1. Гнусные секретики

Какова цена великого поступка? В 2008 году состоялся эксперимент: опытным шахматистам показали игру, в которой можно победить пятью хорошо известными ходами. Но был и более яркий, нетрадиционный способ выиграть в той же игре — всего за три хода. Эксперты, когда им задали вопрос, каков самый быстрый способ победить в этой игре, обычно выбирали знакомую пятиходовку, а оптимальную трехходовку не учитывали. И лишь самые блистательные шахматисты — гроссмейстеры — видели победу в три хода; обычные опытные игроки предпочитали привычный вариант.

Это часть нашей природы — решать задачи опробованными способами. Но знание вариантов, действенных в прошлом, способно ослеплять, скрывать от нас видение, необходимое для значительных шагов вперед. Наши величайшие ученые — те, кто, невзирая на накопленный опыт, располагают свободой мыслить по-другому. В этом смысле Чарлз Джейнуэй, иммунолог из Йельского университета, был как раз одним из величайших ученых. О нем же сказано, что он был «одним из самых интересных, порядочных и вдумчивых иммунологов на планете».

Джейнуэй родился в 1943 году в Бостоне, изучал химию, а затем медицину в Гарварде. На его выбор медицины повлиял отец, выдающийся гарвардский педиатр и руководитель Бостонской детской больницы, однако Джейнуэй счел, что «хирургия обречет [его] на целую жизнь возни с однообразными процедурами», а потому переключился на фундаментальные исследования. Женился юным, однако в 1970 году, в двадцать семь, развелся с женой Сэлли, когда их ребенку был год. В результате он «много лет чувствовал себя одиноким», зато выиграл время и свободу для собственных исследований. В 1977 году пришел на факультет в Йель, где познакомился со своей будущей второй женой Ким Боттомли — та тоже была видным иммунологом.

В 1989 году Джейнуэй ломал голову над тем, что сам он назвал «гнусным секретиком» нашего понимания иммунитета. Его задача касалась вакцин и тогдашних представлений о механизме их действия. Ключевой принцип вакцинации сводится к привычному представлению о том, что с заражением, вызываемым вирусом или бактериями, иммунная система справляется гораздо действеннее, если уже сталкивалась с этими вирусом или бактериями. Таким образом, как говорит нам привычное знание, прививка дает организму возможность соприкоснуться с мертвым микробом или его безвредной разновидностью. Подталкивая иммунную систему крепить оборону против этого микроба, прививка готовит организм человека к быстрому отклику, если доведется вновь столкнуться с тем же микробом. Такой механизм действенен, потому что иммунные клетки, активируемые тем или иным микробом, размножаются и остаются в теле довольно долго — достаточно долго, чтобы уничтожить микробов, и, следовательно, если те же микробы обнаружатся в теле вновь, эти клетки будут готовы к бою. Вроде бы вот так, всего в нескольких строках, можно объяснить одну из величайших медицинских побед человечества.

Но стоит сделать всего один шаг в глубину — и выяснится, что есть в вакцинации и некоторый налет алхимии. «Гнусный секретик» состоит в том, что вакцины действуют качественно лишь при добавлении так называемых адъювантов. Адъюванты (от латинского adiuvare — «помогать») — это вещества, например гидроксид алюминия, которые, как случайно выяснилось, помогают вакцине подействовать. Вроде бы ерунда — гидроксид алюминия как-то укрепляет действенность вакцины, — но Джейнуэю эта техническая мелочь явила изъян в нашем фундаментальном понимании: никто не мог толком объяснить, почему адъюванты имеют такое свойство. Постижение механизмов прививок, несомненно, значимо — если не считать обеспечение людей чистой водой, ничто, даже антибиотики, не спасло столько жизней, сколько прививки, — и Джей- нуэй решительно настроился разобраться, почему же адъювант необходим. В ходе этих исследований он обрел совершенно новое понимание, как на самом деле работает иммунная система.

* * *

Вакцинацию как медицинскую процедуру начали применять задолго до каких бы то ни было ученых знаний о том, как этот процесс устроен. Первые описания этого спасающего жизни приема есть даже в фольклоре. Целенаправленное заражение организма с целью его защиты — прививка — применялось в Китае, Индии и некоторых африканских странах намного раньше, чем сложились формальные медицинские процедуры. Научная же история начинается с 1721 года, когда британская королевская семья встревожилась из-за эпидемии оспы, особенно обеспокоившись за здоровье своих детей. Королевские особы слыхали о деревенских традициях и заморских байках, что от болезни можно сделать прививку, но как именно эту процедуру проводить — тут возникали противоречия. Лучше ли применять жидкость из сформировавшегося волдыря? Или предпочтительнее выжать оспину вручную? Уже было хорошо известно, что оспой болеют лишь раз в жизни, а потому вопрос стоял в том, следует ли применять к человеку небольшую дозу оспы так, чтобы при этом человека не убить. Чтобы определить безопасность и действенность прививки прежде, чем применять ее к королевской семье, требовалось произвести пробу, и этой чести сочли достойными узников тюрем.

Первое увековеченное «клиническое испытание» в истории иммунологии произвели на «добровольцах», привлеченных на том основании, что они участвуют в потенциально смертоносном эксперименте — или же их ждет неизбежная казнь по судебному приговору. 9 августа 1721 года на руках и ногах шести приговоренных были произведены надрезы. В надрезы втерли пробы кожи и гноя, взятые у больного оспой. Еще одной заключенной ввели образцы кожи и гноя в нос — о неприятности этой процедуры и говорить незачем. За происходящим наблюдали двадцать пять представителей ученой элиты, в том числе и члены Королевского общества (королевский статус ему присвоили в 1662 году, однако критерии приема были по-прежнему невнятны). В полном соответствии с народным знанием, все заключенные через день-другой явили признаки оспы, а затем выздоровели. Женщина, которую прививали назально, заболела сильнее прочих, однако тоже поправилась. 6 сентября 1721 года король Георг I помиловал приговоренных добровольцев, и их выпустили на свободу. Их иммунные системы уберегли их сразу от двух казней — от эшафота и от оспы.

Через несколько месяцев, 17 апреля 1722 года, принц и принцесса Уэльские — которые через пять лет сделаются королем Георгом II и королевой Каролиной — привили двух своих дочерей. Событие осветили все газеты, что вызвало немалый интерес к прививкам (вот нам напоминание, до чего сильно высокопоставленные особы или «звезды» влияют на общественное отношение к новым научным мыслям). Тем не менее эта процедура сохраняла неоднозначность — отчасти потому, как говорили некоторые, что такое вмешательство противно Природе Бога: например, один лондонский проповедник в 1722 году вещал об «опасном и греховном деянии — прививке»; впрочем, была и другая причина: около 2 % людей после сознательного прививания оспы все-таки скончались.

Сорок восемь лет спустя двадцатиоднолетний юноша по имени Эдвард Дженнер начал свои три года учебы в лондонской больнице Св. Георга под руководством Джона Хантера, одного из выдающихся английских хирургов и анатомов. Хантер помог отточить критические способности Дженнера и воспитал в нем страсть к эксперименту, однако до дней полного расцвета своего протеже не дожил. Хантер умер в 1793 году, за три года до того, как Дженнер открыл способ обходить опасности прививки без потери благоприятного результата.

Бо´льшую часть жизни проработав сельским врачом в маленьком городке Беркли, Глостершир, Дженнер не понаслышке знал, что доярки оспой не болеют никогда. Его осенило: возможно, все дело в том, что эти женщины соприкасаются с коровьей оспой, легкой вирусной инфекцией, которую люди способны подцепить от коров, и это соприкосновение защищает доярок от оспы, а потому гной из не грозящих смертью волдырей коровьей оспы можно применять вместо гноя больных оспой — оспа человека гораздо опаснее коровьей. Эксперимент, проведенный Дженнером и сделавшийся легендарным, состоялся 14 мая 1796 года. Дженнер взял пробу гноя у доярки Сары Нелмз, заразившейся коровьей оспой от коровы по кличке Цветик, и привил этим веществом Джеймза Фиппса, восьмилетнего сына своего садовника. Затем Джеймзу ввели гной пациента, больного обычной оспой, и Джеймз не заболел.

Считается, что с этим экспериментом возникла иммунология, однако в то время Дженнер едва смог опубликовать результаты своих исследований. Королевское общество сообщило, что проведенный эксперимент — разовый, что правда, и предложило проверить его на многих других пациентах-детях, прежде чем делать подобные смелые заявления. Дженнер повторил свой опыт на других, включая и собственного одиннадцатимесячного сына, однако заново обращаться в Королевское общество не стал. Дженнер опубликовал эту работу за свой счет — в виде семидесятипятистраничной книги, набранной крупным шрифтом. Поначалу ее можно было достать лишь в двух лондонских магазинах, однако 17 сентября 1798 года книга была издана всерьез и обрела громкую славу. Понятие «вакцина» возникло через несколько лет, его предложил друг Дженнера — как описание этого открытия, от латинского слова, означающего «корова» — vacca. Оспа стала первым заболеванием, с которым управились в общемировом масштабе и полностью устранили ее к 1980 году.

Дженнер никогда не сомневался, что его работа способна привести к полному уничтожению оспы на планете, однако так и не обрел глубинного понимания, как вакцинация действует. До прозрения, посетившего Джейнуэя в 1989 году, повсеместно считалось, что присутствие микроба в организме вызывает иммунный ответ, потому что тело обучено засекать молекулы, с которыми оно прежде не сталкивалось; иными словами, иммунная система действует, откликаясь на молекулы, которыене свои — то есть, чуждые телу. Соприкоснувшись с молекулами, чуждыми телу, иммунная система готова быстро отозваться на те же самые не свои молекулы, если доведется столкнуться с ними вновь. Однако эксперименты, проведенные двумя учеными, работавшими независимо друг от друга в 1920-х го- дах (когда именно — неясно), не подпадали под такое вот простое объяснение механизма вакцинации, и Джейнуэй поэтому крепко задумался.

Эксперимент провели французский биолог Гастон Рамон и лондонский врач Александр Гленни. Оба обнаружили, что белковая молекула, вырабатываемая бактериями, вызывающими дифтерию, — дифтерийный токсин, — можно обезвредить нагреванием и малыми дозами химического формалина. Потенциально это означало, что обезвреженный токсин можно применять как вакцину от этой болезни. Но, к удивлению ученых, обезвреженный токсин, введенный животным, пробудил к жизни лишь мимолетный иммунитет. Наблюдение это в свое время сочли занятным, не более, и почти забыли о нем, однако десятилетия спустя Джейнуэй рассудил, что белок бактерии — не своя молекула, то есть не часть человеческого тела, а потому, согласно общепринятому мнению 1980-х, объяснить, почему она как вакцина не действует должным образом, не получается. Как так: гной из волдырей коровьей оспы — действенная вакцина, размышлял Джей- нуэй, а белковые молекулы, подобные дифтерийному токсину, выделенному из микробов, — нет?

Гленни был трудоголиком и при всей своей застенчивости и нелюдимости умело организовывал исследования — упорядочивал процедуры так, чтобы вместе со своими коллегами проводить множество экспериментов с большой эффективностью. Времени на тщательный статистический анализ у него не оставалось: результаты он делил на «очевидные и полезные либо сомнительные и не имеющие ценности». Такое отношение — вперед-вперед, скорей-скорей — значимый для его лаборатории фактор: так удавалось перебирать громадный объем экспериментальных условий, отыскивать способ заставить дифтерийный токсин действовать как вакцина. И вот наконец в 1926 году команда Гленни обнаружила, что, когда дифтерийный белок чистили химическими методами с применением солей алюминия, это помогало удерживать дифтерийный токсин в человеческом организме подольше — и тогда успевал развиваться иммунный отклик, однако никто не догадывался, как и почему так получается. После Гленни обнаружили и другие вещества — парафиновое масло, например, — которые помогают вакцине действовать, как помогали ей соли алюминия, и эту группу веществ назвали адъювантами. Но все равно никакого общего свойства, объясняющего их действие, установить не удалось.

В январе 1989 году Джейнуэй и его коллега-супруга, иммунолог Ким Боттомли, обсуждали, что́ происходит в организме, когда нам случается порезаться или подцепить инфекцию. Они осознали, что вот так с наскока объяснить, как начинается иммунный отклик, не выходит: что служит побудителем? По воспоминаниям Боттомли, они с мужем часто спорили о науке, сидя в машине, а потом попросту забывали о сказанном, однако в этот раз они участвовали в конференции в Стимбоут-Спрингз, Колорадо, а потому имели при себе блокноты. Тот спор застрял у Джейнуэя в уме. В последующие несколько месяцев он размышлял над тем вопросом — как начинается иммунный отклик? — а также над вопросом, как работают адъюванты, и одновременное обдумывание этих двух загадок как раз и привело его к революционной мысли.

Важная подсказка: оказалось, что особенно действенный адъювант — вещество, обычно присутствующее во внешней оболочке бактерии (крупная молекула с неуклюжим названием липополисахарид, ЛПС). А что если, рассуждал Джейнуэй, присутствие чего-то, прежде телу не присущего, — не единственный предвестник дальнейшего обязательного иммунного отклика? А ну как должно быть что-то еще — второй сигнал, — чтобы запустить иммунную реакцию, и его подает адъювант, что, в свою очередь, способно воспроизводить присутствие настоящих микробов? Так можно было бы объяснить, почему белковые молекулы, взятые у исходных микробов, не действуют как вакцина, а вот молекулы, подобные ЛПС, выделенные из внешней оболочки бактерий, — прекрасные адъюванты.

Джейнуэй впервые представил свои соображения — с большим смаком, надо сказать, — в ныне знаменитой статье «Приближаемся к асимптоте? Эволюция и революция в иммунологии», опубликованной в тезисах престижного съезда в Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк, проведенного в июне 1989 года. В той статье Джейнуэй выдвинул предположение, что все изучают иммунную систему так, будто знание о ней приближается к «своего рода асимптоте, где будущие эксперименты очевидны, выполнить их технически трудно, а цель — достигать все большей точности, а не революционных подвижек в понимании». В результате эти исследования упускают нечто значимое: «громадную брешь» в нашем понимании, как именно запускается иммунный ответ. Джейнуэй предположил, что различение своего и не своего недостаточно: иммунная система должна быть способна засечь нечто угрожающее телу до того, как произойдет иммунный отклик, а значит, иммунная система, рассудил он, обязана уметь замечать красноречивые признаки настоящих микробов или зараженных клеток. Он предсказал, что у нашей иммунной системы должен существовать целый отдел, который еще предстоит определить, задача которого как раз такова, и Джейнуэй даже предсказал, каков вероятный механизм ее работы.

Как мы сами убедились и как показал Джей- нуэй, никто в то время не обращал особого внимания на то, как именно зарождается иммунный ответ, и большинство ученых (если не все) сосредоточивались на понимании другого аспекта иммунитета, связанного с прививками и вакцинацией, а именно: почему иммунная система способна отзываться на вторжение микробов быстрее и действеннее, если это происходит повторно. Было известно, что ключевые для этого процесса — два типа белых кровяных телец под названием Т- и В-лимфоциты, или же Т-клетки и В-клетки. На поверхности этих белых кровяных клеток есть чрезвычайно важная молекула-рецептор, названная без особой фантазии Т-клеточный рецептор и В-клеточный рецептор соответственно. Эти рецепторы относятся к классу биологических молекул — белков, а это длинные цепочки атомов, свертывающиеся в причудливые клубки, хорошо приспособленные для той или иной задачи, которую выполняют в живом организме. В целом, белки связывают другие молекулы или соединяются с ними, в том числе и с другими белками, и таким образом выполняют свои задачи, а форма того или иного белка определяет, с другими молекулами какого типа этот белок способен связываться, — подобно кусочкам головоломки, стыкующимся друг с другом благодаря взаимодополняющим очертаниям. Рецептор любой отдельной Т- или В-клетки имеет свою индивидуальную форму, слегка отличающую клетку от остальных, что позволяет им связываться с разными чужеродными молекулами. Молекулы-рецепторы торчат на поверхности иммунной клетки вовне и, связываясь с чем-то, чего в вашем теле до сих пор не было, «включают» иммунную клетку, и та уничтожает микроба или зараженную клетку напрямую — или же призывает на помощь другие иммунные клетки. Самое главное заключается вот в чем: активированная иммунная клетка размножается и населяет ваш организм множеством клеток, снабженных таким же полезным рецептором. Некоторые такие клетки остаются в теле надолго, благодаря чему у иммунной системы есть память на микробов и вирусы, с которыми она прежде сталкивалась, — что, конечно, и есть ключ к механизму вакцинации.

Важно и то, что рецепторы на Т- и В-клетках существуют не для связывания микробов как таковых: концы у этих рецепторов формируются произвольно, что позволяет им связывать самые разнообразные молекулы. То, как тело обеспечивает связывание исключительно микробов и вирусов, — одно из величайших чудес иммунной системы и устроено оно вот как. Любая Т- или В-клетка отращивает себе рецептор, пока развивается в костном мозге. Перетасовка генов по мере развития клетки наделяет каждую клетку уникально очерченным рецептором. Однако, прежде чем попасть в кровяное русло, каждая отдельная Т- или В-клетка проходит проверку — способен ли ее рецептор связывать здоровые клетки. Если способен, тогда эта конкретная Т- или В-клетка подлежит уничтожению, поскольку иметь такую иммунную клетку в организме опасно. Таким образом защищать наш организм допускаются лишь Т- и В-клетки, не способные атаковать здоровые клетки; и по той же логике, если рецептор Т- или В-клетки способен связаться с чем бы то ни было, оно обязано быть молекулой, которой прежде в нашем теле не бывало. Формально выражаясь, так иммунная система отличает свое — составляющие вашего тела — от чужого, то есть того, что не часть вас.

Джейнуэй как раз и разглядел, что все не так просто. В частности, он предсказал существование рецепторов (он назвал их образ-распознающими), которые не формируются случайно и затем отсеиваются, а имеют неизменные очертания, благодаря которым эти рецепторы способны соединяться с конкретными микробами или зараженными клетками (точнее, с молекулярными последовательностями, которые есть только у микробов или у больных клеток). Поскольку такой способ определения микробов иммунными клетками представился Джейнуэю гораздо более простым, чем сложный процесс производства иммунных клеток с рецепторами, имеющими какую попало форму, а затем уничтожения тех, что способны противодействовать здоровым клеткам, ученый предположил, что рецепторы с неизменными очертаниями, вероятно, развились в первую очередь чтобы защищать организм от болезни, и лишь позже, когда жизнь на Земле усложнилась, развилась более затейливая иммунная система, в которой возникли Т- и В-клетки.

Более простая система из образ-распознающих рецепторов фиксированной формы, которую предвидел Джейнуэй, образует часть так называемого врожденного иммунитета — в отличие от другой стороны нашей иммунной защиты, которая существует за счет памяти о пережитых инфекциях: это приобретенный иммунитет. Понятие «врожденный иммунитет» уже было в употреблении до Джей- нуэя — им описывали быстродействующие механизмы защиты, обеспечиваемые кожей, слизью и мгновенными действиями иммунных клеток, устремляющихся к порезу или ране, однако в учебниках этому предмету уделяли всего несколько страниц, в том числе — и в учебнике-бестселлере авторства самого Джейнуэя. Революционными мысли Джейнуэя оказались в том, что он, по сути, предложил новую миссию иммунной системы. До Джейнуэя raison d’être иммунной системы сводили к отклику на то, чего прежде в теле не было. Однако Джейнуэй объявил, что иммунная система обязана откликаться на то, чего прежде в теле не было — и оно должно быть микробное или вирусное.

Теперь уже, задним числом, понятно вот что: необходимо, чтобы иммунная система не просто откликалась на то, чего в теле прежде не было. Пища, безвредные кишечные бактерии или пыль в воздухе — не часть человеческого тела, но никакой угрозы не представляют и не должны вызывать действие иммунной системы. Но, как сказал в 1930 году Джордж Бернард Шоу, «наука неспособна решить одну задачу, не поставив при этом еще десять». Даже если оставить в стороне самую крупную неувязку, с которой столкнулись соображения Джейнуэя, — недостаток экспериментальных данных в поддержку этих соображений, — имелась и теоретическая нестыковка: микробы и вирусы стремительно размножаются. Скорость их размножения не умещается в голове. Одна-единственная зараженная вирусом человеческая клетка способна произвести сотню новых вирусных частиц. Это означает, что всего три экземпляра вируса, пройдя четыре цикла воспроизведения — примерно за несколько дней, — приведут к 300 миллиардам новых вирусных частиц. И так дело обстоит не только с вирусами: в оптимальных условиях бактерии делятся каждые двадцать минут, то есть одна бактерия способна произвести пять миллиардов триллионов (5 × 1021) бактерий всего за день — примерно столько звезд во Вселенной. На практике микробы в человеческом теле в таких масштабах размножаться неспособны, потому что для этого потребовался бы неограниченный объем ресурса, но тем не менее популяция микробов стремительно достигает громадных размеров — гораздо быстрее, чем мы со своими двумя жалкими отпрысками в расчете на семейную пару, за целую жизнь. Это подводит нас к ключевой трудности, возникающей в связи с соображениями Джейнуэя: всякий раз, когда микроб размножается, у него в генах происходят случайные перемены — мутации, — и из-за них микроб с немалой вероятностью или даже неизбежно теряет молекулярные характеристики, замеченные нашей иммунной системой. Иными словами, в целой популяции вирусов или бактерий некоторые чисто случайно — потому что их очень много — окажутся с генетическими отличиями, из-за которых изменится та часть микроба, с которой образ-распознающий рецептор должен связываться. Микробы, у которых нет «молекулярного образа», избегут распознания иммунной системой и бодро размножатся.

