Безопасных лекарств нет. Фармацевтическая промышленность более или менее контролирует саму себя; наши политики долгие годы снижали планку регуляторных требований, поскольку они больше думают о деньгах, чем о безопасности пациентов; существуют конфликты интересов в лекарственных регуляторных агентствах; система строится на доверии, хотя мы знаем, что промышленность обманывает нас; и когда возникают проблемы, агентства используют заведомо ложные договоренности, хотя прекрасно знают, что они просто не будут работать.

Я отношусь с большим уважением к работе добросовестных ученых в лекарственных агентствах. Они предотвратили одобрение многих бесполезных и вредных лекарств и изъяли много лекарств с рынка. Однако они работают в системе, которая принципиально порочна, в системе, в которой польза выше здоровья пациентов.

Это становится ясно, если мы сравним лекарства с автомобилями. Моя 15-летняя машина должна проходить техосмотр раз в два года. Если бы я появился во время следующего осмотра без машины, но с 10 метрами бумаги и сказал инспекторам: «Вы не должны изучать машину, а должны изучить огромную кучу бумаг, где представлены все результаты тщательного тестирования моей машины», – они бы подумали, что я сошел с ума.

Разве это не сумашествие, что мы приняли систему, где именно так фармацевтическая промышленность и поступает? Клиническая документация всего по трем лекарствам может занять до 70 метров папок (смотрите главу 10, стр. 209). В моих 10 метрах бумаги я мог бы где-то спрятать, что тормоза вышли из строя, и инспекторы никогда бы этого не нашли. Точно так же судебные рассмотрения обнаружили, что фармацевтические компании могут скрывать серьезный вред в горах документации так, что лекарственные агентства никогда этот вред не найдут. Разница в том, что, если мои тормоза выйдут из строя, я могу убить себя и, возможно, несколько других людей, в то время как если компания скрывает смертельный вред своего лекарства, она может убить десятки тысяч людей. Поэтому мы должны быть намного более осторожными с лекарствами, более осторожными, чем с автомобилями, но мы не осторожны.

Почему мы создаем систему, в которой промышленность – сама себе судья, если очевидно, что это не имеет смысла? Тестирование лекарств должно быть государственным делом, но оно таковым не является; даже наши лекарственные агентства оплачиваются промышленностью и поэтому конкурируют в том, чтобы быть наиболее обходительными.

Другая фундаментальная проблема заключается в том, что это оценочное суждение, а не научный вопрос: насколько вред от препарата соотносится с его пользой. Что делать с лекарством, которое убивает относительно небольшое число людей и улучшает состояние многих? Не существует золотого стандарта для таких суждений, и регуляторы ничем не лучше обычных граждан в принятии решения, где следует провести черту и отсечь слишком вредное лекарство. К сожалению, регулирующие органы не консультируются с общественностью; они консультируются с людьми, имеющими корыстные интересы: обычно с сотрудниками компании, которой принадлежит препарат, и со специалистами, многие из которых предвзяты в отношении лекарств, которые оценивают. Сами регуляторы могут также иметь конфликт интересов, и даже если нет, выгода от положительного решения может быть не за горами, а за углом – в виде доходной позиции в компании.

 

Конфликт интересов в лекарственных агентствах

В регулировании лекарств существуют глубокие и широко распространенные финансовые конфликты интересов1, 2, и работники агентств часто мечутся туда-сюда между ними и промышленностью, что называют феноменом «вращающейся двери». Комиссар FDA Лестер Кроуфорд покинул это агентство после скандала с виоксом (смотрите главу 12, стр. 235)3. Кроуфорд одобрил это лекарство компании Merck, а после выхода в отставку стал старшим пиар-консультантом Merck Policy Directions Inc4. Позднее он получил штраф в 90 000 долларов за предоставление ложных сведений о том, что продал акции компаний, регулируемых FDA, в то время как все еще владел этими акциями5. В список этих компаний входила компания Pepsico, продававшая безалкогольные напитки и вредную пищу, способствующие ожирению, причем Кроуфорд в тот момент возглавлял рабочую группу FDA по ожирению6.

В Дании многие удивились, когда лекарственный регулятор, помогавший компании Nycomed получить одобрение таблеток для похудения летиген (letigen, что означает «снова легкий»), позднее занял в ней высокую позицию. Летиген – плохое лекарство. Он содержал эфедрин и был отозван с рынка из-за сердечно-сосудистых побочных эффектов.

Члены консультативных комитетов лекарственных агентств также способствуют коррупции. Некоторые из них работают на обе стороны и вымогают деньги у фармацевтических компаний, требуя беспрецедентно высокие суммы за консультации, и компаниям приходится подчиняться, если они хотят, чтобы препарат был одобрен2. Очевидно, что люди, которым промышленность платит, чтобы они говорили на заседаниях то, что ей выгодно, не могут также заботиться о пациентах и быть «независимыми экспертами».

Лекарственные регуляторы не следуют закону о беспристрастности в государственном управлении, хотя, казалось бы, это легко. В Дании, например, специалисту запрещено давать советы в тех вопросах, по которым он имеет конфликт интересов, если есть возможность получить квалифицированный совет от незаинтересованного эксперта. Несколько лет назад в прессе развернулся скандал, когда Датское лекарственное агентство приняло в комитет по регистрации лекарств психиатра Бенте Глентой, которая не только давала советы, но и принимала решения об одобрении новых лекарств7. У нее были связи с фармацевтическими компаниями, но она не считала это проблемой. Вот именно так почти все и оценивают свой конфликт интересов: это же не проблема!

Агентство защищалось, говоря, что не сможет получить необходимый уровень экспертизы, если не будет принимать на работу людей с конфликтами интересов. Этот аргумент – полная чушь. В 2011 году в Дании был 1201 зарегистрированный психиатр, и только 92 из них (8%) имели разрешение на работу в фармацевтической компании. Агентство хотело, чтобы мы поверили, что ни один из оставшихся 1109 психиатров недостаточно квалифицирован для этого.

Тем не менее Министерство здравоохранения дало Глентой добро, при условии, чтобы она не голосовала в тех случаях, когда есть сомнения в ее беспристрастности. Подождите-ка… Если она не способна анализировать случаи, в которых является экспертом, нет никаких поводов держать ее в агентстве! Но, конечно, ничего по этому поводу предпринято не было. Налицо преступный сговор.

Этот случай типичен. Лекарственные агентства по всему миру вовсе не избегают конфликтных экспертов, наоборот, им позволяют влиять на решения. Простите за такое сравнение, но я думаю, оно очень уместно: каким было бы доверие к полиции, если бы детективы регулярно просили преступников помочь им в работе? Особенно после того, как преступники признавались, что их цель в том, чтобы дело никогда не было раскрыто (потому что преступление совершили их друзья)?

Ученые в лекарственных агентствах противостоят не только могущественной промышленности, часто им приходится идти против собственных начальников и консультативных комитетов, у которых могут быть корыстные мотивы для принятия решений. Начальство часто прогибается, потому что зависит от лицензионных сборов и политического одобрения, а еще потому, что вопросы о вреде лекарств приводят к неприятностям. Так развивается культура, в которой принимают решения, не совпадающие с желаниями простых граждан.

Это называется нормативный захват. Регуляторы так тесно сотрудничают с промышленностью, что неизбежно становятся друзьями и испытывают симпатию к проблемам промышленности, занимая ее позиции, а не сторону пациентов, которые остаются анонимными. Больше нет эффективной регуляции промышленности, в опасных ситуациях лекарственные агентства проводят с ней долгие дружеские переговоры, вместо того чтобы защищать общественное здоровье1, 3. Это объясняет, почему атмосфера в FDA – это атмосфера запугивания и страха, и почему она так близко дружит с большой фармой1, 2, 8–12. Широкая общественность рассматривается как истеричная иррациональная толпа, которую следует защищать от любого предположения об опасности продуктов8. Любопытно, что граждане участвуют, например, в планировании градостроительства, и в то же время предполагается, что они не должны ничего знать о том, что происходит в лекарственных агентствах.

В 2006 году Институт медицины написал критический доклад, в котором предложил радикальную реструктуризацию13, но ответ FDA на него был неадекватным и продемонстрировал полное непонимание масштабов изменений, необходимых для создания культуры безопасности14. Когда ученые FDA обнаруживают признаки серьезного вреда лекарства, их находки часто скрывают, а их самих запугивают – вплоть до того, что начальство препятствует представлению данных о смертоносности лекарств на заседаниях консультативных групп или переводит их на другую работу1, 8–10, 15. Но даже на этом не останавливаются. Как описано в главе 2, FDA приняла данные по безопасности, которые были мошенническими12 и во многих случаях ясно показывали, что препарат НЕ безопасен16 .

Опрос показал, что 70% ученых FDA не уверены, что продукты, одобренные FDA, являются безопасными! 9, 21 Это по-настоящему пугает. Опрос также показал, что у 66% ученых отсутствует доверие к мониторингу безопасности разрешенных лекарств, проводимому FDA 22 . Общественность пришла к аналогичному мнению. По результатам опроса 76% были обеспокоены тем, что из FDA вовремя не сообщали о проблемах, связанных с безопасностью лекарств 23 .

Эти опасения подкреплены фактами. Не менее чем 51% препаратов изменяют маркировку по причине серьезных проблем, обнаруженных после выхода на рынок; 20% лекарств получают новые предупреждения, указанные на маркировке символом черного квадрата; а более 1 лекарства из 20 отзываются с рынка24–26.

Если мы посмотрим на то, что происходит после одобрения, то увидим, что слепо доверять лекарственным регуляторам точно не стоит. Они чересчур медленно реагируют на сообщения о смертях от лекарств, если реагируют вообще1, 9, 12, 15, 17–19. Одна из причин в том, что, к сожалению, лекарственное регулирование строится вовсе не на принципе предосторожности. Например, FDA одобрило виокс, потому что им не доставало «абсолютной уверенности», что препарат увеличивает сердечно-сосудистый риск9, хотя этого следовало ожидать на основании механизма его действия (смотрите главу 12). Другая причина связана с сохранением лица. Предупреждения о каком-либо препарате или его отзыв с рынка позволяют предположить, что агентство не справилось со своими функциями, одобрив препарат20.

На самом деле все еще хуже. Постмаркетинговых исследований очень мало, и в общем случае они низкого качества, а спонтанные сообщения о вреде лекарств – совершенно неадекватный метод обнаружения даже серьезного вреда. Поэтому не может быть никаких сомнений, что многие из лекарств опасны, но проблема в том, что мы не знаем, какие именно.

Заместитель директора Дэвид Грэм, который проработал 40 лет в отделе FDA по вопросам безопасности лекарств, мучительно метко проиллюстрировал бесполезность агентства 9 :

«То, как в FDA подходят к проблеме безопасности лекарств, скорее похоже на ее игнорирование. В FDA считают, что нет такого риска, с которым нельзя справиться в постмаркетинговых условиях… Случай с антидепрессантами, вызывающими суицидальное поведение, – прекрасный пример. Как здесь решают эту проблему? С помощью изменений в маркировке. В FDA знают, что это не повлияет на поведение врача. Тем не менее, мы действуем так, как будто совершаем великое благо для общества, изменяя предупреждение… Вместо того чтобы обеспечить 95-процентную уверенность в безопасности препарата, FDA говорит: «Мы не можем быть на 95% уверены, что он вас убьет, поэтому будем считать, что не убьет», – и выпускают его на рынок… Если бы мы хотели, чтобы лекарства были действительно безопасными, мы легко могли бы это осуществить уже завтра. Разработать хороший дизайн исследований легко. Но FDA в этом не заинтересовано».

Бюрократы принимают решения, которые на практике не работают, зная об этом. Я расскажу об этом подробнее в главе 20.

 

Коррупция в лекарственных агентствах

Как, должно быть, заманчиво для фармацевтических компаний – подкупить официальные лица в лекарственных агентствах, поскольку на карту поставлено огромное количество денег. Одобрение одного нового лекарства для компании может быть вопросом жизни и смерти, и недавний случай это иллюстрирует. Я никого не обвиняю, просто даю информацию. В 2012 году датская компания Lundbeck и ее японский партнер Takeda представили СИОЗС вортиоксетин (vortioxetine) на одобрение в Соединенных Штатах27. Это не слишком интересно, поскольку у нас уже есть много антидепрессантов, но может быть важным для Lundbeck, так как на ее бестселлер эсциталопрам скоро закончится патент. Пресс-секретарь заявил, что компания получит 43 миллиона долларов компенсации от Takeda, если FDA примет препарат.

