Клинические испытания – это замаскированный маркетинг
Что бы промышленность ни делала и что бы ни говорила о своих благородных мотивах, все сводится к одному: продаже лекарств.
Это достигается путем жесткого контроля информационных потоков и сути информации о продаваемых препаратах, как в научных статьях, так и в маркетинге. Клинические испытания редко являются исследованиями в истинном смысле этого слова (смотрите главу 4, стр. 86); это маркетинг, замаскированный под исследования. Их дизайн часто не выдерживает никакой критики, а в процессе анализа данных возникают дополнительные ошибки, искаженные результаты широко распространяются, и все это с целью стимулировать продажи2–8.
Моя диссертация показала, что то, что публикует фармацевтическая промышленность, просто не может быть правдой. Я выявил 196 двойных слепых клинических испытаний, в которых новое нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) сравнивалось с контрольным НПВС у пациентов с ревматоидным артритом2. Это сильно варьирующееся заболевание, что создает трудности в выявлении различий между двумя аналогичными препаратами, но, несмотря на это, испытания были микроскопически малы, со средним размером выборки в 27 пациентов в каждой группе3. Поэтому можно ожидать, что практически все статистически достоверные различия возникли случайно, то есть 5% от разницы были бы статистически достоверными, 2,5% в пользу нового препарата и 2,5% в пользу контрольного препарата.
Однако 14% различий, или в три раза больше, чем ожидалось, были статистически достоверными. В 73 испытаниях все различия были в пользу нового препарата, по сравнению со всего лишь 8 испытаниями в пользу контрольного3. Редко выпадает возможность проверить статистические анализы, но я нашел 12 испытаний, в которых заявленные статистически достоверные различия не были достоверными, и 5 испытаний, которые подозревал в том же. Во всех 17 случаях ложно-достоверные результаты были в пользу нового препарата. Результаты по побочным эффектам были еще более поразительными. Во всех 39 клинических испытаниях с достоверной разницей по побочным эффектам эта разница была в пользу нового препарата.
Таким образом, новые НПВС, казалось, были значительно лучше, чем старые. А искажение в выводах и абстракте было еще более пугающим. В 81 случае смещенные выводы были в пользу нового препарата, и только в одном случае вывод был в пользу контрольного препарата (P = 3,4 × 10–23).
Однако когда я рассмотрел средние данные, представленные в статьях, впечатляющее превосходство новых лекарств исчезло. Наиболее распространенным исходом оказалась сила захвата, и в среднем не было никакой разницы между новым и контрольным препаратами9.
Я рассудил, что самым важным исходом при сравнении двух НПВС является то, какой из препаратов пациенты предпочитают в перекрестных испытаниях, принимая оба препарата в случайном порядке. Пациенты, безусловно, лучшие судьи в степени облегчения боли на фоне побочных эффектов. В большинстве испытаний в качестве компаратора использовали индометацин – старый препарат, находящийся на рынке с 1963 года, который, в соответствии с мифами фармацевтической промышленности и порочными клиническими испытаниями, имеет много побочных эффектов. Однако в перекрестных испытаниях с индометацином пациенты предпочитали его так же часто, как и новое НПВС10. Исытания показывают, что чем больше клиническое испытание, тем меньше разница между двумя препаратами. Исходя из статистики, это ожидаемо. Когда мы рандомизируем небольшое число испытуемых, иногда больше пациентов с хорошим прогнозом в группе индометацина, а иногда наоборот. Когда же рандомизируем большое число пациентов, группы будут очень похожими, а результат, соответственно, более точным. Мы всегда ожидаем, что результаты аналогичных испытаний будут лежать в пределах симметричного воронкообразного графика. Так и произошло во всех случаях кроме двух, которые настолько сильно удалены от воронки, что есть смысл заподозрить мошенничество.
Два из 32 испытаний – это высокая частота мошенничества (6%), но когда я показал этот график коллеге из промышленности, он засмеялся и сказал, что всем известно, что около 5% испытаний мошеннические в той или иной степени. Фабрикация данных настолько широко распространена в фармацевтической промышленности, что даже возникли сленговые выражения: «ярлык всухую» или «рисование» в США и «формование» – в Японии11.
Когда я в 1990 году защищал диссертацию, два экзаменатора сочли, что НПВС представляет собой особенно сложную область, потому что в этой части рынка очень сильна конкуренция. Мои результаты были слишком шокирующими, чтобы они в полной мере их осознали. С тех пор, однако, мы можем наблюдать подобные проблемы во всех терапевтических областях, которые были тщательно исследованы.
Кокрейновский обзор, который включал 48 статей, в общей сложности представивших тысячи индивидуальных испытаний, обнаружил, что исследования, выполненные по заказу промышленности, чаще имеют положительные результаты по эффективности, благоприятные результаты по вредоносным эффектам и благоприятные выводы для лекарства или медицинского устройства, представляющих интерес, по сравнению с исследованиями, не спонсированными промышленностью 14 .
Гиполипидемические средства – еще один пример высококонкурентной отрасли рынка. В клинических испытаниях статинов «лоб-в-лоб» часто не хватает ослепления, не скрыто распределение по группам лечения (что означает, что, возможно, рандомизация была нарушена), присутствует плохое последующее наблюдение за пациентами и нет анализа в зависимости от цели лечения (при котором учитывается судьба всех рандомизированных пациентов, включая и тех, кто выбыл из исследования)12. Финансирование компанией, производящей тестируемое лекарство, а не той, что производит компаратор, всегда связано с более благоприятными результатами (отношение шансов 20) и более благоприятными выводами (отношение шансов 35). Это не удивительно, учитывая, что дизайн испытаний статинов «лоб-в-лоб» разрабатывается с искажениями, так как сравниваемые дозы в большинстве испытаний не эквивалентны13. Более того, нет качественных исследований, которые бы сравнили различные статины по клинически значимым исходам, таким как ишемическая болезнь. В противоположность этому, не менее 29 плацебо-контролируемых испытаний сообщили о таких событиях, что позволяет полагать, что многие из испытаний были неэтичными, так как пациентам, получавшим плацебо, было отказано в эффективном лекарстве.
Многочисленные трюки промышленности делают невозможное возможным. Очень редко название статьи говорит вам все, что нужно знать, но вот яркий пример15:
«Почему оланзапин бьет рисперидон, рисперидон бьет кветиапин и кветиапин бьет оланзапин: исследовательский анализ испытаний, сравнивающих лоб в лоб антипсихотики второго поколения». В математическом смысле это абсурд. Если А лучше, чем В и В лучше, чем С, то С не может быть лучше, чем А.
Теневое авторство
Вводящая в заблуждение информация в оригинальных научных статьях впоследствии распространяется в десятках обзоров теневого авторства и других вторичных материалах. Теневое авторство очень вредно для общественного здоровья, поскольку вводит врачей в заблуждение о пользе и вреде лекарств16.
Это мошенничество, поскольку врачей обманывают умышленно. Скрытая цель неинформирования читателей об авторе статьи состоит в том, чтобы она выглядела так, как будто написана независимыми авторитетными учеными, а не ставленником корпораций.
Статьи теневого авторства впоследствии цитируются в рекламных материалах и в других статьях теневого авторства, как если бы они представляли независимое подтверждение, что препарат эффективнее и безопаснее других лекарств. Таким образом, маркетологи выдают статьи теневого авторства, которыми потом сами же пользуются, – парадоксальный способ обмана ничего не подозревающих врачей, которые продолжают верить, что статьи опубликовали их лидеры.
Если бы обман не был умышленным, компания объявляла бы автора статьи, четко указывала, что ему заплатили, и публиковала бы материал от имени этого автора. Вместо этого компании находят ученых, которые прикрывают подобные аферы своими именами и никак не отмечают вклад автора, на самом деле написавшего медицинский материал, даже в благодарностях. Академикам платят за отсутствие работы, и они могут получить письмо с предложением десятков тысяч долларов только за то, чтобы они поставили свои имена над хвалебным обзором лекарства, который в глаза не видели17.