Джейнуэй это понимал и предположил, что «распознаваемый образ должен быть результатом комплексного исключительного [процесса] внутри микроорганизма». Иначе говоря, узнаваемая структура микроба должна быть чем-то настолько исключительно важным для его жизнедеятельности, что изменить ее было бы столь же исключительно трудно — если вообще возможно. У Джейнуэя были данные о том, что у микробов такие особенности есть — и насущно необходимые для их выживания, и уязвимые для атаки: пенициллин действует как раз благодаря этому. Когда бактерия делится, ей нужно выстроить клеточную стенку, облекающую две дочерние клетки. Вот что важно: процесс этот настолько сложный, что бактерия не запросто способна его изменить. Пенициллин действует, вмешиваясь на последней стадии этого процесса. В результате нет такой простой генетической мутации, какая позволила бы бактерии увернуться от действия пенициллина. Да, бактерия способна стать стойкой к антибиотику, выстраивая клеточную стенку совершенно иначе, но это непросто, а потому пенициллин остается действенным против громадного диапазона микробов: он связывается с белковыми молекулами бактерий, занятыми в жизненно важном и сложном процессе.

Один ученый вспоминает: Джейнуэй, представляя свою работу, аудиторию «заинтересовал, но не убедил». Другой рассказывает, что «сообщество не было готово к соображениям Чарли». Стоя перед многими величайшими в мире иммунологами, Джейнуэй набрался уверенности и заявил, что все упускают неимоверно важное в том, как работает иммунная система, хотя, по его собственным словам, «экспериментального подтверждения… не имеется». Попросту говоря, в то время никто не мог определить, революционны ли мысли Джейнуэя или же это причудливый вздор.

О статье Джейнуэя почти забыли — в последующие семь лет в других статьях на нее почти не ссылались. Но одного человека — в 4500 миль от Джейнуэя — она затронула, и вопреки всему этот человек вернул затеи Джейнуэя из небытия. Осенью 1992 года аспирант Московского государственного университета Руслан Меджитов прочитал статью Джейнуэя, и та переменила Меджитову жизнь.

* * *

Меджитов родился в Ташкенте, Узбекистан, и в ту пору, работая над кандидатской диссерта- цией в Москве, изучал эволюцию молекул, позволившую им устанавливать связи друг с другом, — и тут прочел статью Джейнуэя. Советский Союз распался, научные исследования в стране оказались под угрозой; Меджитов вспоминает те годы как «время полного хаоса, и никакого финансирования». В результате он не мог получить практического опыта работы в лаборатории и вынужден был посвящать время размышлениям и чтению, а доступны ему были только старые учебники, но Меджитову казалось, что они лишь сбивают его с толку. Учащихся в библиотеку, где хранилась копия статьи Джейнуэя, не допускали, но Меджитов на личном обаянии все же туда пробился. Копаясь на полках, он наткнулся на статью Джейнуэя, и логика этого материала тут же захватила его. «Бывают такие моменты — когда лампочка вспыхивает… я нутром чувствовал… казалось, будто статья все объясняет», — вспоминает Меджитов. Половину своей месячной стипендии он потратил на ксерокопирование тех бумаг.

Взбудораженный, он рвался обсуждать находку — принялся писать Джейнуэю электронные письма. Для этого нужно было просить разрешение воспользоваться факультетским электронным адресом, у которого было ограничение в триста слов в день — из-за стоимости этой услуги. Меджитов вспоминает, как пришлось сохранить сообщение Джейнуэю на дискету, а следом передать ее заведующему единственным на весь университет компьютером, у которого был выход в Интернет. Любой возможный ответ тоже скопировали бы на дискету и вернули Меджитову.

Джейнуэй гордился своими соображениями о врожденном иммунитете и расстраивался, что маститые иммунологи пренебрегают этим видением, а потому электронные письма от аспиранта из Москвы, желавшего поговорить на эту тему, воодушевили Джейнуэя. В конце концов Меджитов спросил, можно ли ему поработать в лаборатории Джейнуэя в Йеле. Джейнуэй обсудил это с женой, однако та отнеслась скептически. Меджитов же тем временем выиграл исследовательскую стипендию на три месяца в Калифорнийском университете в Сан- Диего. Одолжил денег на перелет у двоюродного брата и в 1993 году принялся за работу: написал программу, которая бы распознавала и упорядочивала генетический код, — в то время это была новая область исследований. Самое главное — он вел семинар по своим исследованиям, на ломаном английском, а на этот семинар ходил президент Американского общества иммунологии — Ричард Даттон.

Даттон был поражен. Меджитов рассказал ему, что его работа по стипендии скоро заканчивается, и что он состоит в переписке с Джейнуэем — и мечтал бы работать с ним. Даттон оставил Джейнуэю сообщение на автоответчике — сказал, что Меджитов кажется ему хорошим ученым. Наутро Меджитов получил электронное письмо от Джейнуэя с предложением работы.

Второго января 1994 года Меджитов наконец познакомился с Джейнуэем очно. Оба — масштабные мыслители, страстно увлеченные своими идеями; так начались партнерство и дружба на всю жизнь. Ключевую непосредственную задачу этот тандем поставил себе такую: выяснить, действительно ли иммунные клетки человека наделены «образ-распознающими рецепторами», способными засекать характерные особенности микробов. Одного примера им бы хватило, но задача стояла колоссальная, а недостаток практического опыта у Меджитова работал против них. Как писал Роальд Даль в последней своей книге для детей, «следи, блестя глазами, за всем миром вокруг, потому что величайшие тайны всегда скрыты в самых неожиданных местах». Так вышло и у Меджитова: источник его успеха оказался неожиданным — насекомые.

Как и нам, насекомым угрожают микробы — бактерии и грибковые, и все же, как заметил в середине 1960-х годов ученый Пьер Жоли, насекомые вроде бы совсем не страдают от оппортунистических инфекций. Работая в Страсбурге, Жоли обнаружил, что так оно и есть, даже если пересаживать органы от одного насекомого к другому, из чего сделал вывод, что у них должна быть некая особенно мощная иммунная защита. В лаборатории у Жоли трудился двадцатитрехлетний аспирант по имени Жюль Офман, увлеченный исследованиями насекомых, потому что отец его был энтомологом. Офман взялся разобраться, как действует иммунная система этих существ, — этим уже занимался Жоли, — и начал с кузнечиков.

Когда в 1978 году Жоли ушел на покой, Офман, тогда уже тридцатишестилетний, возглавил лабораторию. Со временем Офман переключил внимание своей команды с кузнечиков на крошечную мушку — дрозофилу, которая питается плодами и плодится на них. Плодовые мушки стали подопытнымиорганизмами в начале ХХ века, потому что их легко содержать, у них простая диета — плодовые очистки, — и короткий жизненный цикл длиной в две недели. Впоследствии они сыграли громадную роль в биомедицинских исследованиях, и благодаря им сделано по крайней мере пять открытий, удостоенных Нобелевской премии. Однако для Офмана практической причиной переключения на плодовых мушек стало то, что у половины его команды открылась аллергия на кузнечиков. Жена Офмана Даниэль, его аспирантка, страдала особенно сильно.

Группа Офмана вводила бактерии плодовым мушкам и затем периодически делала им анализ крови — проверяла способность мушиного организма устранять другие бактерии. Как только у крови мушек проявлялось антибактериальное действие, это означало, что иммунный отклик состоялся. Далее его команда взялась искать ответ на два ключевых вопроса. Первый: какие разновидности молекул наделяют мушиную кровь способностью убивать микробов? Второй: какие гены управляют иммунным ответом мушки? На первый вопрос, как выяснилось, ответить довольно просто. У шелкопряда были обнаружены молекулы особой разновидности (короткие фрагменты белка, именуемые пептидами), обладающие антибактериальным действием, и группа Офмана нашла похожие молекулы и у мушек — слегка отличавшиеся молекулы, способные уничтожать различных микробов. У 100 000 мушек, например, Офман с коллегами смог выделить пептид, при помощи которого мушки справляются с грибками (ныне это можно было бы сделать, задействовав всего пару десятков особей).

Как выяснилось, для ответа на второй вопрос — какие гены значимы для иммунного отклика мушки, — выбор именно плодовой мушки как предмета исследования оказался решающим: устройство гена этого насекомого уже было изу- чено в других лабораториях, по всевозможным другим причинам. Эта отдельная от них работа дала команде Офмана необходимые подсказки. Первая подсказка: ген насекомых под названием Тoll — от немецкого слова, означающего «здоровский, замечательный», — необходимый для развития эмбриона плодовой мушки, оказался похожим на человеческий ген (рецептор интерлейкина-1, IL-1), а о его роли в иммунитете уже было известно. К тому же, как тогда выяснилось, некоторые гены, имеющиеся и у мушек, и у человека (их называют транскрипционными факторами NF-κB), важны для иммунных ответов человеческого организма. Воодушевленные этими недавними открытиями, Офман и его коллеги взялись проверять, возникнут ли у мушек трудности в борьбе с инфекциями, если отключить у них определенные гены. Решающие эксперименты провел Бруно Леметр, влившийся в команду Офмана в ноябре 1992 года. В серии экспериментов, состоявшихся в 1993–1995 годах, он обнаружил, что способность мушек противостоять грибковой инфекции зависит от толл-гена. Это блистательное открытие недвусмысленно доказало, что гены, отвечающие за эмбриональное развитие мушки, включены и в иммунную систему — и это мгновенно признали. В сентябре 1996 года обложку журнала «Селл», одного из самых престижных научных изданий на свете, украсила зрелищная фотография мушки с недействующим толл-геном — ее опушило грибком.

В июне 1992 года, до того, как это открытие было сделано, Офман отправился в Йель повидаться с Джейнуэем, потому что, как вспоминает Офман, ему «не хотелось провести всю жизнь в гетто для насекомых». Их беседы породили объединенную программу исследований с целью сравнить иммунитет насекомых, мышей и людей, и в 1993 году Офман организовал, возможно, первый всемирный съезд, посвященный врожденному иммунитету, и провели его в Версале. Весной 1996 года последовала встреча в Глостере, Массачусетс, и Офман впервые доложил Джейнуэю и Меджитову об открытии, совершенном его командой: толл-ген играет важную роль в защите насекомого от грибка. Джейнуэй и Меджитов пришли в восторг.

Точный порядок последующих событий зависит от того, кто излагает эту историю. Меджитов утверждает, что он уже какое-то время работал над человеческим геном, похожим на толл-, тогда как другие намекают, что это открытия, связанные с насекомыми, подтолкнули его и Джейнуэя поискать нечто похожее у человека. Так или иначе, Меджитов, работая в лаборатории Джейнуэя, ускорил поиски человеческого эквивалента толл-гена насекомых, и обнаружил он, что этот ген способен активировать другие гены (прицельно транскрипционные факторы NF-кB), о которых было известно, что они участвуют в иммунном отклике. В общей сложности последствия этих открытий оказались фундаментальными: они показали, что такие разные формы жизни, как насекомое и человек, объединяет генетическая история противостояния болезням.

Другие исследовательские группы открыли много других генов, подобных толл-гену насекомых, — и у мышей, и у человека. Все они вместе называются толл-подобными рецепторами (TLR) — это группа генов, в которой каждый кодирует белок-рецептор, похожий на толл-ген насекомого, у людей их десять. Работа двигалась, и каждому гену присвоили номер. Меджитовский толл-ген человека теперь называется TLR4. Эксперименты с мышами-мутантами показали, что эти разнообразные толл-гены необходимы для иммунного ответа на всевозможные бактерии и вирусы. И все же, пусть и было ясно, что толл-гены играют некую важную роль в иммунитете, толком никто не понимал, как они действуют. Вплоть до 5 сентября 1998 года.

Уроженец Чикаго Брюс Бётлер, работавший в Университете Техасского юго-западного медицинского центра в Далласе, пять лет был одержим одной-единственной целью: выяснить, какой ген — ключевой для иммунного отклика в организме мыши, которой ввели липополисахарид, вещество, обычно присутствующее во внешней оболочке бактерии; и это вещество, как было доказано, — необычайно мощный адъювант. Тему этого исследования все признавали значимой, поскольку искомый ген, скорее всего, подарил бы яркую подсказку, как эту бактериальную молекулу замечает иммунная система, а потому Бётлер наперегонки с другими лабораториями рвался выявить его. Он жил, дышал и грезил разгадкой. Сам он сравнивает это с поиском потерянной монетки в гостиной: ужасно раздражает, потому что попросту не знаешь, когда же она наконец обнаружится.

Тот год, 1998-й, начался для Бётлера неудачно. В апреле ему сообщили, что финансирование его исследования вскоре завершится: на поиск ответа он уже потратил достаточно. На личном фронте у Бётлера случилась размолвка с женой Барбарой и начался долгий развод, приведший в конце концов к судебному решению о совместной опеке над троими сыновьями этой пары. «Лихие времена в семье совпали с труднейшей стадией [генетических] исследований», — вспоминает Бётлер. Бётлер не только руководил своей научной группой, но и лично анализировал данные, полученные лабораторией, — и сам написал компьютерную программу, помогавшую ему справляться с этой задачей. Вечером 5 сентября его переполнила радость: результаты анализа, появившиеся на мониторе компьютера, показали, что искомый ген, определяющий бактериальную молекулу ЛПС в мышах, очень похож на толл-ген Офмана и на меджитовский человеческий TLR4.

Наконец-то кусочки головоломки заняли свои места и явили полную картину: ген TLR4 кодирует белковую молекулу, способную связываться с компонентом на внешней стенке бактерии (ЛПС). Иначе говоря, с помощью гена TLR4 кодируется образ-распознающий рецептор, молекула того самого вида, который предрекал Джейнуэй, действительно существует — один из множества глаз иммунной системы, как его именует Бётлер, — и придает иммунным клеткам с таким белком-рецептором, выпирающим на их поверхности, способность сцепляться с бактерией. Когда TLR4 сцепляется с бактериальной молекулой ЛПС, это означает, что в теле по- явилось нечто, скорее всего требующее иммунного ответа. Бётлер говорит, что, вообще-то, вдохновили его не исходные соображения Джейнуэя напрямую: он подошел к этой задаче с другой стороны — размышляя, что ген, позволяющий иммунной системе откликаться на бактерии, со всей очевидностью важен в любом случае и скорее всего кодирует белок-рецептор на поверхности иммунной клетки. Кроме того, Бётлер считает, что дни отдельных великих мыслителей, толкающих биологию вперед, давно минули — теперь прогрессом движут наблюдения.

Первым делом Бётлер позвонил и сообщил новость об этом открытии отцу, которого всегда считал образцом для подражания, выдающемуся ученому, который всегда подчеркивал важность работы над большими задачами, не размениваясь на будничные мелочи. Хотя отец Бётлера постоянно подначивал сына, чтобы тот стремился к успеху, тут он «отчего- то не впечатлился». Тогда Бётлер позвонил своим давним коллегам — семье с другими традициями, — и вот они воодушевились не на шутку. Позднее Бётлер позвонил и агентству, финансировавшему его исследования, однако ему ответили, что решение о прекращении поддержки было принято раньше и не отменяемо.

Открытие Бётлера обнародовали в декабре 1998 года. Другие команды тоже добрались до финишной прямой — пришли к тем же выводом, что и Бётлер, но в ходе других экспериментов, — однако гонку выиграл Бётлер. Одна группа ученых — Даниэля Мало из Монреаля — доложила о том же открытии примерно через три месяца после Бётлера. В их статье не упоминалось о более раннем докладе Бётлера, однако тот вынудил их внести это примечание, и в поправочной статье, появившейся позднее, пояснили, что это открытие Бётлер предъявил даже раньше, чем вышел его материал, — на одном научном собрании. Исследователи из Японии также сообщили о таком же открытии — через пару месяцев после Мало.

Тринадцать лет спустя, 3 октября 2011 года, Бётлер глянул на экран своего телефона и увидел электронное письмо с заголовком «Нобелевская премия». Сообщение гласило: «Уважаемый м-р Бётлер, у меня для вас хорошая новость. Сегодня Нобелевская ассамблея решила наградить вас Нобелевской пре- мией в области физиологии и медицины за 2011 год… Поздравляем!» Не вполне веря прочитанному, Бётлер открыл ноутбук — убедиться, правда ли это, — и «Гугл-ньюз» сообщили ему, что все так и есть.

Нобелевскую премию он разделил с Офманом, а также с канадским иммунологом Ралфом Стайнманом, к чьим достижениям мы вернемся в следующей главе. Многие ученые согласились, что эти люди и их открытия достойны Нобелевской премии. Однако через месяц после присуждения двадцать четыре видных иммунолога совершили беспрецедентный поступок: они опубликовали письмо в «Нейчер», главном научном журнале планеты, и в этом письме призывали Нобелевский комитет «признать революционный вклад» Джейнуэя и Меджитова.

Увы, 12 апреля 2003 года Джейнуэй умер от лимфомы — ему исполнилось всего шестьдесят, — а по правилам Нобелевского комитета посмертно премию присуждать нельзя. Некролог в «Нейчер» гласил: тогда как «большинство ученых лишь мечтают внести свой вклад в смену парадигмы, Джейнуэй лично подтолкнул такую смену». Джейнуэй опубликовал более трехсот научных работ и написал передовой учебник по иммунологии. Билл Пол, знаменитый иммунолог, работающий в Национальном институте здоровья в Бетезде, писал в 2014 году, что Джейнуэй почти наверняка получил бы Нобелевскую премию, если б не помер преждевременно. Однако его протеже Меджитов вполне подпадал под требования Нобелевского комитета — а перед присуждением той премии получил другую престижную награду, Премию Шао 2011 года, вместе с Офманом и Бётлером, однако есть еще одно правило Нобелевского комитета: премия в области физиологии и медицины может быть присуждена не более чем троим ученым в год, и поэтому Меджитов остался ни с чем. Нобелевский комитет, несомненно, обсуждал работу Меджитова, однако записи этих заседаний засекречены на пятьдесят лет. О ходе того разговора мы сможем узнать в 2061 году.

Это не означает, что научное сообщество в любом случае порадовалось бы присуждению премий в их области исследований: ученые друг с другом не ладят. Между группами Бётлера и Джейнуэя существовало давнее соперничество за право первооткрывателей способности TLR4 «видеть» бактерии. Меджитов говорит, что сделал такое же открытие, как и Бётлер, примерно тогда же, но в лаборатории Джейнуэя, а вот Бётлер утверждает, что первым был он, а Меджитов свою работу до завершения довести не успел. Меджитов и поныне отказывается посещать научные собрания, куда пригласили Бётлера или Офмана.

Еще одно осложнение, связанное с Нобелевской премией, возникло в декабре 2011 года, когда Леметр, проведя в 1993–1995 годах решающие эксперименты в лаборатории Офмана, завел отдельный веб-сайт, где заявил, что Нобелевский комитет оскорбил его: дескать, это он, Леметр, проделал эксперименты, за которые прославили Офмана. Офман со своей стороны утверждает, что ключ к успеху его лаборатории — воспитание команды людей с разнообразным опытом и уровнем знаний, и многие из них участвовали в работе, увенчавшейся значительным открытием — обнаружением, что толл-ген играет важную роль в защите от грибковых инфекций. В 2012 году восемь именитых иммунологов опубликовали письмо в поддержку Офмана, в котором сообщили, что он «безупречно отдавал должное поддержке своих коллег, и пока они трудились в его лаборатории, и когда уже строили собственную независимую карьеру». Позднее, в апреле 2016 года, Леметр самостоятельно издал книгу «Очерк о науке и нарциссизме», посвященную «нарциссизму как преимуществу в достижении научного успеха». Такого рода столкновения в науке нередки: очень трудно выявить точный вклад того или иного человека, участвовавшего в открытии, и никто не работает полностью обособленно.

Впрочем, нет никаких сомнений, что эти открытия заслуживают громогласного чествования. Это решающее событие в нашем понимании человеческого тела привело не менее чем к тридцати тысячам научных статей, посвященных толл-подобным рецепторам в иммунной системе, то есть ко все более подробным исследованиям. Следующий шаг — обнаружить, какую разновидность микроба или вируса способен видеть тот или иной номерной рецептор. Тогда как TLR4 связывается с молекулой на внешней стенке бактерий (ЛПС), TLR5 и 10, как выяснилось, сцепляются с молекулами, обнаруженными в организмах паразитов, TLR3, 7 и 8 определяют некоторые разновидности вирусов и так далее. Шквал исследовательских работ, последовавший за тем открытием, показал и то, что толл-подобные рецепторы — всего лишь одна из разновидностей образ-распознающих рецепторов: существует множество других, с непроизносимыми названиями вроде «рецептор олигомеризации нуклеотидов», «лектиновые рецепторы типа С» и «RIG-1-подобные рецепторы».

Образ-распознающий рецептор не только способен опознавать свой тип микроба или вируса, но и размещаются эти рецепторы по-разному: они стратегически выгодно располагаются там, где тот или иной микроб или вирус может обнаружиться. Например, TLR4 находится на поверхности многих белых кровяных телец и там следит за всякими бактериями, в том числе за E. coli и сальмонеллой. Другой образ-распознающий рецептор, RIG-1, находится внутри клеток и ждет красноречивых сигналов о вторжении вируса — допустим, гриппа. Рецептор, важный для распознания грибка, — Candida albicans, например, из-за которого возникает кандидоз полости рта, — торчит на поверхности иммунных клеток, лучше всего справляющихся с уничтожением грибка. Одной из групп ученых, выясняющих такие подробности, руководит Сидзуо Акира в Осакском университете в Японии — «человек немногих слов, но многих публикаций».

До всех этих открытий считалось, что иммунная система — защита «на скорую руку», подобно тому, как кожу, например, можно было бы считать простой преградой, защищающей тело от микробов. Но обнаружилось изобилие всевозможных образ-распознающих рецепторов, приспособленных засекать и различать микробов тех или иных видов и включать отклик, сообразный угрозе, и стало ясно, что врожденный иммунитет гораздо сложнее, чем мы думали. Врожденный иммунитет не просто улавливает присутствие микробов, а способен распознавать, микробы какого вида появились в организме, и соответствующе направлять иммунный ответ.

