применению в Европе, из которых 14 были новыми заявками и 13 – расширениями предыдущих одобренных показаний, клиническая документация в 8 случаях целиком состояла из небольших исследований с одной группой наблюдения62. Общее число пациентов было небольшим, медиана из 238, и в половине случаев были предоставлены только суррогатные исходы, такие как полный или частичный ответ опухоли, хотя они весьма уязвимы к смещению, особенно в исследованиях с одной группой наблюдения. Повод обеспокоиться, потому что большинство лекарств от рака могут вызывать как уменьшение опухоли, так и повышенную смертность, например из-за слишком высокой дозы. Те исследования лекарств, которые представляли данные по выживанию, обнаружили среднюю разницу только в 1 месяц62. Другое исследование, оценившее 12 новых препаратов от рака, одобренных в Европе с 1995 по 2000 год, показало, что ни один из препаратов не предложил какого-либо значительного прогресса, и все же один из них стоил в 350 раз больше, чем препарат сравнения63.

Ситуация еще хуже в FDA, где одобряются большинство лекарств от рака (68%) на основе других исходов, а не на основе показателей выживания. Кроме того, 35% препаратов были одобрены даже без единого рандомизированного испытания62.

На основе опубликованных данных я подсчитал, что 33 года рандомизированных исследований у пациентов с солидными опухолями, спонсируемых Советом медицинских исследований Великобритании, в целом не привели к какому-либо прогрессу в борьбе с раком64. Это был большой материал: 32 испытания, сравнивавших одно лечение с другим, и 6500 смертей. Смертность от новых лекарств была такой же, как и раньше. Другие исследования по раку это подтвердили, например, в 57 испытаниях лучевой терапии относительный риск был 1,0165, а в 126 испытаниях среди детей с раком отношение шансов было 0,9666.

Нулевой прогресс в борьбе с раком в целом означает, что очень трудно найти новые методы лечения, которые лучше тех, что у нас уже есть. Новое лечение редко бывает лучше и редко хуже. Пока лекарственные агентства не требуют данные о смертности из рандомизированных исследований, они будут выводить на рынок вредные лекарства, и никто не будет знать об этом.

 

Группы пациентов, компараторы и исходы

Пациенты старше 65 лет регулярно исключаются из клинических испытаний, проводимых под эгидой промышленности67–69, например только 2% пациентов в испытаниях НПВС было в возрасте 65 лет и старше68, хотя именно они, скорее всего, будут принимать эти лекарства и им будет причинен вред. Исключение этих возрастных групп также создает трудности для обнаружения вреда, вызванного полипрагмазией. EMA недавно объявило, что отныне оно ожидает от исследований, представленных для получения одобрения препарата, чтобы распределение пациентов по возрасту было репрезентативным70.

Это хорошо, но все еще недостаточно, так как фармацевтические компании могут писать в протоколах, что по условям участия пациенты не должны получать другие препараты, кроме испытываемых, и иметь более одного заболевания. Мы должны гарантировать, что препараты тестируются в реальных условиях, чего сегодня не происходит. Опрос показал, что распространенные медицинские состояния становились основой для исключения пациентов в 81% испытаний, а пациенты, получающие предписанные лекарства, были исключены в 54% клинических испытаний69. Такие исключения значительно более распространены в спонсируемых промышленностью испытаниях.

В соответствии с Хельсинкской декларацией, новый препарат должен быть проверен против лучших из имеющихся на настоящий момент доказанных вмешательств, и плацебо следует использовать только когда такого вмешательства не существует или когда имеются убедительные научно обоснованные методологические причины для его использования (например, когда современные методы лечения дают сомнительный эффект)71.

Поэтому я считаю, что лекарственные агентства должны требовать результаты прямых сравнений с часто используемыми препаратами и, когда необходимо плацебо, они должны быть уверены, что оно активно: это снижает риск одобрения бесполезных лекарств (смотрите главу 3, стр.74)72.

 

Безопасность

Нынешняя практика, когда препараты одобряются на основе лишь 500–3000 пациентов73 в краткосрочных исследованиях, даже когда предназначены для использования в течение десятилетий, готовит почву для крупных лекарственных катастроф, которые очень дорого обходятся из-за правовых выплат и финансового урегулирования. Эти расходы впоследствии добавляются к цене других лекарств74.

Кроме однояйцевых близнецов, люди генетически очень различны, например, с разной скоростью метаболизируют лекарств, или в разной мере подвержены его эффектам. Поэтому ожидается, что на большинство лекарств некоторые люди будут реагировать очень плохо. Эти реакции могут быть надежно обнаружены, только если рандомизированные испытания изучают большое число пациентов. Если, например, препарат вызывает фатальную печеночную недостаточность у одного пациента из 2000, даже клиническое испытание на 20 000 пациентов не сможет обнаружить этот эффект (так как мы будем ожидать, что увидим только пять случаев печеночной недостаточности у 10 000 рандомизированных пациентов, получающих новый препарат, мы можем не увидеть ни одного случая вообще). Если это анальгетик, который будут принимать, скажем, 50 миллионов человек, 25 000 из них умрет от печеночной недостаточности, хотя им это лекарство было не нужно, поскольку есть множество других анальгетиков.

На практике, конечно, этого не произойдет. Препарат будет отозван с рынка до того, как появится 25 000 случаев печеночной недостаточности, но если бы это было увеличение частоты сердечных приступов, мы никогда бы об этом и не узнали, поскольку слишком у многих бывают сердечные приступы и без таблеток.

Лекарственные агентства должны требовать гораздо большего числа пролеченных пациентов, перед тем как принимать какие-либо решения. Испытания должны продолжаться в течение нескольких лет, если препарат предназначен для долгосрочного приема, так как требуется время, чтобы проявились побочные эффекты, например, если препарат вызывает рак. Стандартная отговорка, что это займет слишком много времени и ценные препараты не попадут на рынок, не выдерживает критики. Чтобы обнаружить связь между препаратами и тем фактом, что лекарства – третья наиболее распространенная причина смертности, потребовались годы. Это говорит о существующей системе более чем достаточно.

Если постмаркетинговые исследования необходимы по причине беспокойства о безопасности препарата, очень важно, чтобы они проводились и были поручены независимым исследователям в рамках регуляторного одобрения. Компании имеют все основания завязать самим себе глаза путем проведения плохих исследований или не сообщать о них, или даже не проводить их вообще.

 

Все клинические данные должны быть опубликованы

 

То, что компания может распоряжаться данными клинических испытаний, это страшное заблуждение. В соответствии с Европейским омбудсменом, данные и результаты принадлежат обществу – по понятным причинам. Пациенты соглашаются добровольно принимать участие в испытаниях и подвергать себя риску не для того, чтобы приносить выгоду акционерам конкретной компании. Они делают это, чтобы внести свой вклад в науку и помочь улучшить методы лечения будущих пациентов. Если мы принимаем, что компании могут претендовать на право собственности данных клинических испытаний, мы также принимаем, что законно эксплуатировать пациентов в целях коммерческой выгоды. Очевидно, что это не так, и это нарушает Хельсинскую декларацию71. Поэтому мы должны заставить компании сделать все свои данные доступными, включая необработанные анонимные данные из статистических программ, что ЕМА намерено сделать для новых препаратов (смотрите главу 10, стр. 209).

Также мы должны собрать всю волю в кулак и принять решение не рекомендовать лекарства или не покупать их, пока все данные не станут доступными. Законодательство Великобритании позволяет принимать правовые меры без предварительного уведомления и задерживать одобрение препаратов компании или даже отзывать находящиеся в продаже лекарства, если компания отказывается предоставить все данные. Конфискация патентов – еще одно наказание, которое находится на рассмотрении. Если компания злоупотребляет патентом, продавая препарат по показаниям, по которым он не был одобрен или изучен, почему она должна получать выгоду от патентной эксклюзивности?75

Агентства по оценке технологий здравоохранения должны последовать примеру немецкого агентства IQWIG и отказываться оценивать препарат, если не предоставлены все данные из всех клинических испытаний без каких-либо условий о конфиденциальности.

В соответствии с предложением Датского лекарственного агентства76, лекарственные регуляторы должен иметь полный публичный доступ ко всем документам, включая данные токсикологических исследований49. Фармацевтические компании обязаны представлять всю документацию в формате, позволяющем осуществлять легкий поиск, например в виде PDF-файлов; агентства должны проверять, являются ли файлы полными и содержат ли все документы, перечисленные в индексах; и, наконец, эти файлы должны быть доступны широкой общественности. Законодательство США в 2007 году обеспечило, чтобы банк данных на сайте clinicaltrials.gov был расширен и включил все испытания 2-й фазы и последующих, и чтобы добавлялась информация о результатах исследований после одобрения продукта77. Необходимо ограничение числа препаратов на рынке, так как неизвестный вред от какого-либо из них может привести к ненужному экспериментированию и дополнительному вреду подобных препаратов в будущем. Шесть здоровых добровольцев в Великобритании, которые чуть не умерли в 1-й фазе клинического испытания, – это случай, о котором необходимо помнить78.

Прежде и превыше всего, не должно быть никакого редактирования данных, что потребует изменения некоторых национальных законов. Мы не должны позволять, чтобы лекарственные агентства представляли нам документы, которые так сильно цензурированы, что больше похожи на документы военной разведки, чем исследований лекарств 79 , в которых все данные о вреде препарата были стерты.

С подобным мы столкнулись, когда получили отчеты по таблеткам для похудения от Датского лекарственного агентства и по СИОЗС – из голландского агентства. Дополнительная проблема заключается в том, что редактирование произвольно. Сидни Вульф (Sydney Wolfe), директор Исследовательской группы в области здравоохранения организации Public Citizen, признавался: «Мне так и не удалось получить какой-либо протокол того, что сотрудникам FDA поручено отредактировать, но в целом они редактируют намного больше, чем должны»79. Он добавил: «Конечно, это уловка-22, потому что, если вы не знаете, что они редактируют, вы не можете утверждать, что это не должно было быть отредактировано». Аластер Вуд (Alastair Wood), глава консультативного комитета FDA по безопасности ингибиторов ЦОГ-2, настаивал, что нет вообще никаких причин для редактирования данных клинических испытаний. Абсурдно без знания того, какая информация скрывается, и правил редактирования пытаться интерпретировать то, что представляет собой коммерческую тайну.

Также необходимы законы, требующие, чтобы фирмы раскрывали все знания о своих препаратах и все данные исследований80, и это не только позволит, но заставит лекарственные агентства публиковать то, что они знают. В настоящее время компании могут ничего не раскрывать, даже если знают, что их препарат вреден.

 

Конфликт интересов

Лекарственные агентства должны финансироваться государством, так как платное обращение создает конкуренцию между агентствами за самое быстрое одобрение, снижая эффективность работы. Например, в договоре между Датским лекарственным агентством и Министерством здравоохранения был пункт, определявший цель: быть более привлекательным для промышленности, чем другие агентства81.

Драммонд Ренни (Drummond Rennie) считает, что плата за одобрение развращает и что «смешно представить, что FDA может по-настоящему работать ради общественного блага, если ему платят, чтобы оно этого не делало»13.

Подразделения в лекарственных агентствах, которые анализируют вред, должны быть отделены от подразделений, которые одобряют лекарства, и иметь собственную власть, позволяющую им убирать препараты с рынка. В соответствии с законами общественной администрации человек или орган никогда не должен быть в положении, когда он оценивает сам себя. Хотя бы поэтому ясно, что эти две функции должны быть разделены. Аластер Вуд (Alastair Wood), приглашение которого на должность комиссара FDA было отозвано в последнюю минуту, потому что он делал слишком большой упор на безопасности лекарств (смотрите главу 9, стр. 166), отметил, что «когда самолет падает, расследование проводят не авиакомпания и не контроллеры воздушного движения. Мы просим об этом кого-нибудь другого»82. Датское лекарственное агентство понимает это и разделило две функции83, но в FDA этого делать не будут.

Так как лекарства убивают нас, агентства должны оцениваться по такому критерию – насколько хорошо они решают вопросы безопасности. В настоящее время, однако, основной упор делается на скорость, с которой одобряются новые препараты1, 84, и заработную плату высшего руководства, основанную на показателях производительности, например, в Датском лекарственном агентстве81. Этот стимул не только извращен. Он смертельно опасен.

 

Маркировка лекарств

Если бы клиентами лекарственных агентств были люди, а не промышленность, маркировка препаратов выглядела бы совсем иначе, примерно так (меня вдохновлял лекарственный эпидемиолог Джерри Аворн (Jerry Avorn)67:

Для этого нового препарата не было показано, что он хоть чем-то лучше, чем имеющиеся в настоящее время препараты, и мы знаем гораздо меньше о его вредоносных эффектах, включая летальные, чем о воздействии старых препаратов. Нет никаких доказательств того, что его высокая цена оправдана каким-либо терапевтическим преимуществом. В общем случае безопаснее использовать старый препарат, так как многие новые препараты позже уходили с рынка из-за проблем безопасности .