Теневое авторство подрывает доверие, столь важное для научных взаимодействий. Для врачей и компании это беспроигрышный метод – никому не сообщать о взаимных договоренностях. Но, к счастью, судебные иски помогают получить представление об этом грязном бизнесе. Сначала я расскажу, насколько такая практика распространена.
Изучение статей по антидепрессанту сертралину (золофт – zoloft, компания Pfizer) показало, что за трехлетний период медицинским агентством по написанию научных статей «Современные медицинские направления» было написано 55 статей, в то время как другими авторами – только 41 статья18. Только в двух из 55 статей благодарили за помощь при написании статьи людей, не внесенных в список авторов, и все результаты были благоприятными для компании Pfizer.
В 2007 году Международное общество профессионалов медицинского планирования в свое ежегодное совещание включило семинар, на котором консультант предупреждал, что будет, если регуляторы увидят их планы по публикациям: «Если они взглянут на стратегию публикаций, в которой будет, например, следующее: «Мы собираемся опубликовать в этому году 80 статей по одному препарату, все – по его офф-лейбл применению. Пятьдесят из них будут проплаченными обзорами»19, – нам придется плохо…»
У нас был доступ и к протоколам, и к публикациям 44 инициированных промышленностью испытаний, которые мы использовали как выборку для изучения теневого авторства20. Мы не нашли ни одного протокола клинического испытания или публикации, в которых ясно и четко говорилось бы, что отчет о клиническом исследовании или рукопись должны быть написаны или написаны клиническими исследователями. Ни в одном из протоколов не было указано, что клинические исследователи должны участвовать в анализе данных. Мы нашли доказательства теневого авторства в 75% клинических испытаний, и этот показатель увеличился до 91%, когда мы включили случаи, в которых специалист, соответствующий признакам авторства, был указан в благодарностях, но не в качестве автора. В большинстве исследований теневые авторы, которых мы идентифицировали, были специалистами по статистике. Но, вероятно, мы не смогли увидеть других, поскольку у нас было слишком мало информации, чтобы определить, какие специалисты соответствовали признакам авторов и могли бы ими быть, но не были упомянуты. Протокол клинического испытания – очень важный документ, но только в пяти из них авторы были ясно указаны. Ни один из этих людей – все они были сотрудниками компании – не был указан в качестве автора публикации или в крайнем случае был включен в перечень тех, кто упомянут в благодарностях (даже при том, что в одном из протоколов указывалось, что «его автор будет включен в список авторов»). Авторы-призраки предпочитают работать в полной темноте.
Хороший способ снизить число призраков – писать в самой статье, кто что конкретно делал, как в титрах к фильму. Эта идея была озвучена Драммондом Ренни в 1996 году, и «Ланцет» стал первым журналом, который в 1997 году ввел подобную практику21.
Вот пример:
«Г-жа Янк придумала и разработала дизайн этого исследования; собрала, проанализировала и интерпретировала данные и написала статью. Доктор Ренни помогал с уточнением концепции и дизайна, содействовал сбору данных и критически просмотрел статью в отношении важного интеллектуального содержания».
Согласно международно принятым критериям авторства, лица, перечисленные в качестве авторов, обязаны внести следующий существенный вклад по всем трем пунктам: (1) задумать и разработать дизайн статьи или проанализировать и интерпретировать данные; (2) написать статью или пересмотреть ее критически в отношении важного интеллектуального содержания и (3) одобрить итоговую версию статьи перед публикацией22. Эти критерии позволили изучить, заслуживали ли авторы оригинальных научных статей в журнале «Ланцет» называться таковыми. Хотя Янк с соавторами использовали очень консервативное определение гостевых авторов, 44% из них этим мягким критериям не соответствовали22.
Исследования, которые полагаются на то, что говорят сами люди, недооценивают проблемы из-за смещения социальной желательности. Тем не менее одно из таких исследований доложило о 13% теневого авторства статей, опубликованных в шести основных медицинских журналах и 21% – гостевого авторства22.
Дэвид Хили рассказал, как откровенны бывают некоторые компании по отношению к врачам. «Наш теневой автор произвел первый проект статьи на основе вашей опубликованной работы. Я присоединяю его к этому письму». Когда Хили был недоволен восхищенным обзором на одно лекарство и предложил кое-что изменить, компания ответила, что он упустил некоторые «коммерчески важные» моменты, и опубликовала работу от имени другого ученого23.
Когда на теневых авторов все же проливается немного света, это, как правило, выглядит так: «XX предоставил редакционную помощь», что означает: «XX написал статью». А когда только лишь отблеск света попадает на призрака, нам говорят, что авторы благодарят XX за помощь. Помощь в чем? Подносить кофе врачам, анализирующим данные? Вряд ли.
Маркетинговая машина
Имея под рукой обилие искаженной литературы, маркетингу совсем не трудно нанести смертельный удар, ведь он отлично работает даже без нее. Вероятно, самый печально известный пример в истории медицины связан с лечением язвы желудка. Пятьдесят лет назад язвы часто лечили хирургическим путем, но Джеймс Блэк из американской компании Smith, Kline & French изобрел циметидин – лекарство, снижавшее секрецию кислоты в желудке. Оно появилось на рынке в 1977 году под названием тагамет (tagamet)24, и Блэк был удостоен за него Нобелевской премии.
Успех компании решил превзойти Пол Гиролами, финансовый контролер, который проложил себе путь в кресло генерального директора британской компании Glaxo. Glaxo в основном производила молочные смеси для грудничков и не работала в США. В 1983 году она вывела на рынок очень похожий препарат – ранитидин (зантак, zantac) с весьма необычной стратегией. Лекарство стоило на 50% больше, чем тагамет, тем самым намекая, что оно лучше. Это было не так, но Гиролами запустил одну из самых дорогих и агрессивных рекламных кампаний в истории. Он нанял торговых представителей, которые уже работали на компанию Hoffmann – La Roche в США, и с их помощью буквально взорвал американский рынок. Институту Гэллапа заплатили за масштабное обследование американцев, и он пришел к выводу (ложному, разумеется), что почти половина населения каждый месяц страдает изжогой. Началась кампания «Америка против изжоги». Также Glaxo наняла знаменитость – актрису, которая рассказывала публике, как зантак ей помог.
Уже через 3 года после запуска зантак обогнал тагамет и стал самым продаваемым лекарством на Земле, а Гиролами был посвящен в рыцари королевой Елизаветой.
Это больше походило на анекдот, состряпанный писателем-романистом с богатым воображением, чем на реальность. Но, к сожалению, это случилось на самом деле, и стало очевидным, что даже исследования, удостоенные Нобелевской премии, не могут победить рекламу. Это, как говорится в сказках, изменило фармацевтическую промышленность навсегда и положило начало эре ужасающих растрат денег налогоплательщиков на рекламу и очень малого числа инноваций.
Фармацевтические компании институализировали обман24, и Pfizer выиграл эту гонку, первым дойдя до этического дна. С самого своего основания в 1849 году компания ловко стимулировала людей принимать как можно больше лекарств, так что неудивительно, что Pfizer – крупнейшая в мире фармацевтическая компания. Когда ее генеральный директор уходил в отставку в 2000 году, он пошутил, что недавно купил лодку, но поскольку ему некуда было ее поставить, он купил и гавань тоже24.
Большиинство врачей жестко контролируют информацию – но иногда их пациенты замечают неладное 25 :
«Моя пациентка пристально изучила рецепт, который я ей дал, а затем ее взгляд скользнул по элегантной шариковой ручке, которой я его выписал. На обоих стоял один и тот же бренд. Она ничего не сказала, но я знал, о чем она думала».
Врачи общей практики полагаются на фармацевтическую промышленность как основной источник информации11, 26, 27. В одном исследовании 86% из них сообщили, что регулярно встречаются с продавцами лекарств27, а в Австралии 86% врачей-специалистов встречались с ними в течение прошлого года28. Обычно после таких посещений продавцы оставляют бесплатные образцы лекарств29, и это один из очень эффективных методов. Это объясняет, почему стоимость образцов составила около четверти всех расходов промышленности на маркетинг в 2004 году30. Отдать коробку таблеток бесплатно – широкий жест, но при этом есть врачи, которые перепродают их пациентам или выставляют счет на них правительству31, 32.