Из полутора миллионов известных биологических видов на Земле примерно 98 % — беспозвоночные, и они сопротивляются болезням, располагая лишь такой обороной. Их иммунная система применяет лишь те рецепторы, которые откликаются на характерные особенности микробов. У нас же это лишь один из способов, какими наше тело борется с недугами. Система (или подсистема), о которой идет речь, — врожденный иммунитет, — составляет первую линию обороны, мгновенный отклик на присутствие микробов. С оппортунистическими грибковыми инфекциями или бактериями, попадающими в порез или рану, наша иммунная система обычно разбирается быстро. А вот когда врожденный иммунный отклик неспособен полностью устранить инфекцию, важным становится иммунитет приобретенный — действие Т- и В-клеток, и они подключаются через несколько дней после того, как тело оказывается заражено. Подавление инфекций за два-три дня обычно сводится к тому, что образ-распознающие рецепторы засекают микробное вторжение и происходит соответствующий отклик. По оценкам — хотя рассчитать это довольно сложно, — около 95 % нашей защиты от микробов есть врожденный иммунитет. Со времен первой прививки от оспы, которую 220 лет назад сделал Дженнер восьмилетнему мальчику, мы пытались понять устройство иммунитета, но вплоть до 1989 года человечество исследовало лишь часть — может, всего 5 % — того, что составляет нашу иммунную защиту.

Поначалу первопроходцы исследований врожденного иммунитета не думали о возможных медицинских применениях своих открытий, а лишь пытались разгадать тайну того, как иммунная система работает. Офман считает важным подчеркивать, что это исследование подогревается любопытством, и соглашается с подходом Луи Пастера: «Нет такого понятия — прикладная наука, есть приложения науки». И действительно, существует множество примеров громадных прорывов в медицине, состоявшихся нечаянно. Едва ли не самый блистательный — рентгеновское излучение. Как сказал космолог Мартин Рис: «Тему исследования „как добиться прозрачности плоти“ никто не стал бы финансировать, и даже если бы такое финансирование нашлось, исследование не привело бы к рентгеновскому излучению». Впрочем, вскоре стало ясно, что у исследований врожденного иммунитета все же есть значимые медицинские следствия, и самое важное оказалось связано с вакцинацией — с тем, с чего вообще все началось.

Остается невыясненным, как соли алюминия помогают действию вакцины, хотя с 1932 года их успешно применили к сотням миллионов людей. Однако разобрались, что адъюванты значимы, потому что включают врожденный иммунитет. Как следствие, вместо солей алюминия можно применять адъюванты, созданные специально для включения врожденного иммунного ответа, — применив молекулы, о которых известно, что именно с ними связываются образ-распознающие рецепторы. Вот так и получилось, что фармацевтические компании изменили свои взгляды на исследование вакцин: когда-то это была область с довольно невзрачными перспективами финансовой отдачи, теперь же она может оказаться доходной. Вдобавок к усилиям благотворителей вроде Фонда Билла и Мелинды Гейтс, финансировавших исследования новых адъювантов для малярийной вакцины, к примеру, такая перспективность сохраняет за врожденным иммунитетом место животрепещущей темы со времен первооткрывателей 1990-х. Один из первых успехов в медицине — молекула, похожая на ЛПС, которую в США в 2009 году одобрили для использования в вакцинах от вируса папилломы человека, из-за которого возникает рак шейки матки. (Не исключено — хотя это мои досужие измышления, — что Нобелевский комитет ждал прояснения пользы для медицины и только после этого присудил премию за внутренний иммунитет, но ценой ожидания, оказавшегося для Джейнуэя слишком долгим. Как ни крути, то, что для развития замыслов Джейнуэя до хоть какого-то их медицинского применения потребовалось целых двадцать лет, подчеркивает одну из причин, почему большинство исследований, движимых любопытством, финансируются из общественных источников, а не из коммерческих.)

Очень вероятны и другие медицинские применения. Бётлер и прочие считают, что в ближайшем будущем станет возможным помочь пациентам с аутоиммунными заболеваниями — новыми лекарствами, блокирующими действие толл-подобных рецепторов. Ингибиторы толл-подобных рецепторов могут помочь и устранению осложнений при трансплантациях, тоже возникающих из-за нежелательного иммунного отклика: иммунная система человека сопротивляется пересаженному органу. Медицинские вмешательства с воздействием на врожденный иммунитет уже происходят, но новые открытия являют нам такие пространства, где можно применять новые лекарства — используя взаимосвязь врожденного и приобретенного иммунитетов. И вот на это мы обратим внимание далее.

Я как-то раз спросил Меджитова, не кажется ли ему, что у Джейнуэя была некая особая черта, определившая его мощный дар провидения — за столько лет до всех остальных. Меджитов уверенно ответил, что у многих ученых есть какая-нибудь одна большая мысль, и они держатся ее всю свою жизнь в науке. Джейнуэй же, как все творческие люди, располагал множеством соображений, но самое главное — он никогда не боялся заблуждаться.

 

2. Клетка пожарной тревоги

Мозг человека сосредоточен на движениях или изменениях, и из-за какого-нибудь малейшего шевеления рядом с собой человек, бывает, вздрагивает. Подобные отклики развились в нас эволюционно: лучше несоразмерно отозваться на дуновение ветерка, чем проморгать настоящую угрозу. Мимолетный испуг, подумаешь. Однако иммунной системе приходится быть осмотрительнее. Ее мощь нельзя пускать в ход в порядке простой предосторожности. Чересчур рьяные иммунные клетки способны легко уничтожить здоровые клетки и ткани — как случается при аутоиммунных заболеваниях, например, при рассеянном склерозе или детском диабете, а также при септическом шоке.

Как Чарлз Джейнуэй, его современник, канадский иммунолог Ралф Стайнман ломал голову над тем, как зарождается иммунный отклик. Но у Стайнмана оказался несколько иной ход мыслей. Вопрос, ответ на который он считал важнейшим, был таков: как организм принимает решение об иммунном ответе сообразной осторожности? Таков был ключевой вопрос, поскольку, как считал Стайнман, если бы мы знали, как иммунная система решает, когда и как следует откликаться, мы бы поняли, как регулировать иммунитет и устранять неприятности, если он идет вразнос — как при аутоиммунных заболеваниях. Писатель Артур Кёстлер в своей книге «Акт творения» утверждал: «В истории открытий то и дело добираются до неожиданных гаваней, а также до гаваней желанных, но не тем судном». Гаванью назначения Стайнмана, взявшегося разрешать эту важную загадку — как работает иммунная система, — стало монументальное научное открытие: новый тип клеток.

Родители Стайнмана хотели, чтобы он изучал религию и принял управление семейным делом — магазином, торговавшим всем подряд, от бытовых приборов до одежды, но Стайнман влюбился в на- уку. В ту пору ученые лишь недавно выяснили, как выделять различные клетки крови или тканей. Открылся новый фронт науки: предстояло выяснить, как действует иммунная система, — смешать клетки в лабораторной посуде, в различных комбинациях, и изучить их поведение. Решив работать в этой области и вдохновившись циклом лекцией по «новой клеточной иммунологии», прочитанной во время его медицинской подготовки в Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне, Стайнман в 1970 году подключился к исследованиям лаборатории Зэнвила Кона при Рокфеллеровском университете, Нью-Йорк; в исследованиях иммунных клеток у этой лаборатории уже была грандиозная репутация.

Первые пару лет Стайнман трудился в рамках тогдашней главной темы лаборатории — как иммунные клетки поглощают собой молекулы в своем непосредственном окружении, — однако в 1972 году он обратил внимание на другой вопрос, и тот оказался необычайно благодатным: речь о загадке вспомогательных клеток. В те времена вспомогательная клетка оставалась скорее чистой идеей, нежели действительностью — ее придумали, чтобы как-то объяснить наблюдение, которое иначе никак не удавалось истолковать: если смешать выделенные иммунные клетки (в частности, Т- и В-) с чем-то, что способно вызвать иммунный ответ, ничего не происходит. Предположительно, чтобы иммунные клетки откликались, необходимо что-то еще, но никто не понимал, что именно — и почему. «Вспомогательной клеткой» назвали это самое дополнительное нечто, чем бы оно ни оказалось.

Было известно, что иммунные реакции живее всего зарождаются в селезенке. Применив Т- и В-клетки селезенки, взятые у мыши, Стайнман обнаружил, как и многие до него, что спровоцировать иммунный ответ в чашке Петри ему не удается, если не добавить «вспомогательные» клетки, а на практике это означало добавить в чашку то, что успело налипнуть на стекло из взятого в селезенке. Стай- нман решил приглядеться к тому, что же все-таки на стекло налипло. В мешанине клеток, размазанной под линзой микроскопа, он обратил внимание на некоторые — из-за их силуэта: они походили на звездочки, были покрыты шипами. С многочисленными тонкими выпуклостями, торчавшими подобно ветвям дерева, эти клетки довольно сильно отличались от тех, что похожи на плюхи яичницы-глазуньи, какие рисуют в школьных учебниках. Более того, они отличались от всего, что Стайнману доводилось видеть до сих пор.

Хотя в то время ему это известно не было, кое-кто такие клетки уже, вообще-то, видел — на сто лет раньше, в 1868 году: немецкий биолог Пауль Лангерханс. Лангерхансу тогда был двадцать один год, и звездчатые клетки он увидел в пробе кожи. Счел их нервными — из-за их необычной формы, — и опубликовал статью с описанием этих клеток: «О нервах в человеческой коже»; в ту пору он еще был студентом. Стайнман разглядел, как эти странные клетки двигаются, и заметил, что они способны, говоря его словами, «принимать самые разнообразные ветвистые очертания и постоянно то выбрасывать, то втягивать многочисленные тонкие клеточные придатки». Ни разу не доводилось ему наблюдать такое движение клеток. То ли никто раньше не замечал, как двигаются эти клетки, то ли замечал, но не обратил внимания. Не «эврика!», конечно: Стайнману было невдомек, ни что это за движение, ни что означает такая необычная форма клетки. То было, скорее, переживание «ух ты, ну и ну», однако чутье подсказало Стайнману, что клетки эти очень важны.

Научное открытие, сделанное вот так, благодаря взгляду на клетки под микроскопом, не происходит запросто, как это могло бы показаться. Двое гарвардских психологов, Кристофер Чэбрис и Дэниэл Саймонз, предложили добровольцам посмотреть видеозапись, в которой шесть бейсболистов — трое в белых футболках, трое в черных — перебрасывают друг другу мяч, и так продемонстрировали, почему такие открытия даются трудно. Чэбрис и Саймонз попросили зрителей посчитать, сколько раз мяч перешел из рук в руки между игроками в белых футболках, — а эта задача требует от наблюдающих некоторой сосредоточенности. На середине записи, которую вы и сами можете посмотреть онлайн, в кадре появляется женщина в костюме гориллы, встает среди игроков, колотит себя по груди, глядя в камеру, и уходит из кадра. По окончании просмотра зрителей спросили, заметили ли они что-нибудь необычное. Вопреки тому, что приборы, следившие за движениями глаз, показали, что все зрители смотрели на гориллу соизмеримо долго, заметила ее лишь половина участников эксперимента. Эта «слепота восприятия» оказалась даже хуже, когда эксперимент поставили на группе экспертов-радиологов, которых попросили изучить снимки легких, сделанные на компьютерном томографе, и поискать новообразования — они на снимках выглядят как ярко-белые круги. На некоторых снимках имелись изображения гориллы — в сорок восемь раз более крупные, чем узелки, которые экспертам было поручено высматривать — и этому же их в свое время обучили; 83 % радиологов не заметили гориллу, хотя смотрели прямо на нее.

Эти эксперименты подчеркивают важную истину: мы видим в первую очередь мозгами, а не глазами. Мозг человека фильтрует и толкует все, что засекают органы чувств, и поэтому мы зачастую видим лишь то, что выискиваем, и не замечаем неожиданного — даже если оно бросается в глаза, как горилла, что бродит среди людей, играющих с баскетбольным мячом. Чтобы даже просто увидеть эти новые клетки, Стайнману пришлось преодолеть такую человеческую особенность. Возможно, сыграло на руку то, что Стайнман взялся смотреть в микроскоп без всякого отчетливого желания изучить вспомогательные клетки: он просто решил поглядеть — и эксперимент с незримой гориллой подсказывает, что легче заметить нечто новое, если не высматривать ничего прицельно. В затемненной комнате между исследователем, вперяющимся в окуляр микроскопа, и кусочком живой природы почти ничего не стоит. В таком одиночестве — и при сосредоточенном восприятии — мы, вероятно, делаемся более открытыми новому.

Однако слепота восприятия — не единственная и даже не самая мощная преграда, какая могла встать у него на пути, окажись Стайнман в меньшей мере ученым, чем был. Всевозможные толкования увиденного могли привести к тому, что Стайнман попросту отмахнулся бы от замеченного. Знаменит случай с Галилеем, когда в ноябре 1609 года он глянул на Луну в свежеизобретенный телескоп и увидел светлые и темные пятна на лунной поверхности: Галилей осознал, что Луна — не гладкая, как прежде считалось, а покрыта горами и глубокими долинами; английский же астроном Уильям Лоуэр, глядевший на Луну в телескоп всего на несколько недель раньше, лишь заметил, что поверхность Луны похожа на пирог с патокой, недавно испеченный его поваром. Стайнман мог бы решить, что клетки причудливых очертаний, которые он заметил, — варианты уже известных, или же это странно нездоровые клетки — вероятно, поврежденные в ходе их выделения из живой ткани. Необычные движения клеток можно было отнести на счет того, что все дело в стекле, к которому они прилипли. (Понадобилось примерно три десятилетия, чтобы техника позволила наблюдать за движениями этих клеток в живом организме животного.) Как сказал ученый Альберт Сент-Дьердьи, открывший витамин С, штука в том, чтобы «увидеть то, на что смотрели все остальные, но при этом подумать о том, что не пришло в голову никому другому».

Помогла Стайнману и его рабочая обстановка. Глава лаборатории Зэнвил Кон всегда очень поддерживал своего коллегу. У «Рокфеллер Юниверсити Пресс» был свое научное издание, «Джорнел оф Экспериментал Медисин», и, вероятно, оказалось кстати, что Стайнман мог опубликовать свои первые открытия в таком престижном родственном журнале. Однако самое главное заключалось в том, кто работал в лаборатории этажом выше. На пятом этаже здания, как писал сам Стайнман, находилось, «вероятно, самое крупное скопление специалистов по биологии клетки из всех, что когда-либо трудились вместе, бок о бок», а среди них — Джордж Паладе.

Гюнтер Блобель, еще один нобелевский лауреат, говорил о Паладе, что это самый влиятельный специалист по клеточной биологии; именно Паладе разработал метод, благодаря которому ученые получили возможность рассматривать клетки под электронным микроскопом — это прибор, в котором применяется не обычный свет, а поток электронов, и с его помощью можно увеличивать предметы в тысячи раз лучше, чем обычным микроскопом. Более того, первые фотоснимки клеток, сделанные электронным микроскопом, были опубликованы в 1945 году исследовательской группой Кита Портера, Альбера Клода и Эрнста Фуллэма — там же, в Рокфеллеровском университете. Паладе подключился к этой группе и применил электронный микроскоп в исследовании митохондрий — внутренних отделов клетки, где происходят химические реакции, производящие энергию для нужд клетки. Паладе затем открыл, например, где клетки производят белковые молекулы, что исключительно важно для нашего понимания процессов, лежащих в основе большинства процессов биотехнологической промышленности — производства инсулина и тому подобного. Эти открытия состоялись благодаря микроскопу и оказались революционными — как замечает историк и ученый Кароль Моберг: «На рубеже ХХ века… анатомы, гистологи, патологоанатомы и биохимики нередко спорили о подлинности существования компонентов клетки. Многие считали клетку просто кульком с ферментами, залитыми бесформенной протоплазмой, без всякого порядка». Рокфеллеровский университет, тогда все еще некрупное заведение, прославился на весь мир как источник нашего современного понимания того, что происходит внутри клетки.

Стайнман применил микроскопы Паладе и с их помощью вгляделся внутрь шипастых клеток. Самое главное: он перестал сомневаться, что эти клетки действительно отличаются от иммунных клеток других разновидностей. В них оказалось, например, гораздо больше цитоплазмы — густой жидкости, заполняющей пространство клетки вокруг ядра, — чем в других клетках. Убедившись, что это новые клетки, Стайнман задумался, как бы их назвать. Придумывать новое научное название — редкая привилегия. Стайнман решил присвоить им имя «клодиациты» — в честь своей супруги Клодии, без чьей любви и поддержки, как часто говорил сам ученый, он таких исследовательских успехов не добился бы. (Клодия, хоть и преуспевала в торговле недвижимости, большую часть времени посвящала их

со Стайнманом сыну и дочерям-двойняшкам, сам же Стайнман дома бывал редко.) В конце концов Стайнман остановился на названии «дендритные клетки» — от греческого слова «дендрон», что означает «дерево», — поскольку самая яркая отличительная черта этих клеток была именно в многочисленных отростках, похожих на древесные ветви, торчащих из основного клеточного тела.

Хотя дендритные клетки есть в теле повсюду — в крови, в коже и едва ли не во всех внутренних органах, — их везде довольно немного. И вот к чему свелся следующий шаг в трудах Стайнмана, которым он посвятил сорок лет: выяснить, каковы задачи таких клеток, а для этого попытаться выделить их, чтобы подробно изучить. Задача оказалась непростая — потребовалось пять лет, чтобы выработать действенную процедуру, и в этом, опять-таки, ключевую роль сыграли люди, трудившиеся на верхних этажах.

На седьмом этаже группа под управлением Кристиана де Дюва вскрывала клетки при помощи мыльных растворов и других препаратов и так выделяла клеточные составляющие для дальнейшего анализа. Разделить компоненты клетки удавалось, применяя центрифугу — прибор, вращающий предметы (в данном случае — пробирки со взломанными клетками), как это происходит в стиральной машине, только гораздо быстрее, на сотнях оборотов в секунду. Этот метод действен, потому что различные компоненты клетки имеют разную плотность, и более плотные части клетки скапливаются под действием центробежной силы ближе ко дну пробирки, тогда как компоненты полегче собираются («оседают») ближе к верху. Далее довольно просто откачать фрагменты клеток и изучать их раздельно. Таким способом группа де Дюва смогла выявить удивительный мир органелл — буквально «маленьких органов» — внутри клетки. Ядро — крупнейшая клеточная органелла, его довольно легко увидеть, однако де Дюва обнаружил, что внутренность клетки заполнена множеством других малюсеньких составляющих — крошечных мешочков, заключенных в мембраны, изолирующие различные реакции и процессы. «Я много перевидал всякого в живой клетке, но с помощью центрифуги, нежели микроскопа», — говорил де Дюва, принимая Нобелевскую премию вместе с Паладе в 1974 году.

Стайнман позаимствовал методы у де Дюве и приспособил центрифугу, чтобы отделять друг от друга разные клетки, а не их компоненты. Клетки с разной плотностью запросто отделялись за несколько минут вращения центрифуги — красные кровяные тельца очень отличаются от иммунных клеток, например, и их таким способом устранить легко. Однако, чтобы отделить дендритные клетки от всех остальных иммунных, даже с похожей плотностью, Стайнману пришлось разработать особый метод. По сути, путем проб и ошибок, он не один год пытался понять, как этого добиться. В конце концов разработанный процесс состоял из нескольких этапов. На первой стадии очистки иммунные клетки (включая и дендритные) поднимались к верхней части пробирки, прокрученной в центрифуге, а клетки помельче и поплотнее опускались на дно. Далее иммунные клетки откачивались из пробирки, и их оставляли на стекле на час. Поскольку клетки по-разному «прилипают» к стек- лу в зависимости от того, какие белковые молекулы покрывают их поверхность, некоторые клетки, в том числе и дендритные, за этот час приставали к стеклу, а остальные можно было смыть. За ночь оставшиеся клетки сами отлипали от стекла, и Стайнман мог подвергать их реакции, которая скучивает иммунные клетки, отличные от дендритных, вокруг красных кровяных телец. Затем следовал второй раунд центрифугирования, и благодаря ему красные кровяные тельца отделялись, забирая с собой прочие иммунные клетки; так оставались лишь дендритные.

Замысловатость этой процедуры и то, что она требовала знания специфических нюансов, — в той же мере, в какой не сразу учишься ездить на велосипеде, лишь прочитав о том, как это делается, — вероятно, в конечном счете помогли Стайнману: дендритные клетки были целиком и полностью в его власти, без явных внешних соперников в этой области знания, по крайней мере лет на десять. Впрочем, была и другая причина, почему ученые не рвались изучать дендритные клетки: многие не считали, что это новая разновидность. Большинство ученых думало, что Стайнман выделил подвид клетки, которую уже открыл — в 1882 году — украинский зоолог Илья Мечников; за это открытие он удостоился в 1908 году Нобелевской премии.

Темпераментный, однако повсеместно признанный творческий гений Мечников рассуждал, что «болезнь — не прерогатива человека», животные тоже болеют, а потому было бы познавательно понаблюдать, что происходит в животных при столкно-вении с угрозой. Мечников изучил, помимо многих других биологических видов, личинки морской звезды, которые, что важно, достаточно прозрачны, чтобы рассматривать их под микроскопом вживую. В своей частной лаборатории на Сицилии он наблюдал, что происходит с личинками морской звезды, если уколоть их острой щепочкой. (По легенде, ученый протыкал их шипом розы.) Увиденное Мечниковым породило целое новое направление в знании об иммунитете: некоторые клетки личинки двинулись к ранке.

Вероятно, отчасти потому, что из курса патологии он недавно узнал, что иногда внутри белых кровяных телец обнаруживаются микробы, Мечников подумал, что клетки должны двигаться к месту поражения прицельно для того, чтобы обволочь — или съесть — болезнетворных микробов, которые могут попасть в рану. «Меня осенило, — говорил Мечников, согласно биографии, которую его супруга опубликовала после его смерти, — что подобные клетки, возможно, служат защитой организму против внешних вторжений… Я так воодушевился, что принялся расхаживать туда и сюда по комнате и даже вышел на берег, чтобы собраться с мыслями». Не с точки зрения пострадавшего организма размышлял Мечников — он осознал, что болезнь или во всяком случае некоторые разновидности недугов есть битва двух биологических видов, битва, выражаясь его словами, между «микробом снаружи и подвижными клетками самого организма». Он обнаружил, иначе говоря, что у некоторых клеток есть особая задача — защищать организм от болезни, и эти клетки — иммунные. 23 августа 1883 года он публично заявил, что «животные обезоруживают бактерии, поедая и переваривая их». Позднее Мечников с помощью коллег назвал открытые им клетки фагоцитами, а их работу по перевариванию вредоносных микроорганизмов — фагоцитозом, от греческих слов, означающих «процесс поедания клетки». Клетки, лучше прочих способные поглощать микробов, получили название макрофагов — «больших едоков».