Пациенты должны быть проинформированы о том, как работает препарат, с использованием цифровых данных, которые они могут понять – как для пользы, так и для вреда. Исследователи из Дартмута показали, что если пациентам представляют факты, они намного лучше ориентируются в выборе препарата и понимании его эффекта85. Если бы люди знали, что эффект снотворного заключается в том, что они засыпают на 15 минут быстрее86, и при этом оно делает их сонливыми и вызывает головокружение на следующий день, они были бы менее заинтересованы в приеме препарата, а если бы также были в курсе, что эффект от него при ежевечернем использовании исчезнет в течение двух недель, мало кто принимал бы его долгое время. Исследователи из Дартмута убедили Консультативный комитет FDA по рискам, чтобы агентство приняло их предложение. Оно обдумывало это в течение года, и после этого Департамент здравоохранения и социальных служб заявил, что нужно еще как минимум три года, чтобы прийти к решению87. Конечно, нужно. Инициатива, которая, бесспорно, помогает пациентам выбирать лекарства более рационально или даже сказать нет лекарствам, прямо-таки равнозначна нападению на государство, так как может привести к потере дохода фармацевтической промышленности.

 

Комитеты по лекарственным формулярам и клинические руководства

Врачи с финансовыми связями с фармацевтическими компаниями не должны участвовать в комитетах по лекарствам или клиническим руководствам, будь то в лекарственных агентствах, больницах, специализированных обществах, или где бы то ни было еще88, 89. Постоянный аргумент, выдвигаемый в споре с врачами и теми, кто к ним обращается, заключается в том, что лучшие специалисты принимают наиболее правильные решения и разрабатывают лучшие клинические руководства и что неудивительно, что лучшие врачи сотрудничают с промышленностью для взаимной пользы. Это забавный аргумент, поскольку он со всей очевидностью неверен. Как поясняется в главе 8, люди, находящиеся на заработной плате промышленности, имеют тенденцию к необъективности и предпочитают дорогие лекарства, которые ничуть не лучше, чем дешевые альтернативы. Еще хуже, когда обнаруживается, что широко используемые новые препараты вредны, эти специалисты всегда высказываются против них самыми последними. Они находят всевозможные оправдания, чтобы не принимать новые доказательства, независимо от того, насколько эти доказательства убедительны.

Например, было совершенно очевидно, что гормоны, назначаемые женщинам в менопаузе, вредны90, 91. Раскрытые в суде документы показывают, что компания Wyeth опубликовала серию обзорных статей, написанных теневыми авторами, которые расхваливали гормоны и утверждали, что они полезны во многих ситуациях. Эти статьи были опубликованы в журналах с высоким импакт-фактором, таких как «Архивы медицины внутренних органов» (Archives of Internal Medicine), и их авторами были врачи, не имевшие статуса эксперта92, 93. Ни одна из статей не была отозвана, хотя все они серьезно вводили в заблуждение. Вот несколько примеров заголовков:

• «Есть ли связь между заместительной гормональной терапией и раком молочной железы?» (Да, она вызывает рак молочной железы);

• «Роль заместительной гормональной терапии в профилактике постменопаузальной болезни сердца» (Никакой роли нет, гормоны вызывают сердечно-сосудистые заболевания);

• «Роль заместительной гормональной терапии в профилактике болезни Альцгеймера» (Никакой роли нет, гормоны увеличивают риск получить это заболевание).

Отрицание вреда специалистами встречается во всех областях медицины, даже тех, что не связаны с лекарствами, яркий пример – было доказано, что скрининг с помощью маммографии имеет сомнительную пользу, при этом приводит к огромному вреду с точки зрения гипердиагностики и избыточного лечения здоровых женщин94.

Нам нужны лидеры, которые движимы фактами, а не деньгами. Врачи с финансовым конфликтом интересов – не лучшие врачи; они даже не врачи второго сорта. Лучшие – это опытные методологи, имеющими определенные знания о рассматриваемой области, так как они могут – и готовы – найти недостатки в научной документации. На втором месте – просто опытные методологи. Третье место могут занять специалисты, работающие на промышленность, которые также являются квалифицированными методологами.

Многие врачи – особенно те, которые получают наличные деньги, – думают, что если они признаются в конфликте интересов, проблема каким-то волшебным образом исчезает. Но, как отметил Шелдон Крымски (Sheldon Krimsky), «мы бы не позволили судье… иметь долю в тюрьме, работающую на прибыль, даже если бы он об этом рассказал»95. Мы в равной степени не признали бы судебное разбирательство, в котором судья подкуплен одним из корпоративных участников тяжбы36. Врачи должны защищать пациентов, их основная ответственность – обеспечить, чтобы они не пострадали, что сформулировано в клятве Гиппократа: «Во-первых, не причини вреда». Нелогично, что врачи не воспринимают судебное дело, в котором судья оплачивается одной из сторон, в то время как охотно соглашаются, чтобы им платила фармацевтическая промышленность. Врачи страдают от обмана восприятия до такой степени, что это напоминает коллективный психоз. Когда я читаю лекции об этом, я иногда провоцирую своих коллег, в отчаянной попытке разбудить их совесть.

Судья Смит ведет судебное дело против Коза Ностра и перед началом заявляет, что:

• получил грант на поездку от Сильвио Берлускони;

• является членом Консультативного совета Немилосердных Одиноких акул;

• получил средства от Наркодилеров International;

• получил неограниченные образовательные гранты от Ла Каморра;

• является членом бюро лекторов Убийства Incorporated.

Мафия убивает гораздо меньше людей, чем фарма, так зачем принимать деньги от промышленности, если вы не готовы принять деньги от мафии? Согласно специалисту по медицинской этике Карлу Элиотту (Carl Eliott), «раскрытие [конфликта интересов] является пустым ритуалом, придуманным, чтобы облегчить совесть ученых, которые не способны отказаться от заработной платы»96. Врачи хватаются за эту соломинку, потому что это позволяет им и иметь кусок пирога, и съедать его14. Они должны спросить себя, готовы ли они к тому, чтобы об этих договоренностях с промышленностью было широко известно, и если да, то согласны ли размещать эту информацию у себя в приемной56.

В соответствии с законами о государственном управлении члены консультативных комитетов лекарственных агентств не могут консультировать производителей лекарств, и поэтому, соответственно, большинство таких специалистов находятся на зарплате промышленности незаконно1, 14, 38, 97. В равной степени неприемлемо, чтобы те, кто заседает в комитетах по лекарственным формулярам и клиническим руководствам, рекомендовали за деньги конкретные препараты2. Часто врачи пытаются обойти закон, скрывая подобные вещи. Мы изучили 45 датских клинических рекомендаций 14 обществ клинических специалистов с 2010 по 2012 год и обнаружили, что 43 из них (96%) имели одного или нескольких авторов с конфликтами интересов, но лишь одно руководство об этом упоминало98. Около половины авторов были связаны с фармацевтическими компаниями.

Институт медицины США в 2009 году опубликовал доклад о конфликтах интересов, который призвал исключать подобных врачей из команд-разработчиков клинических руководств и запрещать промышленности финансировать разработку этих руководств и рекомендаций99. Если в исключительных случаях невозможно найти экспертов, которые были бы бесконфликтны, такие люди не должны участвовать в обсуждениях, составлении текста или голосовании по специфическим рекомендациям. Я считаю, не должно быть никаких «исключительных случаев». Любая крошечная экономическая лазейка всегда на практике расширяется. Более того, поскольку считается очень престижным быть в комитетах по разработке рекомендаций, очень легко потребовать, чтобы те, кто хочет быть членами комитетов, избавились от финансовых договоренностей с промышленностью. Наконец, около трети американских профессоров не сотрудничают с промышленностью100, так в чем же проблема? Возьмите их на место тех, кто сотрудничает.

Во Франции врачи из некоммерческой организации Formindep (Formation Indépendante) заявили, что клинические руководства, выпущенные органами здравоохранения, должны быть отозваны, так как противоречат национальному закону о конфликте интересов и собственным внутренним правилам этого агентства101. Органы управления здравоохранением отказали им, хотя, например, председатели рабочих групп по сахарному диабету 2 типа и болезни Альцгеймера имели огромные финансовые конфликты. Организация Formindep обратилась в суд, и Высший административный суд Франции постановил, что клинические руководства должны быть немедленно изъяты из обращения по причине потенциальных смещений и необъявленного конфликта интересов их авторов. Я расцениваю это как большую победу здравого смысла, которой в здравоохранении добиться очень сложно.

 

Маркетинг лекарств

Нет никакой необходимости рекламировать лекарства, поскольку продукты должны говорить сами за себя. Маркетинг лекарств так же вреден, как маркетинг табака, и должен быть запрещен, как и реклама табачных изделий. Если бы не было никакой лекарственной рекламы, никаких продавцов-консультантов, никаких посевных испытаний и никакого «образования», спонсируемого промышленностью, это стало бы огромной победой. Попробуйте представить себе, каким был бы этот мир. Люди стали бы гораздо здоровее и богаче.

Мы вряд ли когда-нибудь будем жить в таком мире, но можно добиться прогресса в рамках системы, которую мы имеем сейчас. Участвовать в посевных испытаниях и других исследованиях, не имеющих научной ценности, – преступление, так как это форма взяточничества, и санкции не должны ограничиваться штрафами, они должны также включать период карантина, когда на врачей и компании налагается запрет на проведение клинических исследований. Лекарственные агентства и комитеты по этичности научных исследований в случае, если исследования в них представляются, в настоящее время их не запрещают, а должны запрещать.

Фармацевтическим компаниям нужно запретить финансировать непрерывное медицинское образование89, поскольку их цель – продать лекарства, а это приносит вред1. Параллельно лекторы должны публично заявлять о своих конфликтах интересов, о размерах гонораров и другой выгоде, получаемой от всех спонсируемых компаниями мероприятий в течение последних трех лет. Если бы это стало обязательным, было бы существенно меньше участников и меньше мероприятий, так как стало бы легко выявлять «шлюх от образования», которые готовы рекламировать за деньги что угодно.

Штрафы за незаконный маркетинг должны быть достаточно большими, чтобы иметь профилактический эффект. Если бы штрафы за обман налоговых органов были намного меньше, чем доходы от обмана, было бы очень мало стимулов для честных заявлений. Датские налогоплательщики получают штрафы, в три раза превышающие ту сумму, на которую они обманули налоговую, несмотря на то что этот обман не вредит другим людям непосредственно, как это делают лекарства. В 1979 году американский законопроект предложил дать судьям право штрафовать подсудимых на сумму, в два раза превышающую выгоду от преступления, но сенатор Эдвард Кеннеди (Edward Kennedy) отклонил его после давления со стороны корпораций102. Нам нужно законодательство, которое гарантирует, что прибыли и компаний, и их топ-менеджеров, основанные на преступлениях, будут подвергнуты штрафам, как минимум в три раза превышающим выручку от преступлений. В настоящее время в США компании рассматривают даже очень большие штрафы как побочные выплаты за возможность рекламировать препарат. Чтобы предотвратить преступления, штрафы должны быть настолько большими, что компании рисковали бы обанкротиться, но это вряд ли произойдет. Крупнейшие компании зарабатывают для своей страны так много денег, что правительства никогда не решатся пойти на такой риск. В 2010 году 10 крупнейших компаний продали лекарств на 303 миллиарда долларов103, что превышает валовой национальный продукт всех стран мира, кроме 34 самых богатых стран104. Федеральный закон США требует, чтобы любая компания, признанная виновной в мошенничестве, автоматически исключалась бы из страховых программ Medicare и Medicaid, но правительственные прокуроры решили, что это приведет к краху «настолько серьезному, что компания Pfizer обанкротится»105. Исключение из программ Medicare и Medicaid произошло только в нескольких случаях, и редко в эти дела были вовлечены крупные фармацевтические компании106.

Для выведения преступлений на свет, в том числе за пределами США, необходимы законы, которые защищают осведомителей и гарантируют, что они получат справедливую долю штрафов. Штрафы в США показывают, что это может являться экономически эффективным и в других странах для расследования и привлечения преступников к ответственности в суде. В Министерстве юстиции США подсчитали, что судебные преследования приносят более 15 долларов в возмещениях за каждый 1 потраченный доллар 106 .

В этой ситуации фармацевтическая промышленность напоминает другие виды организованной преступности, которая в некоторых странах или городах приобрела настолько большое влияние, что все боятся, что она обанкротится. Еще одно сходство – в поведении начальства. И в мафии, и в большой фарме верховные боссы предпочитают оставаться в неведении о неудобных деталях их торговли, при условии, что грязная работа приносит им огромные деньги102.

Нам нужно избегать ситуаций, в которых с помощью урегулирования обвинений в преступлениях фармацевтические компании могут притвориться, что они невиновны, утверждая, что не были осуждены за преступление106, 107. Более того, избегая приговора, компании получают преимущество в том, что не создается прецедента для следующих разбирательств.

