FDA одобрило розиглитазон (авандия, avandia) в 1999 году, хотя этот препарат вызывал больше тромботических сердечно-сосудистых событий, чем плацебо или активные препараты сравнения (относительный риск – 1,8; 95% доверительный интервал от 0,9 до 3,6)2.

Рецензент в FDA сделал поправку на время, в течение которого принимался этот препарат, что снизило показатель относительного риска до 1,1. Однако, как указано в листке-вкладыше, препарат увеличивает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 19%, что объясняет его вредное воздействие на сердце. Препарат для снижения уровня холестерина – эзетимиб – был одобрен в 2002 году на основе 15–18% снижения уровня холестерина ЛПНП, что, как предполагалось, давало сердечно-сосудистую пользу. Таким образом, в одном случае снижение уровня холестерина ЛПНП на 15–18% без доказательств клинической пользы привело к одобрению лекарства, в то время как такое же увеличение уровня холестерина с клиническими доказательствами вреда не привело к отклонению розиглитазона. Это еще раз иллюстрирует, что лекарственные агентства не думают о защите здоровья населения.

В Европе агентство EMA сперва отклонило этот препарат, но через год одобрило его, несмотря на отсутствие каких-либо новых доказательств. Известный итальянский фармаколог Сильвио Гараттини был на заседании комиссии EMA и рассказал, что компании выдвигают оплаченных спикеров, которые положительно презентуют препарат на заседаниях комитета3.

Член комитета рассказал BMJ, что к нему обратились уважаемое диабетическое сообщество, убеждая одобрить очередное чудодейственное лекарство. По мнению Гараттини, в этом лекарстве не было никакой необходимости, так как на рыке уже есть множество аналогичных препаратов3. Он пояснил, что долгосрочные испытания, необходимые после одобрения препарата, весьма удобны, потому что компании проводят их настолько медленно, что к тому моменту, как становятся известны негативные результаты, истекает срок патента. Еще одна блестящая стратегия – просто игнорировать требования FDA. По статистике, осуществляется только лишь около трети необходимых постмаркетинговых исследований3.

В 1999 году компания, тогда известная как SmithKline Beecham, завершила испытание, которое выявило больше проблем со стороны сердца у розиглитазона, чем у пиоглитазона, но, в соответствии с внутренней перепиской, «эти данные не должны увидеть свет за пределами компании GSK»3, 4. Вместо того чтобы опубликовать эти результаты, компания скрывала их в течение следующих 11 лет4. Мэри Энн Райн, пресс-секретарь GlaxoSmithKline, объяснила, что компания не предоставила эти результаты, потому что они «не вносили никакой новой значимой информации»4. Совершенно очевидно, что вносили, в том числе и для самой компании, так как результаты заставили ее принять решение больше не проводить какие-либо сравнительные испытания.

В 2004 году ВОЗ направила в Glaxo предупреждение о сердечных событиях, и в компании провели подтвердивший это мета-анализ, который в 2006 году был отправлен в FDA и в ЕМА. Однако ни одно из этих агентств не сделало результаты достоянием общественности, поскольку они являются собственностью компаний3. Эта абсурдная интерпретация собственности – владения данными и результатами испытаний – не только глубоко неэтична, она также неправильна, так как нарушает основополагающие принципы, на которых основан Европейский союз (смотрите главу 10, стр. 209)5. Но пока мы позволяем регуляторам верить в их собственную чепуху и ставить прибыли выше жизней пациентов, это позволяет компаниям «агрессивно продвигать препараты и надеяться, что они смогут заработать миллиарды до того, как кто-то обнаружит их вред», как выразился бывший редактор «Медицинского журнала Новой Англии» Джером Кассирер6. Розиглитазон – второй самый продаваемый препарат Glaxo, он приносил примерно 3 миллиарда долларов в год3, и компания вела себя как уличный наркоторговец, скрывая от общественности информацию о его негативных эффектах.

В 2006 году Glaxo отправила в FDA обновленный анализ с еще пятью испытаниями, подтверждавшими вред, но регуляторы опять не предупредили ни пациентов, ни врачей2. Возможно, FDA обмануло проплаченное обсервационное исследование, не показавшее никакого увеличения риска. Однако в компании отказались представлять результаты части этого исследования, сравнивавшей розиглитазон с пиоглитазоном. Сравнение показало, что розиглитазон привел к большему числу госпитализаций с инфарктом миокарда, чем пиоглитазон2. Я полагаю, это следует заклеймить как научное мошенничество, ведь компания уже давно знала, что пиоглитазон лучше, но продолжала продавать вредный препарат.

Розиглитазон стал самым продаваемым противодиабетическим препаратом в мире, но в 2007 году для компании Glaxo, наконец, разверзся ад. В рамках правового урегулирования дела о мошенничестве в отношении пароксетина (смотрите главу 17, стр. 322)3, 7 компания была вынуждена выложить результаты всех своих клинических испытаний на сайте. Это позволило независимым исследователям Стивену Ниссену и Кэти Вольски более внимательно проанализировать розиглитазон. Их мета-анализ 2007 года, объединивший 42 исследования, 27 из которых были опубликованы, показал, что препарат вызывает инфаркт миокарда и смерть5, 8, 9.

Предполагается, что противодиабетические лекарства должны снижать сердечно-сосудистую смертность, а не увеличивать ее, но, как только что было отмечено, эта шокирующая новость не была новостью для Glaxo10. В компании знали об этом в течение 8 лет, но не предупредили ни регуляторные органы, ни общественность. Три года спустя Финансовый комитет Сената США опубликовал 334-страничное расследование по розиглитазону, которое включало внутреннюю электронную переписку и документацию компании и дало нам редкую возможность заглянуть в самое сердце ведущей фармацевтической компании9.

Ниссен и Вольски представили мета-анализ в «Медицинский журнал Новой Англии» 1 мая 2007 года. Рукопись отправили на рецензию, и всего через 2 дня академический рецензент нарушил все правила и переслал ее факсом в компанию Glaxo9. Несмотря на конфиденциальность, в компании ее посмотрели более чем 40 ученых и руководителей высшего звена11. 8 мая руководитель исследований Glaxo признался во внутренних документах, что в FDA и в самой компании пришли к аналогичным выводам о повышенном риске, вызываемом розиглитазоном11. Тем не менее, на следующий день в компании уже были готовы ложные заявления, которые назвали «ключевыми сообщениями», говорившие, что мета-анализ основан на неполных доказательствах, поэтому с его выводами нельзя согласиться.