Вообще-то, ученые сообщили об этом процессе на несколько лет раньше, но на их работу в истории иммунологии почти не обратили внимания. Мечников, тем не менее, во всех подробностях развил мысль, как именно иммунные клетки способны обволакивать микробов: он сравнивал клетки разных биологических видов, из разных органов, при различных температурах и применял разнообразные окрашивающие средства — и наблюдал, что происходит с различными типами бактерий. Он изучил даже воздействие наркотиков. И смиренно признавался, что такое взаимодействие иммунных клеток с микробами обнаружил не первым. Первенство Мечникова в этом исследовании заслуженно, в основном, не потому, что он взял и открыл иммунные клетки, наблюдая личинки морской звезды, проколотые розовым шипом, а потому что он заметил отклик этих организмов и сформулировал соображение о том, что именно происходит, и затем настойчиво пытался разобраться в этом процессе досконально.

Так же и со Стайнманом: он не определил дендритные клетки, когда впервые увидел их под микроскопом. Тот миг стал лишь началом пути — и ученые отнеслись к заявкам Стайнмана, мягко говоря, скептически. Один студент Стайнмана вспоминает отношение к разговорам Стайнмана о дендритных клетках на некоем международном съезде как попросту «оскорбительное». Большинство ученых решили, что клетки, которые Стайнман выделил, — макрофаги, поскольку макрофаги, как уже было известно, тоже липнут к стеклу и их больше, чем дендритных клеток. Чтобы убедить научное сообщество, Стайнману пришлось не только предъявить доказательства, но и немало полетать самолетом. Авиа- сообщение в то время сделалось дешевле, и ученые уже не могли полагаться на одни лишь публикации, чтобы их работу заметили: если нужно было предложить и обсудить свои соображения с другими, все важнее становились личные поездки на встречи. В результате семья Стайнманов частенько выбирала место отпуска с привязкой к иммунологическим конференциям.

Эксперименты, которые проводила группа Стайнмана в начале 1980-х, были необходимы для того, чтобы убедить научное сообщество: дендритные клетки — самостоятельная разновидность. Учащийся в лаборатории Стайнмана по имени Мишель Нуссенцвайг сравнил отклик Т-клеток в присутствии других иммунных клеток и обнаружил исключительную способность дендритных клеток инициировать ответ Т-клеток. Иными словами, работа Нуссенцвайга предоставила мощное доказательство того, что дендритные клетки и есть те самые загадочные вспомогательные. Развивались приборы, накапливались знания, различные типы иммунных клеток изучать стало проще; были разработаны реагенты, позволяющие подкрашивать дендритные клетки и так выделять их среди прочих, и лаборатория Стайнмана смогла доказать, что дендритные клетки действительно способны стимулировать иммунный ответ по меньшей мере в сто раз лучше, чем макрофаги или клетки любых других разновидностей. В 1982 году еще один студент из этой лаборатории, Уэзли ван Вурис, обнаружил дендритные клетки человека — все первые изыскания проводились на клетках мышей — и показал, что и они наделены мощной способностью вызывать иммунный ответ.

Даже после того, как Стайнман и его коллеги убедили большинство ученых, что действительно открыли клетку новой разновидности, годы усилий не слишком-то продвинули Стайнмана к отчетливому ответу на его исходный вопрос: как тело решает произвести иммунный ответ с сообразной осторожностью? Стайнман обнаружил, что дендритные клетки способны инициировать иммунный отклик, но не понимал, почему, как и что именно это означало для работы иммунной системы в целом. Путь к настоящему пониманию функции дендритных клеток открылся, лишь когда Стайнман и его команда выяснили, что способность дендритных клеток запускать иммунный ответ изменчива.

Важную роль в этом открытии сыграл дерматолог по имени Герольд Шулер, присоединившийся к группе в 1984 году. Другие ученые в команде Стайнмана разобрались, что дендритные клетки, выделенные из кожи, куда менее способны вызывать иммунный ответ, чем дендритные клетки, выделенные из селезенки, однако никто не понимал, ни почему это так, ни какое это имеет значение для работы дендритных клеток в организме в целом. Шулер же выяснил, что, когда дендритные клетки только что извлекли из кожи, они действительно довольно слабо вызывали иммунный отклик, однако если те же клетки подержать в лабораторных условиях два-три дня, они набирали силу. Это означало, что дендритные клетки существуют не в одном-единственном состоянии — у них их два, «вкл.» и «выкл.». Процесс, при котором они переходят в состояние «вкл.», Стайнман назвал созреванием, и вот так были определены два состояния дендритной клетки, названные зрелым и незрелым.

Как и подсказывает их название, зрелые дендритные клетки находятся в состоянии «вкл.» и вызывают иммунный ответ. Незрелые дендритные клетки «выключены» — вызывать иммунный отклик у них получается плохо, однако стало ясно и то, что незрелые дендритные клетки вовсе не бездействуют. У них на поверхности располагается множество образ-распознающих рецепторов — тех самых, чье существование предсказал Джейнуэй, например, толл-подобные рецепторы, а также другие, наделяющие их врожденной способностью замечать и ловить бактерии, вирусные частицы и фрагменты зараженных мертвых клеток в прилегающем пространстве. Иначе говоря, незрелые дендритные клетки — хорошие фагоциты, у них получается поедать. Вот так сложилось представление о двух состояниях дендритных клеток: незрелые дендритные клетки качественно чуют и ловят инородные тела в организме, а зрелые успешно включают в действие другие иммунные клетки. И все же знание о двух состояниях дендритных клеток само по себе не проясняло, что происходит в организме; понадобилось еще одно значимое открытие, после которого все наконец стало проясняться.

К концу 1980-х и в начале 1990-х дендритные клетки уже изучало внушительное международное научное сообщество, и Стайнман был его бесспорным вожаком. Целая череда тематических симпозиумов началась в 1990 году и продолжается по сей день; исследователи, занятые в этой области, встречаются раз в два года. К началу этих встреч в нескольких лабораториях был разработан инструментарий, с помощью которого можно выявлять расположение дендритных клеток и определять каждую по отдельности, зрелая она или нет. Так дендритные клетки были обнаружены в коже, легких и кишечнике, а также в селезенке и лимфоузлах — маленьких, похожих на фасолины органах на шее, подмышками, под коленями и так далее; эти органы наполнены иммунными клетками. (На шее они набухают, если человек подцепил инфекцию и заболел; их часто именуют железами, хотя вообще-то это неверно.) Важнейшее открытие в этой области исследований состоит в том, что дендритные клетки тканей кожи, легких и кишечника, — незрелые, а клетки в селезенке и лимфоузлах — наоборот.

Тогда же наконец сложилось и понимание, чем заняты дендритные клетки в теле. Незрелые дендритные клетки следят почти за всеми нашими органами и тканями, но особенно — за местами в организме, открытыми для внешней среды: за кожей, желудком и легкими. Эти дендритные клетки специализируются на выявлении микробов, что удается им благодаря многочисленным образ-распознающим рецепторам на их поверхности. Наткнувшись на микроба, незрелая дендритная клетка обволакивает его и уничтожает. Проделав это, она переходит в другое состояние — зрелое. Зрелая дендритная клетка устремляется к ближайшему лимфатическому узлу или к селезенке — складам, битком забитым другими иммунными клетками. Там, в лимфоузле, другие иммунные клетки получают доступ к фрагментам микроба, которого поглотила дендритная клетка. Иммунные клетки нужной разновидности отправляются из лимфоузла к месту поражения и там разбираются с возникшей неприятностью. Все эти движения осуществляются через кровеносную и лимфатическую системы, последняя — особая разветвленная сеть тонких цилиндрических сосудов, по которым иммунные клетки добираются до лимфоузлов в жидкости под названием лимфа — она похожа на кровь, но в ней нет красных кровяных клеток. Дендритные клетки перемещаются к лимфоузлам по лимфатическим сосудам, тогда как Т-клетки, например, покидают лимфоузел и направляются к тканям тела через кровь.

Отклик тела на порез или ранение, очевидно, изумителен и сложен. Сперва иммунные клетки движутся к месту поражения, и это место краснеет и отекает: таков отклик нашего врожденного иммунитета, первой линии обороны — иммунные клетки предупреждены о беде благодаря тому, что на поверхности этих клеток есть рецепторы, засекающие молекулы вирусов, бактерий, грибков или поврежденных клеток. Однако, помимо мгновенного отклика, начинается и сложная хореография иммунных клеток — возникает следующий уровень отклика, в точности соответствующий профилю микробов, проникших в тело: это ответ нашего приобретенного иммунитета. Такой вот точный и продолжительный иммунный отклик возникает, когда дендритные клетки достигают лимфоузла и показывают тамошним Т-клеткам образцы молекул микробов, которых удалось поглотить.

У звездчатых очертаний дендритной клетки — у ее многочисленных отростков — есть очевидная задача: они позволяют дендритным клеткам соединяться одновременно со множеством Т-клеток. Вспомним, что у Т-клеток есть рецепторы со случайно сформированными концами, что позволяет им соединяться со всевозможными другими молекулами. У большинства Т-клеток не найдется рецептора подходящей формы, чтобы сомкнуться с чем бы то ни было на поверхности дендритной клетки. Однако у некоторых Т-клеток найдется нужный рецептор, и смыкание с молекулой из поглощенного микроба состоится. Раз у этих Т-клеток есть правильный рецептор для распознания такого микроба, они подходят для прицельного иммунного ответа. Соприкоснувшись с дендритной клеткой, поглотившей микроба, который эта Т-клетка способна распознать, она принимается размножаться.

Одна Т-клетка продолжит делиться, пока ее количество в лимфоузле не возрастет по крайней мере в сто или тысячу раз. (Этим повышением концентрации клеток объясняется ощутимое увеличение лимфоузлов у вас на шее, когда вы подцепили заразу.) Т-киллеры — слово «киллер» здесь вполне формальное научное название, а не моя попытка оживить рассказ — покидают лимфоузел и устремляются к месту неполадки, чтобы убить больные клетки (например, зараженные вирусом). Тем временем другие Т-клетки, именуемые Т-хелперами, побуждают прочие иммунные клетки к действию. Ныне нам известно, что существует несколько разных типов Т-хелперов. Те, что называются Т-хелперами типа 1, например, помогают побеждать бактерии, а Т-хелперы типа 2 поддерживают устранение червей-паразитов. Благодаря Т-хелперам типа 1 мобилизуются макрофаги — большие едоки, и те разбираются с бактериями. Клетки типа 2 же включают реакцию типа «вымыть и выгнать»: стараясь не вдаваться в живописные подробности, скажу, что клетки кишечника выделяют слизь, а мышечные сокращения выталкивают живых червей-паразитов наружу.

Не вполне понятно, как включается подходящий отклик Т-клеток — первого или второго типа (есть и другие). Это сейчас передовое знание. Есть вот такой важный процесс: дендритные клетки привлекают к действию Т-клетки определенного типа в соответствии с разновидностью сигнала созревания. Черви-паразиты, например, вызывают у дендритных клеток созревание определенного вида, не такого, каким вызывают бактерии. Это происходит, в частности, потому, что разные образ-распознающие рецепторы в обширном арсенале дендритной клетки сцепляются с разными патогенными организмами: один распознает бактерии, другой — вирусы, третий — грибки, четвертый — червей и так далее. Эти образ-распознающие рецепторы задают вариант созревания дендритной клетки — меняют репертуар белковых молекул, которые зрелая дендритная клетка показывает на своей поверхности, например, — а это, в свою очередь, вызывает тот или иной отклик Т-клетки.

Короче говоря, дендритные клетки засекают неполадку и запускают иммунный ответ, подходящий для данной неполадки. Выражаясь строже, они связывают ответ нашего врожденного иммунитета, мгновенную реакцию нашего тела на микробов, с откликом иммунитета приобретенного, который длится дольше, действует точнее и привлекает к работе Т- и В-клетки. Другие клетки человеческого организма, включая микрофаги, тоже способны на такие действия, но только если организму нужно запустить иммунный ответ против микробов, с которыми оно уже сталкивалось. Дендритные клетки необходимы для запуска точного иммунного ответа, когда тот или иной микроб впервые попадает в организм. Они — наши клетки пожарной тревоги.

Если бы история этим и завершалась, дендритных клеток и исследований Стайнмана хватило бы для привлечения всеобщего внимания. Однако это лишь начало. Роль дендритных клеток в организме оказалась страннее — и куда менее очевидной, — чем то, что явили нам результаты первых экспериментов.

* * *

«Мои ученики считают, будто почтенные писатели, усаживаясь сочинять книгу, более-менее представляют, что у них там будет происходить, поскольку сюжет они прописывают, и потому книги получаются такие ладные, жизнь у писателей такая легкая и приятная, самооценка замечательная, а доверие и способность изумляться — ну прямо как у детей. Н-да. Ничего из всего этого мне незнакомо. Все мои приятели, нащупывая сюжет и подходящую структуру, мечутся, ноют и отчаиваются».

Такое описание того, как романисты ищут свои сюжеты, предложенное Энн Ламотт, вполне применимо и к тому, как нащупывают свои повествования ученые.

Поиск бозона Хиггса, секвенирование генома человека или отправка космического корабля к Марсу требуют громадного долгосрочного планирования и бумажной возни. Однако, чтобы разобраться, чем вновь открытые клетки заняты в живом организме, нужен совсем другой подход. Такого рода передовые исследования — не точная наука. Во всяком случае поначалу никаких внятных теорий, которые нужно было бы подтверждать или опровергать, нет, как нет и международных сообществ или многодисциплинарных исследовательских групп, которые можно было бы координировать. Прогресс происходит благодаря нескольким отдельным людям, которые держат нос по ветру. В этой точке творчество художника и ученого очень похожи. Ученые и творцы в равной мере мечутся, ноют и отчаиваются — в поисках подходящего сюжета.

Стайнман открыл дендритные клетки без всякой великой теории о том, как они способны вызывать иммунный ответ: у него не было повествования, которое могло бы направлять дальнейшие эксперименты. Мячик Стайнману выдали, а что это за игра, предстояло выяснить самостоятельно. Ему и его группе нужно было разобраться, что произойдет, если дендритные клетки смешать с такими и сякими другими клетками, в различных сочетаниях: станут ли они размножаться, перемрут или же начнут выделять те или иные белковые молекулы? Значимо ли то, что их оставили на час — или на сутки? Меняют ли они форму, притягиваются друг к дружке или отталкиваются, движутся быстрее или медленнее, укрупняются или мельчают, выпускают больше или меньше отростков, включают или выключают тот или иной ген?

Сперва все эксперименты подводили Стайнмана и остальных к пониманию, что дендритные клетки исключительно важны для запуска точного иммунного отклика. Но затем, когда удалось опробовать разнообразные условия и обстоятельства, некоторые эксперименты показали, что верно полностью противоположное: присутствие дендритных клеток способно остановить иммунный ответ. Не успел Стайнман решить, что разобрался в этой игре, как выяснилось, что он лишь на первом ее уровне, и никто не понимал, сколько там еще этих уровней. Сколько б ни было нам известно, всегда гораздо больше того, чего мы не знаем.

В одном из экспериментов, который, казалось, противоречит предыдущим исследованиям, дендритные клетки подверглись воздействию белковых молекул, чужеродных для человека, а не целых микроорганизмов. Вроде бы дендритные клетки в таких условиях не должны вызывать иммунный отклик: их образ-распознающие рецепторы не засекут микробов, и клетка должна остаться незрелой. Дендритные клетки действительно не пробудили отклика в других иммунных клетках, но кое-что все же произошло. Другие иммунные клетки, приведенные в соприкосновение с этими дендритными, сделались неспособны позже участвовать в иммунном отклике даже в присутствии микробов. Иначе говоря, эти дендритные клетки вызвали состояние бездействия — или толерантности — у других иммунных клеток, сделали их невосприимчивыми.

Когда возникала вот такая невнятица, Стайнмана питало то же, что поддерживает любого ученого: вера в то, что природа все устроила сообразно, и ответы существуют. Мы не сдаемся, мы вглядываемся пристальнее: чтобы понять, как одни и те же клетки в одних случаях инициируют ответ, а в других пресекают его, нужно разобраться, как именно устроен механизм взаимодействия дендритных клеток с другими иммунными. Вспомним, что дендритная клетка обволакивает микроба на месте заражения, а затем, в лимфоузле, показывает Т-клеткам образцы молекул, произведенных микробом. Теперь мы знаем, что этот процесс требует белков, кодируемых горсткой чрезвычайно важных генов — эта группа генов называется главным комплексом гистосовместимости (ГКГС) или, попроще, генами совместимости. Белки, закодированные этими конкретными генами, торчат на поверхности дендритных клеток. Они цепляют мелкие образцы других белковых молекул изнутри дендритной клетки, в том числе и молекулы любых микробов, которые дендритной клетке удалось поглотить, и выставляют их у себя на поверхности. Т-клетки проверяют эти образцы белков, которые им предложили, и ищут среди них те, которых в теле прежде не бывало.

Кроме того, что на них лежит выполнение этой важной задачи, такие белки — особенные, потому что гены, которые их кодируют, — а значит, и сами белки, — у разных людей разные. В общем и целом, у нас один и тот же набор генов — 23 000 единиц человеческого генома, — но примерно 1 % нашего генома у каждого человека свой: эти гены влияют на цвет волос, глаз, кожи и так далее. Что важно: те гены, которые сильнее всего отличаются от человека к человеку, никак не отвечают за нашу внешность — они часть нашей иммунной системы. Вариации в этих генах придают белкам, выпирающим с поверхности наших дендритных клеток и предъявляющим образцы того, что в данный момент находится у этих клеток внутри, несколько отличающиеся очертания. Это означает, что каждый из нас предъявляет особый состав белков, находящихся внутри наших дендритных клеток. Такова одна, но не единственная, причина, почему все мы справляемся с одной и той же инфекцией несколько по-разному.

Стоит отметить, что, в пределах моего понимания, в целом, никому не достается худший или лучший состав этих конкретных генов. Вариант, соотносимый с откликом лучше среднего на инфекции при наличии ВИЧ, одновременно соотносится с большей подверженностью другим болезнями — аутоиммунным, например. В этой системе нет иерархии. Генетическое многообразие в пределах нашего вида необходимо для нашей способности противостоять всевозможным потенциальным инфекциям, что, на мой взгляд, мощная глубинная причина радоваться этому самому многообразию.

Нюанс, благодаря которому удалось разрешить загадку способности дендритной клетки и вызывать отклик, и предотвращать его, таков: если Т-клетка сцепляется с чем-то, чего в теле прежде никогда не было, — применительно к привычному диапазону белка гена совместимости, — одного этого недостаточно, чтобы запустить иммунный отклик. Т-клетке нужно больше доказательств, что иммунный ответ уместен. По сути, любой Т-клетке нужно два показателя возникшей неполадки. Первый — сигнал номер один, как его называют, — поступает при распознании образца белковой молекулы, которой прежде в теле не имелось. Сигнал номер два приходит от так называемых костимулирующих белков. Костимулирующие белки содержатся внутри дендритных клеток, они перемещаются к поверхности клетки, когда образ-распознающие рецепторы дендритной клетки соединились с микробом (и дендритная клетка при этом переходит из незрелого состояния в зрелое). В результате эти белки присутствуют в заметных концентрациях на поверхности лишь тех дендритных клеток, которые соприкоснулись с микробом, и это оставляет действенный молекулярный след, означающий, что та или иная дендритная клетка соприкоснулась с микробом.

Иначе говоря, дендритная клетка применяет образ-распознающие рецепторы, чтобы засечь микроба или какой-либо еще признак неполадки — фрагмент зараженной мертвой клетки, например, — а затем дендритная клетка созревает (или включается) и предоставляет образцы микроба Т-клетке. Т-клетка, у которой есть рецептор подходящих очертаний, способный соединиться с тем, что представила дендритная клетка, — нечто чужое, — требует присутствия костимулирующего белка у той же самой дендритной клетки — как сигнал к тому, что это самое чужое есть часть микроба и что отклик необходим. Если Т-клетка сцепляется с тем, что представила дендритная клетка, но костимулирующих белков нет, Т-клетка понимает, что откликается на что-то не микробное. Возможно, это молекула, которой прежде в теле не было почему-либо еще: может, это пища или новые белки, произведенные во время беременности или в подростковый период. В таком случае Т-клетка не просто пресекает иммунный отклик: она переходит в другое состояние и превращается в толерантную Т-клетку. Такая Т-клетка более не способна вызывать иммунный отклик — ни сейчас, ни даже позднее. Вот так дендритные клетки способны выключать Т-клетки, которые в противном случае нападали бы на здоровые клетки и ткани.

Ученые, исследующие иммунную систему, часто заявляют, что участок, на котором они трудятся, — важнейшая часть системы. Действительно, система настолько сложна и многослойна, что в равной мере правомочно утверждать, будто Т-клетки важны необычайно — или В-клетки, или макрофаги, или образ-распознающие рецепторы и так далее. Однако дендритные клетки в самом деле занимают во всем этом устройстве особое место. У них есть способность включать и выключать иммунную систему — и управлять нашим иммунитетом и его борьбой с микробами и вирусами, и не давать ему атаковать здоровые клетки и ткани. Открытие механизма действия дендритных клеток — начинание Стайнмана, а позднее эту работу продолжили тысячи других ученых — в конце концов ответило на исходный вопрос этого ученого, как тело запускает иммунный отклик вдумчиво: ей для этого нужен не один сигнал.

* * *

Стайнмана неизменно поддерживала вера, что его исследование можно будет применить при разработке новых лечебных препаратов. Поскольку дендритные клетки совершенно необходимы, чтобы возник иммунный отклик, когда микроб впервые обнаружен в теле, они, по сути, — природный адъювант, вырабатываемый самим телом. Мы все еще не знаем точно, как внешние вещества, подобно солям алюминия, выполняют задачи адъюванта, но, похоже, они воздействуют на дендритные клетки и тем самым вынуждают их переходить из незрелого состояния в зрелое, словно в присутствии настоящего микроба. Само собой, полагал Стайнман, мы, следовательно, сможем применять дендритные клетки при создании вакцин нового поколения — против ВИЧ, туберкулеза или рака.