Врачи удивительно наивны и часто не понимают, насколько сильно ими манипулируют. Большинство врачей считают, что промышленность дает полезную информацию27, 33–35. В интервью они ставят под сомнение объективность промышленников, но тем не менее считают, что фактически эта информация точна и что они могут отличить достоверную информацию от заведомо ложной27.
Правда – это доказано множеством исследований – заключается в том, что врачи не в состоянии отличить правильную информацию от искаженной26, 33, 35. Как это сделать, если им представляют только ложную?35
Врачи считают, что их действия мотивированы тем, насколько хороши лекарства, но исследования показали, что они просто вторят рекламе. Опрос 85 врачей, из которых треть были специалистами по медицине внутренних органов, показал, что 71% считали, что основная причина старческого слабоумия – нарушение мозгового кровотока, и треть находили церебральные сосудорасширяющие средства полезными в лечении гериатрических пациентов со спутанностью сознания26.
Однако слабоумие не является результатом нарушенного кровотока, а лекарства не работают! Половина из этих врачей также считают, что производное морфина – пропоксифен – эффективнее аспирина, хотя он гораздо вреднее и вряд ли лучше, чем плацебо.
Я сомневаюсь, что эти же самые врачи стали бы покупать себе стиральную машину, которая стоит в 10 раз больше, чем другие, просто потому, что производитель сравнил ее с более дешевыми аналогами и утверждает, что она лучше всех. В этом отличие здравоохранения. Врачи не несут финансовую ответственность за выбор лекарств и часто назначают препараты, которые в 10 и более раз дороже, чем старые, хотя единственная информация, которая у них есть, исходит от производителя.
Маркетинг очень эффективен, поэтому промышленность и тратит на него огромные суммы денег. Уже 20 лет назад в США она тратила по 8000 – 15 000 долларов на одного врача каждый год36. Эти расходы в настоящее время превышают 1 миллиард долларов в год. Один продавец лекарств работает на пять врачей, базирующихся в офисе. 12% от случайной выборки врачей получили финансовые стимулы для участия в исследованиях. И вы, и я платим за все это нашими налогами. Не только за вычурную рекламу, но и за возмещение затрат на лекарства, потому что они настолько дороги, что многие не могут себе их позволить.
Встречи с продавцами лекарств приводят к оптовым закупкам препаратов, хотя большинство из них не представляют практически никакой терапевтической пользы и не имеют преимущества над существующими препаратами. Это ведет к росту расходов на лекарства и снижению числа генериков и к нерациональному назначению лекарств в других аспектах 33 . Исследование показало, что врачи чаще будут просить, чтобы конкретные препараты были добавлены в формуляр, если встречались с продавцами компаний (соотношение шансов 13) или принимали деньги от них (соотношение шансов 19) 37 .
Оплаченные обеды приводили к заявкам на добавление лекарств в формуляр, даже когда информация о лекарстве, распространяемая на них, была неточной33. В исследовании, о котором продавцы знали, что их презентации записываются, 11% из их заявлений о препарате спонсора были неточными и благоприятствовали ему, в то время как ни одно из утверждений о препаратах конкурентов не было благоприятным34. Существуют основания подозревать, что все намного хуже, когда пиар происходит с глазу на глаз.
Всякий раз, когда научные исследования искали дозозависимость, они ее находили33. Таким образом, чем сильнее воздействие промышленности, тем хуже для пациентов и национальных экономик.
Так называемые образовательные мероприятия ничем не лучше. Препарат спонсора всегда выделяется, и практика назначения меняется в его пользу33.
Одна из «лучших» вещей, которые компания делает, это приглашает врачей на дорогие курорты. Во время полностью оплаченной поездки на Карибы врачи узнали о новом внутривенном антибиотике и новом сердечно-сосудистом средстве, также внутривенном38. Только один из 20 врачей признал, что такая поездка может повлиять на решение о назначении лекарств; другие 19 отрицали это. Однако количество этих лекарств в больницах увеличилось более чем в три раза для первого из них и более чем в два раза – для второго, в то время как в национальных рекомендациях по использованию этих двух препаратов мало что изменилось. Интересно, что новые препараты не заменили старые; они просто увеличили число лекарств, как это происходило и в других областях, например в НПВС (смотрите главу 13, стр. 248) и СИОЗС (глава 16, стр. 285). По каким-то причинам названия этих препаратов не были раскрыты, но именно владельцы больниц и налогоплательщики платят за такие поездки во много раз больше того, во что они обходятся компаниям.
Неудивительно, что один из основных источников дохода фармацевтической промышленности – уже упомянутые лекарства-клоны. Они редко лучше, чем старые2, 39, но нам об этом не сообщают, так как промышленность в целом избегает проводить сравнения аналогичных лекарств лоб в лоб, и те испытания, что проводятся, часто фальсифицированы2–15, 40, 41. Финансируемые государством клинические испытания, которые сравнивают новое лекарство со старым, обычно показывают, что мы потратили огромное количество денег на препарат, который ничем не лучше, чем дешевые альтернативы40–45.
Исследование, проведенное в Британской Колумбии, показало, что даже с учетом того, что представляет собой терапевтический прогресс, 80% увеличения расходов на лекарственные средства между 1996 и 2003 годами объяснялось новыми патентованными лекарствами, которые не предлагали никакого существенного улучшения39. Если бы только половина препаратов-клонов имела такие цены, чтобы конкурировать с более старыми альтернативами, государство могло бы сберечь четверть общих расходов на рецептурные лекарства.
Врачи говорят, что не воспринимают всерьез рекламу лекарств в медицинских журналах, но при этом они находятся под ее влиянием, иначе ее бы там не было. Статья 2003 года сообщила о 287 рекламных врезах на антигипертензивные или гиполипидемические препараты и выявила 125 рекламных заявлений со ссылками46. Однако 23 ссылки не могли быть открыты, так как ссылались на данные в файле или на недоступные монографии, а 45 из 102 рекламных заявлений не соответствовали предоставленным ссылкам, что было, следовательно, чистой показухой, которая призвана заставить рекламу выглядеть «научно».
Анализ 109 полностраничных реклам в 10 ведущих медицинских журналах показал, что в половине случаев они привели бы к неправильному назначению лекарств, если бы врач не имел другой информации о лекарстве47.
Работник фармацевтической промышленности, который откликнулся на статью в БМЖ, в которой мы сравнили Кокрейновские обзоры с мета-анализами, подготовленными при поддержке промышленности, по одним и тем же лекарствам при одних и тех же заболеваниях48, представил забавный отчет о неоткрывающихся ссылках под заголовком: «Фармацевтическая ложь»49:
У нас есть врачи со всего мира, которые приезжают в Австралию первым классом с оплатой всех расходов и рассказывают нам, насколько прекрасно какое-нибудь очередное лекарство. Если вы почитаете мелкий шрифт на листовке, то найдете, что большинство ссылок – это ссылки на материалы «в файле» или на материалы, представленные на полуночной сессии Дарфурской конференции кардиологов. Будучи медицинским директором фармацевтической компании, я узнал, как публиковать статьи в журналах: один журнал обещал публикацию, если мы приобретем 2000 экземпляров по 10 долларов каждый.
Подведем итог. Систематический обзор 58 исследований показал, что информация, предоставляемая фармацевтической промышленностью, приводит к более высокой частоте назначений, более высоким затратам и более низкому качеству лекарств50. Нужно требовать от политиков запретить рекламу лекарств, так как она приносит такой же вред33–38, 51, 52, как реклама табака, которая уже запрещена.
Фармацевтические компании используют риторику либерализма, чтобы защитить свое право на рекламу, но либерализм состоит в праве людей делать то, что им нравится, до тех пор, пока это не вредит другим, и к компаниям, которые безнаказанно причиняют огромный вред людям и обществу, это не относится 11 .