Мы многого не знаем о коррупции в лекарственных регуляторных агентствах, но некоторые из явлений, которые я описываю в этой книге, трудно было бы объяснить, если бы деньги так или иначе не участвовали в этом. Они могли бы быть как будущим вознаграждением в виде хорошо оплачиваемой работы, так и скрытой торговлей акциями фармацевтических компаний (смотрите ниже). Вот пример28. В 2006 году FDA ввело новые правила маркировки, но по прошествии 5-летнего периода агентство тихонько добавило в них новый раздел, который практически лишил пациентов возможности предъявлять компаниям претензии.

FDA заявило, что любая маркировка, получившая их одобрение, «будь то старый или новый формат, предупреждает… решения суда по ответственности за продукт в судебном разбирательстве». Этот иммунитет применим, даже если компания не предупредила врачей или пациентов о риске, если только пациенту не удастся доказать, что она намеренно совершила мошенничество. Это возмутительно! Мошенничество не только должно быть доказано, оно должно быть намеренным. Как пациент может знать, что происходит в мозгах начальства компании? Я сам часто задаюсь этим вопросом. И как пациент сможет доказать, что налицо мошенничество?

Данные могут быть в архивах компании, но пока они не проанализированы и об этом не рассказано публично, мошенничество не доказано. Понятно, что некоторые политики отчаянно возражали против этого положения, как и против того факта, что решение было принято без предварительного обсуждения. В течение долгих лет промышленность стремилась законодательно создать себе иммунитет против судебных процессов, но Конгресс последовательно отвергал эту идею, и вдруг – вот оно, разработано тем самым агентством, первостепенный долг которого – охранять интересы американского народа. Как это объяснить? Все сделано незаметно, по сути, тайно, после того, как период комментариев истек… Что это, как не коррупция?

В 2009 году девять ученых FDA написали президенту Обаме о коррупции среди самых высоких чинов, в том числе нескольких специально уполномоченных комиссаров4, 29. Расстроенные и возмущенные ученые предоставили множество примеров коррупции, которая носила системный характер. Они отметили, что атмосфера в FDA такова, что честный работник боится нечестного, а высокопоставленные должностные лица скрывают или подтасовывают научные и технологические результаты, злоупотребляют своей властью и мстят тем, кто высказывает свое мнение.

В 2012 году стало известно, что руководство FDA установило жучки на компьютеры пяти ученых, которые сперва тщетно предупреждали об опасности лекарств, а в итоге проинформировали политиков30. Это обнаружилось, когда тысячи конфиденциальных документов из их компьютеров были размещены на веб-сайте, по-видимому, по ошибке частного обработчика, нанятого FDA. Эти документы случайно нашел один из ученых, которого уволили из FDA, когда искал в Google примеры негативной публичной информации, которая могла уменьшить его шансы найти работу.

В 2012 году были и другие откровения.

Бывший ученый FDA Рональд Кавана рассказал о преступлениях и гангстерских методах работы агентства 31 :

«Когда я работал в FDA, рецензентам лекарств четко указывали, чтобы они не задавали вопросов фармацевтическим компаниям, и наша работа, по сути, заключалась в одобрении лекарств… Если мы задавали вопросы, которые задерживали это одобрение – что и было нашим долгом как рецензентов, – руководство выносило нам выговор, переназначало на другую должность, проводило тайные заседания, обсуждая наше поведение, и еще хуже. Очевидно, что в такой атмосфере люди подвергали свое поведение цензуре… Исследования обычно были слишком короткие и число субъектов в них слишком мало, чтобы адекватно оценить риски. Вот почему даже единичный случай должен быть воспринят очень серьезно…

Я часто встречался с тем, что компании подают одни данные в одно место и другие – в другое, а информацию по безопасности – в третье, таким образом, что невозможно соединить все это вместе. Затем, приходя на заседания, они получают одобрение, и вопрос безопасности отбрасывается как незначительный… Если рецензенты говорили то, что компании не нравилось, она на них жаловалась или обращалась к высшему руководству с требованием, чтобы рецензент был удален, а его результаты аннулированы. Однажды компания даже сказала мне, что собирается обратиться к высшему руководству, чтобы четкие требования к одобрению лекарств были отменены, и впоследствии я узнал, что их отменили. В другом случае одна компания четко сформулировала на заседании, что «заплатила за одобрение»… Иногда мы буквально получали инструкции: читать только 100–150 страниц реферата и принимать утверждения о лекарстве без рассмотрения фактических данных, которые, как я обнаружил, во множестве случаев прямо противоречили реферату. В других случаях я получал приказ не рассматривать некоторые разделы представленных документов, и неизменно это были те, в которых описывались вопросы безопасности… По поводу ожидаемых рисков FDA советовало отрицать их и ждать, пока не появятся неопровержимые доказательства, а затем просто добавить на этикетку мягкое разбавленное предупреждение…

Когда вы все-таки поднимаете вопрос о потенциальных проблемах, то слышите от руководства фразы вроде: «Где же трупы на улицах?» Что, видимо, означало, что мы принимаем меры только в том случае, если пресса пишет о проблеме… Позже я узнал, что у FDA есть внутренние документы с такими же выводами, как в моем анализе, но они были скрыты от консультативного комитета… После того как руководство FDA узнало, что я озвучил некоторые проблемы в Конгрессе, мой кабинет был вскрыт, а компьютер разломан. Читая что-нибудь, я видел странные движения курсора мыши и подозревал, что за мной шпионят… Угрозы могут быть куда хуже, чем тюрьма. Один менеджер угрожал моим детям, которым было всего 4 и 7 лет, а на одном большом собрании меня назвали «диверсантом-саботажником». На основании других событий и высказываний я боялся, что меня могут убить за обращение в Конгресс и к уголовным следователям… Я нашел доказательства внутренней торговли акциями фармацевтической компании, которые, вероятно, были доступны только руководству FDA. Также у меня есть доказательства фальсификации документов, мошенничества, лжесвидетельства и широко распространенного рэкета, включая подкуп свидетелей и месть им… Фактически, благодаря Закону о плате производителей рецептурных лекарств (по которому фармацевтические компании платят за ускоренное рассмотрение документов), сегодня талидомид так и не отозван».

Около 50 лет назад Генри Уэлч, начальник подразделения FDA по антибиотикам, собрал с компаний более четверти миллиона долларов за признание эффективности и безопасность их антибиотиков32. Также Уэлч редактировал журнал и имел общие с фармацевтическими компаниями публикации, утверждая, что вносит изменения, которые они предлагали в обмен на покупку оттисков и доходы от рекламы в его пользу33. Были и другие случаи подкупа должностных лиц FDA в обмен на одобрение препаратов, что включало предоставление конфиденциальной информации из файлов конкурентов. Последовало тюремное заключение как должностных лиц FDA, так и сотрудников компании34.

Когда я работал в промышленности, коллега рассказал мне, что его предыдущая компания заплатила клиническому фармакологу сумму, равную годовой зарплате, за просмотр заявки на регистрацию перед ее отправкой в агентство. Неплохая оплата за несколько дней работы, и позднее эта врач, сидя по другую сторону стола в лекарственном агентстве и принимая участие в оценке заявки, конечно, не призналась в сговоре.

Дуилио Поггиолини, генеральный менеджер фармацевтического отдела Итальянского министерства здравоохранения, был арестован в 1993 году в связи с серией обвинений в подлоге и взяточничестве с целью одобрения бесполезных лекарств35. Этот скандал затронул и министра здравоохранения, который сделал так, чтобы фармацевтические компании платили взятки за одобрение препаратов, и продавал их по более низким ценам36. Также коррупционная сеть включает академиков, получивших свою долю взяток в обмен на экспертные советы в пользу препаратов, из которых несколько были очень опасными и продавались по непомерно высоким ценам. Было подсчитано, что только путем изъятия с рынка пяти из лекарств Италия сэкономила бы 3 миллиарда долларов в 1993 году. Поггиолини отправился в тюрьму, в то время как министр имел депутатскую неприкосновенность. В 2012 году Поггиолини был оштрафован на 5 миллионов евро – небольшая сумма, учитывая, что его обвиняли в отмывании 180 миллионов долларов в течение 30 лет37. Несомненно, преступления в здравоохранении приносят немалую прибыль.

В 2008 году вице-президент итальянского лекарственного агентства Пасквалино Росси, один из наиболее высокопоставленных представителей Италии в EMA, был арестован38, и вместе с ним 6 лоббистов фармацевтических компаний. Дело касалось фальсификации клинических данных в обмен на наличные деньги, что было выявлено скрытой камерой. Прокурор заявил, что коррупция привела к сокрытию вреда препаратов, угрожающего жизни. Это все напоминает мыльную оперу. Лекарственное агентство выступило с заявлением, что ни один из его сотрудников не был под следствием, но когда итальянская пресса назвала имена арестованных (среди который фигурировали официальные руководители), заявление было удалено и подготовлено новое. Когда фармацевтическую промышленность ловят на чем-нибудь, она точно так же отрицает все, даже перед лицом неоспоримых доказательств.

Внутренние документы компании Pfizer свидетельствуют, что британский психиатр Стюарт Монтгомери сознательно скрыл от лекарственного агентства, в котором работал, что одновременно сотрудничает с Pfizer. Он консультировал компанию на тему того, как продвигается одобрение препарата сертралин (zoloft) и что ей нужно сделать, чтобы его утвердили39.

В США скандалы обсуждают более открыто, чем в других странах, но то малое, что мы знаем, подтверждает опыт США. Когда ученый в немецком лекарственном агентстве призвал снять с регистрации опасный антибиотик, который был изъят с рынка в большинстве других стран, его карьере пришел конец. Директор агентства Карл Уберла, которого он позже описал как коррупционера, передвинул его на должность, в которой он должен был заниматься «несуществующими исследованиями»40. Антибиотик продавала немецкая фирма Hoechst, и Уберла, который ранее лоббировал интересы табачной промышленности США, принимал от компании взятки.

Существует бесконечное множество способов подкупить регуляторов. В некоторых азиатских странах регистрацию лекарственных средств можно обеспечить даже небольшими деньгами8.

В главе 16 я опишу, как с помощью взяточничества в Швеции был одобрен антидепрессант прозак.

 

Невыносимая легковесность политиков

Фармацевтическая промышленность делает все возможное, чтобы коррумпировать и политиков. В США она щедро спонсирует избирательные кампании, имея самое сильное лобби в Вашингтоне: более чем одна компания на каждого члена Конгресса41, 42. Фарма вносит немалый вклад в политические кампании, и большая часть их денег идет республиканцам41. В период с 1998 по 2006 год промышленность потратила 1,2 миллиарда долларов на лоббирование и политические вложения43, и в 1994 году республиканцы вообще попытались ликвидировать FDA, решив, что пусть фармацевтическая промышленность регулирует сама себя!33

В Брюсселе такое сильное фармлобби, что до 2010 года44 европейская регуляция лекарств держалась в строгом секрете45, 46. Лоббирование работает настолько успешно, что руководители FDA теперь считают своим клиентом только промышленность, а не американский народ1, 2, 15, и даже ставят задачи совместно с промышленностью22. Политики последовательно толкали FDA в этом направлении. Так, например, в 1990-х президент Клинтон призвал лидеров FDA доверять промышленности как «партнерам, а не противникам»15.

В 2002 году кандидатура нового комиссара FDA Аластера Вуда была снята в последнюю минуту, когда сенатор заметил, что Вуд делает слишком большой акцент на безопасности лекарств2, 47. Справедливо, ничего не скажешь. Безусловно, интересоваться безопасностью лекарств, получив предложение занять высшую должность в регуляторном агентстве Америки, – просто-таки смертный грех. Вуда заменили Марком Макклелланом, который эхом вторил возмутительно ложному утверждению, что высокие цены на лекарства – следствие высоких затрат на их разработку (смотрите главу 19, стр. 369)2, 48. Также он выступал против контроля цен2, 49. Заголовок статьи в газете Boston Globe не оставлял никаких сомнений в случившемся: «Фармацевтическая промышленность лишила доктора главной должности в FDA»47. Промышленность вновь продемонстрировала свое всемогущество.

Как показывает этот пример, политическое вмешательство в дела FDA способствует тому, что было описано как моральный упадок агентства.

В Европе политики датского парламента и парламента ЕС красочно рассказали мне, как их постоянно преследуют представители большой фармы. Индустрия путем лоббирования, пожертвований, а иногда откровенных взяток – о чем меня также проинформировали – толкает политиков к изданию новых законов, приносящих в жертву здоровье населения ради прибылей. Налогоплательщики не влияют на налоговое законодательство, а вот фармацевтические компании в значительной мере разрабатывают законы регулирования8.

