Конфликт интересов обычно определяется как «ряд условий, в которых профессиональные суждения по ключевым вопросам первого порядка (таким как благополучие пациента или обоснованность исследования) имеют тенденцию находиться под пагубным влиянием вопросов второго порядка (таких как финансирование)»3.

Международный комитет редакторов медицинских журналов заявил, что «исследователи не должны заключать соглашения, которые препятствуют их доступу к данным и влияют на их независимую оценку, подготовку рукописи и ее публикацию» и что «редакторы могут принять решение не рассматривать статью, если спонсор контролирует право авторов на публикацию»4. Однако несмотря на эти популистские заявления, наши журналы, тем не менее, поощряют почти полное отсутствие академической свободы в промышленных испытаниях.

В самых престижных журналах происходит серьезнейший конфликт интересов в случаях с клиническими испытаниями, проводимыми фармой, так как они боятся потерять крупного спонсора, если всегда будут непредвзятыми. Бывший редактор «Британского медицинского журнала» Ричард Смит опубликовал статью с откровенным названием «Медицинские журналы как маркетинговый инструмент фармацевтических компаний»5 и пояснил, что когда подобная статья готовится к выходу, компании иногда звонят и говорят, что выкупят все оттиски в случае, если она выйдет в печать2.

Редактор может столкнуться с очень жестким выбором: опубликовать клиническое испытание, которое принесет компании 100 000 долларов прибыли, или быть уволенным в конце года5. Смит предложил решение проблемы конфликта интересов: журналы должны прекратить публиковать клинические испытания; вместо этого протоколы испытаний, их результаты и полный набор данных должны быть доступны на сайтах регуляторов6. Журналы перестали бы зависеть от компаний и вместо публикации клинических испытаний сосредоточились бы на их критической оценке.

Реклама также создает конфликт интересов. Когда в 2003 году «Британский медицинский журнал» посвятил целый выпуск проблеме конфликта интересов и на обложку поместил врачей, одетых в костюмы свиней, жирующих на банкете, и торговых представителей, представленных ящерицами, фарма пригрозила, что отзовет 75 000 фунтов стерлингов, выплаченных журналам за рекламу2. Журнал «Анналы внутренней медицины» потерял примерно 1–1,5 миллиона долларов доходов после того, как опубликовал исследование, в котором критиковалась реклама препаратов7, 8.

Решение этой проблемы простое: откажитесь от неэтичной рекламы лекарств, которые приносят вред пациентам (смотрите главу 8, стр. 139). И пусть загнутся те журналы, которые не могут выжить без рекламы. Они в любом случае не заслуживают того, чтобы выжить, и их смерть будет полезна для нас, поскольку уменьшится количество малоинформативных или бессмысленных статей, наводнивших исследовательскую литературу. Поиск нужной информации стал бы не таким трудоемким.

Журналом, наиболее лояльным фармацевтической индустрии, считается «Медицинский журнал Новой Англии»9. Раньше у него была разумная политика по отношению к обзорным и редакционным статьям:

«Так как цель обзоров и редакционных статей заключается в отборе и интерпретации литературы, журнал ожидает, что авторы таких статей не будут иметь никакого финансового интереса в какой-либо компании (или ее конкуренте), производящей продукт, обсуждаемый в этой статье»10.

Но, увы, в 2002 году редакторы пришли к выводу, что трудно найти бесконфликтных авторов, и изменили свою политику, запретив лишь существенный финансовый интерес, то есть превышающий 10 000 долларов10. В этом правиле не было никакого ограничения в долларовом эквиваленте на доходы от компаний, продукты которых не обсуждались. Джером Кассирер, предыдущий редактор журнала, писал, что разочарован этим решением, и добавил, что всегда легко находил хороших авторов без конфликта интересов11. Кассирер попал в точку. Мое уважение к журналу испарилось навсегда.

«Ланцет » – второй наиболее лояльный фарме журнал9. Его редактор Ричард Хортон, такой же откровенный, как и Ричард Смит, заявил, что «журналы выродились в системы отмывания информации для лекарственной промышленности»12. Он также писал, что фармацевтические компании иногда предлагают журналам скупить большую часть оттисков и могут угрожать отозвать рукопись, если рецензия окажется слишком критичной13. У престижных журналов доходы от оттисков очень высоки. Исследование 2012 года обнаружило, что стоимость среднего и крупнейшего заказа на оттиски для журнала «Ланцет» составила 287 353 и 1 551 794 фунтов стерлингов соответственно14.

В 2001 году мы опубликовали статью в «Медицинском журнале Новой Англии» об эффекте плацебо, и мой коллега хотел купить небольшое число оттисков: «Первый и последний раз в жизни», по его словам15. Нам принесли первую страницу журнала, на которой название нашей статьи было пропечатано нормальным шрифтом, в то время как все остальное – уменьшено и выделено светло-серым. Нет ничего более удобного для продавца лекарств, чем дать врачу такой оттиск статьи о клиническом испытании. Единственное, что требуется, это привлечь внимание врача к последнему предложению под заголовком «Выводы».