Большинство врачей согласны, что продавцы лекарств в качестве лекторов должны быть запрещены23, но при этом врачи крайне непоследовательны, поскольку большинство из них встречаются с продавцами лекарств каждую неделю33. Ситуация становится все хуже и хуже. В 2004 году в США состоялось 237 000 встреч и выступлений при поддержке фармацевтических компаний и с участием врачей-продавцов в качестве лекторов. Еще 134 000 встреч провели торговые представители. Всего лишь шестью годами ранее врачи и торговые представители промышленности вместе за год провели только 60 000 выступлений53.
Также существует практика подсадных новостей. Промышленность наняла армию платных блогеров, которые распространяют материалы фармы, замаскированные под личную точку зрения, в Интернете, и большинство крупных СМИ имеют связи с фармой. Например, Джеймс Мердок, сын Руперта Мердока, входил в состав правления компании GlaxoSmithKline, а главный исполнительный директор корпорации Time Inc Лора Ланг ранее работала в компаниях Pfizer и Bristol-Myers Squibb. Это объясняет, почему мы так часто видим совершенно некритичные статьи о препаратах в средствах массовой информации, которые на самом деле являются скопированными версиями пресс-релизов чудо-лекарств. Как и фармацевтическая промышленность, СМИ чрезвычайно могущественны, и когда они объединяют усилия, ложь и вероломство выступают в худшем виде. Промышленность также пытается получить доступ к изменению статей в Википедии, чтобы обеспечить появление там дружественных ей сообщений.
Преодолевая тошноту
С лекарствами от тошноты и рвоты связана история о том, как добровольные усилия 100 000 пациентов были потрачены впустую из-за некачественных исследований. Ондансетрон – яркий пример этого. Когда 108 отчетов о клинических испытаниях были рассмотрены более внимательно, выяснилось, что 14 из них – не новые исследования, а просто сообщения, включавшие некоторых пациентов из тех, которых тестировали ранее54. Ни один из этих дополнительных отчетов не имел четко и ясно представленных перекрестных ссылок на оригинальные, хотя это необходимо, а в нескольких из них вообще был совершенно новый набор авторов. Некоторые объединяли данные из двух испытаний, добавляли новую группу лечения и непонятные данные, использовали другой анестетик, другое число пациентов или давали им другие характеристики, чем в оригинальном отчете. Разумеется, невозможно сформировать новую группу лечения и использовать другой анестетик в том же испытании, о котором уже сообщалось в другом месте.
Испытания, опубликованные неоднократно, были наиболее положительными. ЧБНЛ (NNT), которое использовалось, чтобы предотвратить рвоту, по сравнению с плацебо было 16 в испытаниях, которые не были дублированы, и только 3 – в дублированных. Манипуляции, которые создают у читателей ложное впечатление о препарате, обычно не обнаруживаются, поскольку статьи и учебник цитировали одно и то же благоприятное клиническое испытание больше одного раза, как будто это разные клинические испытания.
Ондансетрон первоначально рекламировался компанией Glaxo Wellcome как средство от тошноты и рвоты после химиотерапии, но она хотела продавать его также и для решения проблем послеоперационного периода. В 1993 году реклама в БМЖ говорила об «успешной борьбе с послеоперационной тошнотой и рвотой», но все пять ссылок были на исследования при раке55. В 1994 году были опубликованы 18 плацебо-контролируемых испытаний ондансетрона при послеоперационных проблемах по сравнению с только четырьмя испытаниями с активным компаратором. Учитывая, что ряд эффективных лекарств уже были доступны, это количество плацебо-контролируемых испытаний было неэтичным и ненужным пациентам и врачам, но было полезно для маркетинговой машины Glaxo: хотя ондансетрон был очень дорогим, он широко применялся вместо гораздо более дешевых альтернатив.
Когда истек срок патента на ондансетрон, его эффективность испарилась за ночь, поскольку появились другие запатентованные «сетроны», еще более дорогие. Одним из них был гранисетрон. Его влияние на профилактику послеоперационной тошноты было оценено в самом крупном Кокрейновском обзоре, когда-либо разработанном56.
Он занимает более 785 страниц и включает 737 клинических испытаний (103 237 пациентов), сравнивающих препарат с плацебо или другим препаратом, или дозы, или время введения. Это колоссальная растрата ресурсов и злоупотребление доверием пациентов к медицинским исследованиям в коммерческих целях. Значительно меньшего числа испытаний и пациентов было бы достаточно, чтобы сказать нам то, что мы должны знать. Однако эти испытания ненароком рассказывают нам кое-что о мошенничестве и манипуляциях данными. Клинические испытания лекарств от тошноты не показывают симметричный график, как на рисунке 9.1, а смещение в испытаниях, сравнивающих гранисетрон с плацебо, просто огромно. Наиболее драматичные эффекты наблюдались в небольших испытаниях, и ясно, что многие малые испытания, доказавшие слабую эффективность или что плацебо было лучше, просто упущены. Смещение было таким же большим и в испытаниях, сравнивших гранисетрон со старым дешевым лекарством – дроперидолом. Испытания, выполненные особенно плодовитым автором – Ёшитака Фуджи, также сильно смещены; позднее было установлено, что он сфабриковал данные в 172 исследованиях, из которых 126 были рандомизированными испытаниями!57, 58 Это мировой рекорд.
Несмотря на огромное количество данных, Кокрейновский обзор не мог сделать какие-либо выводы о возможных различиях между препаратами. Это также, должно быть, своего рода рекорд растрат: после проведения 737 испытаний с участием 100 000 пациентов никакого надежного вывода сделать невозможно, хотя это так просто – изучить послеоперационную тошноту и рвоту!
Я был членом лекарственного комитета нашей больницы в течение 20 лет, и в 2012 году фарма пыталась ввести некоторые новые лекарства против тошноты в качестве стандартных. Одним из них был палоносетрон, который стоил в 44 раза больше, чем ондансетрон, и в 17 раз больше, чем гранисетрон. Нам сказали, что в тех испытаниях, которые были представлены в лекарственное агентство для получения разрешения на рекламу, палоносетрон имел эффект, равный таковому у старых сетронов при использовании тяжелой химиотерапии, но помогал еще лучше, когда химиотерапия вызывала меньшую тошноту и рвоту (у 81% и 69%, соответственно, тошнота не развивалась). Я не мог участвовать в собрании, но предупредил председателя комитета об опасности селективной публикации положительных результатов. Я также отметил, что нам нужен доступ к неопубликованным испытаниям и к их протоколам и что необходим полный Кокрейновский обзор, если мы хотим знать, лучше ли новые препараты, чем предыдущие, хоть в чем-нибудь.
В протоколе заседания говорилось, что было принято решение разрешить врачам использовать дорогие лекарства при тяжелой химиотерапии (где не было преимуществ палоносетрона), включая лекарство, которое стоило в 300 раз больше, чем самое дешевое средство, и что клиницисты должны тщательно анализировать ситуации, в которых следует использовать эти препараты. Опыт показал, что такие рекомендации редко удерживают людей от покупки дорогих лекарств, хотя невозможно, чтобы они были в 300 раз полезнее дешевых аналогов.
Я отказался от членства в лекарственном комитете после 20 лет непрерывных разочарований. Неважно, насколько шатки или иррациональны аргументы и насколько дороги новые препараты, лекарственные комитеты почти всегда их одобряют. Я думаю, потому что боятся проблем. Руководители отделений могущественны и часто получают зарплату от промышленности, и если поступает слишком много жалоб, топ-менеджеры могут не разрешить им и дальше занимать должность. К тому же, чтобы отказать в одобрении, необходимо время, так как, скорее всего, последуют протесты, а у тех, кто наверху, этого времени слишком мало. Я обсуждал это с председателями лекарственных комитетов в других местах и странах, и они также испытывали на себе недостаток поддержки непопулярных решений со стороны начальства.