В Соединенных Штатах политики потребовали более короткие сроки оборота регистрационных документов, что привело к более поверхностной оценке безопасности лекарств – в том числе уже присутствующих на рынке, поскольку отделы, следящие за безопасностью, все более и более недоукомплектованы. Основной упор делается на быстрое одобрение лекарств, что способствует росту национальной экономики через экспорт15, 25. Эти шаги вызвали существенное ухудшение лекарственного регулирования. Только 1,6% лекарств, одобренных в 1993–1996 годах, были позже отозваны с рынка из-за серьезного вреда, а в 1997–2000 годах этот показатель увеличился до 5,3%25, 26. Более того, лекарства, одобренные как раз перед официальным сроком, который политики заставили FDA принять, хотя он слишком короток для тщательной оценки большинства препаратов, имели в два раза большую вероятность вывода с рынка, чем лекарства, которые, вопреки намерениям, были одобрены после крайнего срока50, 51.

Отчетность по неблагоприятным лекарственным событиям в FDA показывает то же снижение безопасности лекарств. С 1998 по 2005 год число серьезных неблагоприятных событий, о которых сообщили в агентство, увеличилось в 2,6 раза, а смертельных – в 2,7 раза. Это число увеличилось в 4 раза быстрее, чем общее число амбулаторных назначений 52 . Непропорционально большой вклад внесли обезболивающие и иммунные препараты, но также существенно увеличилось и число других лекарственных средств.

Другие данные подтверждают неблагоприятные последствия фокусирования внимания FDA на скорости одобрения, а не на безопасности15. В 1988 году только 4% новых лекарств, выведенных на мировой рынок, были одобрены агентством; 10 лет спустя этот показатель составил 66%. К концу 1990-х годов FDA одобряло более 80% заявок на новые продукты, по сравнению с 60% в начале десятилетия. FDA – некогда непревзойденный мировой лидер по безопасности, было последним агентством, отозвавшим несколько новых препаратов, запрещенных европейскими органами здравоохранения, с американского рынка в конце 1990-х.

В Канаде все тоже плохо53. Вероятность того, что новое активное вещество, одобренное в период между 1995 и 2010 годами, проявит себя как небезопасное после одобрения, составляла 24%, а для ускоренных обзоров лекарств – 36%.

Падение FDA началось в 1992 году с Закона об оплате рецептурных лекарств (Prescription Drug User Fee Act), после чего компании стали платить агентству за услуги54. В течение первых 10 лет Конгресс запрещал оплачивать оценку безопасности лекарств55. FDA деморализовала отдел безопасности лекарственных средств, увольняя оттуда ученых, укорачивая время рассмотрения, одобряя препараты на основе исключительно их эффективности в отношении суррогатных исходов (смотрите ниже) и расширяя интерпретацию потенциально жизненно важных лекарств, которые одобрялись по ускоренным программам14, 54. Эти лекарства теперь включали таблетки от распространенных хронических заболеваний, хотя трудно поверить, что какой-либо из этих препаратов может спасти жизнь. Более того, некоторые из них позже были отозваны из соображений безопасности, например троглитазон (rezulin) от диабета, дексфенфлурамин (dexfenfluramine, Redux) против ожирения и рофекоксиб (виокс – vioxx) – обезболивающее. На мой взгляд, это недопустимо! Я никогда не слышал, чтобы таблетки для похудения или обезболивающие спасали жизнь, но слышал о многих смертельно опасных лекарствах и позже расскажу о них.

Понятно, что моральный дух ученых FDA низок, что очень печально. Мало найдется более важных должностей, чем работа ученого в лекарственном агентстве. Ответственность огромна, так как неправильная оценка может привести к тысячам смертей относительно здоровых граждан. Поэтому работа должна исключительно хорошо оплачиваться, а ученые должны быть защищены от любого пагубного влияния начальства, политиков и фармацевтической промышленности с ее пациентскими группами давления, и у них должно быть достаточно времени для внимательного рассмотрения заявки и право на неудобные вопросы. Все это так далеко от реальности, что смешно такое даже предлагать. Тем не менее в 2007 году четыре предыдущих комиссара FDA договорились, что Агентство должно финансироваться из казны, а не промышленностью54. Но ничего не изменилось. Правительство утверждает, что денег на это нет. Однако система оплаты приводит к одобрению слишком большого числа очень дорогих и бесполезных препаратов, которые ложатся гораздо большим бременем на общественный кошелек, чем если бы лекарственные агентства работали более тщательно и не угождали фарме. Более того, деньги можно обеспечить мизерным налогом на рецепты; достаточно будет лишь 0,5%.

Политики напрямую вмешиваются в решения FDA, хотя это так же неприемлемо, как если бы они влияли на судебный приговор. Опрос показал, что 61% ученых FDA осведомлены о политическом вмешательстве21. В отчетном докладе FDA за 2009 год был приведен пример: четыре конгрессмена и бывший комиссар FDA Эндрю фон Эшенбах незаконно влияли на процесс принятия штыря для поврежденного колена. Это произошло, несмотря на тот факт, что научные советники агентства неоднократно и единогласно оценили это устройство как небезопасное, потому что оно часто ломалось, заставляя пациентов проходить еще одну операцию56. В докладе FDA говорилось о крайне настойчивом давлении, которое началось вскоре после того, как производитель финансировал предвыборные кампании конгрессменов, но, как всегда, обвиняемые отрицали влияние денег. Менеджер FDA свидетельствовал, что Эшенбах потребовал не только ускорить процедуру, но одобрить продукт. Менее чем через год после официального утверждения FDA пересматрело свое решение.

Медицинское оборудование является особенно небезопасным для пациентов. Сердечно-сосудистые устройства сопряжены с гораздо большими рисками, чем наколенник, поэтому подвергаются самой строгой проверке. Тем не менее требования минимальны, хотя должны быть куда выше для сердечно-сосудистых устройств, чем для лекарств, так как устройства имплантируются и не могут быть удалены, а лекарства – могут57.

Обзор 78 заявок на сердечно-сосудистые устройства, получившие одобрение FDA, показал, что только 27% исследований были рандомизированы, 65% заявок были основаны только на одном исследовании, а в 31% случаев контрольная группа была ретроспективной, что является показателем некачественного дизайна исследования, при котором почти любое новое вмешательство представляется в лучшем свете57. Подсыпая соль на рану, скажу, что Верховный суд США постановил, что пациенты, пострадавшие от устройства, одобренного FDA, не могут подавать в суд на компанию!

Транскатетерная имплантация аортального клапана (ТИАК – TAVI) предоставила надежду пациентам, слишком старым или слишком больным, чтобы делать обычную операцию замены аортального клапана, и с момента ее возникновения было проведено 40 000 имплантаций58. Однако это очень дорогая операция, и эффективность метода была поставлена под сомнение последующим исследованием, авторизованным FDA, в котором от ТИАК умерло больше пациентов, чем при стандартной терапии. Это исследование до сих пор не опубликовано, и когда независимые исследователи попросили доступ к нему, им отказали и FDA, и спонсоры.

Полное отсутствие уважения к пациентам, из которых многие умерли, потому что им имплантировали некачественное устройство? Это просто невероятно. К сожалению, мало надежды, что политики помогут создать более совершенную систему. После того как Комитет здравоохранения Британской палаты общин (House of Commons Health Committee) в 2004–2005 годах рассмотрел фармацевтическую промышленность во всех деталях17, члены парламента посчитали, что лекарственное агентство недостаточно компетентно в качестве стража общественного здоровья, но правительство отклонило общественные слушания, а также рекомендацию не выпускать препарат на рынок до тех пор, пока полные данные клинических испытаний не появятся в публичном доступе59. Оправданием для отсутствия требования открыть доступ к данным клинических испытаний было то, что это потребовало бы изменений регуляторных норм Евросоюза. Однако это просто отвлекающий маневр. Мы должны перестать покупать или возмещать затраты на новые препараты до тех пор, пока данные клинических испытаний не станут доступными. Это сэкономило бы очень много денег. В литературе, опубликованной непосредственно после одобрения новых продуктов и субстанций, имеется лишь сильно смещенная подборка всех тех результатов, которые скрывают лекарственные агентства60.

Кроме того, лоббирование ЕС промышленностью приводит к любопытным предложениям не в интересах пациентов. В 2007 году Европейская комиссия опубликовала трагикомический документ, который называется «Стратегия лучшей защиты общественного здоровья»61. Комиссия предложила исключить пункт о том, что в разрешении на продажу лекарства будет отказано, если его терапевтическая эффективность недостаточно обоснована заявителем! Как могло одобрение неэффективных лекарств лучше защитить общественное здоровье, ума не приложу. Европейское подразделение Международной программы действий для здравоохранения – Health Action International (HAI), включавшее множество потребителей, протестовало против этого и многих других вредных предложений, например, предложения выводить новые лекарства на рынок быстрее для обеспечения быстрой окупаемости инвестиций, что привело бы к тому, что условные разрешения стали бы нормой, а не исключительными случаями в рамках терапевтической потребности62. Документ ЕС ужасает, поскольку доходит до абсурда, игнорируя безопасность пациентов. Например, он предлагает доверить фарме сбор и анализ данных, выпуск предостережений, информирование о неблагоприятных эффектах своих продуктов… Все это ведет к глобальной катастрофе. Комиссия предложила вмешательство промышленности на всех уровнях принятия решений, ставя ее в положение и судьи, и подсудимого. Международная организация HAI отметила, что системы фармаконадзора компаний ни при каких обстоятельствах не могут заменить национальную общественную систему фармаконадзора, которая однозначно служит интересам общества.

В связи с постмаркетинговыми исследованиями Комиссия предложила включить в компетенцию компаний «рассмотрение влияния результатов исследования на маркировку продуктов» и «влияние на баланс риск – польза лекарственного продукта». Как могут политики настолько игнорировать голые факты? Вся моя книга посвящена пациентам, которым был нанесен чрезвычайный вред, потому что мы позволили промышленности судить саму себя. Европейское подразделение HAI решительно осудило предложения Комиссии и призвало ее переориентировать свои усилия на защиту интересов европейских граждан согласно статье 125 Договора об учреждении Европейского сообщества. Удручает, что организация потребителей вынуждена доказывать очевидное. Необходимо постоянно помнить, что – даже без таких глупых инициатив – в США и Европе лекарства являются третьей по значимости причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний и рака (смотрите главу 20, стр. 384).

Вот другой пример вреда, наносимого общественному здоровью невежественными и управляемыми политиками. Он связан с датской системой реагирования на случаи научных должностных преступлений. У нас была одна из старейших и лучших систем в мире. Тем не менее, в 2005 году датский министр науки Хельге Сандер, который ничего о науке не знал, но развивал в Дании профессиональный футбол, решил, что комитет по научным должностным преступлениям отныне должен рассматривать предполагаемые случаи неправомерных действий частных исследователей и компаний, только если они согласны на расследование, в то время как исследователи из госсектора могут быть подвергнуты расследованию независимо от того, нравится им это или нет63.

Отовсюду поднялась буря протестов, даже компания Novo Nordisk высказалась, что независимо от того, является ли исследование частным или государственным, оно должно вестись правильно. Каков был комментарий министра? Исследования фармацевтической промышленности Дании не должны контролироваться государственными служащими. После этого глупого замечания разверзся настоящий ад. Следующий комментарий министра? Без комментариев.

Novo Nordisk была права, а вот Датская ассоциация фармацевтической промышленности (Danish Association of the Pharmaceutical Industry) использовала эту возможность для самого что ни на есть бесстыдного комментария. Якобы она устала от врачей, обвинявших своих коллег в прессе в искажении результатов исследований64. (Этими «врачами» был более или менее один человек: я!) Ассоциация заявила, что совершенно неправильно полагать, будто ее члены искажают результаты, и добавила, что публикация ее исследований – на совести врачей. Ассоциация была готова позволить, чтобы ее члены подверглись расследованию, при условии, что комитет согласился бы расследовать возможные научные проступки тех врачей, которые критиковали клинические испытания, выполненные компаниями. Редко мне доводилось видеть что-либо столь же бесстыдное и ужасающее. Компании регулярно манипулируют данными, которые они публикуют, поэтому каждый раз, когда какой-нибудь врач критиковал это, будь то в прессе или в письме в редакцию журнала, где опубликовано исследование, он попадал на рассмотрение комитета по научной нечестности. Как в Советском Союзе, где те, кто критиковал власти, подвергались психиатрической экспертизе и попадали в пожизненное заключение, если не были сразу убиты.