10 мая четверо ученых и менеджеров компании Glaxo по собственной инициативе встретились со Стивеном Ниссеном9. Поскольку ранее компания угрожала Джону Бьюзу (смотрите главу 18, стр. 350), Ниссен тайно записал всю встречу. Из-за мета-анализа Ниссена Glaxo решила раскрыть коды ослепления в собранных данных по продолжавшемуся клиническому испытанию компании RECORD, которое проводили по требованию ЕМА в связи с проблемами сердечно-сосудистой безопасности препарата, одобренного в 2000 году3. Во внутренней переписке было высказано предложение, что если независимый академический комитет испытания не согласится опубликовать промежуточные результаты, то компания заявит, что «решение было принято – теперь живите с ним»11. Glaxo убедила комитет в необходимости опубликовать промежуточный анализ, но в комитете не знали, что результаты уже были обнародованы двумя неделями ранее. Комитет, по-видимому, посчитал, что раскрыть коды ослепления и опубликовать исследование – это его решение.

На встрече с Ниссеном исполнительный директор сказал: «Давайте предположим, что испытание RECORD будет проведено завтра, и отношение рисков будет 1,12»9. Этот комментарий был сделан за 4 дня до того, как компания заявила, что раскрыла коды ослепления за 14 дней до того, как это сделал руководящий комитет. Опубликованное отношение рисков было примерно таким же – 1,11.

Финансируемый компанией Glaxo специалист Филипп Хоум и его соавторы опубликовали то, что они назвали «незапланированным промежуточным анализом», в электронном виде в «Медицинском журнале Новой Англии» через 2 недели после того, как 14 июня Ниссен и Вольски опубликовали свой мета-анализ в том же журнале. Компания Glaxo опубликовала большое клиническое испытание с данными по 4447 пациентам, за которыми наблюдали в течение 4 лет, через 7 недель после того, как она узнала о мета-анализе, угрожавшем ее продукту. При этом публикация результатов, которые не нравятся компании, может занять 5 или 10 лет, если вообще когда-нибудь состоится. Безусловно, компании умеют действовать быстро в случае чрезвычайной ситуации.

Что заставило «Медицинский журнал Новой Англии» опубликовать незапланированный промежуточный анализ продолжающегося клинического испытания, даже несмотря на плохой дизайн (например, в испытании даже не было ослепления)? Ученый FDA Томас Марциньяк заявил, что в FDA сочли бы, что дизайн испытания неприемлем3. Мое мнение таково: журнал имеет гораздо более низкие стандарты для испытаний промышленности, чем для других типов исследований, и он позволил себя коррумпировать ради финансовой прибыли (смотрите также главы 4, стр. 86; 5, стр. 105; 12, стр.235 и 13, стр.248).

У статьи было восемь авторов. Один – от компании Glaxo, остальные семь – оплаченные «консультанты»11. Они упомянули об «исключительных обстоятельствах» (но не уточнили, что эти обстоятельства – кража рукописи Ниссена), которые мотивировали их сообщить промежуточные результаты, которые они охарактеризовали как «неубедительные»12.

Просто не верится, что «Медицинский журнал Новой Англии» позволил, чтобы это сошло компании с рук. Читателю нигде не объяснили, что были какие-то «исключительные обстоятельства», а редакторы не проследили за этим. Когда 2 года спустя окончательные результаты были опубликованы в журнале Lancet13, они оказались ложными9. Частота сердечных приступов была ниже на треть, чем у пиоглитазона, и в статье утверждалось, что розиглитазон продолжали вводить в течение 88% периода последующего наблюдения, что было математически неправдоподобным, учитывая другую информацию об испытании9.

С 1950-х годов FDA требует, чтобы фармацевтические компании предоставляли все сообщения об индивидуальных случаях по каждому пациенту. Это позволяет провести повторный анализ того, как каждый случай был закодирован3, что и дало возможность Марциньяку внимательно изучить данные RECORD3. В EMA приняли результаты компании, утверждавшие, что риск осложнений был сопоставимым – 14,5% для розиглитазона и 14,4% для компаратора3. Однако Марциньяк изучил 549 случаев и нашел много исключенных случаев сердечных событий, что увеличивало преимущество розиглитазона в четыре раза!3, 14 Одному пациенту было посвящено 1438 страниц, большинству других из 4500 пациентов – по нескольку сотен страниц, что делало обзор всех случаев очень долгим процессом3. Марциньяк заключил, что индивидуальные регистрационные формы необходимы для понимания исследования, и обнаружил, что розиглитазон увеличивает сердечно-сосудистый риск и в испытании RECORD3, в противоположность тому, что утверждала компания Glaxo.

Марциньяк заявил: «Даже при ослепленном вынесении решения предвзятое направление дел и данных на рассмотрение неослепленными исследователями может привести к смещению в частоте событий»14.

Важность этого заявления не может быть переоценена. Спонсор имеет доступ к данным и знает, кто получил какой препарат, и предвзятый выбор «неоднозначных случаев» для рассмотрения независимым комитетом – важная причина, по которой не следует доверять испытаниям от промышленности (смотрите также главу 4).

Печальные подозрения возникали и ранее. В редакционной статье, которая сопровождала публикациию промежуточных результатов испытания RECORD, указывалось, что испытание выявило исключительно низкую частоту событий в популяции больных сахарным диабетом высокого риска, и отмечалось, что наиболее вероятным объяснением этому было неполное подтверждение событий15. Авторы редакционной статьи также отметили, что розиглитазон повышал риск сердечных приступов в той же степени, в какой гиполипидемические статины снижают этот риск.