Мы несостоятельны как профессионалы. Продавцы лекарств могут прийти к руководителям департаментов и попросить их подать заявку в лекарственный комитет, и все без слов понимают, что те, кто отказываются, попадут в немилость, когда придет время конференций59.
Взаимодействие между врачами и промышленностью до недавнего времени было главным образом предметом интереса специалистов по медицинской этике60. Это больше не так.
Два предыдущих главных редактора « Медицинского журнала Новой Англии» – Марсия Энджелл и Жером Кассирер, а также предыдущий редактор БМЖ – Ричард Смит написали по книге с говорящим названием, после того как ушли с постов редакторов:
«Правда о фармацевтических компаниях: как они обманывают нас и что с этим делать?» 32
«Гребем деньги вместе: как участие медицины в большом бизнесе ставит под угрозу здоровье» 61 .
« Проблемы в медицинских журналах» 62
Чересчур дорогие лекарства
Я попытался выяснить, насколько дорогими могут быть лекарства в сравнении с той пользой, которую они рекламируют, чтобы их все же покупали. Лечение одного пациента биологическими препаратами может стоить в Дании до 16 000 евро в год, что в 120 раз больше, чем лечение обычными лекарствами63. Биологические агенты широко используются при ревматоидном артрите, но мета-анализ 2010 года показал, что они ничуть не лучше замедляют повреждения суставов, чем комбинация двух дешевых противоревматических средств (БМПРС – DMARDs)64. К сожалению, этот мета-анализ опоздал с публикацией на 4 месяца. Европейская лига против ревматизма (EULAR) разместила новые рекомендации, заявляющие, что биологические агенты должны применяться без первоначальной попытки терапии комбинацией БМПРС у пациентов, недостаточно реагирующих на терапию одним БМПРС.
Рекомендации EULAR были основаны на обзоре лишь части опубликованных исследований, но как только организация опубликовала новое руководство, изменить его чрезвычайно трудно, даже если, как в данном случае, ЕС ежегодно экономил бы миллиарды евро (в одной только Дании стоимость биологических агентов составила 130 миллионов евро в 2011 году). Недавно авторы мета-анализа провели более сложный сетевой мета-анализ, который подтвердил их результаты (Граудал, личное сообщение).
В 2010 году БМЖ сообщил, что вакцина – не для предотвращения рака, но для лечения метастатического рака предстательной железы – была одобрена к применению в FDA65. Она стоит 93 000 долларов за три дозы, и кто знает, будут ли врачи использовать следующие дозы, если не заметили ожидаемого эффекта, то есть продления жизни всего на 4 месяца.
В 2012 году Дания решила заплатить за лекарство от метастатической меланомы, которое стоит около 100 000 долларов на одного пациента и продлевает жизнь на 3,5 месяца66. Онкологи продали общественности идею, утверждавшую, что 10% пациентов будут излечены67, хотя испытания ни в коей мере это не доказывали. Член рабочей группы, которая решила платить за это лекарство, не могла понять, что проблема заключалась в том, что она получила деньги от компании, имеющей выгоду от этого решения68. В 2006 году новое лекарство для лечения рака головы и шеи обошлось примерно в 110 000 долларов в год69.
Эстафета переходит к эрлотинибу – лекарству для лечения рака поджелудочной железы. И FDA, и EMA одобрили его, хотя он продлевает жизнь только на 10 дней, токсичен и обходится почти в 500 000 долларов за 1 год приобретенной жизни (10 дней для каждого из 36 пациентов, которым это не нужно и неприятно)70.
Примеры еще более дорогих лекарств есть в главе 19, но вот один пример лекарства, которое не работало. Внутривенный альфа-1 антитрипсин используется в некоторых странах для лечения заболеваний легких, вызванных наследственным дефицитом альфа-1 антитрипсина. Некоторые специалисты по легким добились поддержки большинства в Датском парламенте, который согласился возмещать затраты на этот препарат, который может стоить до 116 000 евро в год на пациента и который должен использоваться в течение долгих лет, так как ухудшение функций легких идет медленно, особенно если пациенты не курят.
Перед тем как было принято решение, меня попросили пересмотреть испытания, и я выяснил, что нет никаких убедительных доказательств того, что препарат эффективен. Мне потребовалось всего 4 недели, чтобы написать отчет, который мы позже опубликовали71. Это заставило политиков отказать в возмещении затрат на препарат, что сохранило по меньшей мере 30 миллионов евро датских налогоплательщиков ежегодно.
Есть что-то ужасно неправильное в том, как мы расставляем приоритеты. Наиболее интенсивное и дорогостоящее лечение часто дается в последние несколько дней или недель жизни. Было бы намного лучше, если бы мы использовали это драгоценное время конструктивно, проводили его с нашими любимыми, вместо того чтобы принимать токсичные препараты, пытаясь продлить мучительную борьбу.
Эта простая идея имеет множество могущественных противников, особенно в заинтересованных группах. После того как видные врачи публично заявили, что воздержались бы от химиотерапии, продлевающей жизнь, если бы у них был неизлечимый рак72, председатель Датского общества рака Фрэд Олезен упрекнул их, что они подорвали доверие к ним пациентов73. Это неправда – напротив, они дали очень хороший совет общественности.
Почему пациенты не должны иметь те же привилегии, что и специалисты сферы здравоохранения? Немногие онкологи и медсестры готовы на химиотерапию, которую их пациенты выдерживают ради ничтожной отсрочки74. Для пожилых пациентов агрессивное лечение еще более неуместно. Наиболее важно для них – сохранить независимость и достоинство75, а не выиграть несколько дополнительных невыносимых недель.
Еще более примечательно то, что консервативное отношение, которое так не нравится обществам по раку, может в некоторых случаях не только улучшить качество жизни пациентов, но и продлить их жизнь. Рандомизированное испытание у пациентов с впервые диагностированным метастатическим немелкоклеточным раком легких показало, что те пациенты, которым достаточно рано была назначена паллиативная помощь, получили менее агрессивное лечение и прожили на 3 месяца дольше76.
Лекарства способны добить вас и тогда, когда жизнь подходит к концу.
Слишком много лекарств для гипертоников
Что нам прежде ввсего необходимо, чтобы сдерживать выпуск новых неэффективных дорогих лекарств, – так это независимые клинические испытания. Одно из таких испытаний, ALLHAT 2002 года, показало, насколько сильным может быть медикоиндустриальный комплекс. Это было самое большое испытание по гипертонии в истории, в нем принимало участие 33 357 пациентов42. Оно сравнило четыре лекарства: доксазозин (альфа-блокатор от компании Pfizer), амлодипин (блокатор кальциевых каналов, Pfizer), лизиноприл (ингибитор АПФ) и хлорталидон (мочегонное). Группа доксазозина была остановлена преждевременно, так как препарат явно уступал компаратору. Однако Pfizer развернула эффективную кампанию по контролю ущерба, и продажи так и не снизились. Когда ALLHAT представляли на большом конгрессе в Калифорнии, компания Pfizer пригласила врачей на экскурсию по местным достопримечательностям, чтобы они не узнали о результатах исследования77.
В своем пресс-релизе Американский колледж кардиологии призывал врачей «прекратить использовать» доксазозин, но через несколько часов после того, как Pfizer связалась с колледжем, документ был изменен: теперь в нем говорилось, что врачи должны «заново оценить» препарат77.
Это глупый совет относительно лекарства, которое, как только что было доказано, уступает другим, но, возможно, сыграло свою роль то, что пожертвования Колледжу со стороны Pfizer превышали 0,5 миллиона долларов в год. Исследование ALLHAT показало, что самое дешевое из четырех испытанных лекарств, мочегонное средство, было также самым эффективным. Председатель руководящего комитета исследования Курт Фурберг подсчитал, что использование дорогих блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов АПФ обходится в дополнительные 8–10 миллиардов долларов, при этом не давая пациентам каких-либо улучшений, а в некоторых случаях вредя. Использование недостаточно эффективных лекарств вызвало сердечную недостаточность у 40 000 пациентов в США, при этом они платили в 20 раз больше за вредное лекарство78.