То, что политики разрешили потребителям прямую рекламу в Соединенных Штатах, наносит огромный вред общественному здоровью. Когда лекарства переходят из рецептурного статуса в безрецептурный, информация об их вреде и противопоказаниях может исчезнуть65. Такое отсутствие сбалансированной информации вредно для наших граждан, которые и так уже передозированы.

Противно смотреть американские телевизионные ролики с их вкрадчивым женским голосом, как у стюардесс, выражающих надежду, что вы снова выберите их авиакомпанию, или глубоким мужским, внушающим уверенность. Эти ролики неизменно заканчиваются чем-то вроде: «Спросите своего доктора, подходит ли лирика именно вам». Еще они могут заканчиваться так: «У вас может быть заболевание, о котором вы не знаете». Конечно, у меня, например, может быть рак, поскольку рак может быть у каждого из граждан старше 50 лет, если достаточно тщательно обследовать 66, 67 . Но я предпочитаю об этом не думать, поскольку никакой «болезни» у меня нет, а вот лечение этих псевдораков вовсе не безвредно.

Появление в рекламе знаменитостей широко используется в США, например, в телевизионных новостях и ток-шоу, где спонсорство промышленности не раскрывается; таким образом утверждения выглядят подлинными41. У нас в Дании этого нет, но тем не менее в 2004 году мы столкнулись с любопытным случаем рекламы знаменитостью из высших кругов США68. Компания Merck была недовольна, что ее препарат от остеопороза алендронат (фосамакс, fosamax) не получил максимального возмещения затрат, и потащила датское правительство в суд. Также она организовала встречу нашего министра здравоохранения с бывшим Госсекретарем США Медлин Олбрайт под предлогом обсуждения датского здравоохранения и системы возмещения затрат. За два дня до встречи она спросила, может ли привести с собой директора компании Merck в Дании, и получила согласие. Во время встречи, на которой наш министр не смог присутствовать, Олбрайт упомянула препарат, который принимала от остеопороза. Она не снискала этим трюком особого доверия, поскольку мы в Дании так не поступаем. А о смущении, которое все почувствовали, было рассказано в газете: «Фармацевтический гигант использует американское давление в датском лекарственном деле»68.

Изредка, впрочем, мы можем наблюдать небольшой прогресс. До недавнего времени Европейское лекарственное агентство (EMA) было частью Генерального директората по предпринимательству и промышленности ЕС46, но теперь его перевели в Генеральный директорат по здравоохранению и потребителям. А в 2007 году новое законодательство дало FDA больше власти69. Однако также есть и развитие в худшую сторону. В 2012 году Сенат США предложил еще ускорить рассмотрение препаратов, введя новую категорию «прорывных лекарств»70.

 

Регуляция лекарств строится на доверии

Регуляторы лекарств говорили мне, что система регулирования строится на доверии, что, как им кажется, прекрасно, поскольку если бы компании их обманывали и это бы обнаружилось, то имело бы слишком серьезные последствия. Как объясняет Мейнард, этот аргумент не выдерживает критики. Более того, мы часто видим, что большая фарма = большая преступность, а как можно доверять тому, что говорят преступники? Многих крыс, указанных в документах по токсичным исследованиям, никогда не существовало; они могли умереть более одного раза; они могли умирать, хотя в отчетах о них писали как о живых-здоровых; ткани их органов куда-то пропадали; данные фабриковались; животные умирали слишком рано – прежде, чем у них развивался лекарственно-индуцированный рак8, 16.

Фармацевтические компании не доверяют друг другу, но предполагается, что лекарственные агентства должны доверять промышленности в целом16.

Власти прекрасно знают, что нельзя доверять промышленности, и причина, почему они утверждают обратное, прагматична. Они не способны рассмотреть больше, чем крошечную долю тех гор документов, которые получают. В качестве экстремально яркого примера: один исследовательский отчет о клиническом испытании тамифлю (tamiflu) состоит из 8545 страниц, что в 1000 раз больше, чем его опубликованная версия71. Понятно, что большинство регуляторов читают только резюме, и, насколько мне известно, только FDA обычно делает собственные статистические анализы представленных данных, но теперь и EMA намерено делать то же самое (смотрите главу 10, стр. 209).

Многие из тысяч страниц совершенно бесполезны, и у меня нет ни единого сомнения, что промышленность сознательно топит регуляторов в данных, что дает ей два преимущества. Во-первых, снижается риск того, что регуляторы обнаружат что-нибудь, что помешает одобрению или продажам (предостережения на этикетке). Во-вторых, если возникают проблемы, промышленность может утверждать, что ничего не скрывала и во всем виноваты регуляторы. Хотя это не совсем верно, в суде это может сработать.

Регуляторы, по-видимому, настолько перегружены, что не проверяют даже то, что должны. Мы нашли много примеров, когда важные приложения были упущены или когда отсутствовали страницы в середине отчета. Также могут отсутствовать целиком клинические испытания, например два из семи отрицательных исследований СИОЗС на детях72, хотя это нарушает закон.

Неудивительно, что серьезные побочные эффекты новых лекарств могут пройти незамеченными, будучи так хорошо скрыты в регистрационной заявке и других материалах, что это потребует много времени для расследования1, 73, 74. Пример тому – бета-агонисты длительного действия для лечения астмы. В 1990-е годы были опасения, что эти препараты увеличивают частоту смертей, связанных с астмой, а не уменьшают. Тогда FDA попросило компанию GlaxoSmithKline провести большое испытание салметерола под названием SMART (один из переводов – «ловкий»)73. Glaxo проводила испытание слишком ловко, поскольку манипулировала результатами, которые послала в FDA.

В 2003 году эти результаты были представлены на совещании пульмонологов, где компания утверждала, что они неубедительны, но это было не так. Совет по мониторингу данных и безопасности этого исследования рекомендовал его прекратить после того, как были зачислены 26 000 из запланированных 60 000 пациентов, так как в группе салметерола было больше смертей, связанных с астмой, чем в группе плацебо, или, в качестве альтернативы, чтобы было набрано на 10 000 пациентов больше73.

Срок этого клинического испытания составлял 28 недель, но исследователи могли – если бы хотели – сообщить о серьезных неблагоприятных событиях, которые произошли в дополнительный 6-месячный период времени. В FDA, конечно, сочли, что данные, которые они рассматривали, происходили из строго контролируемого рандомизированного двойного слепого периода. Только когда агентство спросило компанию о том, какие данные она предоставила, Glaxo призналась, что включала и данные последующих 6 месяцев. В этом и заключалась ключевая разница. При включении в анализ данных последующих 6 месяцев не было статистически достоверного увеличения числа смертей, связанных с астмой, в то время как риск смерти был в четыре раза выше, когда учитывали только данные клинического испытания, что было статистически достоверно. Независимые исследователи пришли к выводу, что в отсутствии прозрачности, характерной для заседаний консультативных комитетов FDA, этот обман никогда не стал бы предметом общественного внимания73. Компания Glaxo в ответ заявила, что «действовала ответственно и открыто»74.

И даже это еще не все. Почти тремя годами позже, по завершении клинического испытания, оно все еще не было опубликовано.

Результаты SMART подтвердили результаты большого исследования, которое компания Glaxo провела и опубликовала уже в 1993 году 75 . Glaxo сравнила салметерол со своим же лекарством короткого действия – сальбутамолом, и было показано, что в три раза больше пациентов умерли от астмы, получая препарат длительного действия (Р = 0,11 для разницы). В 2006 году мета-анализ, включавший и исследование SMART, подтвердил, что бета-агонисты длительного действия увеличивают число смертей, связанных с астмой 76 . На первый взгляд, абсолютный риск смерти представляется небольшим, только один на 1000 пациентов за год использования. Однако салметерол был одним из самых назначаемых препаратов в мире, и повышенный риск выражался в 4000–5000 дополнительных смертей, связанных с астмой, ежегодно, и это только в США 76 .

В июле 2005 года FDA рассматривало вопрос об удалении бета-агонистов длительного действия с рынка, но в итоге агентство предпочло ввести строгие предупреждения и рекомендации, что эти препараты следует применять только после того, как другие противоастматические средства оказались неэффективными76. В 2010 году в FDA опять поступили предупреждения, на этот раз о возросшем риске тяжелых обострений симптомов астмы, приводящих к госпитализации и смерти. Агентство заявило, что эти препараты следует не принимать в качестве монотерапии, а использовать в комбинации с ингаляционным кортикостероидом77. Однако добавление ингаляционных кортикостероидов не решает проблему, так, например, риск госпитализации по-прежнему увеличивается в два раза. FDA также потребовало, чтобы производители провели дополнительные клинические испытания для дальнейшей оценки безопасности препаратов в сочетании с ингаляционными кортикостероидами. Я нахожу это странным. Требования FDA провести дополнительные исследования обычно игнорируются компаниями, а FDA не следит за их соблюдением. Эти лекарства опасны – вероятно, также и в сочетании со стероидами – и они нам совсем не нужны, так почему бы не изъять их с рынка?

Когда компания Glaxo наконец опубликовала клиническое испытание SMART в журнале Chest, она упомянула об увеличении числа смертей, связанных с астмой, но последние два предложения в абстракте были любопытными78:

«Анализ по подгруппам позволяет предположить, что риск среди афроамериканцев выше, чем среди белых. Вызван ли он факторами, включающими физиологический эффект лечения, генетические факторы и поведение пациентов, остается неизвестным».

Эта статья плохо пахнет: «Субпопуляции основаны на исходных характеристиках, таких как [курсив мой. – авт.] использование ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и фаза исследования. Кроме того, исходы анализировались отдельно для белых и афроамериканцев».

Таких как? Glaxo даже не говорит, сколько раз она подгоняла данные, прежде чем добилась в подгруппах удобного результата, который бы одурачил читателей настолько, чтобы они поверили, что препарат вреден только для афроамериканцев. Даже и подгон данных сам по себе вводил в заблуждение. Не было теста на взаимодействие, который необходим, прежде чем можно будет сказать, что между результатами в двух подгруппах есть разница. А фактически относительный риск смерти от астмы был очень схожим у белых и афроамериканцев. Раздел статьи «Обсуждение» говорит нам только об одной из подгрупп, что вводит в заблуждение: «Анализы постфактум не показали существенных различий между лечением… среди белого населения». Компания Glaxo превратила явный вред в отсутствие вреда. У меня нет слов. Это многое говорит о том, почему мы не можем доверять клиническим испытаниям, спонсируемым промышленностью. Двое из пяти авторов были сотрудниками компании Glaxo, а другим троим она платила.

Кажется, Glaxo сделала все возможное, чтобы защитить снадобье, а не пациентов79. В резкой редакционной статье в «Медицинском журнале Новой Англии» редакторы объяснили, что Glaxo отказалась предоставить ингалятор плацебо Национальному институту здоровья (NIH) для испытания салметерола. Исследователям пришлось потратить 900 000 долларов из денег налогоплательщиков, чтобы переупаковать активное лекарственное средство и создать визуально идентичное плацебо. Более того, редакторы писали:

Заявленной целью компании Glaxo является «улучшение качества жизни человека», но компании способны разрабатывать и продавать лекарства только потому, что могут получить доступ к общественным ресурсам: пациентам, которые готовы подвергать себя риску ради участия в клинических испытаниях. Поэтому компании, со своей стороны, должны быть готовы рисковать своими продуктами, предоставляя их законным независимым сторонам для исследования. Невыполнение этого требования недопустимо.

Фармацевтические компании не только обманывают власти косвенно; они могут также лгать, когда их спрашивают напрямую. В документах, подготовленных для слушаний в FDA 2005 года, компания Pfizer отрицала, что ее НПВС целекоксиб вызывает инфаркты, на основе анализа 44 000 пациентов80. Но большие числа, называемые промышленностью, часто обманчивы. Pfizer имела неопубликованные доказательства обратного80, 81, например испытание 1999 года при болезни Альцгеймера, и официальный представитель компании признался в интервью, что анализ не учитывал внешние исследования, которые указывали, что их препарат вызывает проблемы с сердцем. Одно из таких исследований, о котором знали в компании Pfizer82, было проведено Национальным институтом здоровья (NIH) и его преждевременно прекратили, когда обнаружилось, что высокие дозы целекоксиба более чем в три раза увеличивали частоту сердечных приступов и инсультов.

Другие компании также обманывали FDA, скрывая исследования и результаты, показывающие, что их препараты вызывают летальный исход1, 8, 16, 73, 83–85.