Японская исследовательница Кайо Инаба в 1990 году провела в лаборатории эксперимент, показавший, что вакцина на основе дендритных клеток могла бы оказаться действенной. В то время эта область изучения была, несомненно, в мужских руках: по словам Инабы, «женщины в иммунологии не работают», и ее это пугало. (На самом деле в иммунологии в то время все же работало несколько женщин, но, да, немного.) Эксперимент, который она провела, ныне широко признан революционным. Сперва она выделила дендритные клетки мыши. Затем обработала эти клетки в лабораторной чашке вытяжками из клеток опухоли или белками, которых в организме мыши нет. Обработанные таким образом дендритные клетки затем вводили животным. Мыши, которым ввели такие дендритные клетки, далее производили иммунный отклик против тех же молекул, с которыми соприкоснулись дендритные клетки. Иначе говоря, Инаба установила, что дендритные клетки можно включить вне исходного организма, а затем ввести их обратно, и они подготовят ответ иммунной системы. Так обнаружился новый способ подталкивать иммунный отклик и, потенциально, — вакцина нового типа. В 1992 году Инаба вернулась в Японию, где совершила еще один прорыв: стала первой женщиной-доцентом на факультете естественных наук в Киотском университете, а ко времени публикации этой книги заняла пост вице-президента этого университета и деятельно включилась в укрепление гендерного равноправия.

Цель вакцины на основе дендритных клеток, следовательно, состоит в том, чтобы применять эти клетки для активации защит организма против, скажем, вирусов, подобных ВИЧ, туберкулезных бактерий или раковых клеток. Эксперименты Инабы доказали, что этот подход применим к мышам. Но, как частенько острят иммунологи, везет же мышам. Проверка этой процедуры на людях многократно сложнее. В случае с раковым пациентом, например, дендритные клетки нужно выделить или добыть из пробы крови, а затем обработать в лабораторной посуде белковыми молекулами, взятыми из раковых клеток пациента. В ту же посуду потребуется добавить адъювант (компоненты бактерий, допустим), чтобы дендритные клетки созрели и были готовы активировать другие иммунные клетки. Зрелые дендритные клетки — вобравшие в себя молекулы раковых клеток пациента — нужно ввести пациенту же. Если все пойдет как надо, дендритные клетки отправятся в лимфоузел и покажут Т-клеткам образцы молекул из раковых клеток самого пациента. Вот так подходящие Т-клетки — способные засекать рак — включатся, и начнется иммунный отклик на рак.

Замысел медицинской процедуры такой сложности обычно проверяется пошагово, много лет, если не десятилетий. Исследования клеток в лабораторной посуде ведут к изучению на животных, затем к более обширной работе, возможно, на других животных, а затем — к небольшим проверкам на безопасность с участием людей — так отшлифовывается протокол лечения, поэтапно, — и лишь потом все это допускается к клиническим испытаниям. В марте 2007 года у Стайнмана внезапно не осталось на это времени. Рак на серьезной стадии — скопление клеток размером с плод киви — обнаружился у него в поджелудочной железе. Ученому сообщили, что жить ему осталось несколько месяцев. Выкладывая новость детям, он сказал: «Не надо это гуглить».

Все мы этого опасаемся, однако и размышляем над этим время от времени: что предпримем, если окажется, что жить нам осталось недолго? Некоторые бросят работу и отправятся в широкий мир — посмотреть на то, что всегда хотели увидеть, но пока не получалось. Однако Стайнман оказался не из тех, кто меняет свои планы. Он не оставил свою научную миссию, хотя кое-что поменялось: теперь он мог экспериментировать на себе.

Взявшись применять дендритные клетки для излечения собственного рака, Стайнман надеялся, что работа всей его жизни ее же и спасет. За это новое начинание он взялся не в одиночку. Друзья и коллеги со всего мира вместе взялись придумывать, как именно можно устранить опухоль у Стайнмана. Ожидались масштабные испытания на одном человеке — непомерное усилие спасти жизнь, и усилие это питали любовь и почтение к Стайнману и его достижениям. В ход пошли все накопленные идеи.

Стайнман не готов был подвергать себя закулисным тайным экспериментам и накачивать себя бурлящими снадобьями. Все продолжало происходить по правилам, а они означали громадную бумажную волокиту — для всех участников. Однако в попытке спасти Стайнману жизнь были заново рассмотрены все потенциальные опасности и риски. Обычно, к примеру, во всех лабораториях, где работают с человеческой кровью, исследователям строго-настрого не велят применять собственную кровь. Ради Стайнмана в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) были поданы на утверждение особые протоколы гуманного применения в данной конкретной ситуации. Чиновники оказались отзывчивыми, и утверждения, какие обычно длятся месяцами, удавалось протолкнуть за несколько дней.

Первый аспирант Стайнмана Мишель Нуссенцвайг в ту пору уже был профессором Рокфеллеровского университета, Нью-Йорк. Он взял у Стайнмана пробу опухоли, удаленной хирургически, и вырастил ее в мышах — для дальнейшего исследования. Тем временем Айра Меллмен, вице-президент отдела онкологических исследований в компании «Дженетек», работавший со Стайнманом после защиты диссертации, поручил своей группе вырастить клетки из опухоли Стайнмана, а затем испытал на них несколько лекарств, к которым имел доступ, но их пока не опробовали в клинических условиях. Еще один друг Стайнмана, в Торонто, анализировал особые генные мутации, происходившие в опухоли. В Тюбингене, Германия, другие коллеги выделяли из опухоли белковые молекулы — для применения в экспериментальных вакцинах. Одна исследовательница из той группы знала Стайнмана еще с тех пор, когда проходила летнюю вузовскую практику у него в лаборатории. Меллмен вспоминает, как встретился со Стайнманом у него в кабинете — выяснить, что имеет смысл пробовать, а что нет: «Состоялась совершенно непринужденная научная беседа — с той лишь поправкой, что обсуждали мы его опухоль».

В общей сложности Стайнман попробовал восемь различных экспериментальных методов лечения, включая и три вакцины на основе дендритных клеток. Для двух таких вакцин были выделены дендритные клетки из тела самого Стайнмана, и их модифицировали — по-разному, — чтобы в них оказались молекулы из опухоли. Для одной вакцины дендритные клетки Стайнмана накачали ДНК из раковых клеток его опухоли. В каждом случае дендритные клетки вводили Стайнману в кровь — много раз за несколько месяцев — в надежде, что те смогут подтолкнуть иммунный отклик на рак.

Третья вакцина была другого действия. Для нее раковые клетки из тела Стайнмана выделили и генетически модифицировали, чтобы те производили белковую молекулу (с неуклюжим названием гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), которая побуждает к действию дендритные и другие иммунные клетки. Затем генетически модифицированные клетки опухоли подвергали облучению в больших дозах, что предотвращало их размножение, какое происходит при активном раке. Следом раковые клетки вводили обратно в кровь Стайнману. В этом случае соображения были такие же: облученные клетки опухоли привлекут внимание дендритных клеток в организме Стайнмана, те обволокут их и покажут Т-клеткам в лимфоузле, чтобы иммунная система поняла, что́ ей устранять.

Стайнман применил и более традиционные подходы, которые проходили в то время клинические испытания, — обычно в сочетании с вакцинами на основе дендритных клеток. Нашлось одно комбинированное лечение, показавшееся Стайнману особенно многообещающим, но его так и не опробовали — не получили разрешения от FDA. Вопреки этому препятствию Стайнман сохранял оптимизм — верил, что излечится. До самого последнего дня вне больницы он был полностью поглощен исследованиями, пытался разобраться, как же можно применять дендритные клетки в борьбе с раком. Лишь отчасти в шутку он желал опубликовать статью в «Нью-Ингленд Джорнел оф Медисин»: «Моя опухоль и как я ее устранил». Однако 25 сентября 2011 года, отужинав накануне с женой, тремя детьми и тремя внуками, он отправился в больницу — в последний раз.

Никак не узнать, продлили ли все те эксперименты ему жизнь: единичный случай не имеет статистического значения. Но Стайнман несгибаемо верил, что примененные методы сработали. Исходный диагноз предсказывал ему остаток жизни длиной от нескольких недель до нескольких месяцев, вероятность прожить год — меньше 5 %. В итоге он прожил четыре с половиной года, до 30 сентября, и умер в шестьдесят восемь лет. Скорее всего, рак у Стайнмана был уже в той стадии, что даже если экспериментальное лечение и поддержало его иммунную систему, раковые клетки, видимо, нашли способ избегать атаки. «То был лабораторный эксперимент, он некоторое время действовал, как нам кажется, но вернуться и повторить его мы не можем, а потому никогда не узнаем наверняка», — говорил Меллмен.

Через три дня после смерти Стайнмана его жена Клодия встала до рассвета попить воды и увидела, что «блэкберри» покойного супруга мигает в вазе рядом с его ключами. Телефон не трогали несколько дней, но Клодия увидела сообщение с временной отметкой 5:23 утра: «Дорогой доктор Стайнман, у меня для вас хорошая новость…» Клодия позвала дочь, та еще спала: «Папа получил Нобеля!» Размышляя о том событии, Клодия вспоминает, что мужа «не было рядом, чтобы разделить это счастье… [вышло] горько и радостно». Когда объявили присуждение премии, вряд ли кто-то знал, что Стайнмана больше нет. Один знакомый — наверняка не единственный — попал в неловкое положение, отправив поздравительное письмо. Разумеется, знай Нобелевский комитет о кончине Стайнмана, премию ему присудить не смогли бы. Сложилось так, что эта новость добралась до комитета через час после объявления лауреатов. Нобелевский комитет назначил собрание — обсудить сложившуюся ситуацию. Если бы решили, что премию Стайнману давать нельзя, его доля денег — почти полмиллиона фунтов — скорее всего досталась бы Бётлеру и Офману, разделившим с ним премию. В конце концов постановили, что в этих исключительных обстоятельствах отменять ничего не следует. В тот же год, когда Джейнуэю отказали в премии на основании того, что ученого уже не было в живых, Стайнман ее получил — вопреки своей смерти.

Стайнман остается единственным человеком в истории, получившим Нобелевскую премию и не узнавшим об этом. Он мог бы — и большинство ученых согласно, что так и должно было случиться, — получить премию раньше. Вглядываясь в кроличью нору, Стайнман открыл страну чудес иммунитета, мир, полный причудливых персонажей со странными силуэтами, взаимодействующих по сложным правилам, согласно которым клетки многочисленных разновидностей делятся данными и координируют свою деятельность, сражаясь с болезнью. По словам Меллмена: «Он — тот, кто единолично породил целое поле исследования и занимался им и после того, как мы, все остальные, сдались, чтобы не портить себе карьеру».

К концу жизни Стайнмана чтило огромное сообщество ученых, исследующих дендритные клетки. Дерево познается по плодам его: имя Стайнмана теперь уже навеки связано с дендритной клеткой. Но, как и все ученые, он умер, а некоторые его устремления так и не достигли цели. Он всегда желал, чтобы его исследования оказались полезными в медицине. В этом успех он обрел лишь отчасти. Одна вакцина на основе дендритных клеток увеличивает вероятность выживания у пациентов с раком простаты — примерно на четыре месяца, и FDA утвердило ее для использования в США. Однако вакцины на основе дендритных клеток в лечении рака пока еще не применяются широко. Клинические испытания других подобных вакцин идут непрерывно, и этот тип лечения в будущем может получить большее распространение, однако трудностей пока хватает.

Одна из причин, почему такие вакцины не имеют большей действенности, заключается в том, что у опухолей появились способы противодействовать иммунной системе. Некоторые опухоли, например, выделяют собственные белковые молекулы, мешающие дендритным клеткам поднимать костимулирующие белки к своей поверхности. Пораженные таким путем дендритные клетки не только бесполезны — они деятельно отключают иммунную защиту тела, превращая Т-клетки в толерантные по отношению к раку, что потенциально ухудшает положение пациента.

Вторая неувязка: дендритные клетки активируются вне тела, их оснащают всем необходимым для включения иммунного отклика, но, когда их вводят в тело, они зачастую теряют способность перемещаться внутри организма. Дендритные клетки, введенные обратно в тело пациента, лишь иногда добираются до лимфоузла, где им нужно столкнуться с Т-клетками и включить иммунный ответ. Третья незадача с вакцинами на основе дендритных клеток состоит в том, что, как показывают недавние открытия, существует много разных типов дендритных клеток. В коже они, например, отличаются от тех, что находятся в кишечнике, а те, в свою очередь, не похожи на кровяные, и даже в пределах одного места в теле дендритные клетки отличаются друг от друга. До некоторой степени это придает иммунной системе сходство с экосистемой: клетки в разных местах обитания имеют много родственных черт, однако и отличаются друг от друга и способны приспосабливаться при перемещении. Передовой край исследований — попытки понять это многообразие дендритных клеток. Более того, вероятно, мы не завершили и исходный эксперимент Стайнмана: не выяснили, какова же она, самая успешная клетка — вспомогательная — в деле включения иммунного отклика. Возможно, в смысле вакцины существует подтип дендритной клетки, способный включать иммунные отклики особенно мощно.

В пределах жизни самого Стайнмана его дар человечеству — не новые лекарства, а новое осознание человеческого тела. Не одно столетие мы знали, что кровь циркулирует в организме, распределяя кислород и питательные вещества. Стайнман и тысячи ученых по всему миру, так или иначе исследовавших дендритные клетки вместе с ним, явили нам особенности другой большой жизни в человеческом теле: различные типы иммунных клеток снуют между нашими органами и тканями, в лимфоузлы и прочь из них, и так предоставляют нам постоянную и совершенно необходимую защиту.

Оставив за скобками вакцины на основе дендритных клеток, можно сказать, что широкий взгляд Стайнмана на новые лекарства, способные задействовать мощь иммунной системы, все еще в моде. Однако прежде, чем этот взгляд укоренился, необходимо разобраться с целым отдельным слоем взаимодействий внутри иммунной системы.

 

3. Укрощение и власть

Летом 1956 года двое ученых встретились в Милл-Хилле на окраине Лондона, в Национальном институте медицинских исследований — семиэтажном здании, где в 1933 году открыли вирус гриппа и которое позднее, в 2005-м, задействовали в фильме «Бэтмен: Начало» как вымышленную психиатрическую лечебницу Аркэм. Тридцатиоднолетний Жан Линденманн — швейцарец, относительный новичок в науке. Британский ученый Алик Айзекс — на три года старше, он уже заработал международную репутацию за эксперименты с вирусами; три года он провел в Австралии, работая под началом у нобелевского лауреата Макфарлейна Бёрнета. Линденманн поначалу изучал физику в Университете Цюриха, но переключился на медицину — после того, как применение атомной бомбы изменило его взгляды на то, что следует делать со своей жизнью. Еще подростком он страдал от туберкулеза и много лет жил отдельно от родителей. Вероятно, поэтому Линденманн был тихим и застенчивым. Айзекс, напротив, любил насвистывать арии, чтобы его коллеги определяли, из какой они оперы. Научное обсуждение частенько складывается удачно, когда один ее участник пытлив и склонен порассуждать, а второй более сдержан и способен преобразовывать воодушевление в конкретные разработки экспериментов. В нашем случае сотрудничество этих двоих людей с очень разными личными историями и темпераментами привело к одному из величайших прорывов в науке ХХ века.

До встречи с Линденманном Айзекс много лет пытался решить давно возникшую загадку, связанную с вирусами. По меньшей мере в XIX веке было замечено, что вероятность одновременного заражения сразу двумя вирусами довольно мала. Дед Чарлза Дарвина Эразм Дарвин говорил, что никогда не попадался ему пациент с корью, у которого была бы и оспа. Эту загадку — почему присутствие одного вируса вроде бы пресекает развитие другого — систематически не изучали вплоть до 1937 года, когда было установлено, что обезьяны, зараженные вирусом одного типа, лихорадкой Рифт-Валли, оказывались защищены от заражения другим вирусом — желтой лихорадки. Даже если к клеткам, выращенным в лабораторных условиях, добавить два разных вируса, часто качественно растет лишь один.

Сколь бы таинственно это ни было, в то время, когда познакомились Айзекс и Линденманн, как о насущном о нем думал мало кто. Горячей темой, особенно в Милл-Хилле, считалось изучение того, как возникают эпидемии гриппа. Исследовательская группа Айзекса сосредоточилась как раз на этом — работу над личным проектом самого Айзекса пришлось ужать и освободить ресурсы для этой главной темы, — и так обнаружили, например, что грипп, бушевавший в Великобритании в 1951 году, был вызван двумя разновидностями вируса. Это и другие исследования в Милл-Хилле оказались революционными: благодаря им развилось наше современное применение компьютеров для предсказания развития и мирового распространения гриппа, а это важнейшее знание, на основе которого Всемирная организация здравоохранения подбирает штаммы для ежегодной вакцинации против гриппа.

Понимание того, как распространяются эпидемии, было и остается очевидно важным. Куда менее очевидно, заслуживает ли всемирных усилий исследование, почему один вирус препятствует росту другого. Однако выбор того, что именно необычайно важно и потому заслуживает досконального изучения, — а это может означать годы работы, — величайший в жизни любого ученого. Некоторым подсказывает чутье, но многие анализируют возможные причины полученных данных и задаются вопросом, окажутся ли эти причины прорывом в науке, если подтвердятся. Скажем, у вашего компьютера возник сбой — станет ли понимание, почему это произошло, крупным открытием? Вероятно, нет, а потому лучше просто выключить и включить компьютер и не тратить время на беспокойство, что же с ним на самом деле стряслось.

Познакомившись, Айзекс с Линденманном вскоре уже увлеклись обсуждением, почему вирус одного вида препятствует росту другого: Линденманн наткнулся на это явление в своих неопубликованных экспериментах, которые проводил в Цюрихе. Когда Линденманн, выхлопотав себе швейцарскую стипендию на год, прибыл в Лондон, Айзекс уже разобрался, сколько нужно одного вируса, чтобы остановить другой, и показал, что один вирус способен подавить рост всевозможных других, однако суть загадки — как один вирус подавляет второй — осталась нераскрытой. Ученые порассуждали о возможных причинах. С одной стороны, белковые молекулы, от которых, как было известно, зависит проникновение вируса в клетку, расходовались подчистую или устранялись, когда вирус проникал в клетку, а значит, второму вирусу хода в эту же клетку нет. С другой стороны, молекула, нужная вирусу для размножения, тоже могла израсходоваться, а значит, второй вирус проникнуть в клетку, допустим, мог, но размножаться у него бы не получилось. Айзекс и Линденманн осознали, что, если окажется верным, любой из этих двух ответов может стать крупным открытием: удастся выяснить, не только как вирусы действуют, но и в чем их уязвимость. Обоим ученым казалось, что эта задача заслуживает больше внимания, чем получает. И вот так, поговорив на эту тему за чаем, они взялись за эксперименты — 4 сентября 1956 года. Их открытия навсегда изменили и медицину, и сами их жизни.

Ныне прославленные эксперименты Айзекса и Линденманна состояли в заражении фрагментов клеточной мембраны, взятой из скорлупы оплодотворенных куриных яиц вирусом гриппа. Однако заражение проводили не напрямую вирусом, а смесью вируса с красными кровяными тельцами. Линденманн и Айзекс знали, что вирус прицепится к красным кровяным тельцам, которые примерно в 10 000 раз крупнее, однако рассудили, что это не помешает вирусу заразить клетки мембраны куриного яйца своим генетическим материалом (вирус гриппа размножается, вбрасывая свой генетический материал в клетки). Однако, как только вирус исторгал свой генетический материал, внешняя оболочка вируса не отлипала от красных кровяных клеток. Их можно было смыть с мембраны, а вместе с ними — и оболочки вирусов. Красные кровяные тельца с вирусными оболочками, приставшими к ним, далее можно исследовать и выяснить, способны ли они предотвращать заражение вирусом, если ввести их в клеточные мембраны другого яйца. Если способны, рассуждали ученые, значит, внешняя оболочка и есть то самое, что пресекает второе заражение — в отличие от генетического материала вируса. Эксперимент занимал целые часы — мембраны и красные кровяные тельца оставляли во вращавшихся пробирках, — а пока ученые ждали, Айзекс любил порассуждать о своих замыслах следующих экспериментов или же о политике.

Выяснилось, что красные кровяные тельца, покрытые вирусом и смытые с клеток куриной мембраны, действительно все еще способны не допустить заражения вторым вирусом. Это вроде бы соответствовало соображению, что внешняя оболочка вируса — важный фактор предотвращения другой вирусной инфекции. Но такое толкование полностью полагалось на допущение, что внешняя оболочка вируса не отлипает от красных кровяных телец. Чтобы удостовериться в этом, ученые глянули на клетки, задействованные в эксперименте, через электронный микроскоп (того же типа, какой применил Стайнман, когда пристально рассматривал дендритные клетки). Изображения были смазанные, и Айзекс с Линденманном не смогли разобрать, остались оболочки вируса на красных кровяных клетках или же нет. Хуже того, снимки с электронного микроскопа показали, что сколько-то вирусных организмов отцепилось от красных кровяных телец — возможно, пока клетки и вирус болтались в пробирках. Это обеспокоило ученых. Казалось возможным, что полностью нетронутый вирус мог отлипнуть от красной кровяной клетки, и как раз это не позволило случиться второму заражению. Если так, значит, их эксперимент вообще ничего нового не выявил. Разбираясь с этой невнятицей в новом эксперименте, ученые наткнулись на золотую жилу — вообще-то, на жилу куда ценнее, чем золото.

Чтобы проверить, действительно ли в экспериментальной смеси есть свободные целые вирусы, Айзекс и Линденманн тщательно слили жидкость из пробирок и отделили ее не только от мембран клеток куриного яйца, но и от покрытых вирусом красных кровяных телец. Затем они добавили оставшуюся жидкость к свежим клеткам мембраны куриного яйца и обнаружили, что есть и в самих этих клетках нечто, способное предотвращать заражение клеток. Но когда ученые проверили состав жидкости, они выявили, что в ней содержится очень мало — или совсем нисколько — отлипших вирусов, а значит, что никакого объяснения происходящему у них нет.