Топ-менеджеры должны нести личную ответственность за преступления и осознавать, что рискуют попасть в тюрьму, совершая преступление или попустительствуя ему. Тюремные приговоры – хороший сдерживающий фактор. Против компании Grünenthal – производителя талидомида – были выдвинуты обвинения в непредумышленном убийстве, поскольку она скрывала данные об ужасающем вреде этого лекарства39, 108. Такие обвинения могут быть выдвинуты и против тех, кто с помощью искаженных исследований, рекламы или путем удержания данных о летальных вредоносных эффектах лекарств вызывает гибель пациентов, независимо от того, работают они в промышленности или в лекарственных агентствах, или в третьем месте. Если водитель насмерть сбивает пешехода на перекрестке, он попадает в тюрьму. В этом нет вопросов. Сравните с ярчайшими представителями лекарственного бизнеса, которые убивают множество людей своим безрассудным и преднамеренным игнорированием фактов. Единственное, что с ними происходит, это обогащение. Мы должны преследовать корпоративных преступников по закону с не меньшей энергией, чем традиционных преступников, и если бы мы это делали, в тюрьмах было бы больше белых воротничков, чем синих39. Промышленность уже готова к этому, так как некоторые компании ввели должность «вице-президента, ответственного за тюремную отсидку». Это, однако, не может обеспечить иммунитет для генерального директора, поскольку корпоративная этика, бесспорно, определяется именно им39.

В некоторых странах, например в США, фармацевтические компании могут выкупить данные о лекарственных назначениях, что позволяет им шпионить за врачами12. Это крайне неэтично и способствует коррупции: промышленность «награждает» врачей, назначающим препараты в больших объемах. Это должно быть запрещено.

 

Врачи и их организации

Организации врачей должны заявить, что когда врачи участвуют в совещаниях или учебных мероприятиях, финансируемых промышленностью, принимают продавцов лекарств или пожертвования от промышленности, в том числе бесплатный проезд и бесплатные образцы лекарств (поставка которых должна быть запрещена законом), это нарушает закон. Причина проста: это впоследствии негативно сказывается на пациентах2, 14, 29, 39, 67, 88, 109–114. Некоторые университеты и больницы ввели политику, которая предотвращает это115, а Датская Медицинская ассоциация уже много лет отказывается предлагать спонсируемое промышленностью «образование» своим членам.

Врачи отучаются от плохих привычек, но медленно. Опрос 105 врачей-ординаторов, обучавшихся в университетской программе по медицине внутренних болезней, показал, что 61% из них считали, что контакт с промышленностью не влиял на назначение ими лекарств, в то время как только 16% считали, что и на других врачей это также не действует116. Джером Кассирер (Jerome Kassirer) считает, что одна из главнейших проблем нашего времени в том, что к врачам не применяют стандарты специалистов других профессий: журналистов, адвокатов и так далее14. Врачи должны жить в соответствии с теми же правилами, которые применяются к журналистам. Журналисту, который пишет пресс-релизы для компании Pfizer, не позволят писать для газеты New York Times о новых препаратах для лечения импотенции, чтобы немного подзаработать117. Почему мы признали, что это правило не распространяется на врачей? Взаимоотношения врачей с фармацевтической промышленностью даже не соответствуют критериям дегустации вин в Wall Street Journal14, хотя выбор лекарств или вообще отказ от них гораздо важнее для здоровья людей, чем то, какой тип вина они предпочитают: «Мы не принимаем бесплатное вино, бесплатные поездки или бесплатное питание… Мы пробуем вина слепым образом, если не указано иное. Мы считаем, что вина должны говорить сами за себя». Таким же образом должны говорить сами за себя и лекарства!

Врачи обманывают себя, что могут управлять своими финансовыми отношениями с промышленностью, и было написано многожество глупых – так называемые этических – руководств, в которых говорится о размере наличных сумм, которые не считаются взяткой. Это корыстная рационализация117. Отношениями нельзя управлять; их следует избегать. Какой-то контакт с промышленностью, конечно, необходим, например, в связи с проведением важных испытаний, но рефлекторная реакция, что это должно включать обмен финансами, неправильна. Точно так же, если врач отчаянно желает войти в консультативный совет компании или давать хорошие советы другими способами, это можно делать бесплатно. Это вовлекает двоих танцевать танго, а то, что нам нужно больше чего-либо на свете, это чтобы врачи оставались чистыми и говорили «НЕТ» деньгам. Во всех странах должно быть, как в Дании: врачи не могут помогать компании в маркетинге, хотя именно это многие фактически делают, когда консультируют промышленность, входят в составы консультативных советов или «образовывают» врачей. И даже в Дании это происходит.

Перед нами очень долгий путь.

Когда Американская Медицинская Ассоциация в 2001 году начала кампанию по убеждению врачей не принимать подарки от промышленности, ее финансировали компании Eli Lilly, Bayer, GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Merck, Pfizer и Wyeth-Ayerst14 – этот список включает самые страшные компании на земле, безжалостные действия которых привели к гибели десятков тысяч пациентов. Сама Ассоциация продолжала принимать подарки.

Когда в 2009 году американский сенатор Чарльз Грассли запросил финансовую информацию от 33 профессиональных ассоциаций и групп, которые проводили исследования или содействовали осведомленности о заболеваниях, Американская Медицинская Ассоциация сообщила, что 16 компаний – производителей лекарств, устройств и поставщики средств связи в 2007 году пожертвовали почти 5 миллионов долларов на программы «непрерывного медицинского образования» и «конференции по установлению связи»119. Ассоциация не ответила на запрос от BMJ касательно этих проблем. Производители предоставляли более половины общего объема финансирования Североамериканского общества специалистов по позвоночнику и почти половину финансирования общества Сердечного ритма и Американской академии аллергии, астмы и иммунологии. Джером Кассирер (Jerome Kassirer) привел многочисленные вопиющие примеры академической проституции в специализированных обществах14.

Опрос в США обнаружил, что ошеломляющие 94% врачей широкого спектра специальностей взаимодействовали с фармбизнесом в течение прошлого года 118 . Большинство из этих взаимодействий включали прием пищи на рабочем месте (83%), обсуждение образцов лекарств (78%), 28% врачами заплатили за консультирование, лекции или зачисление пациентов в исследования. Масштабы этого взаимодействий, вероятно, занижены, так как социальное смещение, возможно, заставило людей занижать то, что можно рассматривать как отрицательное поведение, к тому же опрос не был анонимным.

 

Ограниченные необразовательные гранты

Существует широко распространенная форма «сотрудничества» между научными учреждениями и промышленностью, которая не требует одобрения властей. И имеет разные названия, и вот пример. В статье 2007 года, предоставившей результаты опроса заведующих кафедрами медицины и психиатрии в США, сообщалось, что 67% из них получили распределяемые по своему усмотрению средства от промышленности в течение последнего года120. Эти цифры, вероятно, занижены, так как опрос не был анонимным. Пожертвования заведующим кафедрами и другим лицам, принимающим решения, иногда называют неограниченными образовательными грантами, хотя – как один остроумный человек однажды выразился – на самом деле это ограниченные необразовательные гранты, так как их целью является подкуп врачей39. В одном случае, например, такой грант был использован для оплаты плавательного бассейна врача16.

Промышленность очень осторожно тратит деньги своих акционеров, и если она что-то отдает, то это не внезапный альтруистический порыв, а голый расчет. Цель дискреционных средств, которые кафедры могут использовать для исследований, образования или любой другой функции, какую ее заведующий сочтет нужной, это купить лояльность, и эта модель четко работает. Заведующие кафедрами слишком хорошо знают, что если они начнут использовать дешевые генерики вместо дорогих продуктов спонсора, поток финансирования иссохнет. И индустрия знает, что если кто-то на кафедре обнаружит серьезный вред одного из препаратов, заведующий будет скорее защищать препарат, чем осведомителя. Удивительно, что врачи не понимают, что согласие принять деньги «без всяких условий» – это тоже коррупция. Я считаю, это нужно донести до всех остальных. Академические учреждения не должны принимать финансовую поддержку от промышленности39, 97, 121.

Мы движемся в правильном направлении, но слишком медленно и робко. В 2009 году Ассоциация американских медицинских колледжей призвала все медицинские учебные заведения и университетские больницы поддержать политику, запрещающую врачам, преподавателям или сотрудникам, врачам-ординаторам и студентам принимать какие-либо подарки от промышленности, включая поставляемое промышленностью питание, не связанное с программами аккредитованного непрерывного медицинского образования122. В том же году Институт медицины США сделал еще один шаг вперед. Он предложил врачам отклонять все подарки промышленности, включая питание; потребовал, чтобы продвижение продукции среди врачей компаниями-производителями полностью прекратилось; призвал запретить врачам участвовать в деятельности и публикациях, содержание которых контролируется промышленностью; а также объявил, что профессионалы, которые имеют конфликт интересов, не должны участвовать в написании практических клинических руководств123.

В 2012 году Американская медицинская ассоциация наконец-то изменила свою пропромышленную позицию и объявила, что «по возможности» непрерывное медицинское образование (CME) должно осуществляться без поддержки промышленности и без участия преподавателей или руководителей планирования программ, которые имеют финансовые интересы124. Следующий шаг – закрыть все лазейки, которые могут дать промышленности карт-бланш. Всегда можно избежать влияния промышленности.

В настоящее время среди врачей процветает культура, в которой они принимают подарки промышленности и соглашаются на «авторство» ложных статей, не разрушая при этом свою карьеру; часто это наоборот способствует их карьерному росту, так как они имеют больше публикаций и становятся более известными лекторами. Наша задача – превратить эту культуру в культуру профессионального остракизма, так, чтобы эти врачи стыдились показываться на глаза своим академическим коллегам117. Статьи теневого авторства должны рассматриваться как научное мошенничество, и с почетными авторами должны обращаться как со студентами, которые ставят свои имена рядом со статьей, купленной в Интернете96. Должны быть существенные штрафы за сокрытие теневого авторства, так как это подрывает доверие, самый важный аспект медицинских публикаций. Необходимо, чтобы законодательство закрепило ответственность врачей за нелегальный маркетинг с вредными последствиями для пациентов – в любой форме, с санкциями вплоть до вычеркивания их имени из медицинского регистра.

Врачи должны отказаться принимать вознаграждение от фармацевтической промышленности, а общества специалистов должны отказаться их предлагать. Датское общество клинической микробиологии в течение многих лет получало от компании Wyeth премии размером 1300 евро, но решило прекратить эту практику и брать деньги из членских взносов. Это путь, которым следует идти.

Все страны должны иметь общедоступные реестры врачей, сотрудничающих с промышленностью, с подробным описанием денежных сумм и других полученных выгод. Нет лучшего дезинфицирующего средства, чем солнечный свет, и в США Закон о Солнечном свете, посвященный выплатам врачам, требует, чтобы производители лекарств, медицинских устройств, биологической и медицинской продукции сообщали в Департамент здравоохранения и социальных служб о платежах, превышающих 10 долларов, врачам и университетским больницам125.

Закон требует сообщать о фондовых опционах, роялти, выплатах за консультационные услуги, гонорарах, оплаченном образовании, исследовательских грантах, обедах, подарках, развлечениях и путешествиях. База данных предоставляет информацию о врачах, получающих выплаты, их адрес, даты выплат и информацию о препарате или устройстве, которое врач помог продвинуть. Предусмотрены суровые наказания за непреднамеренное неразглашение (до 150 000 долларов в год за сокрытие) и умышленное неразглашение (до 1 миллиона долларов в год).

Один из худших видов академической проституции – когда врачи связываются с политиками и притворяются, что являются независимыми экспертами, когда в действительности они наняты фармой. Наше общество построено на доверии, и политики не смогут мудро управлять страной, если их вводят в заблуждение. Понятно, что они очень расстраиваются, когда случайно обнаруживают, что их одурачили126.

И последнее, но не менее важное: врачи и их организации должны внимательно рассмотреть, считают ли они этически приемлемым получать деньги, которые были частично заработаны на преступлениях, причинивших вред пациентам. Как отмечалось в главе 2 и других главах, многие преступления было бы невозможно осуществить, если бы врачи не были готовы и не желали бы в них участвовать.

 

Пациенты и их организации

Организации пациентов имеют те же проблемы, что и организации врачей. Они часто спонсируются промышленностью и поддерживают маркетинговые цели индустрии, а не заботятся об интересах пациентов. Эти организации не сделали абсолютно ничего, чтобы остановить вопиющее злоупотребление пациентами в спонсируемых промышленностью клинических исследованиях56. Многие клинические испытания неэтичны, потому что пациенты не знают, что вносят вклад не в науку, а только в доход компании-спонсора, и потому что многие испытания или их результаты не публикуются. Согласно Хельсинкской декларации, «авторы обязаны предать гласности результаты исследований с участием людей и несут ответственность за полноту и точность своих отчетов»71. Разве когда-нибудь организации пациентов давили на промышленность по этому поводу?