Существует еще одна причина, почему мы слишком мало знаем о вреде лекарств. Предполагается, что клиницисты должны сообщать о серьезных неблагоприятных событиях властям. Но общая оценка показывает, что только об 1% таких событий на практике сообщают86. Врачи слишком заняты и часто склонны думать, что какое-либо происшествие не связано с лекарствами, и пропускают его, не замечают, поскольку им это удобно. Если они сообщат о каком-либо событии, то могут прийти к выводу, что больше так делать не стоит, так как их начнут преследовать фармацевтические представители, которые будут приходить и расспрашивать о пациенте, других препаратах, которые он принимал, и т.д. Кажется, что никого помимо самого потерпевшего в действительности не интересует вред от лекарства. Когда я работал в отделе инфекционных заболеваний, я узнал, почему о многих серьезных событиях в испытаниях по СПИДу, финансируемых промышленностью, не сообщается. Формы-извещения были слишком длинными и сложными, а у нас не хватало времени на бесконечные дискуссии с фармацевтической компанией.

 

Низкокачественное испытание новых лекарств

 

Когда я читаю лекции будущим клиническим фармакологам и объясняю, почему регуляторные требования к новым лекарствам неадекватны и не могут обеспечить эффективность и безопасность препаратов и как фармацевтическая промышленность манипулирует исследованиями, я встречаюсь с неоднозначной реакцией. Некоторые искренне соглашаются, другие реагируют враждебно, как если бы я объяснил ребенку, что Деда Мороза не существует. Это меня беспокоит, так как именно эти врачи, скорее всего, будут работать в лекарственных агентствах и фармацевтической промышленности. Иногда складывается ощущение, что уже слишком поздно рассказывать им о сути вещей.

Мы легко могли бы изменить систему к лучшему, чтобы защитить здоровье населения и сберечь деньги налогоплателщиков. Приведу несколько примеров.

 

Двух плацебоконтролируемых клинических испытаний недостаточно

Лекарственные агентства считают, что хватает двух плацебо-контролируемых испытаний, чтобы эффективность препарата была доказана. Как поясняется в главе 3, это довольно легко сделать в случае с практически любым препаратом и заболеванием, потому что лекарства имеют побочные эффекты, которые будут ожидаемо смещать оценку субъективного исхода. Если выборка достаточно велика, любой эффект станет статистически достоверным, и препарат будет одобрен, если он не слишком токсичен.

Если компания не достигает успеха в первых двух попытках, она продолжает испытания до тех пор, пока два из них не покажут нужный ей результат. На этом фоне забавно, что министр здравоохранения Дании после консультаций с лекарственным агентством заявил, что нет такого требования, чтобы препарат был лучше уже существующих лекарств, но он должен быть, по крайней мере, так же хорош и ни при каких обстоятельствах не хуже. Однако когда требуются только плацебо-контролируемые испытания, у нас нет никакой возможности узнать, хуже ли новые препараты, чем уже существующие.

По закону компании обязаны представить результаты всех проведенных испытаний, когда запрашивают одобрение лекарства, но проблема в том, что доверять фармацевтическим компаниям нельзя. Испытания могут отсутствовать, а если они проводились в странах с низким уровнем общественного контроля, узнать об их существовании практически невозможно.

Лекарства от кашля не эффективны87, 88, но тем не менее фармацевтической промышленности удалось получить одобрение для множества из них, и их продажи очень высоки89. Не менее 20% всех детей в возрасте до 4 лет лечат лекарствами от астмы, такими как тербуталин, что показывает, что теневой маркетинг, в котором я участвовал, когда работал в компании Astra, очень эффективен (смотрите главу 1, стр. 20).

В Соединенных Штатах безрецептурные лекарства от кашля и простуды принимали 39% семей в течение трех лет90. Многие препараты появились на рынке до 1972 года, когда контроль за лекарствами еще не ужесточился, но токсикологические центры сообщили более чем о 750 000 жалобах за 7 лет, связанных с такими продуктами, а в базе данных FDA выявили 123 случая смерти детей в возрасте до шести лет. Побочные эффекты препаратов включают сердечную аритмию, галлюцинации, угнетеное состояние и энцефалопатию. Реклама производителей называет лекарства безопасными и эффективными, и то, и другое – неправда.

Петиция требовала от FDA пересмотреть эти лекарства, но производители утверждали, что вред можно предотвратить, если дать правильные советы родителям, – наглая ложь. В 2011 году FDA объявило, что эти препараты не должны принимать дети до 2 лет и что «мы решительно поддерживаем решение многих фармацевтических компаний добровольно отозвать с рынка лекарства от кашля и простуды для этой возрастной группы»91. Почему FDA не отозвала эти бесполезные и потенциально опасные продукты с рынка? И почему прошло 4 года, а агентство, по их словам, все еще анализирует безопасность и собирается выдать свои рекомендации в ближайшее время? Даже когда бесполезные лекарства убивают детей, регуляторы ничего не предпринимают; при этом с рынка исчезло множество эффективных продуктов, которые наносили куда меньший вред. Нельзя сказать, что агентство действует последовательно.

Однажды я обсуждал средства от кашля с представителем лекарственного агентства, и он предупредил меня об исследованиях, включенных в заявку на регистрацию, которые якобы показали эффективность лекарств. Это одно из самых странных испытаний, которые я когда-либо видел (а повидал я их немало). Исследования проводились в Индии. Чувствительный миниатюрный микрофон, разработанный компанией Procter&Gamble, прикреплялся к носу пациента и регистрировал каждый маленький звук, который мог потенциально перерасти в кашель92. Все три исследуемых препарата (гуафенезин, бромгексин и декстрометорфан) показали эффективность. Вот так сюрприз. Эти записи не имели совершенно никакого отношения к пациентам. Два из трех препаратов также увеличили объем мокроты. Что мы должны из этого вынести? Если они увеличили производство мокроты, они также должны увеличить «отхаркивающее действие», но это был бы не полезный, а вредный эффект. Исследования были опубликованы в журнале «Фармакология легких» (Pulmonary Pharmacology), о котором я никогда не слышал. Не вина регуляторов, что они должны анализировать такую ерунду; виноваты политики, которые не интересовались результатами, важными для пациентов.

 

Испытания лекарств в странах с масштабной коррупцией

В настоящее время испытания лекарственных препаратов все чаще передают на аутсорсинг странам с недостаточным надзором и весьма распространенной коррупцией. Как узнать, не являются ли результаты поддельными, если нет никакой возможности контролировать испытания? Несмотря на значительную оппозицию со стороны ученых, специалистов по этике и групп потребителей, в 2008 году FDA решило, что клинические испытания, проведенные за пределами Соединенных Штатов, больше не должны соответствовать Хельсинкской декларации, если используются для поддержки приложений регистрационной заявки на продукты в США93. Они там что, все с ума посходили? Неужели в руководстве FDA никогда не слышали о Нюрнбергских процессах? Или о медицинских экспериментах над заключенными в США, когда Хельсинская декларация не была принята? Или о деле Таскджи, когда исследователи в Алабаме в течение 40 лет наблюдали за 399 черными мужчинами, зараженными сифилисом и не получавшими лечения, чтобы изучить естественный ход заболевания? Многие из них умерли от сифилиса, их жены тоже были заражены, и дети родились с врожденным заболеванием94. Известно ли им, что фармацевтические компании проводят исследования особенно опасных лекарств в бедных странах, потому что крестьяне не судятся с крупными корпорациями, а правила информированного согласия либо отсутствуют, либо не соблюдаются?8 Наиболее известный пример связан с оральными контрацептивами, которые были впервые испытаны в Пуэрто-Рико, а затем в Гаити и Мексике, а при испытании в США были выбраны бедные люди, 90% из которых имели либо мексиканское, либо африканское происхождения8.

Тем не менее Апелляционный суд США вскоре постановил, что Хельсинская декларация не должна считаться обязательной в клиническом испытании компании Pfizer в Нигерии, посвященном менингиту, где родители не знали, что их дети участвовуют в исследовании. Суд отменил отклонение, выданное судом низшей инстанции, судебного иска со стороны семей детей, умерших или получивших повреждения от экспериментального антибиотика Pfizer – тровафлоксацин (trovafloxacin). При этом более качественный препарат был свободно доступен через организацию «Врачи без границ» (Médecin sans Frontières)95.

Pfizer наняла следователей, чтобы они нашли доказательства коррупции нигерийского Генерального прокурора, в попытке убедить его закрыть дело96. Это не сработало, и компания вынуждена была выплатить компенсацию семьям погибших детей. Этот препарат не предназначался для Африки. Компания планировала продавать его в США и Европе, но в Европе лицензия была отозвана из-за опасений печеночной токсичности.

 

Влияния на суррогатный исход недостаточно

Одной из наиболее пагубных привычек в регулировании лекарств является одобрение лекарств на основе их влияния на суррогатные исходы. Так как эта ошибка стоила жизни сотням тысяч или даже миллионам пациентов (смотрите ниже), трудно понять, почему регуляторы не требуют доказанных эффектов на релевантные исходы.

Вот пример. Всего через 2 года после того как я стал врачом, я диагностировал мягкий диабет 2-го типа у пожилого пациента, который был госпитализирован по какой-то другой причине в отделение гепатологии, где я работал. В его истории болезни я написал, что обычная практика – начинать лечение с толбутамида, но так как его единственное крупное клиническое испытание было досрочно прекращено из-за дополнительных сердечно-сосудистых смертей и поскольку среди пациентов, принимавших большинство суточных доз, и были люди с самой высокой частотой этих смертей, я решил не начинать лечение с толбутамида.

Мой начальник возмутился, увидев запись. «Как ты смеешь нарушать рекомендации, данные эндокринологами?» Я спокойно, но твердо объяснил, что знаю об этом препарате больше, чем эндокринологи, потому что внимательно прочитал отчет о клиническом испытании, а также многие статьи и письма, которые за ним следовали, и книгу, в которой обсуждались эти вопросы. Исследование – Проект по диабету Университетской группы (ПДУГ – UGDP: University Group Diabetes Project) – было проведено независимо от фармацевтической промышленности, его активно обсуждали и повторно анализировали несколько других групп. У меня не было сомнений, кто прав.

Толбутамид снижает уровень глюкозы в крови, но это суррогатный исход. Мы лечим пациентов не для того, чтобы снизить уровень глюкозы в крови; мы лечим их, чтобы предотвратить осложнения диабета, в частности, сердечно-сосудистые. Поэтому я счел абсурдным использовать этот препарат, когда единственное испытание, изучавшее его сердечно-сосудистые побочки, было остановлено из-за смертей пациентов. Особенно убедительным было то, что среди хорошо приверженных к толбутамиду пациентов смертность была выше, чем среди менее приверженных97, потому что пациенты, которые делают то, что им сказали, как правило, здоровее других, и, следовательно, чаще выживают, даже если препарат представляет собой плацебо. Клиническое испытание гиполипидемического средства клофибрата это продемонстрировало98. Не было никакого различия в смертности между группами препарата и плацебо, но среди тех, кто принял более 80% дозы, умерли только 15%, по сравнению с 25% среди остальных (Р = 0,0001). Это не доказывает, что препарат эффективен, и такая же разница была замечена в группе получавших плацебо: 15% против 28% (р = 5 × 10–16).

Компания Upjohn, производитель толбутамида, начала агрессивную кампанию по дискредитации результатов исследования UGDP с помощью ведущих хорошо оплачиваемых академиков, и их аргументы все чаще основывались на предубеждении99. Чтобы предотвратить упоминание результатов этого исследования в листках-вкладышах от FDA, компания начала судебное разбирательство, а FDA даже вынуждены были провести расследование, которое пришло к выводу, что данные в исследовании не фальсифицированы!97

Прием толбутамида нужно было остановить путем изъятия этого лекарства с рынка, по крайней мере временно, на тот период, пока скептики проводили еще одно испытание. Но FDA так и не потребовала, чтобы компания Upjohn сделала это.

Кажется, когда речь заходит о регулировании лекарств, никто не желает учиться у истории. А история регулярно повторяется. В течение следующих 40 лет после испытания UGDP промышленность просто перестала проводить исследования, которые могли показать, что лекарства от диабета увеличивают частоту сердечно-сосудистых событий, а лекарственные регуляторы позволили, чтобы это сошло им с рук99, что недопуситимо. Розиглитазон – недавний пример противодиабетического препарата, который был одобрен из-за его влияния на уровень глюкозы в крови, но поскольку этот препарат также увеличивал частоту сердечно-сосудистых осложнений, которые должен был предотвращать, его сняли с европейского рынка в 2010 году, после того, как он убил тысячи пациентов (смотрите главу 15, стр. 264).