Однако, как всегда, FDA решило по-другому. Согласно документам, предоставленным общественности Сенатом, должностное лицо высокого уровня Джон Дженкинс – директор отдела новых препаратов в агентстве, предпочел продолжать ставить пациентов под угрозу. Согласно внутренним документам, он утверждал, что розиглитазон должен остаться на рынке, и подробно проинформировал компанию о внутренних дебатах в агентстве. В соответствии с отложенной информацией, хранившейся в запечатанном виде, сотрудник компании высшего уровня после разговора с Дженкинсом написал, что «отдел новых препаратов пытается найти тот язык, который удовлетворил бы отдел безопасности». В отложенной информации, хранившейся в запечатанном виде, Розмари Йоханн-Лян (бывший руководитель отдела безопасности лекарств, которая покинула FDA, получив дисциплинарное взыскание за рекомендацию усилить предупреждения о сердечных рисках розиглитазона) сказала о беседах Дженкинса с компанией GlaxoSmithKline, что «такого не должно происходить», и предложила «четко определить, кто является руководителем FDA».

Продажи розиглитазона в Европе были приостановлены в сентябре 2010 года, в то время как процесс в FDA по-прежнему шел. В июле 2010 года FDA провело заседание нового консультативного комитета, чтобы решить, должен ли препарат оставаться на рынке. Это было через 5 месяцев после того самого скандального доклада в Сенате, но он не предотвратил дальнейшие преступления агентства. Пойдя на беспрецедентный шаг, FDA пригласило на заседание посторонних лиц, уже участвовавших в аналогичном заседании в 2007 году, но не являвшихся активными членами какого-либо комитета16. Большинство из этих людей в 2007 году проголосовали за сохранение препарата на рынке, и их присутствие на заседании 2010 года вновь увеличило число проголосовавших за удержание препарата; это и стало решением FDA.

Скандал развивался. В 2009 году Glaxo начала клиническое испытание TIDE, которое должно было завершиться в 2015-м10. Оно неэтично сравнивало сердечно-сосудистую безопасность розиглитазона и пиоглитазона, хотя уже было известно, что розиглитазон вреднее10. Более того, информация, предоставлявшаяся пациентам, добровольно участвовавшим в испытании, была ложной и, следовательно, также неэтичной17. Поскольку американские и европейские врачи не желали зачислять пациентов в испытание, компания стала эксплуатировать развивающиеся страны2, но в 2010 году лекарственный регулятор в Индии остановил исследование. Два сотрудника FDA, отвечавшие за безопасность, также предложили его остановить и убрать розиглитазон с рынка, так как в США он вызвал развитие 500 инфарктов и 300 случаев сердечной недостаточности ежемесячно11. Первоначально ничего не изменилось, но вскоре FDA все-таки остановило испытание17.

В том же году Glaxo имела наглость заявить в «Британском Медицинском журнале» (BMJ), что испытание RECORD показало, что препарат проявил себя аналогично препаратам сравнения3. Также она утверждала, что испытание с прямым сравнением доказало бы, что розиглитазон не увеличивает риск инфаркта миокарда, а противоположные доказательства были «ненаучными»18. Какая все-таки наглая ложь!

В 2010 году Стивен Ниссен опубликовал статью «Взлет и падение розиглитазона» на сайте «Европейского журнала сердца» (European Heart Journal). Руководитель отдела исследований и разработки лекарств компании Glaxo Монсеф Слави написал в журнал, что статья Ниссена «изобилует неточными фактами и домыслами, которые выходят далеко за пределы приемлемых научных дебатов. Мы категорически не согласны с несколькими ключевыми моментами статьи, прежде всего с теми, которые говорят о недостойном поведении»19. Слави потребовал, чтобы журнал отозвал статью со своего сайта и не публиковал ее в печатном издании, «пока журнал не исследует эти неточности и необоснованные обвинения». Когда журнал, не сдавшись, опубликовал ее в печатном издании, Слави стал утверждать, что не было «абсолютно никаких попыток запретить» ее публикацию. Компания Glaxo назвала мета-анализ Ниссена гипотезой, которая не была подтверждена более поздними и значительно более надежными доказательствами из долгосрочных исследований сердечно-сосудистых исходов20. Абсолютная чушь. Мета-анализ рандомизированных исследований – это наиболее надежное доказательство, которое только может быть, и это не гипотеза; он обеспечивает безусловные окончательные доказательства. В компании Glaxo также отметили, что «Американская Ассоциация сердца» и Американский колледж кардиологии высказались, что «существуют недостаточные данные для выбора пиоглитазона вместо розиглитазона». Если это правда, это только показывает, насколько коррумпированы эти организации. Они должны быть гораздо больше обеспокоены тем, что препарат вызывает сердечные приступы.

Итак, что же сделали в FDA, чтобы не отзывать препарат с рынка, как это было в Европе? Они выпустили бессмысленные предупреждения – стандартную заведомо ложную информацию21. Заявили, что розиглитазон следует использовать только пациентам, уже получавшим препарат, а также тем, у кого уровень сахара в крови не может контролироваться другими препаратами, и тем, кто после консультации с врачом отказался принимать пиоглитазон.

Как думаете, что из этого ложь? Их здесь минимум четыре. Во-первых, какого черта пациенты должны продолжать принимать вредный препарат только потому, что они уже его принимали? Я думаю, они предпочли бы менее вредный препарат, чтобы исключить инфаркт миокарда.

Во-вторых, мы принимаем лекарства не для того, чтобы контролировать уровень сахара крови, а для того, чтобы снизить риск осложнений диабета, таких как сердечно-сосудистые. Поэтому прекращайте прием сразу, независимо от того, что говорит FDA!

В-третьих, поскольку эндокринологи называли это лекарство чудодейственным, может быть, консультироваться «с лечащим врачом» – не лучшая идея. Врачи, которым заплатили производители розиглитазона, значительно чаще рекомендуют этот препарат, чем другие, даже зная о сердечно-сосудистых эффектах22.

В-четвертых, как может пациент не хотеть принимать пиоглитазон, который значительно безопаснее?

Упрямство FDA – это угроза здоровью населения. К 2009 году даже проплаченные промышленностью эндокринологи (смотрите главу 7, стр. 40) наконец проснулись, и консенсусная группа диабетических ассоциаций США и Европы единогласно высказалась против использования розиглитазона2.