Другой позорный пример. Организации пациентов часто и громко жалуются, когда национальные органы принимают решение, что препарат слишком много стоит по сравнению с тем, что может предложить, в то время как я никогда не слышал, чтобы какая-либо пациентская организация пожаловалась, что цена на лекарство слишком высока, и фармацевтическая компания должна ее снизить. Вроде бы замкнутый круг: многое из того, что мы платим за лекарства, тратится на маркетинг, который включает поддержку групп пациентов и врачей-экспертов, настаивающих, что мы должны платить очень высокую цену за лекарства, что в свою очередь негативно отражается на независимых организациях, таких как NICE, которые консультируют правительство, какие препараты использовать56.

Организации пациентов должны предупредить своих членов, чтобы они не верили информации от фармацевтических компаний или с веб-сайтов, финансируемых ими. Компании обнаружили, что могут обойти закон, запрещающий прямую рекламу потребителям рецептурных лекарств, продавая вместо препаратов болезни. Это очень прибыльно 2 , и подавляющее число веб-сайтов о заболеваниях созданы фармацевтическими компаниями, либо непосредственно, либо через какую-то проплаченную пациентскую организацию 127 .

Далее, организации пациентов при поддержке промышленности иногда распространяют рекламные материалы от фармацевтических компаний. Члены Датской ассоциации СДВГ приходили в школы и распространяли там листовки, написанные фармацевтической компанией, предупреждая детей, что у них может быть СДВГ, хотя этим диагнозом и так широко злоупотребляют. Единственным типом лечения, который обсуждался в листовках, были препараты, а директор ассоциации была нанята из-за ее «коммерческой ориентации», с акцентом на создание «партнерства с частными компаниями»128. Какая гадость.

Организации пациентов зачастую создаются фармацевтическими компаниями, хотя они это скрывают. Между 1996 и 1999 годами Национальный альянс США для душевнобольных – «массовая организация людей с мозговыми нарушениями и членов их семей» получил почти 2 миллиона долларов от 18 фармацевтических компаний, во главе с Eli Lilly129.

Промывание мозгов руководителям пациентских организаций чрезвычайно выгодно компаниям, так как эти организации могут себе позволить быть гораздо более активными и воинственными, чем сами компании. Я часто был свидетелем подобного, и это одни из самых неприятных эпизодов в моей профессиональной карьере. Слушать руководителей организаций, рекламирующих препараты, о вреде и высокой стоимости которых мне известно, – это уж слишком для меня. Очень часто они проводят «кампании запугивания», заставляющие сотни тысяч пациентов покупать лекарства, которые им не нужны. В 2005 году Датский Фонд сердца объявил, что 30 000 человек умрут в течение 10 лет, если еще 900 000 людей не начнут принимать лекарства для снижения уровня холестерина130. Девятьсот тысяч? В мире всего около 5,4 миллиона датчан!

У меня есть краткий бриф 2005 года с двумя логотипами наверху – один логотип Оксфордского Альянса здоровья, другой – компании Novo Nordisk. В нем говорится: «Оксфордский симпозиум по правам пациентов созывается компанией Novo Nordisk в Дании под эгидой программы симпозиумов Оксфордского Альянса здоровья». Когда фарминдустрия заявляет об этике и правах пациентов, пора проснуться и сказать: «Это вас не касается. Мы, врачи, сами позаботимся об этом».

Крупные международные федерации пациентов требовали от Европейской Комиссии, чтобы промышленности было позволено предоставлять прямую «информацию» о рецептурных лекарствах потребителю. Однако для пациентов это было бы чрезвычайно вредно. К счастью, Европейский парламент на протяжении долгих лет яростно противостоит этому предложению, которое выдвигается снова и снова.

В 2011 году об этом даже было сказано прямо. Международный альянс Организаций пациентов (ИАПО – IAPO) позиционирует себя как единственную глобальную организацию, продвигающую здравоохранение, ориентированное на пациента, по всему миру и поддерживающую пациентов всех национальностей во всех областях медицины. В ней состоиит более 200 членов в более чем 50 странах и она объединяет примерно 365 миллионов пациентов, их семей и ухаживающих за ними131. Медицинские компании, заинтересованные в членстве «Группы партнеров медицинской промышленности» Альянса, должны предоставить четыре уровня финансовой поддержки: золотой уровень (50 000 долларов в год), серебряный (25 000 долларов в год), бронзовый (10 000 долларов в год) и стандартный (5000 долларов в год). И к чему все это? Руководство, финансируемое компанией Novo Nordisk, дает советы по работе с различными заинтересованными сторонами, включая фармацевтические компании, которые являются ключевыми партнерами Альянса в «улучшении здоровья и качества жизни пациентов и отличным источником специальных знаний, информации и контактов». Преимущества работы с промышленностью – фармацевтической и другой здравоохранительной в соответствии с этим руководством включают предоставление дополнительного голоса для лоббирования политиков.

Достаточно? К счастью, есть некоторые организации, которые радикально отличаются и действительно работают для пациентов. Мне доставляет удовольствие сотрудничать с несколькими из них, например с Трансатлантическим Диалогом потребителей и с организацией, являющейся его членом – Health Action International Europe.

В 2010 году Датская Ассоциация фармацевтической промышленности опубликовала данные, что индустрия сообщает о 163 случаях поддержки пациентских организаций132. Однако подобной поддержки вообще не должно быть. Когда пациентов спросили, как они относятся к подаркам врачам, половина из них были против117; следовательно, они не должны позволять и своим организациям принимать подарки. Общение с пациентами должно быть признано незаконным для промышленности, особенно через рекламу, кампании, повышающие осведомленность о болезни, и листовки о болезнях и их лечении.

Организации пациентов в целом считают, что могут вступать в партнерские отношения с промышленностью для взаимной выгоды, что крайне наивно. Точно так же, как врачи, организации должны тщательно проанализировать, считают ли они этически приемлемым получать деньги, которые были частично заработаны преступлениях против пациентов.

Вот чем вы можете помочь.

• Отзовите свое членство, если ваша организация пациентов принимает подарки от промышленности.

• Спросите своего врача, получает ли он или она деньги или другие награды от промышленности, имеет ли акции какой-либо компании или принимает у себя продавцов лекарств, и если да, найдите другого врача.

• Избегайте употреблять лекарства без абсолютной необходимости, которая возникает крайне редко. Спросите, есть ли другие варианты лечения и не будет ли вам лучше без лечения; помните, что очень немногие пациенты получают пользу от лекарств, которые принимают (смотрите главу 3, стр. 74).

• Спросите, если есть более дешевые препараты, чем тот, что врач вам предлагает.

• Избегайте принимать новые лекарства в первые 7 лет их нахождения на рынке, если это один из очень редких «революционных» препаратов, который предлагает вам документально подтвержденное терапевтическое преимущество по сравнению со старыми препаратами. Большинство лекарств изымается с рынка по соображениям безопасности в течение первых 7 лет133.

• Постоянно напоминайте себе, что нельзя верить ни единому слову, сказанному фармацевтическими компаниями, ни исследованиям, ни рекламе, ни информации, предоставляемой пациентам.

 

Медицинские журналы

В 2011 году журнал Emergency Medicine Australasia («Скорая медицина Австралазии») объявил, что больше не будет публиковать рекламу, потому что главная ее цель – вызвать у читателей искаженное представление о конкретном продукте, что в корне противоречит миссии медицинских журналов134. Редакторы добавили, что это был ответ на растущее число фактов пагубного влияния фармацевтической промышленности на медицину, включая искажение научных результатов и публикация сомнительной и неэтичной информации.

В общем случае медицинские журналы скорее подводят нас по этому вопросу. Они должны перестать рекламировать лекарства, как перестали рекламировать табак, так как оба эти вида деятельности очень вредны для здоровья населения. Многие медицинские журналы не выживут без рекламы, но пусть так. Их слишком много в любом случае, и большинство из них публикуют некачественные исследования, что лишь вносит свой вклад в загрязнение науки. Специалист по биостатистике, который был консультантом BMJ, выразил это в подзаголовке редакционной статьи135:

Плохие медицинские исследования: нам нужно меньше исследований, нам нужны более качественные исследования и исследования, проведенные по правильным показаниям.

Медицинские журналы имеют серьезные конфликты интересов. Они должны публиковать информацию о том, сколько получают от продажи оттисков, дополнительных приложений и рекламы136, 137, а также проверять статьи о лекарствах или устройствах особенно тщательно, чтобы гарантировать, что они не способствуют незаконному маркетингу и не написаны теневыми авторами. Упомянем лишь один из примеров: редакторы всегда должны спрашивать, что стоит за «помощью в редактировании» в разделе благодарностей, так как обычно это означает, что «этот человек написал эту статью».

Как отмечалось ранее, рандомизированные исследования настолько важны для всех нас, что доступ к ним не должен быть платным. Доклады о клинических испытаниях должны быть опубликованы не в традиционных журналах по подписке, которые рекламируют лекарства и продают оттиски, они должны публиковаться в электронном виде, в журналах открытого доступа или в Интернете, где также должны быть размещены: протокол, поправки к протоколу и полный набор данных138. Когда Гарвардский университет в Бостоне в 2008 году взял на себя обязательство публиковать исследования в открытом доступе, это был огромный шаг вперед. В университете запрещено давать исключительное авторское право на работы сотрудников научным обществам или коммерческому издателю139.

Некоторые журналы, например BMJ и Lancet («Ланцет»), уже просят предоставить протокол клинического испытания, а BMJ также спрашивает у авторов, готовы ли они обменяться данными с другими исследователями.

Наконец, журналы не должны принимать на работу редакторов с конфликтами интересов в отношении компаний-производителей лекарств и устройств. Очень мало журналов имеют такие требования, например журнал La Revue Prescrire, который выходит на французском и английском языках. Этот журнал направлен на предоставление врачам объективной информации о вмешательствах, организацию некоммерческого непрерывного образования, повышение качества помощи пациентам, и он не принимает никакую рекламу или другую внешнюю поддержку. Это именно тот тип журнала, который нам нужен, чтобы решать, что правильно, а что неправильно относительно медицинских вмешательств.

 

Журналисты

Длинные щупальца отрасли также дотягиваются и до журналистов от здравоохранения. Промышленность финансирует профессорские позиции и стипендии в университетах США, предлагает награды журналистам, пишущим о проблемах, которые могут повысить продажи140. Компании Eli Lilly и Boehringer Ingelheim совместно учредили награду за отчетность по недержанию мочи, компания Boehringer выдает награды за статьи о хронической обструктивной болезни легких, Eli Lilly и AstraZeneca – о раке, Roche – об ожирении, Novo Nordisk – о диабете111, 140. Иногда эти отношения не очевидны, так как награды могут быть спонсированы организациями, которые сами в значительной степени финансируются промышленностью, такие как некоммерческая организация «Психическое здоровье Америки». Ее годовой отчет 2007 показывает, что почти половина средств пришли от фармацевтических компаний, в том числе по более чем 1 миллиону долларов от Bristol-Myers Squibb, Lilly и Wyeth.

Спонсированные организации пациентов могут особенно вредить рациональной расстановке приоритетов в здравоохранении, поставляя журналистам пациентов для интервью, чтобы добавить в их рассказы «живого человека», что журналисты любят. Основная проблема с этими убедительными историями об успешном лечении в том, что они представляют скорее исключение, чем типичный опыт, вводя аудиторию в заблуждение. Поскольку большинство пациентских организаций держат в кармане деньги промышленности, они не могут вернуть «живого человека», если он уже был убит лекарствами.

Путь вперед прост140. Журналисты не должны принимать от здравоохранения и фармацевтической промышленности деньги, подарки, награды или любую финансовую поддержку, о которой они пишут, и должны регулярно раскрывать свои конфликты интересов и конфликты источников финансирования. Они должны помнить, что получают награды, только если пишут то, что выгодно для повышения продаж. Более того, СМИ должны быть меньше сфокусированы на конкретных убийствах и больше – на лекарствах, убивающих тысячи пациентов. Общественность очень мало об этом знает и практически не осведомлена об организованной преступности в фармацевтической промышленности. Проснитесь, журналисты!

 

Ссылки

1. Angell M. The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

2. Moynihan R., Cassels A. Selling Sickness: how the world’s biggest pharmaceutical companies are turning us all into patients. New York: Nation Books; 2005.

3. Weingart S.N., Wilson R.M., Gibberd R.W., et al. Epidemiology of medical error. BMJ. 2000; 320: 774–7.

4. Starfield B. Is US health really the best in the world? JAMA. 2000; 284: 483–5.

5. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998; 279: 1200–5.

6. Ebbesen J., Buajordet I., Erikssen J., et al. Drug-related deaths in a department of internal medicine. Arch Intern Med. 2001; 161: 2317–23.

7. Archibald K., Coleman R., Foster C. Open letter to UK Prime Minister David Cameron and Health Secretary Andrew Lansley on safety of medicines. Lancet. 2011; 377: 1915.

8. Centers for Disease Control and Prevention. Leading Causes of Death. Available online at: www.cdc.gov/nchs/fastats/lcod.htm (accessed 5 February 2013).

9. Lenzer J. Anticoagulants cause the most serious adverse events, finds US analysis. BMJ. 2012; 344: e3989.

10. Centers for Disease Control and Prevention. Tobacco-Related Mortality. Available online at: www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/tobacco_related_mortality/ (accessed 2 February 2013).