Подобные истории случаются и в других терапевтических областях100. Клиническое испытание по подавлению сердечной аритмии (КИПСА – CAST) было досрочно прекращено, потому что два активных препарата – энкаинид и флекаинид – убивали пациентов. Это испытание было первоначально разработано как одностороннее, а это значит, что препарат может быть только полезным или нейтральным, так как кардиологи не могли себе представить, что лечение может быть вредным101. На пике их использования в конце 1980-х противоаритмические препараты вызывали, вероятно, около 50 000 смертей ежегодно в одних только Соединенных Штатах, что сравнимо с общим числом американцев, погибших во Вьетнамской войне102. Эти лекарства широко использовали, потому что они оказывали влияние на суррогатный исход – показатели на ЭКГ, и хотя FDA было серьезно озабочено вопросами безопасности, оно сдалось под давлением компаний, что – вполне предсказуемо – привело к назначению лекарств полностью здоровым людям с доброкачественными нарушениями ритма, которые имеются у многих из нас.

Уменьшение размера опухоли – еще один популярный, но вводящий в заблуждение суррогатный исход. Основной интерес онкобольных в том, чтобы остаться в живых, но некоторые виды лечения, уменьшающие опухоль, увеличивают смертность, например лучевая терапия у женщин с раком молочной железы, диагностированным при скрининге103. Это же можно сказать о многих, если не о большинстве, лекарствах от рака. Высокие дозы могут лучше повлиять на рак, но могут также убить больше пациентов. Если доза достаточно высока, рак умрет, но также умрет и пациент. Это показывает, насколько абсурден суррогатный исход.

В 2008 году FDA ускоренно одобрило бевацизумаб (Авастин) – препарат для лечения метастатического рака молочной железы, хотя он увеличивал не выживаемость, а только выживание без прогрессирования104. Это не только суррогатный исход, но и исход, который склонен к смещению, поскольку довольно субъективно – решать, имела ли место прогрессия. FDA обязала компанию провести больше испытаний, и они не показали влияния на выживаемость без прогрессирования, но показали серьезный вред, включая смерти. Три года спустя препарат, который стоил столько же, сколько стоили несколько новых автомобилей, около 88 000 долларов, был отозван105.

 

Отсутствие адекватных данных о безопасности неприемлемо

Когда препараты с известными вредоносными эффектами одобряются без адекватных данных по безопасности, это просто провал. Ингибиторы ЦОГ-2 – прекрасный пример, так как механизм их действия предсказывал повышенный риск сердечно-сосудистой смертности. Когда я обсуждал это с сотрудником лекарственного регуляторного агентства, он ответил, что если бы они требовали такие данные, то одобрение ценных препаратов занимало бы долгие годы.

Для меня это не аргумент. Фармацевтическая компания может легко провести большое испытание ингибитора ЦОГ-2, которое рассказало бы, каковы риски, и вина самой промышленности в том, что она думает, что ей может сойти с рук такое наплевательское отношение. Если бы рофекоксиб (виокс) был изучен в соответствующих группах пациентов, его вред был бы обнаружен очень быстро, так как число больных, которых необходимо пролечить в течение 1 года, чтобы вызвать один дополнительный инфаркт миокарда, составляет всего около 7019.

Существует также первостепенный этический вопрос, который не может быть заглушен мелочными заявлениями о практических аспектах и потенциальной потере дохода. К сожалению, лекарственные агентства сдаются перед несостоятельными аргументами компаний.

Виокс был отозван в 2004 году, валдекоксиб (бекстра – bextra) – в 2005-м. Перед тем как бекстру отозвали, 9 из 10 советников FDA, имеющих связи с промышленностью, проголосовали за то, чтобы сохранить ее на рынке!106

В 2008 году FDA анализировало, нужно ли требовать постмаркетинговые исследования по соответствующим исходам, таким как сердечно-сосудистая заболеваемость и смерть107. Однако только треть таких исследований выполняется46, и FDA, как известно, не принуждает проводить их, потому что не имеет для этого полномочий22. С 2007 года нежелание выполнять постмаркетинговые исследования или вносить необходимые изменения в маркировку может привести к штрафам, но только до 10 миллионов долларов54. Поскольку для большой фармы это ничтожные деньги, налицо явно сговор. В тех случаях, когда исследования были осуществлены, они могли показать, что препарат убил тысячи пациентов, чего можно было бы избежать, требуя проведения соответствующих испытаний до принятия лекарственными агентствами решения об одобрении. Постмаркетинговые исследования, таким образом, это очень плохая идея по сравнению с отклонением заявления на одобрение. Нам нужны соответствующие данные для каждого нового препарата в каком-либо терапевтическом классе, так как новый препарат может убивать людей, даже если 10 аналогичных не делают этого.

В 2012 году компания Roche получила выговор от EMA [3] за несообщение о 80 000 побочных реакциях на ее препараты, включая 15 161 смерть в США 109 . Регуляторы выявили дополнительные недостатки, связанные с оценкой и оповещением национальных лекарственных агентств о подозреваемых побочных реакциях у 23 000 других пациентов и 600 участников клинических испытаний.

Дополнительная проблема состоит в том, что требуемые постмаркетинговые исследования не обязательно являются испытаниями случайной выборки, но могут быть просто обсервационными исследованиями, которые очень плохо обнаруживают вред. Те, кто лечится, во многом отличаются от контрольной группы, которая не лечится, и удвоение частоты сердечных приступов у пожилых людей может быть просто связано с тем, что эти пациенты более подвержены сердечным приступам, чем другие. Пациенты с ревматоидным артритом, например, более склонны к сердечным приступам, чем другие люди того же возраста, что затрудняет обнаружение того факта, что ингибиторы ЦОГ-2 убивают их.

Спонтанные сообщения о серьезных неблагоприятных событиях, направляемые в регуляторные органы, также слабый метод выявления вреда лекарств. В 2010 году FDA издало предупреждение компании Pfizer в виде 12-страничного письма за неспособность быстро сообщить о серьезных и неожиданных побочных эффектах ее лекарств после проведения 6-недельной инспекции штаб-квартиры компании108. Pfizer неправильно классифицировала или понижала уровень серьезности сообщений без разумного обоснования и не представила отчеты по слепоте, вызванной виагрой (силденафил – sildenafil) и аналогичными препаратами, в установленный агентством срок в 15 дней. Компанию еще в 2009 году прежупреждали, но FDA отметило, что задержки в оповещении агентства о вреде лекарств только возросли. Pfizer пригрозили, что неспособность устранить эти проблемы может привести к судебному иску без предварительного объявления и задержкам в одобрении лекарств, находящихся на рассмотрении.

 

Слишком много предупреждений и слишком много лекарств

 

Все препараты приходят на рынок с длинным списком предупреждений, противопоказаний и мер предосторожности, например, с перечислением типов пациентов, условий или сочетаемости с другими препаратами. Взгляните на рекламу в медицинском журнале, и увидите, насколько это громоздко; для одного препарата может быть более 20 предупреждений. Вот пример.

 

Статины

Некоторые из моих коллег одержимы проблемой холестерина и считают, что каждый человек после 50 лет должен принимать статины, независимо от его уровня холестерина, так как это снижает риск смерти. Они также говорят, что статины не имеют побочных эффектов, достойных упоминания, или даже что они вообще не имеют побочных эффектов110. Давайте посмотрим на рекламу, которая появилась на первых страницах журнала JAMA 19 сентября 2012 года. В ней говорится: «Попробуйте ливало, чтобы снизить уровень ЛПНП-C и улучшить другие параметры липидов».

Вы ведь не поэтому решаете принимать статин, не так ли? Вы хотите, чтобы он снизил риск смерти, а не улучшил некоторые лабораторные показатели. Можно ли быть уверенным, что конкретный статин снижает риск смерти? Нет, нельзя, поскольку статины одобрены на основе их влияния на липиды плазмы. Ливало может снизить риск смерти от болезней сердца, но привести к увеличению риска смерти от других причин, поэтому невозможно понять, каковы ваши шансы с ливало и без.

Уже читая первые две строки рекламы, я готов отказаться. Мы не должны принимать «жизненно важные лекарства», не зная, уменьшат они риск смерти или увеличат.

Идем дальше. На странице 2 рекламы говорится: «Медикаментозная терапия должна быть одним из компонентов многофакторного риска вмешательства у лиц, которые нуждаются в модификации липидного профиля. Липидоизменяющие агенты должны быть использованы в дополнение к диете, ограничивающей насыщенные жиры и холестерин, только когда ответ на диету и другие нефармакологические меры был неадекватным».

Ага. Это совсем не то, о чем говорят мои благонамеренные коллеги, практически предлагая пить статины наравне с питьевой водой. Я не на диете и не на «других нефармакологических мерах» (черт возьми, что это такое?), и как понять, нужна ли мне модификация липидного профиля? Видите, насколько все это субъективно и насколько запутан регуляторный язык?

Далее идет то, что меня прежде всего интересует, но, что любопытно, под подзаголовком «Ограничения использования»:

Дозы ливало более 4 мг раз в день связаны с повышенным риском тяжелой миопатии в предмаркетинговых клинических исследованиях. Не превышайте 4 мг раз в день, дозируя Ливало; влияние ливало на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не было определено.

Я так и знал! Мы и понятия не имеем, делает ли Ливало то, что нам нужно. И я бы подвергся риску серьезного повреждения мышц. Люди всасывают и метаболизируют лекарства по-разному, и некоторые, несомненно, получат серьезные повреждения мышц, даже если не будут превышать 4 мг в день. Это могло бы случиться и со мной. На данный момент моя вольная интерпретация названия препарата: ОСТАВЬ МЕНЯ В ПОКОЕ (LIVALO – LEAVE ME ALONE)!

Страница 1 рекламы не говорит нам о возможной пользе препарата, кроме бессмысленного заголовка о липидах. Остальная часть страницы – о вреде, что называется «Важной информацией по технике безопасности». Мой скептицизм увеличивается: «Случаи миопатии и рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вторично развивающейся вслед за миоглобинурией, были зарегистрированы при использовании ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая ливало». Такие эффекты возрастают с увеличением дозы в преклонном возрасте (> 65 лет), при почечной недостаточности, неадекватно леченном гипотиреозе и в комбинации с фибратами или липидмодифицирующими дозами ниацина (≥ 1 г/сут)».

И вот тут возникают основные затруднения. «Следует прекратить лечение препаратом ливало, если уровни КК существенно повышаются или диагностирована или подозревается миопатия», и «Советуйте пациентам незамедлительно сообщать о необъяснимых мышечных болях, мягкости или слабости мышц, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой, а также прекратите принимать ливало, если появляются эти признаки или симптомы».

Боже ты мой. КК означает креатинкиназа, мышечный фермент. У пациентов, получающих статины, часто имеют место такие симптомы111 (хотя реклама лжет, что они редки), так как же пациентам понять, когда прекратить прием?

Также упоминаются повреждения печени. Печеночные тесты должны были выполняться до начала лечения, особенно если есть признаки и симптомы поражения печени. Поздновато измерять активность печеночных ферментов, если печень уже повреждена. «Были отмечены редкие постмаркетинговые сообщения о смертельных и несмертельных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе питавастатин». Этот препарат может меня убить.

Ливало может также увеличить уровень глюкозы в крови, что повысит риск смерти от сердечно-сосудистых проблем, от которых препарат должен был меня защитить.

Здесь я остановлюсь, но важно понимать, что безопасных лекарств не существует. На лодках хорошо иметь спасательные жилеты, так как они могут спасти вашу жизнь и не убьют вас. С лекарствами все не так. Прием статинов может снизить риск смерти от сердечных заболеваний, но увеличить риск смерти от других причин. Один из статинов – церивастатин (байкол – baycol) – был снят с рынка после того, как пациенты умерли из-за повреждения мышц и почечной недостаточности.

Любому из нас необходимо анализировать плюсы и минусы любого лекарства, и врач не всегда является лучшим человеком, которого можно спросить, поскольку большинству врачей промыли мозги, а многие из них подкуплены фармацевтической промышленностью. Вот что нас в первую очередь интересует: насколько дольше мы будем жить в среднем, если будем принимать этот препарат?

Чем мы старше, тем меньше пользы. Если мы не умрем от сердечно-сосудистых заболеваний, то, несомненно, умрем от чего-то еще. Мужчина 65 лет, который не курит, имеет систолическое артериальное давление 140 мм рт.ст. и уровень холестерина 5 ммоль/л, будет жить на 3 месяца дольше, если будет принимать статин всю оставшуюся жизнь112. Это не так-то много, особенно если у тебя уже деменция с недержанием мочи и ты в доме престарелых и скорее предпочел бы лекарство, которое сократило бы эти мучения. Также необходимо расспрашивать пациентов об их опыте. Опрос более 10 000 человек выявил, что о мышечных побочных эффектах сообщали около 60% ранее принимавших препарат и 25% принимавших его на момент опроса110.