Эти события настолько абсурдны, что поднимают множество неудобных вопросов. Получил ли кто-то из руководителей FDA кучу денег от компании Glaxo на секретный банковский счет или наличными? Учитывая огромные продажи розиглитазона, взятка даже в 100 миллионов долларов кажется просто грошами. Я не говорю, что это действительно было, но если нет, то каково объяснение этой серии неправдоподобных событий? Надежда на будущие вознаграждения?

Это отсутствие согласованности и последовательности в действии регуляторных агентств только вредит пациентам. В 2007 году в консультативном комитете FDA было почти единогласное понимание, что розиглитазон повышает сердечно-сосудистый риск, но тем не менее комитет рекомендовал оставить препарат на рынке. Если бы было почти единогласное мнение о вреде, когда препарат был впервые представлен на одобрение, вряд ли он был бы одобрен24.

Риск инфаркта миокарда при приеме розиглитазона увеличивается примерно на 80%, а в 2010 году в FDA решили, что клинические испытания диабетических препаратов должны показать, что риск сердечно-сосудистых событий явно ниже 80% 23 . Как вообще можно было позволить такую степень допустимого риска? Тем более что мы принимаем диабетические препараты, чтобы снизить сердечно-сосудистый риск, а не чтобы позволить его увеличить .

Утверждения лекарственных агентств, что польза от препарата перевешивает его вред, которые мы слышим каждый раз, когда проблемы накапливаются, как с розиглитазоном в 2007 году24, просто бессмысленны. Сложно сравнивать пользу и вред, так как они не измеряются по одной и той же шкале, к тому же никогда нет четкого объяснения, как агентства приходят к своим положительным выводам, которые, кажется, являются ничем иным как удобными заявлениями, поддерживающими друзей в промышленности и могущественных союзников среди политиков.

Предупреждения FDA о розиглитазоне весьма типичны. Если проанализировать текст листа-вкладыша, вы увидите, насколько он нелогичен. На протяжении многих лет я шутил по поводу предупреждений о том, что лекарства должны использоваться «с осторожностью» во время беременности. Как именно? Либо вы принимаете препарат, либо нет. У меня хранится листок-вкладыш 1998 года от компании Janssen-Cilag. Тогда мои дети регулярно страдали от глистов, и вся семья нуждалась в лечении. В листке говорится, что использовать мебендазол (вермокса, Vermox) во время беременности и кормления грудью следует только после консультации с врачом, потому что отсутствует опыт использования препарата в этих условиях. Отличный совет. Что именно врач должен делать? В этом случае в качестве врачей выступали я и моя жена, так как мы оба врачи. Она не была беременна, а если бы была, мы бы предпочли скорее жить с анальным зудом, чем подвергаться риску рождения ребенка с уродствами.

Пиоглитазон вызывает сердечную недостаточность, но он все еще на рынке, так как считается более безопасным, чем розиглитазон11. Однако был поднят серьезный вопрос о проведении клинических испытаний и по этому препарату. Крупномасштабное исследование PROactive, включавшее 5238 пациентов, сравнивало пиоглитазон с плацебо и не нашло достоверной пользы (Р = 0,10) по первичному исходу, представлявшему собой составной исход различных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий25. Это был истинный результат. Препарат не работал. Протокол клинического испытания был опубликован, и в нем заявлялось, что этот исход был выбран, потому что цель исследования заключалась в оценке общего воздействия на макрососудистое заболевание26. Однако когда испытание было опубликовано в журнале «Ланцет», туда был добавлен еще один дополнительный композитный исход – число пациентов, которые умерли или перенесли нефатальный инфаркт миокарда или инсульт, для которого значение Р составляло 0,03. Это называлось основной вторичной конечной точкой, хотя в протоколе она отсутствовала.

Некоторые наблюдатели прокомментировали это расхождение, и авторы, в числе которых было два человека от спонсоров – компаний Eli Lilly и Takeda, защищались, говоря, что новый композитный исход был введен в окончательном плане статистического анализа, выпущенном в мае 2005 года и направленном в FDA27. Они также утверждали, что изменить исходы во время проведения исследования законно, при условии, что это было сделано «до знакомства исследователей с неослепленными данными». В итоге авторы заявили, что «исполнительному комитету исследования PROactive не было известно ни о каких результатах до официального раскрытия кодов ослепления 25 мая 2005 года».

Фактически, мы говорим об адвокатах дьявола, так как известно, что нельзя доверять фармацевтическим компаниям. Первые визиты пациентов были завершены в январе 2005 года, за 4 месяца до того, как был изменен план анализа и изобретен новый исход. И в руководящем, и в исполнительном комитете были представлены обе компании. Более того, заявления в защиту авторов были так тщательно сформулированы, как будто редактировались юристами. Мог ли специалист по статистике подглядеть данные за спиной академических исследователей до того, как им был предложен окончательный план анализа?

Такой сценарий может иметь место. Как отмечалось в главе 4, мы проанализировали 44 протокола спонсируемых промышленностью испытаний и нашли, что в 16 случаях было совершенно ясно указано, что спонсор имел доступ к данным по ходу исследования28. Кто знает, во скольких других случаях спонсоры имели доступ к данным, но не упомянули об этом в протоколе? Это плохая практика проведения испытаний, и компании обычно это скрывают, так как это было упомянуто только в одной из 44 публикаций.

Если так было и в случае с исследованием PROactive, все заявления в письме в журнал «Ланцет» могли быть, тем не менее, технически правильными. Коды ослепления могли быть не раскрыты исследователям, и исполнительный комитет мог не знать о результатах. Но специалист по статистике компании, вероятно, знал о результатах, потому что существует совет по мониторингу данных и безопасности, работа которого заключается в предупреждении о чрезмерном вреде, возникающем по ходу испытания.