Они решили повторить эксперименты, не усложняя их добавлением красных кровяных телец. Обнаружилось, что жидкость, взятая из пробирки, содержащей вирус и клетки мембраны, тоже способна не позволить вирусу заразить свежие клетки. Нечто в самой жидкости — просто жидкости — препятствовало вирусной инфекции. Вот это наблюдение подтолкнуло их на верный путь к важному открытию, однако в то время им это совсем не показалось «эврикой» — они попросту не могли взять в толк, что тут к чему. Растерялись.

Айзекс предположил: нечто, способное вмешиваться в жизнь вирусов, возможно, производится в жидкости, но оба ученых понимали и то, что, вероятно, происходит нечто не столь уж поразительное. Если у жидкости повысилась кислотность, например, могло это воспрепятствовать вирусам? Или, может, один вирус израсходовал все питательные вещества, и второе заражение не состоялось поэтому? В рассуждениях, что делать дальше, Линденманн придумал назвать неведомого вмешивавшегося агента интерфероном — чтобы получилось похоже на фундаментальную частицу во Вселенной, на манер электрона, нейтрона или бозона. Он счел, что биологам самое время начать исследование фундаментальной частицы — вон их сколько у физиков. 6 ноября 1956 года, всего через два с небольшим месяца после начала их совместной работы, Айзекс назвал новый раздел в своем лабораторном журнале «В поисках интерферона». Началась упорная работа.

Уже не имело значения, что Айзекс располагал бо́льшим, чем у Линденманна, опытом в науке: в неведомых водах кто угодно — «чайник». Как сыщики, прибывшие на место преступления, они не очень понимали, что именно ищут, и выискивали в той жидкости какие угодно свойства и улики. Обнаружили, что нагрев устраняет антивирусное свойство, а хранение в холодильнике не влияет никак. Эти результаты намекали, что pH среды не имеет значения — нагрев на него не влияет, — однако некий чувствительный к температуре показатель тут явно замешан. Попробовали центрифугировать — никаких перемен не заметили, а значит, и вероятности того, что происходит вмешательство в жизнь вирусов со стороны какой-нибудь крупной частицы, нет (все крупное осело бы на дне пробирки). Проверили и способность жидкости предотвращать заражение разными вирусами — и такую способность нашли. Постепенно они отмели неинтересные и частные объяснения и укрепились в уверенности, что тут дело в чем-то, пока не определенном, и оно наделено силой предотвращать вирусное заражение — и действует; иными словами, интерферон в этой жидкости явно был.

Вспоминая о тех временах, Линденманн писал: «Исследования привлекают потому, что истинное воодушевление от них — как раз на этапах блуждания в потемках, которое внешнему наблюдателю представляется однообразным и скучным. Немногие тщеславные мгновения торжества быстро блекнут; удовлетворение от интеллектуально искренних попыток держится дольше. Но, вероятно, и к лучшему, что эта сторона научной работы редко мелькает в популярных описаниях. Должны существовать тайные радости, которые наука приберегает исключительно для тех, кто достаточно смел — или наивен, — чтобы отозваться на ее призыв».

К концу февраля 1957 года они решили, что собрали достаточно подтверждений, чтобы опубликовать свои соображения о новом факторе клеточного происхождения, порожденном вирусом, способном вмешиваться в размножение вируса. Глава института в Милл-Хилле, где они работали, Кристофер Эндрюс, уже прославился открытием вируса гриппа в 1933 году, и как член Королевского общества помог им обнародовать результаты экспериментов в двух статьях на страницах «Докладов» общества. Нам известно, что предположения в тех статьях оказались верны, однако в ту пору согласились с ними немногие.

Неприятности начались, когда Линденманн впервые сообщил об интерфероне на научном съезде в Швейцарии в июне 1957 года. После его доклада один швейцарский вирусолог заметил, что эта мысль противоречит всему, что он читал, а потому наверняка чепуха. Когда в октябре увидели свет официальные статьи Айзекса и Линденманна, несколько маститых ученых, особенно в США, усомнились, действительно ли эти двое открыли новую молекулу. Скептики говорили, что наверняка в экспериментальные образцы попала часть вируса и спровоцировала результаты, которые Айзекс с Линденманном приписали новой молекуле. Поползли слухи, что их работа — бредни, а интерферону присвоили другие названия: misinterpreton [заблуждон] и imaginon [вообразон]. Как это часто случается с чем-либо новым, скептицизм не был в чистом виде злопыхательством. Ранние эксперименты были громоздкими — клетки и вирусы проходили инкубацию вместе, жидкость откачивали и применяли заново, — и потому вопрос о природе фактора вмешательства оставался открытым. К тому же сложность экспериментов означала, что другим ученым непросто воспроизвести их результаты.

Любой ученый страшится, что его эксперименту не поверят. Того хуже — что усомнятся в их порядочности и честности. Порядочность Линденманна попала под перекрестный огонь, когда он вернулся в Швейцарию после года, проведенного в Лондоне. Его бывший начальник Херманн Моозер решил, что ему полагается быть обозначенным в статьях об интерфероне наравне с Айзексом, потому что, как заявлял Моозер, работа основана на неопубликованных экспериментах, которые Линденманн проделал в лаборатории Моозера в 1955 году, еще до сотрудничества с Айзексом. Моозера очень чтили (за его труды, посвященные тифозной бактерии), и его обвинения оказались настолько разрушительными для карьеры Линденманна, что тому пришлось покинуть Швейцарию. Он менял работы — пара лет в Берне, три года во Флориде, — после чего вернулся в Цюрих, когда Моозер ушел на пенсию.

Моозер умер, убежденный, что участвовал в открытии интерферона и что обошлись с ним несправедливо. По правде говоря, многие лаборатории ставили эксперименты, приводившие к интерферону, — таков едва ли не любой эксперимент, связанный с живыми вирусами и клетками, — однако не осознавали этого. Когда Айзекс с Линденманном доложили об интерфероне, в анналах науки уже бытовали многочисленные намеки, что есть факторы, так или иначе воздействующие на отклик иммунных клеток. Любое исследование происходит параллельно с другими, а Моозер не приложил достаточно усилий, чтобы его признали как участника открытия интерферона.

Айзекс уверенно отбил его притязания, однако критика окружающих основательно его разочаровала. Он маялся депрессией, которая иногда требовала даже госпитализации и лекарственного лечения. Как заметил один его друг, Айзекс был «ученым с воображением, он видел масштабную картину… [был] полон идей, однако в депрессии ладить с ним давалось нелегко». Айзекс иногда разговаривал со своими ближайшими коллегами, могло ли открытие, которое они с Линденманном сделали, действительно оказаться следствием вирусов, в едва заметных количествах присутствовавших в жидкости, а они просто не смогли их засечь. Вероятно, скептики правы, может, интерферона и впрямь не существует.

В идеале это должно было послужить поводом для исследования, для новых экспериментов, а не для сомнений в себе, однако вопреки объективному тону научных статей, поиск нового знания — очень сокровенное предприятие. В 1958 году Айзекс пережил нервный срыв. Большинству ученых в Милл-Хилле он казался жизнерадостным и пылким, исполненным энтузиазма и сил, однако втайне от чужих глаз жизнь его складывалась сложно. Еще юным врачом он в 1949 году женился на психиатре Сюзанне Гордон. Брак сложился счастливо, но поскольку Сюзанна не была еврейкой, Айзекс утратил поддержку своей ортодоксальной семьи, а отец отказался от него. Научное сообщество стало для Айзекса суррогатной семьей, а это значило, что поддержка его работы была Айзексу чрезвычайно нужна.

Давление нарастало: интерферон обсуждался не только на научных конференциях, но и в обычных газетах и телепрограммах. Нельзя сказать, конечно, что к попыткам Линденманна и Айзекса найти ответ на давний вопрос о взаимных вмешательствах вирусов публика проявляла бешеный интерес, но все осознавали, что, если интерферон способен пресекать вирусную инфекцию, из него могло бы получиться новое чудо-лекарство. Этот сюжет в 1957 году освещала «Дейли Экспресс», а затем вести распространились еще шире, в том числе и посредством телевидения Би-би-си — после того, как Айзекс представил интерферон на приеме в Королевском обществе в мае 1958 года. Интерферон даже вошел в язык поп-культуры: в 1960 году в комиксе «Флэш Гордон» художника Дэна Барри космонавт, зараженный смертельным внеземным вирусом, спасен своевременной инъекцией интерферона. (Вообще-то в этом комиксе есть незаметная ошибка: действие интерферона сведено к понижению температуры у больного космонавта, тогда как в действительности интерферон, действуя, усиливает жар.)

Правительство тоже приглядывало за интерфероном. Парламент и Совет по медицинским исследованиям, финансировавший институт в Милл-Хилле, все еще горевали о том, что пенициллин, открытый в 1928 году в Лондоне Александром Флемингом, начали производить и запатентовали в Штатах. Правительство насупилось, прошляпив доходы с пенициллина, и, наткнись вдруг кто-то на что-нибудь грандиозное, это открытие уж точно не упустили бы, как в прошлый раз. Помещая интерферон аккурат в такую категорию открытий, кто-то — не очень ясно, кто именно, возможно, сам Айзекс — назвал это средство «антивирусным пенициллином».

На Айзекса очень давили — и правительство, и научное сообщество, и обычная публика: пусть докажет, что интерферон действительно существует, что его можно применять как лекарство и запатентовать. Айзекс глубоко страдал от такого нажима и, при полном неведении коллег, по крайней мере дважды пытался покончить с собой.

Тем временем в лаборатории Айзекса двадцативосьмилетнему химику Дереку Бёрку поручили выделить молекулы интерферона и очистить препарат так, чтобы удалось точнее установить его химическую природу и действие. «Необходимо знать, что́ интерферон представляет собой химически, — тогда удастся понять, как он получается и как действует в клетке», — писали Бёрк с Айзексом в журнале «Нью Сайентист» в июне 1958 года. Айзекс считал, что Бёрку на это потребуется примерно полгода, и тогда его соображения будут подтверждены. Однако очистка интерферона оказалась геркулесовой задачей. Жидкость, отделенная от клеток и вируса, содержала микроскопические количества интерферона, и в попытке выделить это вещество Бёрк, копаясь в химических процессах, исписал двенадцать лабораторных журналов. Теперь-то понятно, до чего безнадежно наивно было полагать, что эта очистка займет полгода. На это ушло пятнадцать лет.

В первый день нового 1964 года, задолго до того, как работа была завершена, с Айзексом случилось кровоизлияние в мозг. Вероятнее всего, оно было связано с аномально вздутым кровеносным сосудом, обнаруженным на ангиограмме, однако добраться до него хирургически не представлялось возможным. Айзекс вернулся к работе через три месяца, однако его освободили от должности главы отделения и назначили руководить маленькой исследовательской группой, состоявшей, помимо него самого, еще из двух ученых. Вернувшись к работе, он пережил, по словам его коллеги, «несколько приступов глубокого умственного разлада». Второе кровоизлияние произошло в январе 1967 года и оказалось смертельным. Ему было сорок пять лет. За год до кончины он стал членом Королевского общества, а после смерти в его честь провели симпозиум в Лондоне, с участием двух нобелевских лауреатов — Эрнста Чейна (он работал с пенициллином) и Фрэнсиса Крика (участника открытия структуры ДНК). «Эта область исследований утратила своего святого покровителя», — сокрушался один коллега Айзекса. Научное наследие этого ученого ждало широкого признания, но, когда он умирал, оно все еще оставалось под сомнением.

В последние годы его жизни состоялось несколько небольших клинических испытаний интерферона, все они оказались разочаровывающими, и фармацевтические компании утратили интерес. Однако вскоре после смерти Айзекса надежды на интерферон воскресли — благодаря исследованиям рака. Большинство разновидностей рака не имеет ничего общего с вирусной инфекцией, однако есть несколько вирусов, которые связаны с онкологическими заболеваниями. Айон Грессер, ньюйоркец, работавший в Париже, проверил на мышах, воздействует ли интерферон на развитие рака, вызванного вирусом, как влияет он на другие вирусные инфекции. Его эксперименты показали: да, воздействует. Однако более масштабное открытие проистекло из его контрольного эксперимента, в котором ничего не должно было происходить, — то есть в том варианте эксперимента, который проводят все ученые параллельно с основным: он в точности такой же во всех отношениях — за вычетом одного фактора, который и есть предмет исследования, — и этот эксперимент проводят в надежде, что в нем ничего не произойдет, а это подтвердит результат основного эксперимента. В своем случае Грессер выполнил тот же самый опыт на раковом материале другого происхождения, который не имел никакого отношения к вирусам, и полагал, что с теми более распространенными вариантами рака ничего не про- изойдет. Против ожиданий оказалось, что животные, которым вводили раковые клетки всевозможных разновидностей, выживали, если им дать препарат интерферона. В 1969 году Грессер сообщил, что интерферон способен лечить рак по крайней мере у мышей.

Пусть лекарство от рака и Священный Грааль науки, это средство встретили скорее скептически, чем радостно. Главная неувязка: Грессер не применял интерферон как таковой. Никто его к тому времени не выделил, а потому Грессеру оставалось использовать неочищенную биологическую жидкость, из которой клетки и вирусы изъяты так, как снимают с молока сливки, и это дало ученому сообществу повод, как и в случае с Айзексом, задавать вопрос, каков же на самом деле ключевой ингредиент. Грессер вспоминает, как один коллега, пытаясь его утешить, говорил, что однажды другие ученые повторят его открытие — и забудут, что первым этого добился Грессер.

Отдельно от этих провокационных экспериментов одно случайное наблюдение Грессера тоже повлияло на развитие нашего понимания интерферона. В одной из проходных исследовательских статей, опубликованной в декабре 1961 года, Грессер отметил, что, как и другие клетки, белые кровяные тельца человека, смешанные с вирусами, тоже приводят к производству интерферона. Он рассудил, что это может играть некую роль в иммунной защите организма, и предположил, что производство интерферона можно использовать как диагностический тест на присутствие вирусной инфекции. От этого замечания разыгралось воображение финского ученого Кори Кантелля. Одиночка, обходивший стороной популярные исследовательские области, Кантелль рассудил, что, хотя большинство человеческих клеток при смешивании с вирусами приводит к производству интерферона, вероятно, белые кровяные тельца в этом смысле особенно действенны, а если так, эти клетки можно применять для производства интерферона в больших количествах, лабораторно. Хорошая мысль, но она ни к чему не привела бы, если бы не вмешалась удача.

Кантелль проверял свою мысль на вирусе, который оказался у него в холодильнике, — то был вирус Сендай, он, в общем, похож на вирус гриппа и назван в честь японского города, где его открыли. Теперь нам известно, что вирус Сендай особенно действенно подталкивает белые кровяные тельца производить интерферон. Примени Кантелль какой-нибудь другой вирус или даже другой штамм того же самого вируса, его первый эксперимент провалился бы, и Кантелль, возможно, бросил бы это дело. Но так уж вышло, что в первом же эксперименте, начавшемся 8 мая 1963 года, белые кровяные тельца произвели в десять раз больше интерферона, чем клетки любой другой разновидности, с которыми Кантелль работал. Это не значит, что все свелось к удаче. Кантелль настаивает, что важна была и его предыдущая постоянная работа, иначе это исследование не получало бы финансирования все то время, которое в итоге понадобилось, чтобы выделить и очистить интерферон после тех первых проб, — девять лет.

Сложность процесса, который в конце концов разработал Кантелль, позволяет представить, почему он возился так долго. Процесс этот опирался на то, что различные белковые молекулы перейдут в твердую фазу из раствора (выпадут в осадок) при различных уровнях кислотности раствора. Кантелль установил, что можно выделить интерферон, перемешивая исходный препарат в холодном подкисленном спирте, а затем медленно повышая pH жидкости добавлением других веществ. Загрязнения выпадали из раствора в осадок быстрее интерферона, и их можно было отделить центрифугированием. Весь процесс необходимо было повторить несколько раз. Кантелль вспоминает, что химики сочли эту процедуру очень необычной: «Но я не был химиком, и мое невежество подарило мне свободу от предубеждений». После первого сообщения Айзекса и Линденманна об интерфероне прошло пятнадцать лет, и как раз когда общественное внимание к этой теме увяло, Кантелль обнаружил способ очистки этого вещества и тем самым нашел путь, как проверить ту первую заявку — раз и навсегда.

Несколько раковых больных подверглись лечению интерфероном Кантелля, и среди врачей и ученых поползли ободряющие слухи. Публика же тем временем воодушевилась новостью о лекарстве, производимом внутри человеческого тела — самим телом. Это совпадало с распространенным в народе стремлением к «природным» средствам, в отличие от, скажем, лучевой терапии. По правде говоря, определение любого препарата как «природного» в строгом научном или философском смысле затруднительно, поскольку любое лечение — это вмешательство, а любые лекарства так или иначе происходят из природных источников. Американское научное сообщество, исследующее рак, тоже обрадовалось этим первым результатам с интерфероном: в 1971 году президент Никсон подписал указ о «вой- не с раком», и потому давление на ищущих новые лекарства было велико.

Американский вирусолог швейцарского происхождения Матильда Крим, чей муж-медиамагнат был влиятельным лицом в демократической партии США, лоббировала финансирование исследований интерферона. У Крим были крепкие связи с правительственными чиновниками, фармацевтическими компаниями и другими исследователями. Несколько значительных покровителей науки в Штатах, в том числе Мэри Ласкер и Лоренс Рокфеллер, поддержали изучение интерферона в основном благодаря кампании Крим.

Однако весь интерферон клинического качества производили в Финляндии, под присмотром Кантелля, и любой желающий исследовать этот препарат на пациентах вынужден был преодолевать два препятствия. Первое: собрать достаточно денег, чтобы приобрести интерферон у Кантелля. Второе: уговорить Кантелля продать препарат. Ученые, медики, а также просто состоятельные люди, желавшие спасти свою жизнь или жизнь близких, заваливали его запросами. Журнал «Тайм» назвал Кантелля «упрямцем», но ему приходилось оставаться таким, поскольку запасы интерферона были ограничены, а Кантелль не готов был выдавать его всякому, кто предложит цену выше.

Онколог Джордан Гаттермен из Хьюстона, Техас, чтобы опробовать интерферон на раковых больных, обзавелся у фонда Мэри Ласкер миллионом долларов. Гаттермен познакомился с Ласкер после того, как она попросила главу одного онкоцентра устроить ей несколько бесед, посвященных этому злободневнейшему исследованию. Гаттермен в свои тридцать шесть оказался самым молодым претендентом и привлек внимание Ласкер — он умел и способен до сих пор великолепно объяснять, — и вот так началась их дружба. Чтобы уговорить Кантелля продать интерферон, Гаттермен отправился в аэро- порт Арланда — в Стокгольм: Кантелль заезжал в шведскую столицу с лекцией. Это усилие оказалось ненапрасным, и Кантелль пообещал Гаттермену запрошенный интерферон — с 50 %-ной скидкой.

Ласкер в первую очередь хотелось, чтобы Гаттермен испытал интерферон на пациентках с раком груди, поскольку ее близкая подруга страдала этой болезнью, а никакие другие методы лечения не действовали. Первая пациентка Гаттермена сказала, что ее расстраивала собственная неспособность — из-за опухоли — даже причесаться. После лечения объемом в три миллиона единиц интерферона 12 февраля 1978 года Гаттермен заглянул к ней в комнату и увидел, что она расчесывает свои длинные седые волосы. В этих первых экспериментах пять из девяти женщин, у которых не осталось других вариантов лечения, показали частичное уменьшение опухоли.

Позднее Гаттермен обнаружил, что интерферон помог шести из десяти людей, страдавших миеломой, раком, возникающим из-за иммунных клеток в костном мозге, — это заболевание поражает лимфатическую систему. Другие ученые сообщили похожие хорошие новости, пусть эксперименты и состоялись всего с горсткой пациентов. Побочные эффекты оказались общие — лихорадка, озноб, утомляемость, — но это мелочи по сравнению с воздействием других антираковых препаратов. В августе 1978 года Американское общество по борьбе с раком выдало Гаттермену за эксперименты с интерфероном громаднейшую на то время награду — два миллиона долларов. В июле 1979 года журнал «Лайф» объявил, что интерферон почти наверняка станет новым чудо-лекарством.

По правде говоря, первые испытания интерферона проводили не в строгих условиях, поскольку доступного интерферона для настоящих клинических испытаний не хватало: почти весь наличный препарат на белом свете по-прежнему поступал из Финляндии, от Кантелля. Остальным оказалось трудно воспроизвести его успех и выделить интерферон, потому что метод Кантелля — сплошное сочетание мелких уловок, оптимизированных путем сотен проб и ошибок. Кантелль никогда не патентовал свои приемы: у него не было потребности лично наживаться — по крайней мере потому, что он считал неприличным извлекать из этого выгоду, раз средства на его исследования предоставлялись общественными фондами. Однако он знал, например, что применение особых круглых склянок позволяло добиваться большего выхода интерферона, а убедить других, что это важная мелочь, не получалось — во всяком случае, пока у них самих несколько раз не проваливался эксперимент.

Положение дел начало меняться в марте 1978 года, когда Кантеллю позвонил Чарлз Вайссманн из Университета Цюриха; они тогда еще не были знакомы. Революция в генной инженерии уже витала в воздухе, развивалось биотехнологическое производство. Компания «Дженетек» со штаб-квартирой в Сан-Франциско только что доказала, что человеческий ген можно ввести в бактерии, и такая генетически модифицированная бактерия способна производить человеческий белок, кодируемый этим геном. Этого удается добиться, потому что химическая машинерия, производящая белки внутри бактериальной клетки, — по сути, такая же, как у нас: бактерии обращаются с введенным человеческим геном, как с любым другим, и выделяют белок, который этим геном закодирован. В 1982 году «Дженетек» наделала этим шума, когда FDA разрешило продажу первого генетически произведенного лекарства — инсулина человека. В телефонном разговоре с Кантеллем в 1978 году Вайссманн рассуждал о революции генной инженерии и о том, что он собирается найти ген, кодирующий интерферон, и производить этот белок в массовых количествах. Кантеллю это все показалось научной фантастикой — и почти так оно и было. Кантелль отнесся к совместной работе с Вайссманном настороженно, однако Вайссманн через два дня сам приехал в Хельсинки, чтобы растолковать свой замысел лично. Тут Кантелль сдался.