Неудивительно, что результаты вызвали масштабную полемику. Было опубликовано множество писем и статей, якобы написанных независимыми врачами, а на самом деле шлюхами, нанятыми компанией.
Статья 2003 года сообщала, что другое лекарство Pfizer, исследованное в рамках ALLHAT, амлодипин, стало самым продаваемым гипотензивным препаратом в Норвегии, хотя стоило в 10 раз дороже мочегонного средства и доказательств его профилактического эффекта в отношении болезни сердца не существовало79. Если бы врачи использовали мочегонное, а не амлодипин, они бы ежегодно экономили 750 миллионов долларов в Германии, Великобритании и США80. В 1996 году амлодипин был наиболее рекламируемым лекарством в «Медицинском журнале Новой Англии», в то время как ни единой рекламы диуретиков (мочегонных) в нем не было32.
Результаты ALLHAT не были опубликованы в этом журнале, но были опубликованы в «Журнале Американской медицинской ассоциации».
Казалось бы, ежу понятно, но нет. Председатель Датского общества гипертонии Ханс Ибсен заявил, что мы должны быть осторожны, заменяя лекарства у пациентов с хорошо отрегулированным кровяным давлением. В то же время другой специалист по гипертонии Иб Абилгаард Якобсен утверждал, что заменял много препаратов у своих пациентов без проблем. Кто из этих двух специалистов куплен промышленностью? А вот это — ежу понятно!
Статья 2009 года сообщала, что самый дорогой ингибитор АПФ дороже самого дешевого в 30 раз, и Дания экономила бы около 40 миллионов евро в год, выбрав дешевое лекарство 81 .
Годом позже Ибсен поделился своими соображениями с нами. Он изначально поддерживал использование лозартана, антагониста рецепторов ангиотензина II, маркетируемого компанией Merck, которая была одним из благодетелей Ибсена82. Когда были разработаны новые подобные препараты, Ибсен рекомендовал их, хотя они стоили в 10–20 раз дороже, аргументируя это тем, что исследования по гипертонии исчезнут из Дании, если мы не будем покупать дорогостоящие лекарства. В этом Ибсена поддерживала медицинский директор компании Novartis, еще одного его покровителя, заявившая, что Novartis проводит исследования с целью успешно представить продукты на рынке и что она не видит большого будущего для клинических испытаний в Дании, если не будет продаж. Довольно смелое заявление для Novartis, которая продавала один из очень дорогих новых антагонистов рецепторов ангиотензина II — она не пыталась скрыть тот факт, что «исследования» были не наукой, а маркетингом. Коллега, который, как и я, является членом организации «Врачи без спонсоров», заметил по поводу этих удивительных откровений: когда целью исследования было научить врачей выписывать слишком дорогие лекарства, было бы лучше, чтобы исследование проводилось где-нибудь еще82. Мы бы сберегли 67 миллионов евро всего за 1 год, если бы все врачи использовали только лозартан83 (а это огромная сумма денег для такой небольшой страны).
Я упоминаю эту историю, потому что не могу вспомнить какую-либо другую, где люди были бы так честны относительно своих скрытых мотивов. Ибсен когда-то напал на меня в нашем медицинском журнале, говоря, что я должен более позитивно относиться к фармацевтической промышленности и признавать важную работу, которую честные исследователи делали в сотрудничестве с добросовестной фармацевтической компанией. В ответ я спросил, что Ибсен имел в виду под добросовестной компанией, и отметил, что все компании, с которыми он работал (Merck, Pfizer, AstraZeneca и Novartis), выплачивали гигантские штрафы за мошенничество, и десятки тысяч пациентов погибли из-за преступлений, совершенных Merck и Pfizer84. Так как эти пациенты умерли от сердечно-сосудистых событий, которые эксперты по гипертонии стараются избегать анализировать, можно ожидать, что Ибсен отказался бы сотрудничать с такими компаниями на всю оставшуюся часть профессиональной жизни, а не называл бы их искренними. Врачи имеют замечательную способность отрицать, в то время как супруги погибших не могут отрицать, что их близкие умерли, потому что принимали лекарство, в котором не нуждались.
Организации пациентов
Глава, посвященная трудностям продаж, не была бы полной без упоминания пациентских организаций. Они, как правило, финансируются и говорят тем же голосом, что и большая фарма. В 2006 году общеевропейская кампания против рака — Cancer United была представлена в качестве новаторского проекта коалиции врачей, медсестер и пациентов, ратующих за равный доступ к онкологической помощи в Евросоюзе85. Она полностью финансировалась компанией Roche, ведущим в мире дилером лекарств (смотрите главу 2, стр. 43) и производителем препаратов от рака, часть из которых чрезвычайно дороги, например герцептин от рака молочной железы и авастин от рака кишечника. Пиар-компанию проводила Roche, и главное исследование, на котором была основана пропаганда, финансировалось также Roche. Отчет об исследовании был написан Нилсом Вилкингом из Каролинского института в Стокгольме и Бенгтом Йонссоном из Стокгольмской школы экономики. Он получил широкую огласку, но был весьма порочен, и его выводы не были подкреплены данными86. Он заключал: «Очевидно, что в лучших интересах больных раком — чтобы новые, инновационные лекарственные способы лечения становились доступными для них как можно скорее. Снижение доступности или задержка с обеспечением лекарств оказывает очень реальное влияние на выживаемость пациентов».
Это традиционная присказка компаний, и в рекламных материалах говорилось, что кампания нацелена собрать миллион подписей и будет прессинговать Европейскую комиссию на предмет принятия общеевропейской стратегии. Председатель Европейской коалиции раковых пациентов (European Cancer Patients Coalition) оказалась членом исполнительного комитета кампании без ее ведома. Она и члены Европейского парламента отозвали свои кандидатуры из комитета. Председатель исполнительного комитета, профессор Джон Смит, который, будучи редактором «Европейского журнала рака» (European Journal of Cancer), совершил ошибку в отношении одного из исследований маммографии87, написал предисловие к докладу Каролинского института, где признался, что кампания была его идеей, и выразил пожелание, чтобы люди перестали видеть в фармацевтической промышленности врага.
NovoSeven для раненых солдат
В 2011 году компания Novo Nordisk согласилась выплатить 25 миллионов долларов для урегулирования гражданской ответственности в связи с незаконным продвижением препарата от гемофилии — NovoSeven88. Гемофилия — очень редкое заболевание, но компания незаконно продвигала препарат, содержащий фактор VII, специалистам здравоохранения в качестве коагулирующего агента для пациентов с травмами и аналогичными проблемами. Результатом стали ложные заявления при представлении в правительственные программы здравоохранения. Началось судебное разбирательство, и компания подписала «Соглашение о корпоративной этике» по требованию Департамента здравоохранения и социальных служб.
Иск Министерства юстиции утверждает, что Novo Nordisk платила влиятельным врачам Армии США, чтобы они использовали и пропагандировали NovoSeven, а также предоставила исследователям незаконные стимулы89. Ради роста продаж она ввязалась в «мошенническую схему откатов и офф-лейбл продвижения», и в итоге доход за 5 лет увеличился в три раза: до 750 миллионов долларов в 2004 году и в 2007 году превысил 1 миллиард. Незаконная деятельность включала договоренности о выступлениях, продажу мест в консультативных советах и неограниченные исследовательские гранты для людей, работающих в институте хирургических исследований армии США.
В 2005 году в значительной степени искаженное клиническое испытание на пациентах с травмами и тяжелыми кровотечениями (301 человек), пытавшееся доказать эффективность NovoSeven, было опубликовано в малоизвестном журнале90. Если бы это было правдой, эта сенсация скорее была бы освещена в «Медицинском журнале Новой Англии» или в «Ланцете», с огромным тиражом.