11. Iyer S., Naganathan V., McLachlan A.J., et al. Medication withdrawal trials in people aged 65 years and older: a systematic review. Drugs Aging. 2008; 25: 1021–31.

12. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

13. Rennie D. When evidence isn’t: trials, drug companies and the FDA. J Law Policy. 2007 July: 991–1012.

14. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

15. Smith R. The Trouble with Medical Journals. London: Royal Society of Medicine; 2006.

16. Brownlee S. Overtreated: why too much medicine is making us sicker and poorer. New York: Bloomsbury; 2007.

17. World Health Organization. World Health Report 2003 – shaping the future. 2003. Available online at: www.who.int/whr/2003/annex_4_en.xls (accessed 20 December 2012).

18. Reinhardt U.E., Hussey P.S., Anderson G.F. U.S. health care spending in an international context. Health Aff (Millwood). 2004; 23: 10–25.

19. Roehr B. Health care in US ranks lowest among developed countries, Commonwealth Fund study shows. BMJ. 2008; 337: a889.

20. Starfield B., Shi L., Grover A., et al. The effects of specialist supply on populations’ health: assessing the evidence. Health Aff (Millwood). 2001 March 15. DOI: 10.1377/hlthaff.w5.97.

21. World Health Organization. The World Medicines Situation. Available online at: http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js6160e/6.html#Js6160e6. (accessed 6 February 2013).

22. Wealth but not health in the USA. Lancet. 2013; 381: 177.

23. Nolte E., McKee C.M. Measuring the health of nations: updating an earlier analysis. Health Aff (Millwood). 2008; 27: 58–71.

24. Avendano M., Glymour M.M., Banks J., et al. Health disadvantage in US adults aged 50 to 74 years: a comparison of the health of rich and poor Americans with that of Europeans. Am J Public Health. 2009; 99: 540–8.

25. Jachuck S.J., Brierley H., Jachuck S., et al. The effect of hypotensive drugs on the quality of life. J R Coll Gen Pract. 1982; 32: 103–5.

26. Krogsbøll L.T., Jørgensen K.J., Grønhøj Larsen C., et al. General health checks for reducing morbidity and mortality from disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 10: CD009009.

27. Johnston M.E., Gibson E.S., Terry C.W., et al. Effects of labelling on income, work and social function among hypertensive employees. J Chronic Dis. 1984; 37: 417–23.

28. Butt D.A., Mamdani M., Austin P.C., et al. The risk of hip fracture after initiating antihypertensive drugs in the elderly. Arch Intern Med. 2012; 172: 1739–44.

29. Abramson J. Overdo$ed America. New York: HarperCollins; 2004.

30. Oliver M. Let’s not turn elderly people into patients. BMJ. 2009; 338: b873.

31. Cacciotti J., Clinton P. Pharm Exec 50: growth from the bottom up. Pharmaceutical Executive. 2012 May 1. Available online at: www.pharmexec.com/pharmexec/Noteworthy/Pharm-Exec-50-Growth-from-the-Bottom-Up/ArticleStandard/Article/detail/773562 (accessed 17 July 2013).

32. Berwick D.M., Hackbarth, A. Eliminating waste in US health care. JAMA. 2012; 307: 1513–16.

33. Liberati A., Magrini N. Information from drug companies and opinion leaders. BMJ. 2003; 326: 1156–7.

34. Tanne J.H. US healthcare executives hit pay jackpot. BMJ. 2011; 343: d8330.

35. Whelton R.S. Effects of Excessive CEO Pay on U.S. Society. Available online at: www.svsu.edu/emplibrary/Whelton%20article.pdf (accessed 6 November 2007).

36. Schafer A. Biomedical confl icts of interest: a defence of the sequestration thesis – learning from the cases of Nancy Olivieri and David Healy. J Med Ethics. 2004; 30: 8–24.

37. Relman A. A Second Opinion: rescuing America’s health care. New York: Public Affairs; 2007.

38. Krimsky S. Science in the Private Interest: has the lure of profits corrupted biomedical research? Lanham: Rowman & Littlefield; 2003.

39. Braithwaite J. Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

40. Goozner M. The $800 Million Pill: the truth behind the cost of new drugs. Berkeley: University of California Press; 2005.

41. Abraham J. Science, Politics and the Pharmaceutical Industry. London: UCL Press; 1995.

42. Day M. MRC says it will invent, develop, and market its own drugs. BMJ. 2007; 334: 1025.

43. Bloemen S., Hammerstein D. Time for the EU to lead on innovation. Health Action International Europe and Trans Atlantic Consumer Dialogue. 2012 April.

44. Bassand J.-P., Martin J., Rydén L., et al. The need for resources for clinical research: The European Society of Cardiology calls for European, international collaboration. Lancet. 2002; 360: 1866–9.

45. Gøtzsche P.C., Hansen M., Stoltenberg M., et al. Randomized, placebo controlled trial of withdrawal of slow-acting antirheumatic drugs and of observer bias in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 1996; 25: 194–9.

46. Relman A.S., Angell M. America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

47. Gøtzsche P.C. Blinding during data analysis and writing of manuscripts. Controlled Clin Trials. 1996; 17: 285–90.

48. Borst-Eilers E. Assessing hospital technology in the Netherlands: new treatments are paid for only if they are part of an evaluation. BMJ. 1993; 306: 226.

49. Garattini S., Bertele V. How can we regulate medicines better? BMJ. 2007; 335: 803–5.

50. Liberati A., Traversa G., Moja L.P., et al. Feasibility and challenges of independent research on drugs: the Italian Medicines Agency (AIFA) experience. Eur J Clin Invest. 2010; 40: 69–86.

51. Light D.W., Lexchin J.R. Pharmaceutical research and development: what do we get for all that money? BMJ. 2012; 344: e4348.

52. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E., et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002; 346: 393–403.

53. Ioannidis J.P., Lau J. Completeness of safety reporting in randomized trials: an evaluation of 7 medical areas. JAMA. 2001; 285: 437–43.

54. Savulescu J., Chalmers I., Blunt J. Are research ethics committees behaving unethically? Some suggestions for improving performance and accountability. BMJ. 1996; 313: 1390–3.

55. Goldbeck-Wood S. Denmark takes a lead on research ethics. BMJ. 1998; 316: 1189.

56. Goldacre B. Bad Pharma. London: Fourth Estate; 2012.

57. Lundh A., Krogsbøll L.T., Gøtzsche P.C. Access to data in industry-sponsored trials. Lancet. 2011; 378: 1995–6.

58. Lundh A., Krogsbøll L.T., Gøtzsche P.C. Sponsors’ participation in conduct and reporting of industry trials: a descriptive study. Trials. 2012; 13: 146.

59. Heran B.S., Wong M.M.Y., Heran I.K., et al. Blood pressure lowering effi cacy of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 4: CD003823.

60. Directive 2010/84/EU of the European Parliament and of the Council. 2010 Dec 15.

61. Gøtzsche P.C., Liberati A., Luca P., et al. Beware of surrogate outcome measures. Int J Technol Ass Health Care. 1996; 12: 238–46.

62. Apolone G., Joppi R., Bertele V., et al. Ten years of marketing approvals of anticancer drugs in Europe: regulatory policy and guidance documents need to fi nd a balance between different pressures. Br J Cancer. 2005; 93: 504–9.

63. Garattini S., Bertele V. Effi cacy, safety, and cost of new anticancer drugs. BMJ. 2002; 325: 269–71.

64. Machin D., Stenning S.P., Parmar M.K.B., et al. Thirty years of Medical Research Council randomized trials in solid tumours. Clin Oncol. 1997; 9: 100–14.

65. Soares H.P., Kumar A., Daniels S., et al. Evaluation of new treatments in radiation oncology: are they better than standard treatments? JAMA. 2005; 293: 970–8.

66. Kumar A., Soares H., Wells R., et al. Are experimental treatments for cancer in children superior to established treatments? Observational study of randomised controlled trials by the Children’s Oncology Group. BMJ. 2005; 331: 1295–8.

67. Avorn J. Powerful Medicines: the benefi ts, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

68. Rochon P.A., Fortin P.R., Dear K.B., et al. Reporting of age data in clinical trials of arthritis. Deficiencies and solutions. Arch Intern Med. 1993; 153: 243–8.

69. Van Spall H.G., Toren A., Kiss A., et al. Eligibility criteria of randomized controlled trials published in high-impact general medical journals: a systematic sampling review. JAMA. 2007; 297: 1233–40.

70. Cerreta F., Eichler H.G., Rasi G. Drug policy for an aging population – the European Medicines Agency’s geriatric medicines strategy. N Engl J Med. 2012; 367: 1972–4.

71. World Medical Association. Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. 2008. Available online at: www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/ (accessed 17 July 2013).

72. Whitaker R. Anatomy of an Epidemic. New York: Random House; 2010.

73. Strom B.L. How the US drug safety system should be changed. JAMA. 2006; 295: 2072–5.

74. Ray W.A., Stein C.M. Reform of drug regulation – beyond an independent drug-safety board. N Engl J Med. 2006; 354: 194–201.

75. Newman M. Bitter pills for drug companies. BMJ. 2010; 341: c5095.

76. Alsman S.W. [Hidden research led to wrong recommendations about happy pills]. Økonomisk Ugebrev. 2004 May 3.

77. Senate Republican Policy Committee. Legislative Notice No. 13. S. 1082 – The FDA Revitalization Act. Available online at: http://rpc.senate.gov/_fi les/L13S1082FDARevitalizationAct043007KP.pdf (accessed 30 October 2007).

78. Suntharalingam G., Perry M.R., Ward S., et al. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD 28 monoclonal antibody TGN 1412. N Engl J Med. 2006; 355: 1018–28.

79. Lenzer J., Brownlee S. An untold story? BMJ. 2008; 336: 532–4.

80. Gøtzsche P.C. Why we need easy access to all data from all clinical trials and how to accomplish it. Trials. 2011; 12: 249.

81. Danish Medicines Agency. [Danish Medicines Agency’s Performance Contract 2007–2010]. Available online at: www.laegemiddelstyrelsen.dk/db/fi larkiv/6653/resultatkontrakt2007_2010.pdf (accessed 15 August 2008).

82. Okie S. Safety in numbers – monitoring risk in approved drugs. N Engl J Med. 2005; 352:1173–6.

83. Carlsen L.T. [A diffi cult balance]. Tænk + Test. 2003; 32: 30–3.

84. Mundy A. Dispensing with the Truth. New York: St. Martin’s Press; 2001.

85. Schwartz L.M., Woloshin S., Welch H.G. Using a drug facts box to communicate drug benefits and harms: two randomized trials. Ann Intern Med. 2009; 150: 516–27.

86. Woloshin S., Schwartz L.M., Welch H.G. Know your Chances: understanding health statistics. Berkely: University of California Press; 2008.

87. Woloshin S., Schwartz L.M. Think inside the box. New York Times. 2011 July 4.

88. Chren M.M., Landefeld C.S. Physicians’ behavior and their interactions with drug companies. A controlled study of physicians who requested additions to a hospital drug formulary. JAMA. 1994; 271: 684–9.

89. Brennan T.A., Rothman D.J., Blank L., et al. Health industry practices that create confl icts of interest: a policy proposal for academic medical centers. JAMA. 2006; 295: 429–33.

90. Tougaard H., Hundevadt K. [The golden promises of the gynaecologists]. Jyllandsposten. 2004 Jan 18.

91. Fugh-Berman A., McDonald C.P., Bell A.M., et al. Promotional tone in reviews of menopausal hormone therapy after the women’s health initiative: an analysis of published articles. PLoS Med. 2011; 8: e1000425.

92. Singer N. Medical papers by ghostwriters pushed therapy. New York Times. 2009 Aug 4.

93. Rosenberg M. Pfizer’s ghostwritten journal articles are still standing, still bogus. Online Journal. 2010 Feb 23.

94. Gøtzsche P.C. Mammography Screening: truth, lies and controversy. London: Radcliffe Publishing; 2012.

195. Conflicts of interest in biomedical research. Canada’s Voice for Academics. 2003; 50: Feb.

196. Elliott C. Pharma goes to the laundry: public relations and the business of medical education. Hastings Cent Rep. 2004; 34: 18–23.

197. Willman D. How a new policy led to seven deadly drugs. Los Angeles Times. 2000 Dec 20.

198. Bindslev J.B., Schroll J., Gøtzsche P.C., et al. Underreporting of confl icts of interest in clinical practice guidelines: cross-sectional study. BMC Med Ethics. 2013; 14: 19.

199. Steinbrook R. Controlling confl ict of interest – proposals from the Institute of Medicine. N Engl J Med. 2009; 360: 2160–3.

100. Zinner D.E., Bolcic-Jankovic D., Clarridge B., et al. Participation of academic scientists in relationships with industry. Health Aff. 2009; 28: 1814–25.