По понятным причинам мы должны быть скептически настроены к тому, что компании окончательно формируют план статистического анализа после того, как уже накоплено много данных. Подтасовать данные легко, и, как отмечалось ранее, разница между честным и менее честным анализом может стоить миллиарды долларов на мировом рынке. Никого не должно удивлять, что обман чрезвычайно распространен, но до недавнего времени было трудно это доказать, так как протоколы испытаний оценивались как конфиденциальная информация. Нам удалось получить доступ к протоколам, представленным в исследовательский этический комитет в Копенгагене, что позволило изучить степень обмана по предопределенным исходам29. Мы идентифицировали 102 протокола, в которые вошли как финансируемые (около трех четвертей), так и не финансируемые промышленностью исследования; все они были опубликованы. К нашему удивлению, по меньшей мере один предопределенный протоколом первичный исход был изменен в 63% испытаний. А в 33% испытаний был введен новый первичный исход в опубликованном отчете, который не существовал в протоколе. И вот что было хуже всего:

Ни в одной из публикаций не указывалось, что первичные исходы были изменены!

Почему это настолько сильно влияет на достоверность испытаний? Да потому что часто многие исходы в дальнейшем дополнительно разделяют или объединяют, добиваясь тех результатов, которые нужны. Представьте, что вы стреляете из пистолета по многим мишеням, которые частично перекрываются. Даже если вы плохой стрелок, есть хороший шанс, что вы попадете в область центра одной из мишеней. Если вы хотите кого-то обмануть, то скажете, что цель, в которую вы попали, была той самой, в которую вы целились. Еще вы можете убрать все или несколько мишеней, в которые не попали, прежде чем приглашать зрителей, которые решат, что вы очень хорошо стреляете. Уничтожение других мишеней соответствует неупоминанию о тех исходах, которые изложены в протоколе; это еще одна распространенная практика в клинических испытаниях. Мы обнаружили, что в 71% испытаний был по меньшей мере один исход, о котором не сообщали, и в публикациях по этим испытаниям отсутствовали медианы четырех исходов по эффективности и трех исходов по вреду29.

Мы опубликовали другие разоблачительные статьи на основе нашей серии протоколов клинических испытаний. Например, нашли неуказанное в публикациях расхождение между протоколами и изданными статьями в расчете размера выборки (18/34 испытаний), в методах обращения с отклонениями от протокола (19/43), недостающие данные (39/49), анализы первичного исхода (25/42), анализ по подгруппам (25/25) и искаженные анализы (23/28)30. Промежуточные анализы были описаны в 13 протоколах, но упомянуты только в пяти публикациях.

Совершенно ясно, что нельзя доверять отчетам об испытаниях и что мы должны иметь доступ к полным текстам протоколов и к необработанным данным. В EMA с этим согласны. Скандал с розиглитазоном заставил нового директора ЕМА Гвидо Раси в 2012 году заявить, что агентство должно анализировать необработанные данные, а не принимать сводную информацию, представленную фармацевтическими компаниями, стремящимися получить одобрение31.

Если говорить о статистике, есть еще одна проблема с испытанием PROactive, которое в целом дурно пахнет. В публикации упоминается о 14 случаях рака мочевого пузыря на этом лекарстве и 6 случаях – на плацебо. Это различие не было статистически достоверным (Р = 0,07) и, следовательно, могло быть интерпретировано в пользу компании32. Однако спустя 4 года было показано, что один из случаев в группе плацебо был доброкачественным, а 14 против 5 – это уже статистически достоверная разница (Р = 0,04). Такие «ошибки» всегда случаются в пользу компании, которая управляет анализом данных и пишет отчет.

И наконец, глитазоны замечательно иллюстрируют мысль о том, что мы не можем полагаться на суррогатные исходы. Розиглитазон и пиоглитазон уменьшают уровень глюкозы в одинаковой степени, и оба увеличивают риск сердечной недостаточности. Однако в то время как розиглитазон совершенно определенно увеличивает частоту сердечно-сосудистых событий, общий эффект пиоглитазона – более неопределенный24, 25, 33. В 2011 году четыре члена комитета EMA, рассматривавшего заявку на генерический пиоглитазон, сделали расходящееся с мнением агентства заявление: «Похоже, невозможно определить субпопуляцию больных сахарным диабетом, у которых польза от пиоглитазона перевешивала бы его риски»33.

Иногда исследователи заявляют, что они валидизировали суррогатный маркер. Не верьте им, так как это невозможно. Все препараты имеют множество эффектов, и мы не можем выбрать только один из них и сказать, что этот показателен. Например, и розиглитазон, и пиоглитазон увеличивают массу тела и частоту переломов, а розиглитазон оказывает неблагоприятное влияние на уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, и ни один из этих эффектов не связан с их влиянием на уровень глюкозы15, 25. В исследовании PROactive пиоглитазон увеличил массу тела на 4 кг по сравнению с плацебо, что не является полезным эффектом для пациентов с диабетом25. Также вызывает беспокойство, что на каждые 62 пациента, принимавших пиоглитазон, один пациент был госпитализирован с сердечной недостаточностью, что является серьезным заболеванием. В 2011 году FDA предупредило, что пиоглитазон «может быть связан с повышенным риском развития рака мочевого пузыря»34. Вот оно снова: может быть связан с повышенным риском. Три вязких термина всего в семи словах. Лекарственные агентства просто не признают вред от лекарств, которые одобрили. Пиоглитазон более чем в два раза увеличивает заболеваемость раком мочевого пузыря и по этой причине был снят с рынка Франции в 2001 году35. Когда я пью виски или занимаюсь сексом, я не говорю, что это может быть связано с повышенным шансом удовольствия. Я это просто чувствую.

Троглитазон (резулин, rezulin) был снят с рынка в Великобритании в 1997 году и в США в 2000 году, потому что мог быть связан с повышенным риском печеночной недостаточности; извините, я имел в виду, что он вызывает печеночную недостаточность 3 . Он был одобрен, несмотря на сомнения как в эффективности, так и в безопасности 36 , но опытный медицинский сотрудник, который рассматривал этот препарат, по требованию компании Parke-Davis был перед голосованием удален из консультативного комитета 37 .

(Я понимаю, вы наверняка разозлились, увидев, сколько вокруг мошенников, злоупотребляющих властью, которые вредят и убивают пациентов. Но именно поэтому я и написал эту книгу: я хочу заставить людей задуматься о происходящем. Худшее все еще впереди – в следующих двух главах, посвященных психиатрическим лекарствам.) Компания Parke-Davis обманула консультативный комитет, заявив, что риск печеночной токсичности был сравним с таковым у плацебо и что дополнительные данные из других исследований подтвердили, что скорость повреждения печени была «очень, очень схожей»38. Когда компания предоставила эти дополнительные данные через неделю после одобрения, они показали существенно больший риск у препарата, чем у плацебо. Как обычно, FDA выпустило очердные заведомо ложные рекомендации. Они включали совет ежемесячно тестировать функции печени, что проиходит очень редко, приблизительно у 1% пациентов после четырех месяцев употребления39. Что еще важнее, предположение, что печеночные пробы предотвращают печеночную неостаточность, в корне неверно37.