Я заметил, что во многих случаях эти самые выводы, а также часто и результаты в абстрактах испытаний, опубликованных в «Медицинском журнале Новой Англии», вводили в заблуждение. Когда я читаю лекции врачам и рассказываю им об этом, они обычно реагируют враждебно. Как я посмел критиковать святая святых среди медицинских журналов – то самое издание, куда все исследователи стремятся попасть хотя бы один раз в жизни?

Из всех медицинских журналов у этого наиболее высокий импакт-фактор, то есть среднее число цитирований в год тех статей, которые были опубликованы за два предыдущих года. Многие врачи считают его самым престижным, но я не отношусь к его поклонникам. Вот несколько примеров почему (большинство примеров представлено ниже; смотрите также предыдущую главу – главу 4, стр. 86). Мы писали Кокрейновский обзор противогрибкового средства от компании Pfizer – вориконазола (vfend, вифенд)16 и нашли два его исследования в «Медицинском журнале Новой Англии», причем у обоих исследований были вводящие в заблуждение абстракты.

В одном из исследований вориконазол существенно уступал компаратору – липосомальному амфотерицину, что соответствовало предварительному плану, на который указали в письме сотрудники FDA, но в выводах к статье говорилось, что вориконазол – отличная альтернатива амфотерицину17. В группе вориконазола умерло больше пациентов, и заявленное существенное снижение частоты грибковых инфекций исчезло, когда мы включили инфекции, которые произвольно были исключены из анализа. Абстракт манипулировал результатами, которые врали не только о пользе вориконазола в отношении грибковых инфекций, но и о его меньшей нефротоксичности. Этот результат был получен посредством учета пациентов, у которых отмечалось 1,5-кратное увеличение уровня креатинина сыворотки. По правилам следует сообщать только о пациентах с 2-кратным увеличением, в числе которых не было показано никакой разницы (29 против 32).

В другом испытании в качестве компаратора взяли дезоксихолат амфотерицина, но это повредило препарату, поскольку его использовали, не уменьшив предварительно токсичность, связанную с инфузией, и не заместив электролитами и жидкостями, хотя продолжительность лечения составила 84 дня18. Вориконазол вводили в среднем в течение 77 дней, но компаратор – всего лишь 10 дней, что исключает правомерное сравнение. Последнее предложение в абстракте было следующим: «У пациентов с инвазивным аспергиллезом начальная терапия вориконазолом привела к улучшению выживаемости, сопряженному с меньшим числом тяжелых побочных эффектов, чем стандартная начальная терапия амфотерицином В». Клиническое испытание, которое выполнено c такими серьезными недостатками, не позволяет сделать подобный вывод.

Публикуя клинические испытания с такими ужасными нарушениями, «Медицинский журнал Новой Англии» не только зарабатывает много денег на продаже оттисков, но и взращивает свой импакт-фактор, прежде всего тем, что компании делают много вторичных публикаций теневого авторства, ссылающихся на статью в журнале.

Действительно, в первые 3 года после публикации эти два испытания вориконазола были процитированы поразительное число раз – 192 и 344 соответственно, что гораздо больше, чем ожидалось на основании импакт-фактора журнала, который составляет около 50. Мы рассмотрели случайную выборку из 25 ссылок на каждое из испытаний и обнаружили, что их необоснованные выводы прямо-таки пропагандировались19. Особенно разочаровало (хоть и не удивило, поскольку большинство статей были теневого авторства Pfizer) то, что критика анализа, сделанная FDA в отношении первого клинического испытания, цитировалась только один раз и ни одна из 25 статей не упомянула об очевидных недостатках дизайна второго клинического испытания.

Ранее мы уже рассказывали, как серия испытаний другого противогрибкового препарата компании Pfizer – флуконазола – среди онкологических больных с нейтропенией с помощью нарушений в дизайне и анализе представила в неверном свете компаратор амфотерицин В20. Это стандартное противогрибковое средство для внутривенного введения высокоэффективно, но большинство пациентов в испытаниях были рандомизированы и получали амфотерицин внутрь, а он таким образом всасывается плохо и не оказывает фактически никакого действия. Три из этих испытаний были крупными и имели третью группу сравнения, в которой пациенты получали нистатин, но результаты ввода амфотерицина были объединены с результатами нистатина. Это не имеет никакого смысла, потому что нистатин был признан неэффективным в таких обстоятельствах, что мы подтвердили в отдельном мета-анализе клинических испытаний нистатина20.