101. Lenzer J. French guidelines are pulled over potential bias among authors. BMJ. 2011; 342: d4007.

102. Clinard M.B., Yeager P.C. Corporate Crime. New Brunswick: Transaction Publishers; 2006.

103. Reuters. Factbox – The 20 largest pharmaceutical companies. 2010 Mar 26. Available online at: www.reuters.com/article/2010/03/26/pharmaceutical-mergers-idUSN2612865020100326 (accessed 17 June 2012).

104. Wikipedia. List of countries by GDP (nominal). Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_countries_by_GDP_(nominal) (accessed 30 June 2012).

105. Annas G.J. Corporations, profi ts, and public health. Lancet. 2010; 376: 583–4.

106. Thomas K., Schmidt M.S. Glaxo agrees to pay $3 billion in fraud settlement. New York Times. 2012 July 2.

107. Khan H., Thomas P. Drug giant AstraZeneca to pay $520 million to settle fraud case. ABC News. 2010 April 27.

108. Brynner R., Stephens T. Dark Remedy: the impact of thalidomide and its revival as a vital medicine. New York: Perseus Publishing; 2001.

109. House of Commons Health Committee. The Infl uence of the Pharmaceutical Industry. Fourth Report of Session 2004–05. Available online at: www.publications.parliament.uk/pa/cm200405/cmselect/cmhealth/42/42.pdf (accessed 26 April 2005).

110. Wazana A. Physicians and the pharmaceutical industry: is a gift ever just a gift? JAMA. 2000; 283: 373–80.

111. Grill M. Kranke Geschäfte: wie die Pharmaindustrie uns manipuliert. Hamburg: Rowohlt Verlag; 2007.

112. Ziegler M.G., Lew P., Singer B.C. The accuracy of drug information from pharmaceutical sales representatives. JAMA. 1995; 273: 1296–8.

113. Dana J., Loewenstein G. A social science perspective on gifts to physicians from industry. JAMA. 2003; 290: 252–5.

114. Moynihan R., Heath I., Henry D. Selling sickness: the pharmaceutical industry and disease mongering. BMJ. 2002; 324: 886–91.

115. Campbell E.G. Doctors and drug companies: scrutinizing infl uential relationships. N Engl J Med. 2007; 357: 1796–7.

116. Steinman M.A., Shlipak M.G., McPhee S.J. Of principles and pens: attitudes and practices of medicine housestaff toward pharmaceutical industry promotions. Am J Med. 2001; 110: 551–7.

117. Brody H. Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefi eld; 2008.

118. Campbell E.G., Gruen R.L., Mountford J., et al. A national survey of physician-industry relationships. N Engl J Med. 2007; 356: 1742–50.

119. Lenzer J. Many US medical associations and disease awareness groups depend heavily on funding by drug manufacturers. BMJ. 2011; 342: d2929.

120. Campbell E.G., Weissman J.S., Ehringhaus S., et al. Institutional academic industry relationships. JAMA. 2007; 298: 1779–86.

121. Revill J. Doctor accuses drug giant of ‘unethical’ secrecy. Observer. 2005 Dec 4.

122. Steinbrook R. Physician-industry relations – will fewer gifts make a difference? N Engl J Med. 2009; 360: 557–9.

123. Roehr B. US Institute of Medicine report calls for an end to fi rms’ drug and device promotion to doctors. BMJ. 2009; 338: 1100.

124. Steinman M.A., Landefeld C.S., Baron R.B. Industry support of CME – are we at the tipping point? N Engl J Med. 2012; 366: 1069–71.

125. Norris S.L., Holmer H.K., Ogden L.A., et al. Characteristics of physicians receiving large payments from pharmaceutical companies and the accuracy of their disclosures in publications: an observational study. BMC Medical Ethics. 2012; 13: 24.

126. Arnfred C.E., Pedersen L.N., Agger C. [Politicians feel cheated by lobby-doctors]. Jyllandsposten. 2011 Aug 29.

127. Thirstrup S. [Can you sell diseases]? Rationel Farmakoterapi. 2010 Dec.

128. Borg O. [Pill ads are distributed in school yards]. Jyllands-Posten. 2011 Nov 1.

129. Herxheimer A. Relationships between the pharmaceutical industry and patients’ organisations. BMJ. 2003; 326: 1208–10.

130. Rathje M. [Heart Association scares the Danes]. TV2 News. 2012 April 20.

131. Cassidy J. The International Alliance of Patients’ Organizations. BMJ. 2011; 342: d3485.

132. [Danish Association of the Pharmaceutical Industry’s collaboration with patient associations and others in 2010]. 2010. Available online at: www.lifdk.dk/graphics/Lif/Inside%20Lif/2011/09/Medlemmers%20samarbejde%20med%20patientforeninger%20m.v.%202010.pdf (accessed 28 June 2011).

133. Wolfe S. The seven-year rule for safer prescribing. Aust Prescr. 2012; 35: 138–9.

134. Jelinek G.A., Brown A.F. A stand against drug company advertising. Emergency Medicine Australasia. 2011; 23: 4–6.

135. Altman D.G. The scandal of poor medical research: we need less research, better research, and research done for the right reasons. BMJ. 1994; 308: 283–4.

136. Lexchin J., Light D.W. Commercial infl uence and the content of medical journals. BMJ. 2006; 332: 1444–7.

137. Lundh A., Barbateskovic M., Hróbjartsson A., et al. Confl icts of interest at medical journals: the infl uence of industry-supported randomised trials on journal impact factors and revenue – cohort study. PLoS Med. 2010; 7: e1000354.

138. Smith R., Roberts I. Patient safety requires a new way to publish clinical trials. PLoS Clin Trials. 2006; 1: e6.

139. Clinical knowledge: from access to action. Lancet. 2008; 371: 785.

140. Schwartz L., Woloshin S., Moynihan R. Who’s watching the watchdogs? BMJ. 2008; 337: a2535.

 

То, о чем я рассказал в этой книге, так трагично, что я почувствовал, что необходим добрый веселый финал. Начну с трагикомической встречи, спонсируемой промышленностью. В 2011 году заместителя председателя Датской медицинской ассоциации Ив По Сейлса (Yves Sales) и меня пригласили выступить на встрече, организованной Датским обществом ревматологии. Тема была: «Сотрудничество с фармацевтической промышленностью. ТАК ли это вредно?»

Главный врач моей больницы предложил эту тему, но был встречен протестами, когда сформулировал ее как: «Сотрудничество с фармацевтической промышленностью. Вредно ли это?» Некоторые из членов правления Общества ревматологии спонсировались промышленностью, тогда как стандартом в нашем отделении было не иметь никаких контактов с отделами продаж компаний. Мнения разделились: следует ли Обществу проводить спонсируемые промышленностью совещания? Чувствовалась потребность в разоблачении и провокации. Датская ассоциация фармацевтической промышленности сначала отказалась от участия, но послала своего заместителя директора Генрика Вестергаарда (Henrik Vestergaard).

Мне сказали, что в аудитории будут сотрудники промышленности, хотя в списке из 115 участников их не было. Ну да, конечно. Общество под названием «Молодые ревматологи» только что провело заседание с участием около 30 ревматологов и около 60 сотрудников фармы. Каковы родители, таковы и дети.

Во время предваряющего заседание ужина председатель попросил меня быть не слишком жестким по отношению к промышленности; я улыбнулся и сказал, что уже слишком поздно менять текст речи. Я не участвую в спонсируемых совещаниях, прихожу, только если у меня есть шанс повлиять на врачей, как в данном случае. В выступлении я рассмотрел пять спонсоров – компании Merck, Pfizer, UCB, Abbott и Roche, одну за другой, по порядку.

Компания Roche сколотила состояние на нелегальной продаже героина в США; посадила миллионы людей на либриум и валиум, в то время как сама отрицала, что они вызывают зависимость; обманом заставила европейские правительства закупить тамифлю (Tamiflu) на миллиарды евро, что я считаю самой большой кражей в истории Европы.

Компания Abbott и ее наемник – датский врач-кардиолог (смотрите главу 10, стр. 209) – заблокировали доступ, который предоставило Датское лекарственное агентство к неопубликованным испытаниям лекарства для похудения – сибутрамина, позже отозванного с рынка из-за сердечно-сосудистой токсичности.

Бельгийский филиал компании UCB прислал нам письмо о том, что UCB следует законам этики и все данные исследований являются собственностью UCB, которая имеет исключительное право делать с ними все, что посчитает нужным1. Я заметил, что говорить об этичности, скрывая данные клинических испытаний, просто идиотизм2. Мы выполнили мета-анализ по естественному гормону – соматостатину, используемому для остановки кровотечений (хотя эффект сомнителен1), и обнаружили, что самое большое из его испытаний так и не было опубликовано.

Компания Pfizer лгала на слушаниях FDA о сердечно-сосудистом вреде целекоксиба; она согласилась выплатить рекордный штраф в 2,3 милллиарда долларов за продвижение четырех препаратов по неодобренным показаниям (офф-лейбл); подписала Соглашение о корпоративной этике с Департаментом здравоохранения и социальных служб США, которое очевидно не действовало, поскольку Pfizer уже ранее вступала в три таких соглашения. Я объяснил, что причина, по которой Pfizer является самой большой в мире компанией, в том, что это самая преступная компания.

Компания Merck спровоцировала смерти десятков тысяч пациентов с ревматологическими проблемами своим безжалостным поведением; она манипулировала врачами, задававшими неудобные вопросы о препарате; скрывала сердечно-сосудистый риск лекарства, как в публикациях, так и в рекламе; и единственное «наказание», которое понес ее генеральный директор Раймонд Гилмартин (Raymond Gilmartin), это чрезвычайное обогащение.

После этого вступления я выстрелил еще несколькими торпедами, рассказав о мошенничестве и преступлениях в фармацевтической промышленности с разрушительными последствиями для пациентов и завершил выступление цитатой редактора BMJ Фионы Годли (Fiona Godlee): «Просто скажи нет»3. Также я поинтересовался: если члены общества все еще не понимают, что нельзя получать деньги от преступной деятельности, почему бы им не работать на Ангелов Ада?

Ив Сейлс поддержал меня во время обсуждени, хотя позже сказал мне, что настолько прямой подход, вероятно, оттолкнет тех, кто не определился в своем отношении. Председатель общества утверждал, что их встречи обходились бы слишком дорого без поддержки промышленности, на что Сейлс прямо ответил, что это неправильно. Я обратил внимание на то, что другие ученые образовываются самостоятельно, без поддержки промышленности, и отметил, что врачи общей практики не увидели большой разницы в стоимости после того, как запретили поддержку промышленностью их ежегодных сборов.

Генрик Вестергаард (Henrik Vestergaard) был в ярости. Он начал кричать о моих возмутительных и оскорбительных обвинениях, а эта риторика характерна для промышленности. Как факты могут быть «обвинениями»? Промышленность совершила преступления сама, и если говорить правду оскорбительно, то, возможно, промышленность должна рассмотреть вопрос об улучшении своего поведения. Вестергаард оскорбился и отказался отвечать, когда я спросил его – разве не в интересах его организации, чтобы штрафы за незаконную деятельность стали настолько высокими, что были бы ощутимы для промышленности. Это вынудило бы компании конкурировать на более этически высоком уровне, что было бы также полезно для тех, кто работает в промышленности, так как эта сфера станет более привлекательной. Вестергаард использовал стандартную тактику, намекнул на «плохое яблоко» и сказал, что когда общество отказывается платить за последипломное образование, промышленность обязана это делать. Это лицемерное заявление возмутило одного из ревматологов, который заметил, что промышленность спонсирует обучение, потому что ей это выгодно, а не из-за гуманизма.

Страсти разгорались. Мерете Хетланд (Merete Hetland), ревматолог с многочисленными связями с промышленностью, утверждала, что я был нанят, чтобы всех перессорить, что я бросил тень на промышленность и что если бы сейчас шла Вторая мировая, мы бы сотрудничали с нацистами. Очередное передергивание. Честно представлять факты о компаниях – это не значит бросать тень на кого бы то ни было. Промышленность регулярно отрицает неудобные факты, говоря, что они уже неактуальны, что стало намного лучше, хотя это неправда. Я это только что продемонстрировал.

Годом позже я заглянул на домашнюю страницу общества. Оно по-прежнему проводило спонсируемые промышленностью встречи и все еще позволяло представителям фармы становиться его членами. При условии, что они платили в 10 раз больше, чем врач. Это немного удручало. Кстати, другой врач, который выступал против спонсорства промышленности, достиг большего, чем я4:

Публика… казалось, была очень заинтересована – и остро осознавала редкость случая, когда ставилась под сомнение польза отношений между медициной и фармацевтической промышленностью… Сразу после моего выступления представитель фармацевтической компании заявила организатору, что ее компания больше не будет поддерживать ежегодную конференцию. Другой сотрудник фармы вышел, забрав с собой презентацию. Другие фармпредставители, по наблюдениям, гневно что-то бормотали в свои мобильные телефоны, и есть подозрение, что это как-то связано с почти полным бойкотом выставки на следующий день. Появился только один участник, и мой друг саркастично заметил: «Может быть, он пропустил ваше выступление» .