Проблема в откровенном мошенничестве. Когда случаи серьезного повреждения печени накопились, компания Parke-Davis подтянула критерий «отклонения от нормы» печеночных тестов для тех, кто получал лечение препаратом компании, но не для получавших плацебо, в результате чего исходы затуманили реальный риск в глазах FDA38. Когда в марте 1999 года новый консультативный комитет снова рассматривал препарат, он проголосовал 11 к 1 за сохранение его на рынке, но девяти из 10 врачей, которые сообщили о безопасности препарата, компания выплатила гонорары37.

Есть ли что-нибудь, чего FDA не одобряет?

В Европе компания Glaxo Wellcome отозвала резулин с рынка Великобритании только через 3 месяца, в то время как число сообщений о повреждениях печени быстро нарастало. И Glaxo, и японская компания, которая разработала продукт, отозвали заявки на маркетинг в 26 других странах38.

В FDA, однако, эта удручающая история продолжалась: ученых, предупреждавших о вреде препарата, запугивали, а высшее звено защищало лекарство39. Дэвид Грэм сообщил, что препарат повышает риск печеночной недостаточности в 1200 раз, в то время как компания, при содействии девяти известных экспертов по диабету (которые, как впоследствии выяснилось, были подкуплены), утверждала, что частота повреждений составляла только один случай на 100 000. Я восхищаюсь такими людьми, как Грэм, которые несмотря ни на что остаются в FDA и делают все, что могут, чтобы защитить пациентов, тогда как большинство людей с криками убежали бы подальше из подобного учреждения.

Компания Parke-Davis продолжала лгать. Она написала американским врачам, что Glaxo Wellcome временно приостановила маркетинг и что были проверены только 5000 пациентов, хотя решение на самом деле было основано на случаях печеночной недостаточности во всем мире, в том числе и в США38. Компания также заверила врачей, что новые отчеты не указывают более серьезный вред, чем ранее предполагалось.

В то же самое время Национальные институты здоровья (NIH) проводили испытание касательно того, предотвращает ли троглитазон развитие диабета у здоровых людей. Директор отдела сахарного диабета Ричард Истман писал врачам, которые набирали пациентов в испытание, что решение компании Glaxo – это очевидный маркетинговый ход и что у NIH нет никаких опасений по поводу троглитазона. Истман получил более 78 000 долларов от компании Parke-Davis в качестве консультанта, но когда это было обнаружено, ни его начальник, ни председатель исследования на базе университетов не сочли это проблемой38. Через шесть месяцев после письма Истмана здоровый учитель умер от быстро прогрессирующей печеночной недостаточности, и рутинные печеночные пробы неспособны были это предотвратить. В этот момент в NIH остановили в исследовании группу троглитазона, но препарат оставался на американском рынке еще почти 2 года. Почему? Почему на 3 года дольше, чем в Великобритании?

Независимые исследователи спасли FDA от еще одного скандала, связанного с сахарным диабетом. Мураглитазар (muraglitazar) имеет аналогичный механизм действия с глитазонами, и консультативный комитет FDA рекомендовал одобрить этот препарат. Однако независимые исследователи, которые проанализировали данные испытаний, представленные в FDA, обнаружили, что компании Bristol-Myers Squibb и Merck предоставили ложные анализы и что препарат был вредоносным40, 41. Презентации компаний утверждали, что никакого достоверного риска смерти или сердечно-сосудистых событий при применении мураглитазара не было. Однако был в два раза повышенный риск по композитному исходу смерти, сердечного приступа или инсульта и семикратно увеличился риск сердечной недостаточности (хотя и с широким доверительным интервалом). Препарат также увеличивал вес и вызывал отеки, подобно тому, как это делают глитазоны. Закон о свободе информации сделал возможным независимый анализ, и это спасло много жизней. Хотя FDA уже подготовило письмо одобрения, после этого анализа оно отказалось одобрить препарат.

Я нисколько не сомневаюсь в том, что буду делать, случись мне заболеть сахарным диабетом 2 типа. Я буду меньше есть и больше заниматься спортом. Это весьма эффективный способ, лучший из тех, что у нас есть, учитывая также, что он не приводит к смерти. Однако когда некоммерческая Американская диабетическая ассоциация на своем сайте объявила, что контроль диабета требует большего, чем контроль уровня сахара в крови, а именно контроля кровяного давления и холестерина, она не упомянула ни о работе с лишним весом, ни об упражнениях42. Возможно, потому что так называемые некоммерческие организации, возглавляющие эту инициативу, имели множество корпоративных спонсоров: AstraZeneca, Aventis, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck/Schering-Plough, Monarch, Novartis, Pfizer и Wyeth.

Если бы я решил принимать какой-либо препарат, это был бы метформин, старое и очень дешевое лекарство, которое – в отличие от других препаратов – действительно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность от всех причин и даже слегка уменьшает вес тела. Это, несомненно, эффективнейшее лекарство43 появилось в Великобритании уже в 1958 году, в Канаде в 1972 году, а вот в США – только в 1995-м44.

Возможно, кое-что о безудержном капитализме и проблемах в сфере здравоохранения США говорит тот факт, что FDA очень быстро одобряют дорогие и вредные лекарства, в то время как самый лучший и самый дешевый препарат был введен в обращение так поздно (смотрите также главу 20, стр. 384).