Несмотря на неоднократные просьбы, ни авторы этого испытания, ни компания Pfizer не предоставили нам данные отдельно для каждой из трех групп сравнения. Более того, компания не ответила даже на вопрос, почему они использовали два компаратора таким способом, несмотря на то, что один из наших собеседников был автором одного из испытаний.

Другой пример искаженного абстракта в «Медицинском журнале Новой Англии» относится к клиническому испытанию, направленному на выяснение потенциальной пользы кортикостероидов для курящих пациентов21, 22. Рынок этих препаратов огромен, таким же масштабным было и клиническое испытание. Компания GlaxoSmithKline рандомизировала 6184 пациента, которые получали либо ее стероид (флутиказон), либо плацебо, а потом еще раз рандомизировала их же лекарством для лечения астмы – салметеролом и плацебо. Это создало четыре группы: плацебо, салметерол, флутиказон и оба лекарства вместе. Дизайн был факториальный, и правильный анализ показал, что флутиказон не имел никакого эффекта, отношение частот составило 1,00 (95% ДИ от 0,89 до 1,13, р = 0,99). Тем не менее в абстракте говорилось: «Отношение рисков смерти в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо было 0,825 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,681 до 1,002; p = 0,052, с поправками для промежуточных анализов)».

Редакторы позволили компании Glaxo опубликовать совершенно неприемлемый анализ, в который входила только половина пациентов, тем самым сводя на нет преимущества факториального дизайна.

Искаженный результат, отраженный в абстракте, создает у врачей впечатление, что оба препарата компании можно использовать, хотя на деле один из них вообще не эффективен. Я считаю, что такие публикации – научное преступление.

Большие деньги могут быть для журналов важнее научной честности и целостности. В специализированных журналах такие проблемы проявляются в самом худшем виде. Их редакторы часто испытывают конфликт интересов: они владеют акциями компаний и являются платными консультантами, а некоторые из журналов вообще существуют только при финансовой поддержке фармы, осуществляемой через профессиональные сообщества.

Многие специализированные журналы публикуют материалы спонсированных промышленностью симпозиумов. Это худший тип статей. Промышленность обычно платит за их публикацию, и они редко подвергаются рецензированию, имеют рекламные названия, используют торговые, а не международные генерические наименования лекарств и восхваляют препараты еще более открыто, чем другие виды статей23, 24.

Несмотря на три положительные рецензии, редактор ведущего нефрологического журнала «Трансплантация и диализ» отверг редакционную статью, подвергающую сомнению ценность эпоэтина при терминальной почечной недостаточности. Редактор позднее признался автору, что отклонил статью по требованию отдела маркетинга: «Публикация вашей статьи не была бы принята в некоторых кругах… и, очевидно, выходила за рамки того, что отдел маркетинга был готов разместить»8.

Парламентское расследование спинальных устройств, проведенное в США в 2009 году, выявило, что Томас Здеблик, хирург-ортопед, получил более 20 миллионов долларов в качестве патентных роялти и более 2 миллиона долларов за консультационные услуги от компании Medtronic во время пребывания на посту редактора « Журнала заболеваний позвоночника» 25 . Medtronic продает спинальные импланты, и журнал Здеблика публиковал в среднем в каждом выпуске статьи о спинальных продуктах компании Medtronic, обычно хвалебные и не раскрывавшие финансовые связи между авторами и компанией.

Кровосмесительные отношения, учитывая, что статьи об устройстве для спондилодеза постепенно исключали из публикаций все возможные побочные эффекты, которые наблюдали хирурги. В 13 оплаченных публикациях не было сообщено ни об одном связанном с устройством неблагоприятном событии, при этом рассматривались 780 пациентов25.

Документы FDA выявили внутренние несоответствия в отчетах Medtronic и предположили частоту неблагоприятных эффектов у 10–50% пациентов, включая и опасные для жизни 26 .

Мы проанализировали, насколько импакт-фактор зависит от публикации клинических испытаний, финансируемых промышленностью9. Как и ожидалось, это очень мало влияло на «Британский медицинский журнал», в то время как импакт-фактор «Медицинского журнала Новой Англии» снизился на 24%, когда мы включили в цитируемые статьи только оригинальные исследования и обзоры. Мы также интересовались, насколько (в относительном выражении, мы тщательно избегали абсолютных значений) продажа рекламы и оттисков способствовала экономике журнала. Ни один из четырех ведущих журналов США, которые мы включили в исследование («Анналы внутренней медицины», «Архивы внутренней медицины», «Журнал Американской медицинской ассоциации» и «Медицинский журнал Новой Англии»), не предоставил нам никаких данных, так как их политика состояла в неразглашении финансовой информации (которой мы и не просили, нас интересовало только относительное выражение!). Мы получили данные от двух ведущих европейских журналов – «Британского медицинского журнала» (БМЖ) и «Ланцета»; только 3% от доходов БМЖ пришлось на продажу оттисков, в то время как для «Ланцета» эта доля составляла 41%.