Абстракт этой статьи сильно вводил в заблуждение и описывал два испытания, хотя на самом деле оно было только одно. Анализ данных был некачественным: использовался новый исход, не указанный в протоколе, а также произвольное решение о числе переливаний. К тому же были исключены пациенты, погибшие в течение первых 48 часов. Массаж данных был таким неумелым, что становилось очевидно, что клиническое испытание не показало никакого эффекта.
Это испытание был профинансировано Novo Nordisk, и в нем в качестве авторов участвовали сотрудник компании и четыре врача, которым она платила. Эксперты разбили его в пух и прах. В журнале, где оно было опубликовано, говорилось об «информационной прачечной»91, но директор по исследованиям компании Novo Nordisk, Мадс Крогсгаард Томсен, утверждал, что сами врачи настаивали на положительных заключениях, а компания внесла в статью ограниченный вклад92. В это трудно поверить, так как специалист по статистике был также из компании Novo Nordisk. Врач из моей больницы получил доступ к протоколу и заметил манипуляции. Некоторые поверили в этот бред, и Novo Nordisk приступила к новому клиническому испытанию, в котором моя больница отказалась участвовать. Мы уже достаточно насмотрелись.
В 2006 году пять врачей из FDA сообщили, что с NovoSeven были связаны 185 тромбоэмболических событий89. В апреле 2011 года два крупных исследования сделали вывод, что нет никаких доказательств, что лекарство продлевает жизнь по какому-либо из его офф-лейбл показаний, а в исследованиях при инсультах и операциях на сердце NovoSeven по факту повышал риск инсульта и сердечных приступов.
Более всего Сидни Вулфа из организации «Гражданин общества» раздражало, что компания Novo Nordisk годами заставляла врачей одобрять офф-лейбл использование NovoSeven, а потом издала предупреждение о том, что препарат может вызвать потенциально смертельные тромбы у пациентов без гемофилии. Novo Nordisk продвигала NovoSeven среди солдат с 2005 по 2007 год, проводя конференции и семинары, которые имели такие названия, как «Остановите кровотечение! Управление кровотечениями при травмах в военных условиях», «Контроль ущерба при реанимации в Ираке» и «Эффективность продукта крови для выживания пациентов с боевыми травмами»93. Компания еще легко отделалась с точки зрения количества денег, которые они заплатили, и никто не попал в тюрьму.
Novo Nordisk отрицала нарушения89, и в интервью датскому радио в 2008 году Мадс Крогсгаард Томсен заявил, что эксперты знают, что препарат эффективен, даже если это не задокументировано научно, и что это объясняет его широкое использование94. Интересный комментарий от директора по исследованиям компании, которая создала блокбастер из воздуха. Так говорят сторонники альтернативной медицины.
Ссылки
1. Brody H. Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefi eld; 2008.
2. Gøtzsche P.C. Bias in double-blind trials (thesis). Dan Med Bull. 1990; 37: 329–36.
3. Gøtzsche P.C. Methodology and overt and hidden bias in reports of 196 double-blind trials of nonsteroidal, antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Controlled Clin Trials. 1989; 10: 31–56 (amendment: 356).
4. Bero L.A., Rennie D. Influences on the quality of published drug studies. Int J Tech Assessm Health Care. 1996; 12: 209–37.
5. Safer D.J. Design and reporting modifications in industry-sponsored comparative psychopharmacology trials. J Nerv Ment Dis. 2002; 190: 583–92.
6. Melander H., Ahlqvist-Rastad J., Meijer G., et al. Evidence b(i)ased medicine – selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ. 2003; 326: 1171–3.
7. McGauran N., Wieseler B., Kreis J., et al. Reporting bias in medical research – a narrative review. Trials. 2010; 11: 37.
8. Boutron I., Dutton S., Ravaud P., et al. Reporting and interpretation of randomized controlled trials with statistically nonsignificant results for primary outcomes. JAMA. 2010; 303: 2058–64.
9. Gøtzsche P.C. Meta-analysis of grip strength: most common, but superfluous variable in comparative NSAID trials. Dan Med Bull. 1989; 36: 493–5.
10. Gøtzsche P.C. Patients’ preference in indomethacin trials: an overview. Lancet. 1989; i: 88–91.
11. Braithwaite J. Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.
12. Bero L., Oostvogel F., Bacchetti P., et al. Factors associated with findings of published trials of drug-drug comparisons: why some statins appear more efficacious than others. PLoS Med. 2007; 4: e184.
13. Kelley C., Helfand M., Good C., et al. Drug class review. Hydroxymehylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors (statins). 2002 Dec. Available online at: www.pbm.va.gov/reviews/hmgstatins04-09-03.pdf (accessed 11 November 2012).
14. Lundh A., Sismondo S., Lexchin J., et al. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 12: MR000033.
15. Heres S., Davis J., Maino K., et al. Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics. Am J Psychiatry. 2006; 163: 185–94.
16. Moffatt B., Elliott C. Ghost marketing. Perspect Biol Med. 2007; 50: 18–31.
17. Rennie D. When evidence isn’t: trials, drug companies and the FDA. J Law Policy. 2007 July: 991–1012.
18. Healy D., Cattell D. Interface between authorship, industry and science in the domain of therapeutics. Br J Psychiatry. 2003; 183: 22–7.
19. Sismondo S., Nicholson S.H. Publication planning 101: a report. J Pharm Pharmaceut Sci. 2009; 12: 273–9.
20. Gøtzsche P.C., Hróbjartsson A., Johansen H.K., et al. Ghost authorship in industry-initiated randomized trials. PLoS Med. 2007; 4: e19.
21. Yank V., Rennie D. Disclosure of researcher contributions: a study of original research articles in The Lancet. Ann Intern Med. 1999; 130: 661–70.
22. Flanagin A., Carey L.A., Fontanarosa P.B., et al. Prevalence of articles with honorary authors and ghost authors in peer-reviewed medical journals. JAMA. 1998; 280: 222–4.
23. Healy D. Shaping the intimate: influences on the experience of everyday nerves. Soc Stud Sci. 2004; 34: 219–45.
24. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.
25. Zuger A. How tightly do ties between doctor and drug company bind? New York Times. 2004 June 27.
26. Avorn J., Chen M., Hartley R. Scientific versus commercial sources of influence on the prescribing behavior of physicians. Am J Med. 1982; 73: 4–8.
27. Prosser H., Almond S., Walley T. Influences on GPs’ decision to prescribe new drugs – the importance of who says what. Fam Pract. 2003; 20: 61–8.
28. Henry D., Doran E., Kerridge I., et al. Ties that bind: multiple relationships between clinical researchers and the pharmaceutical industry. Arch Intern Med. 2005; 165: 2493–6.
29. Campbell E.G., Gruen R.L., Mountford J., et al. A national survey of physician-industry relationships.N Engl J Med. 2007; 356: 1742–50.
30. Gagnon M.-A., Lexchin J. The cost of pushing pills: a new estimate of pharmaceutical promotion expenditures in the United States. PLoS Med. 2008; 5: e1.
31. Harris G. As doctors write prescriptions, drug company writes a check. New York Times. 2004 June 27.
32. Angell M. The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.
33. Wazana A. Physicians and the pharmaceutical industry: is a gift ever just a gift? JAMA. 2000; 283: 373–80.
34. Ziegler M.G., Lew P., Singer B.C. The accuracy of drug information from pharmaceutical sales representatives. JAMA. 1995; 273: 1296–8.
35. Steinman M.A., Harper G.M., Chren M.M., et al. Characteristics and impact of drug detailing for gabapentin. PLoS Med. 2007; 4: e134.
36. Blumenthal D. Doctors and drug companies. N Engl J Med. 2004; 351: 1885–90.
37. Chren M.M., Landefeld C.S. Physicians’ behavior and their interactions with drug companies. A controlled study of physicians who requested additions to a hospital drug formulary. JAMA. 1994; 271: 684–9.
38. Orlowski J.P., Wateska L. The effects of pharmaceutical firm enticements on physician prescribing patterns. There’s no such thing as a free lunch. Chest. 1992; 102: 270–3.