Другие липидоизменяющие препараты также интересны. Ожидалось, что полезно увеличить уровень липопротеинов высокой плотности, но препарат, который это делает, не оказывал никакого влияния на прогрессирование коронарного атеросклероза в испытаниях с участием примерно 1000 пациентов107. Химическое название препарата – торцетрапиб (torcetrapib). Можете произнести и запомнить его? Одна из причин, по которой химические названия, изобретаемые фармацевтическими компаниями, настолько глупы, заключается в том, что потом врачей вынуждают использовать фирменные наименования и, следовательно, реже назначать более дешевые генерики, когда выходит срок патента. Хорошо, что компания провела большое испытание с участием 15 000 пациентов, и так как оно показало, что препарат убивает людей, производитель остановил его разработку.

Другое лекарство, изменяющее липиды, эзетимиб, было одобрено FDA в 2002 году, потому что снижало уровень холестерина низкой плотности в крови на 15%107. В 2007 году продажи препарата в США достигли 5 миллиардов долларов, хотя никто не знает, полезно это лекарство или вредно.

 

Предупреждения основаны на сговоре

Невозможно клиницистам знать все обо всех лекарствах, поэтому неудивительно, что врачи совершают много ошибок. Фундаментальная проблема состоит в том, что регуляторы сталкиваются с лекарствами одно за другим и их не волнует, что врачи не могут знать все предупреждения. Для регуляторов важно только: это не наша вина, мы ведь предупредили вас, не так ли?

Каждый врач знает, что антикоагулянт варфарин опасно сочетать с другими препаратами и некоторыми продовольственными продуктами, но не может оградить пациентов от его вреда. В одном из исследований 65% пациентов был назначен как минимум еще один препарат, который может увеличивать риск кровотечений при сочетании с варфарином, а в другом исследовании около трети пациентов получили такие лекарства113.

Цизаприд (пропульсид – propulsid от компании Джонсон&Джонсон) должен был способствовать опорожнению желудка, но его убрали с рынка, так как он вызывает сердечную аритмию, приводящую к смерти. В 1998 году FDA предупредило о противопоказаниях к применению этого препарата, дополнив маркировку на упаковке черным квадратом, а практикующих врачей, кроме того, предупредили письмами, которые разослали производители. Эти предупреждения не имели практически никакого эффекта114.

В тот год, предшествующий регуляторным мерам, использование цизаприда было противопоказано 26%, 30% и 60% пользователей в трех исследовательских центрах, а в течение года после регуляторных действий его использование было противопоказано 24%, 28% и 58% пользователей. Компания Johnson&Johnson зарабатывала на препарате более миллиарда долларов ежегодно, хотя его вообще не должно было быть на рынке. Когда FDA призвало в 2000 году к общественным слушаниям, представитель компании признал, что им даже не удалось доказать, что лекарство эффективно 85 . Опять же халтура регуляторов привела к трагедиям реальных людей 115 .

«Ванесса была здоровой девочкой. Она не пила, не курила и не принимала наркотики, за одним исключением: в течение прошлого года она периодически принимала цизаприд в качестве лекарства против кислотного рефлюкса, продававшегося под названием препульсид (prepulsid). Врач, который диагностировал у нее легкую форму булимии, назначил его после того, как она пожаловалась на рефлюкс и чувство вздутия после еды. Ни врач, ни фармацевт не упомянули о рисках». 19 марта 2000 года отец Ванессы увидел, как его 15-летняя дочь упала на пол в конвульсиях. «Ее срочно отвезли в больницу, где она умерла через день. Причина: остановка сердца». Пять месяцев спустя препарат был отозван с рынка, но для Ванессы было уже слишком поздно.

Потеряв свою дочь, отец занялся политикой и был избран в Канадский парламент, где хотел повлиять на лекарственное регулирование. Он скептически интересовался, почему отпускаемые по рецепту лекарства не регулируются так строго, как другие угрозы общественной безопасности: «Министр транспорта не ведет «переговоры» с дальнобойщиками о том, что нужно убирать небезопасные транспортные средства с дороги», – заявлял он. По закону врачи должны сообщать о «плохих водителях», и им за это и платят. Ускорение выхода лекарств на рынок – это как если бы «воздушным диспетчерам указали, чтобы они быстрее приземляли самолеты». Но через одиннадцать лет после смерти его дочери ни одна из его инициатив так и не была реализована.

У нас в распоряжении тысячи препаратов, и я удивляюсь, почему никто не изучал, приносит ли наличие стольких препаратов больше вреда, чем пользы. Я уверен, что это так. В противном случае лекарства не были бы третьей ведущей причиной смерти.

Врачи не могут знать обо всех опасностях, но пациенты могут. Они могут внимательно прочитать листок-вкладыш и прекратить прием препарата, если думают, что это слишком рисковано. Я также надеюсь, что моя книга поспособствует тому, чтобы общество возмутилось настолько, чтобы протестовать и выходить на демонстрации до тех пор, пока мы не заставим политиков ввести некоторые столь необходимые реформы.

 

Мы очень мало знаем о полипрагмазии

Большинство пациентов, находясь на лечении, получают несколько препаратов, в особенности пациенты пожилого возраста. Шведское исследование 762 человек, живущих в домах престарелых, обнаружило, что 67% из них было назначено 10 или больше лекарств116. Трети были назначены три или более психотропных препаратов; около половины принимали антидепрессанты или транквилизаторы; а антихолинергические препараты (например, при недержании мочи) принимала пятая часть пациентов. Все эти препараты могут вызвать когнитивные нарушения, спутанность сознания, падения, которые приводят к значительной смертности среди пожилых людей. Симптомы часто неправильно интерпретируются пациентами и их сиделками как признаки старости или надвигающейся болезни, например деменции или болезни Паркинсона, но когда врачи прекращают давать лекарства, многие из пациентов начинают выглядеть на много лет моложе, бросают ходунки, которые помогали сохранять равновесие, и вновь становятся активными. Исследование в США показало, что почти 18% пациентов из программы Medicare принимали не безопасные для пожилых людей лекарства85.

Так же как и регуляторы, врачи видят одну проблему за раз и обычно каждый раз назначают лекарственное лечение. Они очень часто забывают о необходимости отмены лекарства, которое больше не нужно. Мой самый важный вклад в медицину внутренних органов в том, чтобы отменять лекарства новопоступившим пациентам. Постепенно я понял, что довольно часто пациентов госпитализируют слегка передозированными теми же препаратами, которые назначали врачи общей практики после прошлой госпитализации. Безусловно, с этим необходимо бороться.

Мы знаем о том, что происходит, когда пациенты принимают много лекарств, очень мало, но достаточно, чтобы действовать. Каждое из них может повлиять на многие функции организма, кроме предполагаемой одной, и они могут взаимодействовать непредсказуемым образом. Мы знаем также, что пожилых людей чересчур залечивают, с тяжелыми последствиями. Рандомизированное испытание показало, что уменьшение приема лекарств снижает как смертность, так и частоту госпитализаций, а последующее исследование, проведенное на 70 больных, в котором число лекарств было уменьшено с 7,7 до 4,4 на одного пациента, показало, что 88% из них сообщили о глобальном улучшении здоровья, а у большинства улучшились когнитивные функции117. Вот типичная история (к сожалению, лишь немногие пожилые люди настолько везучие)118:

Когда моему отцу было 88 лет, он был госпитализирован с головокружением, которое произошло после увеличения дозы лекарства. В больнице ему ввели еще больше лекарств, от которых он стал путанным, испуганным и ничего не соображал. Затем доктор перевел его в дом престарелых, где он, грязный, плакал, хватал людей за руки и просил его не реанимировать – и ему давали все больше лекарств.

Я убедил врача в доме престарелых отменить все лекарства и нанял частную медсестру, чтобы она давала отцу органическую диету – богатую фруктами, овощами, зерновыми, бобовыми, орехами и семенами. Через 3 дня у отца наступило такое чудесное исцеление, что медсестры в палате не узнали его. Когда я позвонил, чтобы поговорить с ним, он стал сам собой и рассказал мне, что ему скучно и он ищет, с кем бы поиграть в карты. На следующий день моего отца выписали, и он мирно умер несколько лет спустя у себя дома.

Вот другая история о женщине, которой также было 88 лет. Она попадала в больницу после приступа диареи и головокружения119. Ее семья была шокирована быстрым ухудшением ее здоровья и появлением некоторых странных новых симптомов, в том числе обмана восприятия и сонной болезни. Выяснилось, что она принимала несколько новых препаратов, в том числе болеутоляющее и антидепрессант, хотя не была в депрессии. Она скорбела о потере прежней жизни, потому что теперь застряла в больничной палате. В то же время психиатр поставил ей диагноз – болезнь Альцгеймера – и предложил принимать донепезил (арисепт – aricept). Ее невестка отказалась от этого и отменила некоторые другие из препаратов, что имело поразительный эффект. Она вновь стала самой собой. Этот опыт подвиг ее невестку стать защитником пациентов: «Я видела и многих других людей в учреждениях длительного ухода, у которых члены семей либо не знают о проблемах, либо не хотят раскачивать лодку, и подумала: «Кто же, черт возьми, вступится за этих людей?»

Современная медицина не очень-то помогает пожилым людям. Каждый врач видел принимающую большое количество лекарств 80-летнюю старушку, страдающую артритом, болезнью Альцгеймера и высоким уровнем сывороточного холестерина. Сравните эту пациентку с тем, кто просто признает, что его колени болят и у него проблемы с памятью. Какому пациенту лучше?120

 

Ссылки

1. Mundy A. Dispensing with the Truth. New York: St. Martin’s Press; 2001.

2. Angell M. The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

3. Day M. Don’t blame it all on the bogey. BMJ. 2007; 334: 1250–1.

4. Bailey R.S. FDA corruption charges letter verified. The Los Angeles Post. 2012 April 8.

5. Tanne J.H. Investigators to review conflicts of interest at NIH. BMJ. 2007; 334: 767.

6. Tanne J.H. Former FDA head is fined $90 000 for failing to disclose conflicts of interest. BMJ. 2007; 334: 492.

7. Andersen N.A., Drachmann H. [Psychiatrist gets millions]. Politiken. 2003 Dec 5.

8. Braithwaite J. Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

9. Blowing the whistle on the FDA: an interview with David Graham. Multinational Monitor 2004; 25(12).

10. Lenzer J. Crisis deepens at the US Food and Drug Administration. BMJ. 2004; 329: 1308.

11. Moynihan R., Cassels A. Selling Sickness: how the world’s biggest pharmaceutical companies are turning us all into patients. New York: Nation Books; 2005.

12. Ross D.B. The FDA and the case of Ketek. N Engl J Med. 2007; 356: 1601–4.

13. Baciu A., Stratton K., Burke S.P., eds. The Future of Drug Safety: promoting and protecting the health of the public. Washington, DC: National Academies Press; 2006.

14. Smith S.W. Sidelining safety – the FDA’s inadequate response to the IOM. N Engl J Med. 2007; 357: 960–3.

15. Willman D. How a new policy led to seven deadly drugs. Los Angeles Times. 2000 Dec 20.

16. Abraham J. Science, Politics and the Pharmaceutical Industry. London: UCL Press; 1995.

17. House of Commons Health Committee. The Influence of the Pharmaceutical Industry. Fourth Report of Session 2004–05. Available online at: www.publications.parliament.uk/pa/cm200405/cmselect/cmhealth/42/42.pdf (accessed 26 April 2005).

18. Graham D.J. COX-2 inhibitors, other NSAIDs, and cardiovascular risk: the seduction of common sense. JAMA. 2006; 296: 1653–6.

19. Jüni P., Nartey L., Reichenbach S., et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet. 2004; 364: 2021–9.

20. Garattini S. Confidentiality. Lancet. 2003; 362: 1078–9.

21. Union of Concerned Scientists. FDA Scientists Pressured to Exclude, Alter Findings; scientists fear retaliation for voicing safety concerns. 2006 July 20.

22. Psaty B.M., Burke S.P. Institute of Medicine on drug safety. N Engl J Med. 2006; 355: 1753–5.

23. Anonymous. Institute of Medicine urges reforms at FDA. Lancet. 2006; 368: 1211.

24. Strom B.L. How the US drug safety system should be changed. JAMA. 2006; 295: 2072–5.

25. Abramson J. Overdo$ed America: the broken promise of American medicine. New York: HarperCollins; 2004.

26. United States General Accounting Office. Food and Drug Administration: effect of user fees on drug approval times, withdrawals, and other agency activities. Sept 2002.