В подтверждение этих данных коллега из фармацевтической промышленности в 2005 году назвал БМЖ «крепким орешком»; опубликовать «благоприятную» исследовательскую работу там намного сложнее, чем в других журналах27. Однако в случае успеха статья может принести компании 200 миллионов фунтов стерлингов, часть из которых пойдет на взятки врачам, которые разъезжают по конференц-залам земного шара, создавая положительную репутацию продуктам компании.

Эти и многие другие примеры демонстрируют, что, покупая врачей и редакторов, промышленность превратила медицинскую науку из полезной для общества отрасли, целью которой является улучшение здоровья людей, в товар, первостепенная цель которого – максимальная прибыль28. К сожалению, хотя существуют замечательные исключения, большинство наших медицинских журналов вносят существенный вклад в коррупцию науки.

 

Ссылки

1. Smith R. A ripping yarn of editorial misconduct. BMJ. Group blogs. 2008 Oct 21.

2. Smith R. The Trouble with Medical Journals. London: Royal Society of Medicine; 2006.

3. Schafer A. Biomedical conflicts of interest: a defence of the sequestration thesis – learning from the cases of Nancy Olivieri and David Healy. J Med Ethics. 2004; 30: 8–24.

4. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: writing and editing for biomedical publication. February 2006. International Committee of Medical Journal Editors website. Available online at: www.icmje.org (accessed 23 January 2006).

5. Smith R. Medical journals are an extension of the marketing arm of pharmaceutical companies. PLoS Med. 2005; 2: e138.

6. Smith R., Roberts I. Patient safety requires a new way to publish clinical trials. PLoS Clin Trials. 2006; 1(1): e6.

7. Wilkes M.S., Doblin B.H., Shapiro M.F. Pharmaceutical advertisements in leading medical journals: experts’ assessments. Ann Intern Med. 1992; 116: 912–19.

8. Lexchin J., Light D.W. Commercial infl uence and the content of medical journals. BMJ. 2006; 332: 1444–7.

9. Lundh A., Barbateskovic M., Hróbjartsson A., et al. Conflicts of interest at medical journals: the infl uence of industry-supported randomised trials on journal impact factors and revenue – cohort study. PLoS Med. 2010; 7: e1000354.

10. Drazen J.M., Curfman G.D. Financial associations of authors. N Engl J Med. 2002; 346: 1901–2.

11. Kassirer J. What the New England Journal of Medicine did. BMJ. 2011; 343: d5665.

12. Horton R. The dawn of McScience. New York Rev Books. 2004; 51: 7–9.

13. Eaton L. Editor claims drug companies have a ‘parasitic’ relationship with journals. BMJ. 2005; 330: 9.

14. Handel A.E., Patel S.V., Pakpoor J., et al. High reprint orders in medical journals and pharmaceutical industry funding: case-control study. BMJ. 2012; 344: e4212.

15. Hróbjartsson A., Gøtzsche P.C. Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med. 2001; 344: 1594–602.

16. Jørgensen K.J., Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Voriconazole versus amphotericin B in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 1: CD004707.

17. Walsh T.J., Pappas P., Winston D.J., et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med. 2002; 346: 225–34.

18. Herbrecht R., Denning D.W., Patterson T.F., et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002; 347: 408–15.

19. Jørgensen K.J., Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Flaws in design, analysis and interpretation of Pfizer’s antifungal trials of voriconazole and uncritical subsequent quotations. Trials. 2006, 7: 3.

20. Johansen H.K., Gotzsche P.C. Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 1752–9.

21. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B., et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007; 356: 775–89.

22. Suissa S., Ernst P., Vandemheen K.L., et al. Methodological issues in therapeutic trials of COPD. Eur Respir J. 2008; 31: 927–33.

23. Bero L.A., Galbraith A., Rennie D. The publication of sponsored symposiums in medical journals. N Engl J Med. 1992; 327: 1135–40.

24. Cho M.K., Bero L.A. The quality of drug studies published in symposium proceedings. Ann Intern Med. 1996; 124: 485–9.

25. Lenzer J. Editor earned over $20m in royalties and $2m in fees from device manufacturer. BMJ. 2010; 340: c495.

26. Carragee E.J., Hurwitz E.L., Weiner B.K. A critical review of recombinant human bone morphogenetic protein-2 trials in spinal surgery: emerging safety concerns and lessons learned. Spine J. 2011; 11: 471–91.

27. Abbasi K. Editor’s choice: a tough nut to crack. BMJ. 2005; 330: Jan 29.

28. Abramson J. Overdo$ed America: the broken promise of American medicine. New York: HarperCollins; 2004.