Вайссманн объяснил, что, когда Кантелль заставляет белые кровяные тельца производить много интерферона, сам процесс совершенно точно вызывает повышенную активность гена, кодирующего интерферон, а значит, этим можно воспользоваться, чтобы найти нужный ген. Когда клетка производит белковую молекулу — интерферон, например, — эта молекула возникает не из самого гена. Сперва ген этого белка копируется в РНК, молекулу, химически очень похожую на ДНК самого гена. РНК-версия гена зачастую обрезана или видоизменена (окончательную версию называют матричной РНК или мРНК), а затем она покидает ядро клетки и служит далее образцом, по которому клетка производит белок. Если требуется много этого конкретного белка, клетка производит множество экземпляров соответствующей РНК. Этим-то группа Вайссманна и воспользовалась, чтобы выделить ген интерферона. Сначала они выделили мРНК из белых кровяных клеток, обработанных по методу Кантелля, — понимая, что бо́льшая часть этого РНК окажется кодирующей интерферон (остаток РНК кодирует прочие белки клетки). Затем, чтобы выделить РНК именно интерферона, Вайссманн с коллегами ввели различные РНК в лягушачьи икринки и выбрали те, что производили интерферон. Далее применили ферменты для превращения образцовой РНК обратно в ДНК, и так у них получился ген интерферона. Ген затем вводили бактериям, и те производили интерферон в промышленных количествах. Каждый этап этой процедуры дался нелегко, это был передовой край биотехнологии, приходилось засиживаться на работе — Вайс- сманн держал у себя в кабинете спальный мешок.

Вайссманн вел работу как ученый-предприниматель и соучредитель биотехнологической компании «Биоген». Поначалу Кантелль не сознавал, что его сотрудничество с Вайссманном — часть коммерческого предприятия, но задним числом говорил, что, вероятно, взялся бы за дело, даже если бы знал о его коммерческой составляющей. Более того, за кулисами науки происходили всевозможные финансовые сделки, а Кантелль и не догадывался. Американская фармацевтическая компания «Шеринг-Плау» заплатила восемь миллионов долларов, чтобы войти соучредителем в «Биоген», когда компания оказалась на грани банкротства. Восемь миллионов оказались бесценком, когда на пресс-конференции 16 января 1980 года компания «Биоген» объявила, что ей удалось произвести интерферон с помощью генетически модифицированных бактерий: биржевые показатели «Шеринг-Плау» подскочили на 20 %.

Биржевой рынок торжествовал, а вот в науке все усложнилось (как это часто бывает). Интерферон обескуражил делегатов съезда Американского общества клинической онкологии в 1982 году: лечение интерфероном привело к некоторому уменьшению опухолей лишь у небольшой доли пациентов. Многие лекарства казались обнадеживающими на нескольких пациентах, однако, если проверять тщательнее и на большей выборке испытуемых, эти лекарства разочаровывали — возможно, отчасти потому, что за теми немногими, на ком ставили эксперименты, лучше ухаживали или же исходно выбирали так, пусть и ненамеренно, чтобы результат получился выше среднего. В ноябре 1982 года выяснилась еще одна незадача с интерфероном: стало очевидно, что побочные эффекты применения этого препарата не такие уж мягкие, как сперва думали. Четыре пациента в Париже, которых лечили интерфероном, умерли от инфаркта.

К 1984 году сложилось общее мнение, что интерферон не станет лекарством от рака эдак запросто. Некоторым раковым больным везло больше, другим меньше, и в 1984 году интерферон разрешили к применению против специфической разновидности лейкемии, однако успех этого препарата оказался в основном частичным и недолговечным. К тому времени поняли и вот что: у интерферона есть несколько разновидностей. Тадацугу «Тада» Танигути, сотрудник Японского института раковых исследований, выделил ген интерферона из клеток кожи — ген, который кодировал другой белок, не тот, что Вайссманн получил из иммунных клеток. Несколько других научных групп открыли, что интерферон — не единственный вид белковой молекулы, способный влиять на иммунные клетки. В начале 1976 года состоялся цикл международных семинаров, где ученые взялись классифицировать различные белковые молекулы этого типа, обнаруженные разными лабораториями. Первая встреча состоялась в Бетезде, США, вторая, в 1979 году — в Эрматингене, Швейцария. Поначалу эти съезды были междусобойчиками немногих иммунологов — основная часть ученых пыталась разобраться, как возникают те или иные иммунные ответы, — но со временем из этих семинаров возникло новое понимание человеческой биологии.

Много чего увековечивает существование любого человека, но одна из величайших причин быть ученым состоит в том, что ученый оставляет по себе в том числе и новое знание. Линденманн умер в 2015-м, прожив почти вдвое дольше Айзекса, но в обеих этих жизнях, краткой и долгой, тот единственный год, когда эти двое работали вместе, и открытие интерферона — громадная часть того, что они оставили потомкам. Их труд жив, потому что на него опирались многие другие. По словам писательницы Маргарет Этвуд, «в конце концов мы все превращаемся в истории». Линденманн и Айзекс — герои науки, потому что их история стала истоком других.

Так или иначе существование интерферона открыло миру глаза на целый сонм растворимых белков, которые присутствуют в теле с одной и той же целью: обеспечивать сообщение между клетками и тканями и координацию иммунной системы. Теперь нам известно, что белков, похожих на интерферон, более сотни видов, некоторые были изучены в тысячах лабораторий, а есть и такие, которые открыли совсем недавно. Все их вместе называют цитокинами — это гормоны иммунной системы. Наши иммунные клетки окружены какофонией цитокинов — одни включают иммунную систему, другие выключают, многие убавляют или подогревают ее активность. Их задача — организовывать иммунный отклик так, чтобы он соответствовал типу неполадки, — скажем, вирусной или бактериальной инфекции, — и поддерживать сообщение между иммунной системой и другими системами тела. Их действия невероятно сложны — есть цитокины, влияющие на действие цитокинов, — но, как мы уже поняли, трудно переоценить их значимость в жизни организма или их потенциал для разработки новых лекарств.

* * *

Любые клетки в организме человека могут оказаться под ударом микробов, и зачастую это разрушительно: многие вирусы — гриппа или полиомиелита, например, — убивают хозяйскую клетку, стоит им начать размножаться (в том числе и когда они покидают эту клетку, чтобы заразить соседнюю). Другие вирусы, например, гепатит B, хозяйскую клетку держат в живых, но устраивают там кавардак, подавляя нормальные химические процессы в ней, а некоторые типы вирусов способны сделать клетку раковой. Чтобы защищаться от всего этого, почти все человеческие клетки улавливают, когда в них вторгается микроб или вирус, — благодаря образ-распознающим рецепторам и их умению замечать характерные признаки таких вторжений. Как мы уже убедились, образ-распознающие рецепторы некоторых видов определяют микроба или вирус, сцепляясь с молекулярной структурой, чуждой человеческому телу, — например, с молекулами на внешней оболочке вируса или бактерии. Другие образ-распознающие рецепторы засекают присутствие микроба, соединяясь с молекулами — ДНК, например, — которые телу не чужие, но найдены там, где им быть не положено, а это значит, что они — составляющие вторгшегося микроба. У дендритных клеток обширный диапазон всяких образ-распознающих рецепторов, и поэтому они особенно хороши в определении вторгающихся микробов и вирусов, однако почти у всех клеток тела есть те или иные образ-распознающие рецепторы. Когда какой- нибудь образ-распознающий рецептор сцепляется с подходящей молекулой на поверхности микроба, это побуждает клетку производить интерферон. Так можно вынудить почти любую человеческую клетку производить такой белок — когда клетка заражена вирусом, например.

Интерферон переводит зараженную клетку и другие, поблизости, в оборонный режим. Это ему удается путем включения нескольких генов, удачно названных интерферон-стимулированными. Такие гены производят белки, помогающие остановить распространение бактерий и других микробов и особенно мощно воздействуют на вирусы: они способны помешать вирусу вторгаться в соседние клетки, не пустить вирус в ядро клетки (куда ему необходимо попасть, чтобы начать размножаться), а также не дать вирусу подмять под себя клеточные механизмы производства белков, необходимых для создания новых экземпляров вируса. Вещество под названием те́терин, один из белков, производимых интерферон-стимулированными генами, подавляет распространение болезни в теле, связывая вирус — ВИЧ, например, — когда тот пытается перебраться из одной клетки в другую.

В случае некоторых вирусов такого отклика — ответа нашего врожденного иммунитета — достаточно, чтобы инфекция не разбушевалась, однако часто этот отклик всего лишь усмиряет инфекцию на несколько дней, пока наш приобретенный иммунитет — действием Т- и В-клеток — не разовьет отклик и тем не устранит неполадку полностью, попутно обеспечив нам долгосрочную неуязвимость. Одна из причин, почему интерферон-стимулированный отклик часто не способен уничтожить инфекцию, — в том, что вирусы, а также другие виды микробов противодействуют этому отклику. ВИЧ, например, способен уничтожать белок тетерин, и вирус волен перемещаться от клетки к клетке и распространять заражение. Вот до чего это важно для вируса: каждый десятый ген вируса гриппа, иными словами, 10 % всего вируса вообще, занят гашением действия интерферона. Мы когда-то считали, что на наше здоровье влияет расположение звезд, но правда еще невероятнее: в борьбе с крошечными микробами наше тело поглощено бесконечной гонкой вооружений.

Любой из нас откликается на вторжение микробов и вирусов одним и тем же способом, но это так лишь в первом приближении. Некоторые с большей вероятностью перенесут заражение гриппом хуже, в частности, из-за вариаций в генах, обеспечивающих интерферонный отклик. Примерно один из четырехсот европейцев наделен, например, недействующей версией одного из интерферон-стимулированных генов — тот называется IFITM3. Обычно белок, синтезируемый геном IFITM3, вмешивается в то, как вирус гриппа вторгается в клетку, хотя точный механизм пока не понят. (Мы знаем, что этот же ген применяется и у животных: генетически модифицированные мыши, у которых нет этого гена, сильнее подвержены заражению гриппом.) Люди, у которых этот ген не действует, попросту не располагают таким компонентном иммунной защиты от вируса. Как выяснилось в 2012 году, недействующая разновидность этого гена особенно распространена у людей, госпитализированных с гриппом. У пациентов, попавших в реанимацию, вероятность ущербности этого гена в семнадцать раз выше. Вариации этого гена присущи также японцам и китайцам. Из-за этого японцы и китайцы подвержены большему риску тяжелой формы гриппа, однако это еще предстоит проверить напрямую.

Вместе с тем большинство людей с неработающим геном IFITM3 все равно запросто способны сопротивляться заражению гриппом, поскольку этот компонент иммунного ответа — один из многих. Более того, вероятно, это даже выгодно — не иметь действенного IFITM3 при других болезнях, таких, когда сам иммунный отклик и есть, собственно, причина недомогания. И действительно: то, что у японцев и китайцев так широка представленность этой генетической вариации, может означать, что, вероятно, существуют такие обстоятельства, у которых больше вероятности возникновения в восточной части света, и в этих обстоятельствах такая вариация может оказаться преимуществом.

Хотя мы по-прежнему не вполне понимаем, что это за обстоятельства, существует по меньшей мере два способа использования того, что нам все-таки известно. Во-первых, по генетическому профилю можно определять людей, которым в большей мере требуется прививка от гриппа, и предлагать вакцину с расчетом на тех, у кого риск тяжело пережить эту инфекцию выше. Пока генетический анализ — не обыденная процедура, и, вероятно, в ценовом отношении не очень осмысленно увеличивать наши возможности генетического анализа исключительно ради гриппа: дешевле предлагать вакцинацию всем желающим. Но, возможно, за этим будущее — когда генетический анализ станет более распространен. Питер Оупеншо, ведущий исследования гриппа в Лондонском имперском колледже, считает, что, наверное, полезнее всего было бы проводить генетический анализ людей с китайскими или японскими корнями, у которых распространены вариации гена IFITM3.

Во-вторых, польза наличного знания — в том, что оно подсказывает, как разобраться с гриппом без вакцины, и такой способ может оказаться необходимым в случае неожиданной пандемии гриппа: усиливать наш интерферонный отклик. Уже доказано, что это действенный способ применительно к мышиным клеткам: количество белка, произведенного в клетках у мышей при помощи гена IFITM3, удалось повысить (подавлением фермента, который обычно сдерживает производство этого белка), что, в свою очередь, усилило защиту клетки против заражения гриппом. Мышам-то радость, однако это соображение пока не имеет медицинского прока для людей, поскольку мы еще не знаем, как увеличивать производство белка, кодируемого IFITM3. С этим еще предстоит разбираться.

Хотя интерферон так и не обрел значимости, соразмерной шуму, который вокруг него как лекарства от рака устроили, он важен в лечении меланомы и некоторых разновидностей лейкемии; обычно его прописывают в виде инъекций, несколько раз в неделю. К июлю 2015 года во всем мире по-прежнему происходили более сотни клинических исследований воздействия интерферона на различные виды рака. Ключевая причина, почему интерферон действует не так мощно, как мы когда-то надеялись, в том, что он не пресекает возникновение раковых клеток напрямую. Ныне мы знаем, что в основном — если не целиком — благотворное воздействие интерферона в борьбе с раковыми клетками сводится к тому, что он стимулирует иммунную систему. Беда в том, что засечь раковые клетки иммунной системе удается нелегко — это же собственные клетки тела, у которых все пошло кувырком, а не что-то чужеродное, — и потому у подогретого интерфероном иммунного отклика есть свои ограничения.

Существует множество разных типов интерферона — по крайней мере семнадцать, — производимых разными клетками тела. Большинство клеток способно производить интерферон той разновидности, которая, как открыли Линденманн с Айзексом, ограничивает распространение инфекции; ныне этот тип интерферона именуют интерфероном альфа. В наши дни интерферон альфа входит в состав лечения от гепатитов В и С. Другие формы интерферона более специализированные: интерферон гамма, например, в основном производится белыми кровяными тельцами определенного типа и помогает усилить уже происходящий иммунный отклик. Гены, включаемые интерфероном той или иной разновидности, вносятся в базу данных, доступную онлайн, и она постоянно расширяется. Многие другие цитокины, открытые после интерферона, называются интерлейкинами: это белки, обеспечивающие сообщение между (интер-) лейкоцитами, а это научное название белых кровяных клеток. Аббревиатура интерлейкинов — IL, а каждому типу интерлейкина присвоен номер: IL-1, IL-2, IL-3 и так далее; сейчас их тридцать семь. Как и интерферон, некоторые из этих цитокинов встречаются в слегка различающихся вариантах (у IL-1 есть альфа- и бета-формы, например), а некоторые по-разному пронумерованные цитокины имеют сходства, и потому есть, например, группа интерлейкинов IL-1, в которую входят IL-18 и IL-33. Действие всех этих цитокинов в теле поражает воображение.

Действие любого цитокина приводит ко множеству особых последствий, вот вам один пример: IL-1 воздействует, среди прочих клеток, на нейтрофилы — иммунные клетки, которых больше всего в крови. Нейтрофилы бросаются к порезу или ране буквально в считанные минуты. Они умеют обволакивать и уничтожать микробов напрямую. Однако вот что самое удивительное, на что способны нейтрофилы, защищая нас: они выпускают липкую паутину, сетку, сделанную из нитей ДНК и белков, и ею ловят окрестных микробов. Человек-Паук, ни дать, ни взять, но на микроскопическом уровне клеток и микробов. Эти сетки содержат антимикробные вещества, убивающие пойманных микробов. У нейтрофилов век недолог, они обитают в крови всего день-другой, но на месте поражения цитокин IL-1 значительно продлевает им жизнь, чтобы они сражались дальше, бросали сети и убивали микробов аж до пяти дней.

Можно привести еще один пример: IL-2 радикально влияет на другие белые кровяные тельца — на те, которые называются естественными киллерами, тип белых кровяных клеток, замечательно приспособленных убивать раковые клетки и некоторые разновидности клеток, зараженных вирусом. (Об этих белых кровяных клетках я подробно рассказал в моей первой книге «Ген совместимости».)У меня в лаборатории, чтобы задействовать эти клетки, мы часто применяем IL-2, выделенные из крови. Легко увидеть воздействие IL-2, просто наблюдая за ними в микроскоп. Если добавить IL-2 к этим клеткам, они удлиняются, превращаясь из сферических тел в Y-образные, а еще они перестают быть неактивными и буквально ползают по лабораторной чашке, передний конец клетки отталкивается от поверхности посуды, а задний при этом тащит клетку вперед, попутно выявляя больные клетки и нападая на них. Если естественный киллер сталкивается с больной, раковой или зараженной вирусом клеткой, например, он вцепляется в нее, прижимается к ней и за несколько минут уничтожает. Белые кровяные клетки затем отклеиваются от ошметков мертвой неисправной клетки — под микроскопом это выглядит как пузырящееся месиво — и ищут следующий объект нападения.

Один из цитокинов, отключающих иммунный ответ, — IL-10. Его открыли в 1989 году, выделили в 1990-м, и с тех пор его изучают тысячи ученых — и теперь нам известно, что этот цитокин помогает защищать тело от нежелательных иммунных откликов. IL-10 гасит воспаление, когда инфекция на пораженном месте устранена, и подает сигнал, после которого начинается процесс заживления — восстановления пострадавшей ткани. Мыши, у которых генетически не вырабатывается IL-10, страдают воспалением кишечника. У людей чрезмерно деятельная иммунная система пищеварительного тракта может вызывать болезнь Крона и язвенный колит, которыми в Великобритании страдает более 300 тысяч человек.

Наше знание о цитокинах ведет к большому перевороту в медицине — к возможности управлять их концентрацией в теле и тем самым усиливать дея- тельность иммунной системы, чтобы та боролась с инфекциями или раком, или же гасить эту деятельность, если нужно лечить от аутоиммунного заболевания. Как мы уже убедились, поддержка иммунной системы интерфероном увенчивается успехом лишь отчасти, но есть множество других цитокинов, которые еще предстоит попробовать. Один из первопроходцев — некоторые считают его главным первопроходцем — в исследовании поддержки иммунного отклика на рак — Стивен Розенберг.

Розенберг стал заведующим хирургического отделения в Национальный институт онкологии в Бетезде, США, 1 июля 1974 года в свои тридцать три, в подчинение ему попало почти сто человек персонала, а годовой бюджет у отделения был несколько миллионов долларов. Там он с тех пор и трудится — поскольку считает, что это «идеальное место, где можно заниматься крепкой фундаментальной наукой и не сходя с места применять ее к пациентам»; он уже стал соавтором более 800 научных статей. В чудесной книге под названием «Суматоха в крови», посвященной первопроходцам иммунных методов лечения, популяризатор науки Стивен С. Холл именует Розенберга «невероятно уверенным в себе». «Некоторым, — пишет Холл, — может показаться, что он зашел слишком далеко и слишком быстро, другим же — что он как раз тот человек, которому по плечу сдвигать горы в научной сфере, за которой держится репутация, что она жертвует слишком многими мышами ради спасения совсем немногих человеческих жизней». Сам Розенберг говорит о себе так: «Я знаю, что целеустремлен. Вероятно, целеустремленность — синоним безжалостности». К своему времени он относится бережно: «Я редко бываю на больших конференциях, а если отправляюсь туда — произношу свою речь и уезжаю».

Его целеустремленность — «хочу исцелить рак и всех, кто вообще им болеет» — восходит к одному пациенту, с которым он познакомился, когда завершал свою хирургическую практику в 1968 году. За двенадцать лет до этого пациенту удалили крупную опухоль, но хирург обнаружил несколько других, которые нельзя было удалить. Пациенту сказали, что больше ничего поделать нельзя; его отправили домой умирать. Однако двенадцать лет спустя он был все еще жив — и беседовал с Розенбергом. Розенберг мог бы запросто отмахнуться от этого случая как от ошибки диагностики, но взялся разобраться с записями, тщательно осмотрел пациента и вгляделся в старые снимки с микроскопа, обнаруженные в больничном архиве. Никаких ошибок. Этот человек действительно жил с несколькими крупными опухолями и без всякого лечения чудесным манером от них исцелился. Спонтанные регрессии метастатического рака — одно из редчайших явлений в медицине. Как они происходят? «Единственный важнейший элемент хорошей науки, — писал позднее Розенберг, — состоит в постановке важного вопроса. Тот вопрос был важным».

Ученый рассудил, что такое исцеление у пациента — результат действия иммунной системы. В первой попытке лечения Розенберг взял у него кровь и ввел ее другому пациенту, пожилому ветерану, умиравшему от рака желудка, и стал смотреть, что произойдет. Пациент шутил, что всю жизнь стрелял наудачу, и удача наконец должна ему улыбнуться. Но, увы, не сработало, и старик умер через два месяца. Сам Розенберг позднее признал, что мысль та была наивной — «едва ли не стыдной в своей простоте», — но попробовать стоило все равно.

Далее Розенберг опробовал всевозможные методы. В одном из них понадобилось выделить иммунные клетки из крови пациента, вырастить их в лаборатории, чтобы их стало больше, а затем вбросить их обратно пациенту в кровь. При разведении иммунных клеток лабораторно Розенберг опирался на данные, что цитокин IL-2 можно применять для стимуляции размножения иммунных клеток человека. Точные условия, в которых иммунные клетки можно разводить, пришлось нащупывать методом проб и ошибок — и поныне выращивание клеток человеческого организма в равной мере и искусство, и наука. Но даже при большом количестве иммунных клеток не было очевидно, что они выживут, если вернуть их в кровь пациента, или сохранят хоть какую-то способность уничтожать опухолевые ткани. В том, что Розенберг пытался проделать, было столько неизвестных, что большинство ученых даже думать не стали бы о такой смелой программе, однако сколько бы ни ожидало его всяких «если» и «но», Розенберга вела вперед мысль: если все получится, он сможет исцелять рак.