Степень, до которой область диабета коррумпирована, – тошнотворна. Предполагается, что Общество эндокринологов США – это академическое объединение врачей-диабетологов, но оно приглашает компании «получить полный доступ к эндокринной маркетинговой площадке через партнерство с Обществом эндокринологов, которое предлагает широкий выбор эндокринологов согласно вашим потребностям»37. Меня сейчас стошнит. Первое практическое руководство, выпущенное Обществом, рекомендовало измерить уровень тестостерона у всех мужчин старше 50 лет и утверждало, что лечение оправдано, даже если уровень не был низким, а симптомы позволяли предполагать гормональную недостаточность37. Меня сейчас снова стошнит. Это опаснейшие клинические рекомендации, поскольку тестостерон увеличивает риск развития рака простаты и поскольку никогда не проводились никакие скрининговые испытания, которые бы доказали, что этот совет приносит больше пользы, чем вреда. Такое клиническое испытание на самом деле и не нужно. Я более чем уверен, что оно свидетельствовало бы, что скрининг на «низкий тестостерон» – что бы это ни значило – вреден. Я не понимаю, почему мои коллеги не применяют здравый смысл; деньги же не могут быть настолько важны, особенно для тех, кто уже очень богат! Это какая-то непомерная алчность.

 

Компания Novo Nordisk вмешивается в академическую публикацию

В 2011 году академические исследователи опубликовали статью в журнале гастроэнтерологии (Gastroenterology), в которой сообщалось о повышенном риске развития панкреатита и рака поджелудочной железы у пациентов с диабетом, леченных двумя глюкагон-подобными пептид-1 препаратами. Они использовали базу данных FDA по зарегистрированным нежелательным лекарственным событиям, и дизайн анализа был весьма элегантным. Результаты выглядели убедительно и согласовывались с результатами экспериментов на животных и анализом, проведенным лекарственной комиссией Немецкой медицинской ассоциации, в котором нашли 11 сообщений о раке поджелудочной железы при применении одного из этих препаратов; это слишком высокий показатель по сравнению с другими противодиабетическими средствами45.

Исследование было опубликовано на сайте журнала в феврале 2011 года с пометкой, что это неотредактированная рукопись, которая была принята к публикации, и что рукопись пройдет техническое редактирование, набор и корректуру, прежде чем будет опубликована в окончательной форме.

Компания Novo Nordisk имеет на рынке препарат глюкагон-подобного пептида-1 – лираглутид (виктоза – victoza). Ее директор по исследованиям Мадс Крогсгаард Томсен написал в редакцию шестистраничное письмо под названием «Потенциально опасный спорный анализ будет опубликован в «Гастроэнтерологии». Письмо заканчивалось словами: «От имени компании Novo Nordisk, с целью чтобы обеспечить пациентам наиболее оптимальные рекомендации и предотвратить негативную реакцию общественности, мы хотели бы призвать журнал «Гастроэнтерология» задержать публикацию Элашоффа и соавторов до тех пор, пока она не будет подтверждена независимым статистическим анализом».

В письме не было никаких угроз судебного разбирательства, но каждый редактор знает, что когда продажи компании находятся под угрозой и она готовится к нападению, такая возможность всегда есть. Редактор отозвал статью, которая была переиздана в журнале в печатном виде в июле 2011 года, после того как авторы снова рассмотрели данные, с теми же результатами46.

То, что фармацевтическая компания препятствует академической публикации, это ужасно. Публикация на веб-сайте журнала является публикацией, и в соответствии с положениями Международного комитета редакторов медицинских журналов журнал не должен ни в коем случае удалять ее с сайта47. Люди могут высказаться в письмах в редакцию, и в случае необходимости могут быть опубликованы поправки. Убирать статью неправильно, и очень важно, чтобы мы выступили против гангстерских методов и сделали все возможное, чтобы защитить академическую свободу, без которой научный прогресс остановится. Мы не должны бояться угроз судебных разбирательств, когда делаем все честно; мы должны настаивать на своем. Слоны часто угрожают, но редко нападают.

Действия компании Novo выглядят особенно абсурдными, если посмотреть на факты. Когда она подавала заявку на одобрение этого препарата, в FDA серьезные опасения по поводу лираглутида испытывали два фармаколога-рецензента и один эксперт по клинической безопасности48. Рецензент по безопасности указала, что не рекомендует одобрять препарат, потому что «в США уже есть 11 классов препаратов, одобренных для гликемического контроля при сахарном диабете 2 типа… Потребность в новых видах терапии диабета типа 2 не столь неотложна, чтобы примиряться с опасениями по поводу серьезного риска».

Виктоза была одобрена в январе 2010 года вопреки советам рецензентов FDA. Директор отдела по оценке лекарств II, Кертис Роузбрау, отмел критику и объяснил, что в то время как «многие спонсоры могут ответственно выводить препарат в маркетинг, их дело основано на прибыли, и велико желание генерировать доходы. Кроме того, у большинства классов лекарств всегда имеются аналогичные препараты-конкуренты, что является еще большей мотивацией срочно генерировать прибыль, пока не появилось больше конкурентов». Сидней Вульф из организации Public Citizen сказал, что такого рода комментарий можно было бы ожидать от спонсора препарата или с Уолл-стрит, но не от высокопоставленного чиновника FDA.

В июне 2011 года компания Novo предупредила всех врачей США о негативных последствиях применения препарата лираглутид. Этого потребовали в FDA после того, как исследование показало, что врачи слишком мало внимания уделяют вредоносным эффектам лекарств49. FDA предупредило, что этот препарат может привести к развитию опухоли щитовидной железы и панкреатиту, который является фактором риска рака поджелудочной железы. Также они заявили, что этот препарат не должен использоваться в качестве первичного лечения до того, как будут завершены дополнительные исследования, и потребовали изучить сердечно-сосудистую безопасность и создать реестр рака для изучения возникновения рака щитовидной железы и других раков50.

В апреле 2012 года из организации Public Citizen направили петицию в FDA с просьбой запретить препарат лираглутид. Эксперименты показали, что у мышей, которые были генетически предрасположены к раку поджелудочной железы, он развивался быстрее, чем обычно в ответ на один из препаратов глюкагон-подобного пептида-1.

Я надеюсь, академические исследователи были правы, и вскоре препарат отзовут с рынка из-за его вреда. Как и многие другие лекарства от диабета, которые давно должны быть отозваны, такие как толбутамид (смотрите главу 9, стр. 166) и розиглитазон в США.