39. Morgan S.G., Bassett K.L., Wright J.M., et al. ‘Breakthrough’ drugs and growth in expenditure on prescription drugs in Canada. BMJ. 2005; 331: 815–6.
40. Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 1752–9.
41. Jørgensen K.J., Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Flaws in design, analysis and interpretation of Pfizer’s antifungal trials of voriconazole and uncritical subsequent quotations. Trials. 2006; 7: 3.
42. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981–97.
43. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005; 353: 1209–23.
44. Jones P.B., Barnes T.R., Davies L., et al. Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second-vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 1079–87.
45. Woo W.W.K., Man S.-Y., Lam P.K.W., et al. Randomized double-blind trial comparing oral paracetamol and oral nonsteroidal antiinfl ammatory drugs for treating pain after musculoskeletal injury. Ann Emerg Med. 2005; 46: 352–61.
46. Villanueva P., Peiró S., Librero J., et al. Accuracy of pharmaceutical advertisements in medical journals. Lancet. 2003; 361: 27–32.
47. Wilkes M.S., Doblin B.H., Shapiro M.F. Pharmaceutical advertisements in leading medical journals: experts’ assessments. Ann Intern Med. 1992; 116: 912–19.
48. Jørgensen A.W., Hilden J., Gøtzsche P.C. Cochrane reviews compared with industry supported meta-analyses and other meta-analyses of the same drugs: systematic review. BMJ. 2006; 333: 782–5.
49. Malhotra D. Pharmaceutical lies. BMJ. 2006 Oct 28.
50. Spurling G.K., Mansfield P.R., Montgomery B.D., et al. Information from pharmaceutical companies and the quality, quantity, and cost of physicians’ prescribing: a systematic review. PLoS Med. 2010; 7: e1000352.
51. Bowman M.A., Pearle D.L. Changes in drug prescribing patterns related to commercial company funding of continuing medical education. J Contin Educ Health Prof. 1988; 8: 13–20.
52. Bowman M.A. The impact of drug company funding on the content of continuing medical education. Möbius. 1986; 6: 66–9.
53. Can I buy you a dinner? Pharmaceutical companies increasingly use doctors’ talks as sales pitches. 2005 Aug. Available online at: www.worstpills.org (accessed August 2005).
54. Tramèr M.R., Reynolds D.J., Moore R.A., et al. Impact of covert duplicate publication on metaanalysis: a case study. BMJ. 1997; 315: 635–40.
55. Aspinall R.L., Goodman N.W. Denial of effective treatment and poor quality of clinical information in placebo controlled trials of ondansetron for postoperative nausea and vomiting: a review of published trials. BMJ. 1995; 311: 844–6.
56. Carlisle J., Stevenson C.A. Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3: CD004125.
57. Carlisle J.B. A meta-analysis of prevention of postoperative nausea and vomiting: randomized controlled trials by Fujii et al. compared with other authors. Anaesthesia. 2012; 67: 1076–90.
58. Does anesthesiology have a problem? Final version of report suggests Fujii will take retraction record, with 172. Retraction Watch. 2012 July 3.
59. Boseley S. Junket time in Munich for the medical profession – and it’s all on the drug firms. The Guardian. 2004 Oct 5.
60. Studdert D.M., Mello M.M., Brennan T.A. Financial confl icts of interest in physicians’ relationships with the pharmaceutical industry – self-regulation in the shadow of federal prosecution. N Engl J Med. 2004; 351: 1891–900.
61. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.
62. Smith R. The Trouble with Medical Journals. London: Royal Society of Medicine; 2006.
63. Heissel A. [‘The bomb’ has been defused]. Dagens Medicin. 2011 Feb 4.
64. Graudal N., Jürgens G. Similar effects of disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids, and biologic agents on radiographic progression in rheumatoid arthritis: meta-analysis of 70 randomized placebo-controlled or drug-controlled studies, including 112 comparisons. Arthritis Rheum. 2010; 62: 2852–63.
65. Tanne J.H. FDA approves prostate cancer ‘vaccine’ treatment. BMJ. 2012; 340: 998.
66. Hodi F.S., O’Day S.J., McDermott D.F., et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010; 363: 711–23.
67. Andersen N.V. [Drug with trivial effect]. Politiken. 2012 Feb 5.
68. Rasmussen L.I. [‘How can Henrik Dibbern believe that I have interests in the company?’] Ugeskr Læger. 2012; 174: 248–9.
69. Cuatrecasas P. Drug discovery in jeopardy. J Clin Invest. 2006; 116: 2837–42.
70. Sullivan R., Peppercorn J., Sikora K., et al. Delivering affordable cancer care in high-income countries. Lancet Oncol. 2011; 12: 933–80.
71. Gøtzsche P.C., Johansen H.K. Intravenous alpha-1 antitrypsin augmentation therapy for treating patients with alpha-1 antitrypsin deficiency and lung disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 7: CD007851.
72. Jensen J.H., Korsgaard P. [We would drop chemotherapy and enjoy life]. Ekstra Bladet. 2012 March 16.
73. Dreier J. [Chemotherapy or not?]. Danish Cancer Society. 2012 March 19.
74. Slevin M.L., Stubbs L., Plant H.J., et al. Attitudes to chemotherapy: comparing views of patients with cancer with those of doctors, nurses, and general public. BMJ. 1990; 300: 1458–60.
75. Watts G. Why the exclusion of older people from clinical research must stop. BMJ. 2012; 344: e3445.
76. Temel J.S., Greer J.A., Muzikansky A., et al. Early palliative care for patients with metastatic nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010; 363: 733–42.
77. Lenzer J. Spin doctors soft pedal data on antihypertensives. BMJ. 2003; 326: 170.
78. Järhult B, Lindahl S.–O. [Doxazosin and heart failure: trustworthy information for patients’sake]. Läkartidningen. 2003; 48: 4011–12.
79. Fretheim A., Aaserud M., Oxman A.D. The potential savings of using thiazides as the first choice antihypertensive drug: cost-minimisation analysis. BMC Health Services Research. 2003; 3: 18.
80. Drachmann H., Andersen N.V. [Millions to spare on drugs]. Politiken. 2003 Dec 27.
81. Hagerup A. [Focus: drugs]. Ugeskr Læger. 2009; 171: 203–5.
82. Lindberg M. [Interesting statements by Hans Ibsen and Novartis related to new rules for reimbursement of drugs]. Ugeskr Læger. 2010; 172: 2476.
83. Ebdrup N. [Cheap antihypertensives equally good as expensive ones]. Videnskab.dk. 2012 April 13.
84. Gøtzsche P.C. Reply. Ugeskr Læger. 2011; 173: 599.
85. Boseley S. Concern over cancer group’s link to drug firm. The Guardian. 2006 Oct 18.
86. Coleman M. New drugs and survival: does the Karolinska report make sense? Cancer World. 2006 Sept–Oct: 26–35.
87. Gøtzsche P.C. Mammography Screening: truth, lies and controversy. London: Radcliffe Publishing; 2012.
88. US Department of Justice. Danish pharmaceutical Novo Nordisk to pay $25 million to resolve allegations of off-label promotion of Novoseven. 2011 June 10.
89. Christenson S., Finley D. Drug fi rm’s wooing made whistleblower suspicious: Fort Sam doctor was early backer of medication to halt bleeding. San Antonio Express. 2011 June 26.
90. Boffard K.D., Riou B., Warren B., et al. Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trials. J Trauma. 2005; 59: 8–18.
91. Webert K.E., Blajchman M.A. Randomized trials in patients with blunt and penetrating trauma. J. Trauma. 2006; 60: 242–3.
92. Andersen N.V., Ellesøe M. [Novo blockbuster buried]. Mandag Morgen. 2008; 27: 9–13.
93. Tedesco J. Military medicine scheme is alleged: S.A. nonprofit tied to alleged scam to influence decisions by doctors. San Antonio Express. 2011 July 20.
94. Mogensen T. [Who is guarding the guardian?]. Ugeskr Læger. 2008; 170: 3076.