В 2010 году председатель Датского общества пульмонологии пригласил лекторов на круглый стол, посвященный испытаниям лекарств в Дании, в которой участвовало около 80 специалистов. Совещание было рассчитано на 75 минут и спонсировано компанией GlaxoSmithKline. Гонорар за 5–10-минутное введение составлял 1000 долларов. В приглашении отмечалось, что «необходимо подписать контракт до начала совещания». Я спросил у компании Glaxo, почему они требовали подписывать контракт, и попросил, чтобы они его мне показали. Они отказались, но объяснили мне, что это требование связано с принципами работы промышленности, когда она нанимает врача в качестве консультанта. Но почему нужно подписывать контракт при найме человека на 10 минут? И почему на часовое совещание об испытаниях лекарств должно было прийти 80 человек? Я подозреваю, что истинная цель встречи – продвижение лекарств компании Glaxo от астмы. Приглашения рассылал «координатор маркетинга», заголовок совещания гласил: «Эксклюзивный курс, респираторный научный форум». В приглашении говорилось, что место проведения совещания находится в 60 минутах езды от Копенгагена, но, тем не менее, участники могут переночевать в отеле, а компания Glaxo оплатит все расходы. За 80 человек. Зачем такие расходы, если не для того, чтобы подкупить врачей? Врачи, которые участвуют в таких мероприятиях, позорят профессию.

В 2001 году немецкие врачи были приглашены в Байерн с научной программой, которая длилась всего 10 минут5. Остальное время они были предоставлены самим себе. Еще одна распространенная практика среди немецких врачей – посадить 20 пациентов на определенный препарат компании взамен на полностью оплаченную трехдневную поездку в Париж, включавшую билеты на финал Чемпионата мира по футболу. В этом случае врачам не пришлось тратить 10 минут своего драгоценного времени на прослушивание лекции.

 

Деньги не пахнут

Я не так много встречаюсь с рекламой лекарств, но два раза в год компания по ошибке посылает мне конверт. Именно по ошибке, так как я должен быть занесен в черный список всех фармацевтических компаний. Например, я получил рекламный циркуляр от компании Meda, в котором говорилось, что «около 300 000 человек в Дании страдают от гиперактивного мочевого пузыря».

На задней стороне была ссылка, подкрепляющая это заявление: «Новости воздержания», № 4 – 2010. Как много науки за утверждением, что 6% всего населения, в том числе дети, страдают от того, что мочатся слишком часто или слишком внезапно. В качестве решения предлагался троспия хлорид (Sanctura, возможно, прибежище гиперуринаторов?) – антихолинергический препарат, который стоит как две кружки пива в день, но только усугубит вашу проблему с мочеиспусканием.

До того как умные маркетологи окрестили это гиперактивным мочевым пузырем, мы обычно называли это недержанием. Навязчивость промышленности и в том, что она постоянно меняет название заболеваний. Это совершенно не ее дело, но, к сожалению, врачи теперь используют ту же формулировку – гиперактивный мочевой пузырь.

Компания Pfizer вмешалась в то, что в течение многих столетий мы назвали импотенцией. Когда она обнаружила, что препарат, разработанный для лечения гипертонии, вызывал эрекцию как побочный эффект, импотенция была переименована в эректильную дисфункцию, что звучит более социально приемлемо:

– У меня физиологическая дисфункция.

– О, бедняга, в чем проблема?!

– Я не уверен, что хочу об этом говорить, но, к счастью, есть эффективный препарат.

Друг бедного парня может подумать, что тот страдает от заболевания щитовидной железы, сахарного диабета 1 типа, хронической зловонной диареи или еще чего похуже.

Я не спорю, некоторых людей беспокоит, что они мочатся слишком часто или слишком внезапно. Но я всегда знал, что эффект антихолинергических препаратов весьма сомнителен. Кокрейновский обзор подтверждает это. Эффекты статистически достоверны, но поскольку все становится статистически достоверным, если имеется достаточное число пациентов, независимо от того, насколько мал эффект, всегда необходимо смотреть сами данные. Число эпизодов утечки мочи за 24 часа в самом крупном исследовании составило 3,2 на лекарстве и 3,3 на плацебо, а число писаний (называемых мочеиспусканием на языке врачей) – 10 на лекарстве и 11 на плацебо в двух исследованиях, сообщивших об этом6. Не выглядит эффективным, не так ли? Особенно когда мы вспомним, что все препараты имеют вредные эффекты. Частые и тревожные побочные эффекты: сухость во рту, затуманенное зрение, запор и спутанность сознания. Это лишь самые распространенные из них; есть много других, например, сухость глаз, сухость в носу, головная боль и газы в кишечнике. Некоторые вредные эффекты могут быть серьезными и требуют немедленного вмешательства врача: трудность мочеиспускания, сыпь, крапивница, зуд и затруднение дыхания или глотания. Такая информация о препаратах может быть найдена на домашней странице Национальной медицинской библиотеки США:

www.nlm.nih.gov/MedlinePlus/druginfo

Кстати, как пациент определит, являются ли несколько капель мочи утечкой или нет? Учитывая заметные побочные эффекты от этих препаратов, вполне вероятно, что многие пациенты, находящиеся на активном лекарстве, уже догадались, что им дают, а раскрытие кода приводит к смещению оценки в пользу препарата по сравнению с плацебо (смотрите главу 3, стр. 74). Кроме того, пациентка, которая знает, что находится на активном препарате, может подавить желание сходить в туалет, и если это произойдет в день на один раз больше, чем у пациента на плацебо, это будет соответствовать разнице, видимой в испытаниях. Так, возможно, от всех этих препаратов совсем нет эффекта? Вполне вероятно.

Когда римский император Веспасиан был, подвергнут критике за налог, которым он обложил общественные писсуары, он ответил, что деньги не пахнут. В наше время то, как делаются деньги на моче, пахнет настолько дурно, что задумываешься о научном мошенничестве. Компания «Яманучи», которая позже стала называться Astellas, в 2005 году представила для публикации сравнительное испытание с авторством, в числе прочих, датского профессора Гуннара Лоза (Gunnar Lose), хотя он даже не видел рукопись, необработанные данные или обширный отчет о клиническом испытании, который был написан только через месяц после завершения7. Эта статья показала, что препарат «Яманучи» лучше, чем лекарство Pfizer, но Лоз (Lose) сомневался, что статистический анализ в статье был правильным и сбалансированным, и потребовал отозвать статью.

Компания отказалась это делать, как и показать ему данные и отчет о клиническом исследовании, хотя контракт указывал, что он получит к ним доступ. Лоз нашел анализ данных настолько сомнительным, что отказался от своего вклада в качестве автора. Отчет о клиническом исследовании был представлен в Датское лекарственное агентство в соответствии с требованиями закона, но агентство не проверило надежность опубликованных данных и также отказалось поделиться отчетом с Лозом8.

Лоз оказался прав. Опубликованный отчет о клиническом испытаннии он крайне убог9, это хрестоматийный пример того, как не следует сообщать о клиническом испытании. Он был подвергнут соответствующей критике со стороны других исследователей10. Достаточно одного примера: проценты были указаны с точностью до двух десятичных знаков, например, 3,58%, в то время как никаких стандартных отклонений или других мер неопределенности данных не было. Я не сомневаюсь, что это было посевное испытание. Вовлечение 1177 пациентов в испытание по мочеиспусканию чрезмерно, а в исследование были включены 17 стран и 117 центров исследования, то есть только 10 пациентов на центр. Если кто-либо желает получить достоверные данные, то предпочтительно использовать несколько больших центров с квалифицированными исследователями.

Эти события также показывают, что лекарственные агентства не расставляют приоритеты. Пока шло клиническое испытание, Лоза посетил сотрудника агентства, который проверил, соответствуют ли подписи правильным датам. Но вопрос, была ли общественность дезинформирована о достоинствах нового препарата, агента не заинтересовал. В соответствии с Европейским омбудсменом, отчеты о клинических исследованиях не являются собственностью спонсирующей фирмы, они принадлежат обществу, что означает, что агентство не должно отказывать в предоставлении Лозу отчета. Кроме того, абсурдно отказывать Лозу в доступе к отчету об испытании, в которое он сам внес вклад.

 

Изобретение болезней

Какие заболевания можно иметь, не зная об этом? Датская газета провела забавное расследование. Она собрала новости за 3 месяца о том, от чего страдают датчане, и пришла к выводу, что в среднем каждый из нас страдает от двух болезней11. На самом деле все обстоит гораздо хуже, потому что журналисты провели поиск с использованием выражения: датчане страдают от, что означает, что многие болезни были пропущены. Может быть, причина того, что мы, датчане, считаем себя самыми счастливыми людьми на земле, согласно опросу общественного мнения, заключается в том, что мы не знаем, что ужасно мы больны.

300 000 людей, о которых утверждалось, что они страдают от гиперактивного мочевого пузыря, не были в списке 12 миллионов пациентов Дании, поэтому мы должны добавить и эти 300 000. Хорошо знать, что мы можем уменьшить страдания людей, не спрашивая людей, имеются ли у них проблемы с тем, чтобы помочиться, и не леча их священными лекарствами.

В 2007 году Датская Ассоциация фармацевтической промышленности лоббировала наших политиков в парламенте и убедила некоторых из них, что регулярные проверки здоровья будут полезны для предотвращения заболевания. Отвечая на вопрос журналиста, не связано ли это с продажами еще большего количества лекарств, например против повышенного давления или уровня холестерина, представитель промышленности признал, что так оно и есть12.

В 2011 году наша новая власть поддерживала регулярные медицинские осмотры, но я попросил о встрече с министром здравоохранения, на которой заявил, что мы только что закончили Кокрейновский обзор, который включает 16 испытаний, почти 250 000 участников и почти 12 000 смертей, и что этот обзор не выявил влияния медицинских осмотров на общую смертность, смертность от рака или сердечно-сосудистых заболеваний13, 14. Один из моих коллег также рассказал министру о недавнем датском клиническом испытании, которое также не показало какого-либо эффекта15. Медицинские осмотры ведут к увеличению диагнозов и факторов риска, что приводит к росту употребления лекарств и большему вреду. Поэтому наш вывод был очень жестким: медицинские осмотры не должны проводиться. Министр согласилась и сказала, что впервые новое правительство нарушает свои предвыборные обещания на основе доказательств. Наш обзор сэкономит миллиарды налогоплательщиков и предотвратит множество страданий.

Какие страдания причиняет, казалось бы, безобидная проверка здоровья? Очень плодовитый писатель внезапно утратил вкус к жизни16. Дни казались ему бесконечными и ужасными до такой степени, что он подумывал о самоубийстве. Он был убежден, что стал старым и у него больше нет сил. Через месяц его вдруг осенило, что это может быть связано с таблетками. Он принимал бета-блокаторы, причем врачи забыли его предупредить, что они могут привести к депрессии. Он перестал их принимать и вновь стал самим собой.

Эта история началась не с проверки здоровья, но могла бы. Очень часто пациентам и в голову не приходит, что ухудшение их состояния может быть вызвано таблетками, которые они принимают. К сожалению, врач может также не распознать, что новые симптомы – это побочные эффекты первого лекарства, и поэтому назначают следующее – против этих симптомов, и так до бесконечности.

Фармацевтическая промышленность и купленные ею врачи не оставляют в покое даже молодых сильных людей. Применяя европейские рекомендации по сердечно-сосудистым заболеваниям на Норвежском населении, исследователи обнаружили, что 86% мужчин в возрасте 40 лет имеют высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний17. Ирония в том, что норвежцы – нация долгожителей. В другом исследовании было обнаружено, что у 50% норвежцев в возрасте 24 лет уровень холестерина или артериального давления выше рекомендованного порога!18

С остеопорозом – аналогичная ситуация. В 1994 году небольшая исследовательская группа, связанная с ВОЗ, установила нормальную минеральную плотность костной ткани, ориентируясь на молодых женщин 19 .

Довольно бессмысленная норма, так как практически все в нашем организме ухудшается с возрастом. Если сравнивать себя с молодыми женщинами, мы будем выходить за все параметры.

Эта группа – полностью произвольно – определила остеопороз как снижение минеральной плотности костной ткани на 2,5 стандартных отклонения от показателй молодой женщины. На этом они не остановились и определили остеопению как снижение, лежащее между 1,0 и 2,5 стандартными отклонениями. Эти критерии были предназначены для эпидемиологического исследования, но оказались настоящим подарком для фармацевтической промышленности, так как зачисляли половину всех взрослых женщин в категорию «ненормальных». Фармацевтическая промышленность спонсировала совещание, на котором эти определения и критерии были созданы, так что некоторое ее влияние несомненно.