 

Ссылки

1. Strengthening the credibility of clinical research. Lancet. 2010; 375: 1225.

2. Nissen S. Slides presented at the FDA advisory meeting about rosiglitazone. 2010 July 13.

3. Cohen D. Rosiglitazone: what went wrong? BMJ. 2010; 341: 530–4.

4. Harris G. Diabetes drug maker hid test data. New York Times. 2010 July 13.

5. Gøtzsche P.C. Why we need easy access to all data from all clinical trials and how to accomplish it. Trials. 2011; 12: 249.

6. Khan H., Thomas P. Drug giant AstraZeneca to pay $520 million to settle fraud case. ABC News. 2010 April 27.

7. Bass A. Side Effects – a prosecutor, a whistleblower, and a bestselling antidepressant on trial. Chapel Hill: Algonquin Books; 2008.

8. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007; 356: 2457–71.

9. Nissen S.E. Setting the RECORD straight. JAMA. 2010; 303: 1194–5.

10. Mitka M. Critics press FDA to act on evidence of rosiglitazone’s cardiac safety issues. JAMA. 2010; 303: 2341–2.

11. Moynihan R. Rosiglitazone, marketing, and medical science. BMJ. 2010; 340: c1848.

12. Home P.D., Pocock S.J., Beck-Nielsen H., et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes an interim analysis. N Engl J Med. 2007; 357: 28–38.

13. Home P.D., Pocock S.J., Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet. 2009, 373: 2125–35.

14. Psaty B.M., Prentice R.L. Minimizing bias in randomized trials: the importance of blinding. JAMA. 2010; 304: 793–4.

15. Psaty B.M., Furberg C.D. The record on rosiglitazone and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2007; 357: 67–9.

16. Graham D., Gelperin K. More on advisory committee decision. BMJ. 2010; 341: 519.

17. Mello M.M., Goodman S.N., Faden R.R. Ethical considerations in studying drug safety – the Institute of Medicine report. N Engl J Med. 2012; 367: 959–64.

18. Cohen D. FDA puts rosiglitazone post-marketing trial on hold. BMJ. 2010; 341: c4017.

19. Tanne J.H. GSK is accused of trying to suppress editorial on rosiglitazone. BMJ. 2010; 340: c2654.

20. Slaoui M. The rise and fall of rosiglitazone: reply. Eur Heart J. 2010; 31: 1282–4.

21. FDA Drug Safety Communication. Avandia (Rosiglitazone) Labels now Contain Updated Information about Cardiovascular Risks and Use in Certain Patients. 2011 Mar 3.

22. Wang A.T., McCoy C.P., Murad M.H., et al. Association between industry affi liation and position on cardiovascular risk with rosiglitazone: cross sectional systematic review. BMJ. 2010; 340: c1344.

23. Lehman R., Yudkin J.S., Krumholz H.M. Licensing drugs for diabetes. BMJ. 2010; 341: 513–14.

24. Solomon D.H., Winkelmayer W.C. Cardiovascular risk and the thiazolidinediones: déjà vu all over again? JAMA. 2007; 298: 1216–18.

25. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J., et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1279–89.

26. Charbonnel B., Dormandy J., Erdmann E., et al. The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care. 2004; 27: 1647–53.

27. PROactive Study Executive Committee and Data and Safety Monitoring Committee. PROactive study. Lancet. 2006; 367: 982.

28. Gøtzsche P.C., Hróbjartsson A., Johansen H.K., et al. Constraints on publication rights in industryinitiated clinical trials. JAMA. 2006; 295: 1645–6.

29. Chan A.-W., Hróbjartsson A., Haahr M.T., et al. Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles. JAMA. 2004; 291: 2457–65.

30. Chan A.-W., Hróbjartsson A., Jørgensen K.J., et al. Discrepancies in sample size calculations and data analyses reported in randomised trials: comparison of publications with protocols. BMJ. 2008; 337: a2299.

31. Jack A. European drugs watchdog to step up scrutiny. Financial Times. 2012 March 6.

32. Hillaire-Buys D., Faillie J.L., Montastruc J.L. Pioglitazone and bladder cancer. Lancet. 2011; 378: 1543–4.

33. European Medicines Agency. Assessment report, Pioglitazone ratio. EMA/391408/2012. 2012 May 24.

34. Ray W.A., Stein C.M. Reform of drug regulation – beyond an independent drug-safety board. N Engl J Med. 2006; 354: 194–201.

35. Hillaire-Buys D., Faillie J.L. Pioglitazone and the risk of bladder cancer. BMJ. 2012; 344: e3500.

36. FDA Drug Safety Communication. Update to Ongoing Safety Review of Actos (pioglitazone) and Increased Risk of Bladder Cancer. 2011 June 6.

37. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

38. Avorn J. Powerful Medicines: the benefi ts, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

39. Brody H. Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefi eld; 2008.

40. Nissen S.E., Wolski K., Topol E.J. Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2005; 294: 2581–6.

41. Brophy J.M. Selling safety – lessons from muraglitazar. JAMA. 2005; 294: 2633–5.

42. Abramson J. Overdo$ed America. New York: HarperCollins; 2004.

43. Saenz A., Fernandez-Esteban I., Mataix A., et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3: CD002966.

44. Wikipedia. Metformin. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/Metformin (accessed 12 October 2012).

45. Spranger J., Gundert-Remy U., Stammschulte T. GLP-1-based therapies: the dilemma of uncertainty. Gastroenterology. 2011; 141: 20–3.

46. Elashoff M., Matveyenko A.V., Gier B., et al. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology. 2011; 141: 150–6.

47. Gøtzsche P.C., Mæhlen J., Zahl P.H. What is publication? Lancet. 2006; 368: 1854–6.

48. Public citizen to FDA: pull diabetes drug Victoza from market immediately. Public Citizen. 2012 April 19.

49. Lindeberg M. [Novo Nordisk has sent warnings about the cancer risk with its diabetes drug Victoza to US physicians]. Berlingske. 2011 June 14.

50. US Food and Drug Administration. FDA Approves New Treatment for Type 2 Diabetes. 2010 Jan 25.

51. Maxmen A. Debate on diabetes drugs gathers pace: petition unveils unnerving reports on potential carcinogenicity of GLP-1 mimics. Nature. 2012 April 30.