27. Reuters. Danish drugmaker Lundbeck A/S and Japanese partner Takeda Pharmaceutical Co have submitted a new antidepressant for regulatory approval in the United States. 2012 Oct 2.

28. Avorn J., Shrank W. Highlights and a hidden hazard – the FDA’s new labeling regulations. N Engl J Med. 2006; 354: 2409–11.

29. Letter from FDA scientists to President Barrack Obama. 2009 Apr 2. Available online at: http://gaia-health.com/articles201/000201-letter.pdf (accessed 11 Nov 2012).

30. Lichtblau E., Shane S. Vast FDA effort tracked e-mails of its scientists. New York Times. 2012 July 14.

31. Rosenberg M. Former FDA reviewer speaks out about intimidation, retaliation and marginalizing of safety. Truthout. 2012 July 29.

32. Brynner R., Stephens T. Dark Remedy: the impact of thalidomide and its revival as a vital medicine. New York: Perseus Publishing; 2001.

33. Brody H. Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefi eld; 2008.

34. Sibbison J.B. USA: dirty work in the drug industry. Lancet. 1991; 337: 227.

35. Wikipedia. Duilio Poggiolini. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/Duilio_Poggiolini (accessed 10 November 2012).

36. Abbott A. Italian health sector in disarray following more scandals. Nature. 1993; 364: 663.

37. Medawar C., Hardon A. Medicines out of control? Antidepressants and the conspiracy of goodwill. Netherlands: Aksant Academic Publishers; 2004.

38. Day M. Italian police arrest drug offi cials over alleged falsifi cation of data. BMJ. 2008; 336: 1208–9.

39. Pfizer memoranda, 24 and 26 April 1989.

40. Grill M. Kranke Geschäfte: wie die Pharmaindustrie uns manipuliert. Hamburg: Rowohlt Verlag; 2007.

41. Relman A.S., Angell M. America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

42. Ismail M. Drug Lobby Second to None: how the pharmaceutical industry gets its way in Washington. The Center for Public Integrity. 2005 July 7.

43. Bass A. Side Effects – a prosecutor, a whistleblower, and a bestselling antidepressant on trial. Chapel Hill: Algonquin Books; 2008.

44. Gøtzsche P.C., Jørgensen A.W. Opening up data at the European Medicines Agency. BMJ. 2011; 342: d2686.

45. Anonymous. FDA more transparent than EMEA. Prescrire International. 2002; 11: 98.

46. Garattini S., Bertele V. How can we regulate medicines better? BMJ. 2007; 335: 803–5.

47. Kranish M. Drug industry costs doctor top FDA post. Boston Globe. 2002 May 27.

48. Goozner M. The $800 Million Pill: the truth behind the cost of new drugs. Berkeley: University of California Press; 2005.

49. McClellan M.B. Speech before First International Colloquium on Generic Medicine. Available online at: www.fda.gov/oc/speeches/2003/genericdrug0925.html (accessed 18 February 2008).

50. Carpenter D., Zucker E.J., Avorn J. Drug-review deadlines and safety problems. N Engl J Med. 2008; 358: 1354–61.

51. Carpenter D. Drug-review deadlines and safety problems (authors’ reply). N Engl J Med. 2008; 359: 96–8.

52. Moore T.J., Cohen M.R., Furberg C.D. Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Administration, 1998–2005. Arch Intern Med. 2007; 167: 1752–9.

53. Lexchin J. New drugs and safety: what happened to new active substances approved in Canada between 1995 and 2010? Arch Intern Med. 2012 Oct 8: 1–2.

54. Avorn J. Paying for drug approvals – who’s using whom? N Engl J Med. 2007; 356: 1697–700.

55. Psaty B.M., Korn D. Congress responds to the IOM drug safety report – in full. JAMA. 2007; 298: 2185–7.

56. Harris G., Halbfinger D.M. FDA reveals it fell to a push by lawmakers. New York Times. 2009 Sept 25.

57. Dhruva S.S., Bero L.A., Redberg R.F. Strength of study evidence examined by the FDA in premarket approval of cardiovascular devices. JAMA. 2009; 302: 2679–85.

58. Van Brabandt H., Neyt M., Hulstaert F. Transcatheter aortic valve implantation (TAVI): risky and costly. BMJ. 2012; 345: e4710.

59. Collier J. Big pharma and the UK government. Lancet. 2006; 367: 97–8.

60. Lee K., Bacchetti P., Sim I. Publication of clinical trials supporting successful new drug applications: a literature analysis. PLoS Med. 2008; 5: e191.

61. European Commission. Strategy to Better Protect Public Health by Strengthening and Rationalising EU Pharmacovigilance. 2007 Dec 5.

62. HAI Europe. Pharmacovigilance in Europe and Patient Safety: no to deregulation. Press release. 2008 Feb 1.

63. Larsen H., Nyborg S. [The drug industry asks for control]. Politiken. 2006 Mar 5.

64. [Committee on Scientifi c Dishonesty tamed]. Ugeskr Læger. 2005; 167: 3476–7.

65. Greene J.A., Choudhry N.K., Kesselheim A.S., et al. Changes in direct-to-consumer pharmaceutical advertising following shifts from prescription-only to over-the-counter status. JAMA. 2012; 308: 973–5.

66. Welch H.G. Should I be Tested for Cancer? Maybe not and here’s why. Berkeley: University of California Press; 2004.

67. Welch H.G., Schwartz L., Woloshin S. Overdiagnosed: making people sick in the pursuit of health. Boston, MA: Beacon Press; 2011.

68. Andersen N.V. [Drug giant uses American pressure in Danish drug case]. Politiken. 2004 Aug 31.

69. Amendment to the Federal Food, Drug and Cosmetic Act. Washington, DC: 4 Jan, 2007. Available online at: www.fda.gov/oc/initiatives/HR3580.pdf (accessed 8 July 2008).

70. Moore T.J., Furberg C.D. The safety risks of innovation: the FDA’s Expedited Drug Development Pathway. JAMA. 2012; 308: 869–70.

71. Jefferson T., Jones M.A., Doshi P., et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating infl uenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 1: CD008965.

72. Meier B. Contracts keep drug research out of reach. New York Times. 2004 Nov 29.

73. Lurie P., Wolfe S.M. Misleading data analyses in salmeterol (SMART) study. Lancet. 2005; 366: 1261–2.

74. Rickard K.A. Misleading data analyses in salmeterol (SMART) study – GlaxoSmithKline’s reply. Lancet. 2005; 366: 1262.

75. Castle W., Fuller R., Hall J., et al. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ. 1993; 306: 1034–7.

76. Salpeter S.R., Buckley N.S., Ormiston T.M., et al. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med. 2006; 144: 904–12.

77. FDA Drug Safety Communication: new safety requirements for long-acting inhaled asthma medications called Long-Acting Beta-Agonists (LABAs). 2010 Feb 18. Available online at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ ucm200776.htm (accessed 8 October 2012).

78. Nelson H.S., Weiss S.T., Bleecker E.R., et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest. 2006; 129: 15–26.

79. Curfman G.D., Morrissey S., Drazen J.M. Products at risk. N Engl J Med. 2010; 363: 1763.

80. Harris G. Pfi zer says internal studies show no Celebrex risks. New York Times. 2005 Feb 5.

81. Caldwell B., Aldington S., Weatherall M., et al. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med. 2006; 99: 132–40.

82. Sherman M., Marchione M. Pfizer: Celebrex raises heart attack risk. ABC News. 2004 Dec 17.

83. Avorn J. Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

84. Avorn J. Dangerous deception – hiding the evidence of adverse drug effects. N Engl J Med. 2006; 355: 2169–71.

85. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

86. Whitaker R. Anatomy of an Epidemic. New York: Broadway Paperbacks; 2010.

87. Smith S.M., Schroeder K., Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD001831.

88. Tomerak A.A.T., Vyas H.H.V., Lakhanpaul M., et al. Inhaled beta2-agonists for non-specific chronic cough in children. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3: CD005373.

89. Glintborg D. [Cough medicines for acute respiratory infections, what is the evidence?] Rationel Farmakoterapi. 2003 Jan 4.

90. Sharfstein J.M., North M., Serwint J.R. Over the counter but no longer under the radar – pediatric cough and cold medications. N Engl J Med. 2007; 357: 2321–4.

91. Public Health Advisory: FDA Recommends that Over-the-Counter (OTC) Cough and Cold Products not be used for Infants and Children under 2 Years of Age. 2011 Feb 23.

92. Parvez L., Vaidya M., Sakhardande A., et al. Evaluation of antitussive agents in man. Pulm Pharmacol. 1996; 9: 299–308.

93. Goodyear M.D., Lemmens T., Sprumont D., et al. Does the FDA have the authority to trump the Declaration of Helsinki? BMJ. 2009; 338: b1559.

94. Wikipedia. Tuskegee syphilis experiment. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/Tuskegee_syphilis_experiment (accessed 21 January 2010).

95. Boseley S., Smith D. As doctors fought to save lives, Pfizer flew in drug trial team. The Guardian. 2010 Dec 9.

96. Smith D. Pfizer pays out to Nigerian families of meningitis drug trial victims. The Guardian. 2011 Aug 12.

97. Chalmers T.C., Frank C.S., Reitman D. Minimizing the three stages of publication bias. JAMA. 1990; 263: 1392–5.

98. The Coronary Drug Project Research Group. Influence of adherence to treatment and response of cholesterol on mortality in the coronary drug project. N Engl J Med. 1980; 303: 1038–41.

99. Nissen S.E. Cardiovascular effects of diabetes drugs: emerging from the dark ages. Ann Intern Med. 2012; 157: 671–2.

100. Gøtzsche P.C., Liberati A., Luca P., et al. Beware of surrogate outcome measures. Int J Technol Ass Health Care. 1996; 12: 238–46.

101. Pocock S.J. When to stop a clinical trial. BMJ. 1992; 305: 235–40.

102. Moore T.J. Deadly Medicine: why tens of thousands of heart patients died in America’s worst drug disaster. New York: Simon & Schuster; 1995.

103. Gøtzsche P.C., Jørgensen K.J. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 6: CD001877.

104. D’Agostino R.B. Sr. Changing end points in breast-cancer drug approval – the Avastin story. N Engl J Med. 2011; 365: e2.

105. Pollack A. FDA revokes approval of Avastatin for use as breast cancer drug. New York Times. 2011 Nov 18.

106. Lenzer J. FDA is criticised for hinting it may loosen conflict of interest rules. BMJ. 2011; 343: d5070.

107. Psaty B.M., Lumley T. Surrogate end points and FDA approval: a tale of 2 lipid-altering drugs. JAMA. 2008; 299: 1474–6.

108. Heavey S. FDA warns Pfizer for not reporting side effects. Reuters. 2010 June 10.

109. Wise J. European drug agency criticises Roche for failing to report adverse reactions and patient deaths. BMJ. 2012; 344: e4344.

110. McCartney M. Statins for all? BMJ. 2012; 345: e6044.

111. Golomb B.A., Evans M.A., Dimsdale J.E., et al. Effects of statins on energy and fatigue with exertion: results from a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012; 172: 1180–2.

112. Støvring H., Harmsen C.G., Wisløff T., et al. A competing risk approach for the European Heart SCORE model based on cause-specifi c and all-cause mortality. Eur J Prev Cardiol. 2012 Apr 12.

113. Hampton T. Flawed prescribing practices revealed. JAMA. 2006; 296: 2191–2.

114. Smalley W., Shatin D., Wysowski D.K., et al. Contraindicated use of cisapride: impact of food and drug administration regulatory action. JAMA. 2000; 284: 3036–9.

115. Kingston A. A national embarrassment. Maclean’s Magazine. 2012 Oct 17.

116. Kragh A. [Two of three people in nursing homes are in treatment with at least ten drugs]. Läkartidningen. 2004; 101: 994–9.

117. Garfinkel D., Mangin D. Feasibility study of a systematic approach for discontinuation of multiple medications in older adults: addressing polypharmacy. Arch Intern Med. 2010; 170: 1648–54.

118. Mann H. Beware of polypharmacy in the elderly. BMJ. 2009 March 8. Available online at: www.bmj.com/cgi/eletters/338/mar03_2/b873 (accessed 12 March 2009).

119. Moynihan R. Is your mum on drugs? BMJ. 2011; 343: d5184.

120. Goodwin J.S. Geriatrics and the limits of modern medicine. N Engl J Med. 1999; 340: 1283–5.