Тест на минеральную плотность костной ткани может прогнозировать только одну шестую часть будущих переломов бедра20, но, несмотря на такие удручающие наблюдения он стал золотым стандартом для принятия решения, кого лечить. Потребительские сайты в Интернете, как правило, спонсируются промышленностью, и они утверждаю, что тест точен и предсказывает риск перелома, в то время как организации по оценке медицинских технологий говорят прямо противоположное20. Эффект от препаратов очень мал даже для женщин с высоким риском переломов: если лечить 100 женщин, у которых уже был перелом позвонка, возможно, можно будет предотвратить один перелом шейки бедра21. Я говорю – возможно, потому, что несколько исследований показывают, что долгосрочное лечение приводит к обратному эффекту – увеличению частоты переломов бедра22–24, что можно объяснить тем, что новая кость, индуцированная препаратами, не совпадает по типу с костью, которая формируется естественным образом.

Более того, люди, которые говорят, что у них хрупкие кости, могут перестать делать упражнения, а это очень плохая идея, поскольку физическая активность укрепляет кости. Одна моя совершенно здоровая знакомая прошла сканирование кости без какой-либо уважительной причины, и ей сказали, что у нее хрупкость костей. Она очень любила спорт, но сразу перестала им заниматься, так как боялась падений и переломов. Вот так диагноз изменил ее жизнь и увеличил риск переломов. Нельзя проводить скрининг здоровых людей, не имея результатов рандомизированных исследований, говорящих, что он приносит больше пользы, чем вреда. Это не относится к остеопорозу: по скриннингу нет испытаний. Я не говорю, что никто не должен лечиться; но я уверен, что лечатся слишком многие. Промышленность должна быть безмерно благодарна за помощь группы ВОЗ, так как продает свои препараты и от остеопении, которая диагностирована у около 400 миллионов женщин.

Остеопорозное и остеопеническое безумие стало предметом многих шуток. Должны ли мы также лечить тех, кто рискует иметь риск (те, у кого остеопения, могут ли пересекать произвольную границу остеопороза, когда становятся старше)?19 Один мой коллега, отправившись кататься на лыжах, пошутил, что теперь страдает от пред-перелома.

Другая шутка, которую, к сожалению, воспринимают серьезно, в том, что люди проводят конференции о предгипертонии, которая начинается, когда диастолическое давление поднимается выше 80 мм рт.ст. Вот где кошмар: Американская Ассоциация сердца рекомендует проводить скрининг ребятишек на предмет высокого давления начиная с трехлетнего возраста!25

Мы показали в обзоре по медицинским осмотрам, что скрининг на предмет гипертонии (в любом возрасте) не является полезным13, 14.

Также существует пред-диабет. Были проведены испытания, чтобы продемонстрировать, что лечение здоровых людей сахароснижающими препаратами может снизить риск развития диабета26. Чудесная шутка. Поскольку диагноз зависит от уровня глюкозы крови, не было необходимости проводить испытание, результат и так был дан (своего рода круговые доказательства). Следовательно, как только лечение лекарствами прекращается, нет никакой разницы в заболеваемости диабетом, поэтому препарат ничего не профилактирует. Все это имело целью стимуляцию продаж таких лекарств, как розиглитазон, который был исследован в испытании DREAM [мечта или сон – на англ.]26. Сон обернулся кошмаром, так как препарат убивает сотни людей. Еще один момент: как найти здоровых людей, чтобы начать лечение? Это невозможно без скрининга, а мы показали в нашем обзоре по медицинским осмотрам, что скрининг на предмет диабета не работает. Он не снижает ни заболеваемость, ни смертность13, 14.

Убедить здоровых людей принимать лекарства, которые им не нужны для лечения заболеваний, которых у них нет, соблазнительно легко. Австралийский художник Жюстин Купер (Justine Cooper) создал веселое видео-розыгрыш27, которое можно посмотреть на YouTube28. Он похож на телевизионную рекламу и рекламирует Havidol (have it all – берите все), с химическим названием avafynetyme HCl (have a fine time – чудесно проведите время + соляная кислота). Havidol хорош для тех, кто страдает от расстройста дефицита дисфорического потребления, социального внимания и тревожного расстройства (DSACDAD). Почувствовали себя пустым после целого дня шопинга? Наслаждаетесь новыми вещами больше, чем старыми? Кажется ли вам жизнь лучше, когда вы зарабатываете больше, чем другие? Тогда у вас, возможно, расстройство, которое имеют более 50% взрослых. В рекламе говорится, что Havidol следует принимать неопределенно долго и что побочные эффекты включают неординарное мышление, блеск кожи, заметную задержку оргазма, межвидовую связь и терминальную улыбку. «Поговорите со своим врачом о препарате Havidol». Некоторые люди посчитали, что это настоящая реклама, и выложили видео на веб-сайты, посвященные паническим и тревожным расстройствам или депрессии.

Еще более веселое видео на YouTube29 представило Рея Мойнихана (Ray Moynihan)27 – журналиста, написавшего совместно с Аланом Касселсом (Alan Cassels) книгу «Продажа болезни», как жертву болезни. Речь идет об эпидемии дефицита мотивации, впервые упомянутого в выпуске BMJ от 1 апреля 2006 года30. Как и с препаратом Havidol, некоторые в это поверили. Люди с этим расстройством в мягкой форме не могут уйти с пляжа или встать с постели по утрам, а в наиболее тяжелой форме это может привести к летальному исходу – страдалец потеряет мотивацию к дыханию. Мойнихан говорит: «Всю жизнь люди называют меня ленивым. Но теперь я знаю: я болен». Препарат Indolebant его разработчик, невролог Лет Аргос, сообщает, что жена пациента позвонила ему в слезах. Она сказала, что после того, как муж стал принимать Indolebant, он скосил лужайку, отремонтировал желоба и заплатил по счетам за электричество – все это в течение одной недели.

Я дам большой фарме последнее слово в этой книге, потому что ее выступления смешнее любых анекдотов. Вот финальное заявление Стивена Уайтхеда (Stephen Whitehead), исполнительного директора Ассоциации британской фармацевтической промышленности, в BMJ в октябре 2012 года в ответ на статью, критически отозвавшуюся о фармацевтической промышленности. Я привожу его в полном объеме31.

Маккартни делает несколько разрозненных заявлений о фармацевтической промышленности. Она заявляет, что финансовые отношения между благотворительными организациями и промышленностью «неясны», и имеет в виду, что это негативно влияет на повседневную деятельность третьего сектора. На самом деле Кодекс практики Ассоциации Британской фармацевтической промышленности требует, чтобы компании публично декларировали свои финансовые сделки с благотворительными организациями и характер этих отношений. Те, кто не выполняют свои обязательства, подлежат санкциям Руководства Кодекса практики рецептурных лекарств – администратора Кодекса, находящегося на расстоянии вытянутой руки. Благотворительные организации защищают свою независимость и полностью привержены пациентам, которым они служат, – любое пагубное влияние встречает яростное сопротивление.

Во-вторых, медицинские представители действительно стремятся вступить в контакт с клиницистами, но лишь чтобы рассказать им о последних доступных методах лечения. На этот счет существуют строгие правила. Я думаю, важно, что врачам предлагают возможность узнать об инновационных препаратах и принять собственные решения об их пригодности для пациентов.

Наконец, сотрудничество и партнерство между фармацевтической промышленностью и широким сообществом здравоохранения ценны, несмотря на негативные предубеждения. Работая вместе, мы можем улучшить показатели здоровья, стимулировать инновации и сохранить Национальной Службе Здоровья (NHS) время и деньги. Это должно, и так и есть, проводиться в рамках строгих руководящих принципов, которые обеспечивают, что коммерческие интересы вторичны по отношению к нуждам пациентов. Стремление к тесной работе стимулируется не фармацевтической промышленностью, а всеми заинтересованными сторонами здравоохранения. Ранее в этом году ряд подписавших с нами контракт, в том числе Департамент здравоохранения и медицинские королевские колледжи, одобрили принципы работы в партнерстве с сектором наук о жизни на благо пациентов.

Может быть, нынче модно критиковать фармацевтическую промышленность, но не стоит слишком быстро выносить критические суждения хорошей работе, проделанной, чтобы помочь людям жить более здоровой жизнью.

Каков уровень иронии на самом высоком уровне фармацевтической промышленности! Говорить о кодексах практики, строгих правилах и строгих руководствах как о панацее для фармы, которая является худшей из всех отраслей промышленности, нарушая закон до такой степени, что превращается в организованную преступность, и убивая тысячи невинных людей! Это не только заговор, это поистине злая шутка. После того как в январе 2013 года на заседании Prescrire в Париже я прочел лекцию о всепроникающей преступности в фармацевтической промышленности32, я побеседовал с Алейном Брейллоном (Alain Braillon), который вдохновил меня закончить книгу карикатурой.

 

Ссылки

1. Gøtzsche P.C., Hróbjartsson A. Somatostatin analogues for acute bleeding oesophageal varices. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 3: CD000193.

2. Frankfurt H. On Bullshit. Princeton, NJ: Princeton University Press; 2005.

3. Godlee F. Editor’s choice: say no to the free lunch. BMJ. 2005 Apr 16.

4. Fugh-Berman A. Doctors must not be lapdogs to drug fi rms. BMJ. 2006; 333: 1027.

5. Grill M. Kranke Geschäfte: wie die Pharmaindustrie uns manipuliert. Hamburg: Rowohlt Verlag; 2007.

6. Nabi G., Cody J.D., Ellis G., et al. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 4: CD003781.

7. Andersen N.V. [Gunnar Lose vs. Yamanouchi]. Ugeskr Læger. 2006; 168: 546–9.

8. Andersen N.V. [Gunnar Lose considers the committee on scientifi c dishonesty]. Ugeskr Læger. 2006; 168: 719–21.

9. Chapple C.R., Martinez-Garcia R., Selvaggi L., et al. A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial. Eur Urol. 2005; 48: 464–70.

10. Jonas U., Rackley R.R. Eur Urol. 2006; 49: 187–8; author reply 188–90.

11. Rasmussen L.I. [Danes suffer from 12 million diseases]. Ugeskr Læger. 2011; 173: 1767.

12. Andersen N.V. [The drug industry increases lobbyism]. Mandag Morgen. 2007 Sep 3: 20–3.

13. Krogsbøll L.T., Jørgensen K.J., Grønhøj Larsen C., et al. General health checks for reducing morbidity and mortality from disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 10: CD009009.

14. Krogsbøll L.T., Jørgensen K.J., Grønhøj Larsen C., et al. General health checks in adults for reducing morbidity and mortality from disease: Cochrane systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012; 345: e7191.

15. Lifestyle intervention in a general population for prevention of ischaemic heart disease. Study record. Available online at: http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=inter99&Search=Search (accessed 3 June 2013).

16. Kvist J. [The possibility of suicide]. Berlingske Tidende. 2002 Nov 3.

17. Getz L., Sigurdsson J.A., Hetlevik I., et al. Estimating the high risk group for cardiovascular disease in the Norwegian HUNT 2 population according to the 2003 European guidelines: modeling study. BMJ. 2005; 331: 551.

18. Getz L., Kirkengen A.L., Hetlevik I., et al. Ethical dilemmas arising from implementation of the European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. A descriptive epidemiological study. Scand J Prim Health Care. 2004; 22: 202–8.

19. Alonso-Coello P., García-Franco A.L., Guyatt G., et al. Drugs for pre-osteoporosis: prevention or disease mongering? BMJ. 2008; 336: 126–9.

20. Abramson J. Overdo$ed America. New York: HarperCollins; 2004.

21. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B., et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet. 1996; 348: 1535–41.

22. Erviti J. Bisphosphonates: do they prevent or cause bone fractures? Drug and Therapeutics Bulletin of Navarre. 2009; 17: 65–75.

23. Erviti J., Alonso Á., Oliva B., et al. Oral bisphosphonates are associated with increased risk of subtrochanteric and diaphyseal fractures in elderly women: a nested case-control study. BMJ Open. 2013; 3: e002091.

24. Abrahamsen B, Eiken P, Eastell R. Cumulative alendronate dose and the long-term absolute risk of subtrochanteric and diaphyseal femur fractures: a register-based national cohort analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 5258–65.

25. Moynihan R., Cassels A. Selling Sickness: how the world’s biggest pharmaceutical companies are turning us all into patients. New York: Nation Books; 2005.

26. Montori V.M., Isley W.L., Guyatt G.H. Waking up from the DREAM of preventing diabetes with drugs. BMJ. 2007; 334: 882–4.

27. Coombes R. Having the last laugh at big pharma. BMJ. 2007; 334: 396–7.

28. HAVIDOL: female testimonial. Available online at: www.youtube.com/watch?v=sQw_cdhXGco.

29. A new epidemic (motivational deficiency disorder). Available online at: www.youtube.com/watch?v=RoppJOtRLe4.

30. Moynihan R. Scientists find new disease: motivational deficiency disorder. BMJ 2006; 332: 745.

31. Whitehead S. Fashionable to criticise the drug industry? BMJ. 2012; 345: e7089.

32. Gøtzsche P.C. Lecture. Efficacité et effets indésirables des produits de santé: données confidentielles ou d’intérêt public? Available online at: www.prescrire.org/Docu/Archive/docus/PiluledOr2013_Conf_Gotzsche.pdf (accessed 8 Feb 2013).