Ни один из первых шестидесяти шести пациентов Розенберга его экспериментальным лечением не спасся. И тут, в 1984 году, появилась его шестьдесят седьмая пациентка — Линда Тейлор. Морской офицер, тридцатитрехлетняя Тейлор пришла на прием к Розенбергу с метастатической меланомой, раком, поражающим кожу, а также внутренние органы. Диагноз ей поставили за два года до этого, когда у нее начала расползаться родинка; Тейлор предрекли семнадцать месяцев до смерти. Она попробовала экспериментальную дозу интерферона, но тот не помог. Устав от бессильных лечений, она подумала, что поездка в Европу — лучший вариант потратить оставшееся время. Но семья толкала ее на дальнейшую борьбу — разузнать, на что способен Розенберг.

Розенберг лечил ее инъекциями ее же белых кровяных телец и несколькими большими дозами цитокина IL-2. Лечение оказалось совсем не из легких: три дозы IL-2 в день и капельницы из иммунных клеток раз в два-три дня. Тейлор часто рвало, ей не хватало сил видеться с семьей, дышать удавалось с трудом. Один раз она перестала дышать совсем. Пульс рухнул до двадцати ударов в минуту, и она выжила только благодаря реанимационным усилиям. Розенберг вынуждал тело Тейлор претерпевать больше возможного, поскольку вознамерился выяснить, есть ли в его экспериментальном подходе хоть какая-то надежда. После шестидесяти шести провалов он понимал, что его попытки, если никаких проблесков успеха не возникнет, вскоре придется прекратить. Он давал Тейлор гораздо бо́льшие дозы IL-2, чем прежде прописывал всем остальным.

Через два месяца Тейлор сказала Розенбергу, что, кажется, опухоли у нее исчезают. Она была права. Ее опухоли отмерли, и организм исторгал их себя комки мертвых раковых клеток. Все решили, что опухоли, возможно, еще вернуться. Но нет. Тейлор исцелилась от рака.

Вражда человечества с раком — особая. Один человек, спасенный новым лекарством, — новость международного масштаба. Историю Тейлор осветили газеты по всему миру. Предусмотрительно осторожный Розенберг постарался пригасить ажиотаж, сказав газете «Нью-Йорк Таймз», что это «многообещающий первый шаг». В автобиографии он пишет, что «ощутил удовлетворение. Не торжество и не оправданность … Удовлетворение — это что-то глубоко внутреннее, полнота; это покой и полнота, которые глубже того, куда способно проникнуть торжество». Через тридцать лет Тейлор вернулась повидаться с Розенбергом, и этот миг засняли для телевизионного документального фильма. Врач и пациентка обнялись, обоих накрыло сильными чувствами, и она сказала: «Я никогда не пла́чу, только при вас».

Испытания на большей выборке пациентов показали, что не иммунные клетки, а именно IL-2 — действительно важная составляющая лечения по Розенбергу. Но увы, вскоре стало ясно, что IL-2 — не чудо-лекарство. Менее чем через год после успеха Розенберга с Тейлор еще один пациент, получавший большие дозы IL-2, скончался. У этого пациента были множественные опухоли — двадцать штук в печени — и всего несколько месяцев прогнозируемой жизни, однако убило его именно экспериментальное лечение Розенберга. Нормальному иммунитету того пациента IL-2 помешал сражаться с бактериальной инфекцией, и легкие частично залило жидкостью. «Темное было время», — писал позднее Розенберг. Мать пациента не обвиняла Розенберга, но писала ему письма о жизни своего сына. Для Розенберга, выросшего в религиозной еврейской семье, этот жест напомнил то, что он знал о Холокосте: что «те, кто пострадал, больше всего страшились забвения».

Казалось, IL-2 обещает пациентам либо блистательный успех, либо трагедию — и ни Розенберг, ни кто другой не мог предсказать исход. Всевозможные клинические испытания, крупные и мелкие, показали, что IL-2 лучше всего применять к пациентам с меланомой или раком почек на серьезных стадиях. Средний отклик у пациентов с такими видами рака от исследования к исследованию различается, но в целом составляет 5–20 %. Небольшая часть тех, на кого лечение подействовало, избавляются от рака — полностью излечиваются.

Почему IL-2 действует только на некоторые виды рака, пока неясно. Меланома — рак, которым болела Тейлор, — связан с наиболее многочисленными мутациями, чем большинство других онкологических недугов. Следовательно, одна возможная причина, почему IL-2 помогает от меланомы лучше, чем от большинства других видов рака, — в том, что обилие мутаций помечает клетки меланомы как особенно резко отличающиеся от здоровых, а значит, иммунной системе их проще обнаружить и с ними расправиться. Почему одни пациенты живее откликаются на лечение IL-2, а другие — не откликаются совсем, остается, к сожалению, неизвестным. Вероятно, это лечение лучше всего помогает людям, у которых иммунный отклик против их рака уже происходит, и его надо лишь подпитать его лечением.

Все вместе эти первопроходцы, от Линденманна и Айзекса до Гаттермена и Розенберга, обнаружили существование, а затем и мощь цитокинов. Эти ученые породили колоссальное научное начинание — иммунотерапию рака, и у нее теперь сотни ветвей, каждая посвящена изучению различных способов подпитки нашего иммунного ответа на рак. Плоды тех начинаний — множество методов лечения рака, а сколько еще ждет у горизонта… К этой работе мы еще вернемся. А пока обратимся к совершенно другой революции в лечении, которая возникла из нашего понимания цитокинов, но не в борьбе с раком, а в лечении аутоиммунных заболеваний — не в поддержке иммунного отклика, а в его прекращении. Встречайте анти-цитокин.

 

4. Многомиллиардный блокбастер

Новые лекарства часто возникают из больших идей, и у сэра Марка Фельдманна такая имелась. Он родился в Польше в декабре 1944 года, сразу после войны его семья перебралась во Францию, а затем, когда Фельдманну было восемь, — в Австралию. «У иммигрантов силен настрой много работать и преуспеть», — считает он; его трудовая этика досталась ему от отца, который горбатился бухгалтером, а по ночам учился. В медицинской школе в Мельбурне Фельдманн скучал от зубрежки человеческой анатомии, а вот смутные соображения и новорожденные идеи, которые он отыскивал в научных статьях, воодушевляли его. Занимаясь исследованиями для своей диссертации в Институте Уолтера и Элайзы Холл в Австралии — «на топливе из кофе и музыки „Роллинг Стоунз“», — он сделал первый серьезный шаг к тому, что стало его великим вкладом в иммунологию и в конечном счете обеспечило облегчение от боли миллионам людей, а также породило промышленность, в которой сейчас крутятся многие миллиарды долларов.

Все началось с неудовлетворенности. Недавно установили, что иммунный отклик обеспечивается множеством разных клеток, а открытие дендритных Стайнманом лишь подчеркнуло это (см. главу 2); глядя в микроскоп, Фельдманн видел, что иммунные клетки подвижны и перемещаются. Исследования же на изолированных иммунных клетках, которые вел он сам, напротив, казались редукционистскими, слишком далекими от того, что действительно происходит в человеческом организме. «Представления, возникающие в отдельно взятых обстоятельствах, зачастую нельзя экстраполировать на сложную не редукционистскую действительность», — писал он позднее. Конечно, все научные эксперименты редукционистские в той или иной мере: из них почти невозможно — или невозможно вовсе — что-либо заключить, не выделяя хотя бы до некоторой степени тот или иной аспект целого, который мы желаем изучить. Но Фельдманну хотелось понимать, что происходит в теле, во всей системе целиком, а не в иммунных клетках определенного типа. Он обратился мыслями к тому, как разные иммунные клетки общаются друг с другом.

Чтобы исследовать это общение, он взял склянку с двумя стеклянными пробирками, одна внутри другой, на концах обеих — мембраны, и заполнил склянку бульонной культурой. Культура вольно проникала через мембраны, однако частицы покрупнее — клетки — пролезть не могли. В этот прибор — во внутреннюю и внешнюю пробирки — можно было помещать иммунные клетки всевозможных видов и держать их врозь, однако они при этом находились в одной и той же бульонной культуре. Он обустроил несколько таких склянок и, сравнивая, что в них творится, с теми склянками, где не было отделенных друг от друга пробирок и где клетки перемещались как придется и свободно взаимодействовали друг с другом, cмог оценить, какие виды иммунных откликов требовали прямого соприкосновения клеток, а какие возникали опосредованно, благодаря выделениям клеток в жидкость. Горстка других ученых проделывала похожие эксперименты по всему миру, и, хотя они почти совсем не понимали, каков точный состав жидкости, все они, по сути, изучали воздействие цитокинов. В 2016 году я спросил у Фельдманна, что он понял из тех первых экспериментов, и ученый ответил, хмыкнув: «Мы обнаружили, что жизнь — сложная».

Фельдманн стал одним из участников первого семинара 1976 года, посвященного цитокинам; итого в гостинице рядом с Американским национальным институтом здоровья собралось около сорока ученых — они задались целью составить внятное представление о том, что такое цитокины. Поначалу задача казалась едва ли не безнадежной: разные цитокины никак не выделишь, а значит, и не установишь, каждый ли сам по себе влияет на тот или иной тип иммунных клеток или же это воздействие сразу нескольких цитокинов. Лишь после того, как обнаружились гены цитокинов, это позволило производить различные белки-цитокины по отдельности и лишь так удалось начать систематическое изучение воздействий каждого. Выяснилось, что у каждого цитокина есть множество разных задач, а это сначала показалось противоречием: в то время считалось, что у любого белка в теле может быть только какая-то одна работа. Многие обозначения, применявшиеся к цитокинам, пришлось отбросить, поскольку некоторые, как оказалось, применялись к одной и той же молекуле. В конце концов, когда удалось разработать инструменты, чтобы как следует разобраться в мире цитокинов, вспыхнула своего рода золотая лихорадка, и некоторых ученых, зачарованных перспективой барышей и славы, она зарядила (или опьянила, в зависимости от вашего взгляда на это).

В октябре 1984 года на четвертом семинаре по цитокинам предполагаемая нравственная чистота науки приняла удар. На первоклассном курорте в баварских Альпах Филип Орон из лаборатории Чарлза Динарелло в Массачусетском технологическом институте (МТИ) объявил, что его группа выделила ген одного из видов цитокинов — IL-1. Один ученый, присутствовавший в зале, живо вспоминает воодушевление, а другой называет тот миг «большим событием семинара». В начале своей речи председатель заседания объявил, что фотографировать строго запрещено — таково условие, которое Орон выдвинул, прежде чем согласиться представить свои данные. В ходе речи Орон очень коротко дал присутствовавшим посмотреть на генетическую последовательность для IL-1. Не успела речь Орона завершиться, как кто-то ринулся к микрофону и вскричал: «Это не IL-1!».

Возмутителем спокойствия оказался Кристофер Хенни, который в 1981 году стал соучредителем биотехнологической компании «Иммунекс» со штаб-квартирой в Сиэтле. Хенни приближался к сорокалетию, когда они со Стивеном Гиллисом основали «Иммунекс», оба в ту пору трудились в сиэтлском Центре исследований рака Фреда Хатчинсона. «Я не представлял себе, как буду заниматься одним и тем же еще двадцать пять лет, — говорит Хенни. — Некоторые ребята обесцвечивают волосы, надевают золотые цепи на шею и гоняются за девчонками. Я же решил основать компанию». В микрофон Хенни объявил, что его компания выделила ген IL-1, а последовательность, которую только что показал Орон, — не она. Орон потребовал, чтобы Хенни показал правильную, по его мнению, последовательность этого гена. Но Хенни отказался и вернулся на свое место.

В отчете о семинаре, опубликованном вскоре, отмечалось, что «это несоблюдение этикета оказалось крайне удивительным… особенно от Кристофера Хенни, у которого еще до возникновения „Иммунекса“ сложилась долгая и почтенная университетская карьера». Вскоре после тех событий «Иммунекс» опубликовал в журнале «Нейчер» последовательности двух видов гена IL-1, альфа- и бета-. Одна из двух оказалась точной копией гена, который нашли и показали на семинаре исследователи из МТИ. Группа из МТИ обнародовала в «Нейчер» письмо, где заявила, что вот доказательство их правоты, а у «Иммунекса» не было никаких причин так некрасиво себя вести на семинаре по цитокинам. Однако дело не только в задетой гордости. С командой из МТИ работала маленькая биотехнологическая компания «Систрон». Они с «Иммунексом» подали на регистрацию патент, связанный с генами IL-1. Пока разбирались, кто, чего и когда добился, чтобы разрешить патентное разногласие, выяснили, что это не просто обычное научное соперничество.

«Систрон» обвинила «Иммунекс» в жульничестве и заявила, что соучредитель «Иммунекса» Гиллис получал данные об одном из двух генов, кодирующих IL-1, когда «Нейчер» предоставил ему статью ребят из МТИ для коллегиальной рецензии; эта процедура должна быть конфиденциальной. На основании полученной рецензии «Нейчер» отказался публиковать эту статью. Но главное, что патентная заявка, поданная «Иммунексом», содержала ошибки в генной последовательности, идентичные тем, какие были в черновом варианте статьи из МТИ, а такое по чистой случайности очень маловероятно. «Систрон» заявила: это доказывает, что «Иммунекс» подал патентную заявку на IL-1, применяя генетические данные, увиденные ими в статье, которую им предоставили для коллегиальной рецензии. «Иммунекс» возразила, что это попросту канцелярская ошибка. Их адвокаты основывали свою линию защиты на том, что никаких жестких правил при составлении коллегиальной рецензии на научные статьи все равно не существует.

Тяжба длилась двенадцать лет и разрешилась договоренностью, согласно которой «Иммунекс» выплатила 21 миллион долларов «Систрону». Судя по всему, и Хенни, и Гиллис лично участвовали в выплате. К тому времени «Систрон» пережила банкротство, а ценность патентов, из-за которых и получился весь сыр-бор, все равно сделалась невелика: большие дозы IL-1 оказались ядовитыми. «Иммунекс» же, напротив, к тому времени открыла и изучила целый длинный список генов, важных для иммунной системы, и в 2002 году компанию приобрела другая биотехнологическая компания, «Эмген», — за 16 миллиардов долларов. Хенни и Гиллис стали директорами нескольких других биотехнологических компаний.

За год до альпийской распри вокруг IL-1 — пока «Иммунекс» и группа Динарелло из МТИ наперегонки рвались выделить ген цитокина — Фельдманн был в отпуске в городке с руинами замка XV века, на испанской Коста-Браве. На него, расслабленного вдали от любой суматохи, снизошло озарение. Он беспокоится, что долгих отпусков в современных лабораториях нередко избегают. «Отпуск, — писал он, — позволяет не только порадоваться семье, друзьям и великолепию нашей планеты, но и дает время подумать творчески и стратегически». Его великая мысль, которую он позднее опубликовал в журнале «Лэнсет», касалась происхождения аутоиммунных заболеваний.

Он размышлял, способны ли иммунные клетки активировать друг друга посредством выделения цитокина так, чтобы эта активация делалась самовоспроизводящейся и тем самым создавала порочный круг, в котором иммунная система будет возбуждаться чрезмерно и вредить телу. Мощная свежая мысль. У Фельдманна почти не было доказательств своей правоты, однако он все равно эту мысль высказал — «со слегка избыточной самоуверенностью юных», по его же словам. В наши дни почти невозможно опубликовать подобную идею без обильных подкрепляющих данных, особенно в таком престижном журнале, как «Лэнсет», однако тогда в биологической науке было другое время: ученых меньше, меньше и соперничества за место в журналах, и редакторы, вероятно, выказывали больше открытости статьям, посвященным просто соображениям, нежели теперь. Так или иначе, соображения иногда способны подтолкнуть нас вперед даже при полном отсутствии доказательств, и самое главное следствие идеи Фельдманна, по крайней мере с медицинской точки зрения, заключалось в том, что пресечение деятельности цитокина могло бы, наверное, не дать иммунным клеткам накручивать друг друга и тем самым предотвратить аутоиммунное заболевание.

Фельдманн решил сосредоточиться на одной конкретной аутоиммунной болезни — ревматоидном артрите, затяжном воспалении в суставах, из-за которого возникает боль, малоподвижность, а иногда и инвалидность. Эта болезнь поражает примерно каждого сотого человека в любой стране. Не очень понятно, с чего именно начинается этот недуг, и у разных людей он возникает, видимо, по-своему, однако симптомы появляются из-за того, что иммунные клетки скапливаются в суставах и со временем приводят к разрушению хрящей и костей. В некоторой небольшой мере ревматоидный артрит наследуется, с этим заболеванием связывают сорок шесть генов. Однако если у человека с ревматоидным артритом есть однояйцевый близнец (у которого в точности такой же набор генов), вероятность того, что и у близнеца разовьется эта болезнь, — всего лишь один к пяти. Так происходит потому, что на развитие недуга влияют многие негенетические факторы, и они пока неясны. Например, обильное употребление кофе (четыре или более чашек в день, по данным одного исследования) связывают с небольшим увеличением риска заболеть, как сообщает одна статья. Эта связь не вполне ясна, впрочем, поскольку разные исследования пришли к разным выводам, но даже если считать это фактом, трудно понять, действительно ли болезнь — прямое следствие злоупотребления кофе, а также не показатель ли такое злоупотребление какой-нибудь другой причины. Когда Фельдманн взялся возиться с ревматоидным артритом, эксперты сходились во мнениях, что это очень сложное заболевание, на него влияет множество факторов, а потому простое лечение — и уж тем более одно лекарство, нацеленное на какую-то конкретную молекулу, — вряд ли поможет.

После защиты диссертации Фельдманн перебрался в Лондон — отчасти потому, что «там было больше денег на исследования, чем в Австралии». Здесь клинический исследователь сэр Равиндер «Крошка» Мэ́ини помог Фельдманну сосредоточиться на ревматоидном артрите. Мэини родился в Лудхияне, Индия, в 1937 году, в 1942-м переехал в Уганду, где его отец стал министром в британском угандийском правительстве, а затем в 1955-м — в Великобританию. Его посоветовали Фельдманну как врача, открытого новым идеям. Через два дня после их телефонного разговора Мэини прибыл к Фельдманну в лондонский кабинет, и так началась долгая дружба. «Состоялась встреча умов», — вспоминает Мэини. Хотя для успешного сотрудничества дружба не требуется, Фельдманн считает, что доверие, возникающее в дружбе, необходимо. Оба привнесли в этот тандем разный опыт и разное воспитание: Фельдманн был лучше известен как иммунолог, а у Мэини имелись нужные клинические знания, однако у обоих хватало общего, чтобы удавалось общаться на одном и том же жаргоне. Ни тот, ни другой не был ни вожаком, ни ведомым: они стали двумя половинами команды. Мэини называет это «союзом».

Выбор ревматоидного артрита как предмета исследования среди всех аутоиммунных болезней оказался важным: добыть нужные ткани человеческого организма было нетрудно. Мэини мог запросто брать шприцем пробы из суставов пациентов, тогда как ткани, нужные для исследования других аутоиммунных расстройств, были и остаются труднодоступными — например, ткани мозга при рассеянном склерозе или поджелудочной железы при диабете. Наш тандем решил, что перво-наперво следует выяснить, какие из всех цитокинов, производимых иммунными клетками, накапливаются в воспаленных суставах пациентов с артритом. Изучение клеток и жидкости, взятых из суставов пациентов, — вот что выделило Фельдманна и Мэини среди большинства других ученых, и оно же наставило их на верный путь к решению задачи, как побороть болезнь. Они обнаружили, что в пробах есть много разных цитокинов, однако одного — с неудобным названием «фактор некроза опухоли альфа» (обычно сокращается до ФНО) — было особенно много.

То, что ФНО — фактор, выделяемый иммунными клетками и способный приводить к почернению и омертвению опухолей, установили в 1975 году. Это немедленно разогрело интерес к цитокинам — возникла надежда, что убийцу опухолей можно применять в лечении раковых пациентов, но надежда выдохлась, когда стало ясно, что сам этот цитокин довольно ядовит для тела даже в дозах, меньших, чем нужно, чтобы воздействовать на опухоль. Однако у всякого цитокина есть множество задач, а способность больших доз ФНО убивать опухоли не очень интересовала Фельдманна и Мэини. Они хотели проверить, что произойдет, если пресечь деятельность ФНО в воспаленных суставах пациентов с артритом. Для этого им нужен был анти-цитокин — а это нечто, производимое в виде антитела.

Антитела выделяются белыми кровяными тельцами — В-клетками, это «волшебные пули» нашего организма, так их назвал в 1890-х немецкий нобелевский лауреат Пауль Эрлих. Это растворимые белковые молекулы, прилепляющиеся к всевозможным микробам, а также к потенциально опасным молекулам и нейтрализующие их. Любая отдельная В-клетка производит антитело с уникально устроенным кончиком, и такой кончик — как раз та часть антитела, которая прилепляется к молекуле-мишени, именуемой антигеном, и это может быть, например, нечто на внешней поверхности бактерии или вируса. Впрочем, антитела организованы не так, чтобы связываться с микробами как таковыми. Очертания кончика любого антитела — почти случайны, они складываются в результате обрезки и перестановки генов, создающих антитело, и этот процесс сам по себе замечательный. В-клетки, выработавшие антитело, способное прилипать к здоровым клеткам и тканям, подлежат уничтожению (или деактивации), чтобы в кровяном русле оставались лишь те В-клетки, которые способны производить антитела, цепляющиеся к чему-либо чужеродному для тела. С этим процессом мы познакомились в главе 1, и вот так эти клетки способны отличать свое — составляющие вашего организма, от чужого — всего, что не часть вас.

Если рассказывать подробнее, то любая В-клетка располагает версией своего собственного антитела, оно крепится к поверхности клетки (это рецептор В-клетки, о нем тоже шла речь в главе 1), и таким образом клетка способна определить, когда в теле есть что-то, к чему способно прицепиться ее антитело. Когда у В-клетки правильное антитело, умеющее связываться с чем-то чужеродным и вредным, такая В-клетка размножается, чтобы ее полезное антитело вырабатывалось обильно и было готово нейтрализовать вторгающиеся молекулы или микробов. У среднего человека в иммунной системе находится 10 миллиардов В-клеток, любой из нас способен произвести 10 миллиардов разных антител, каждое умеет распознавать всякое такое, чего раньше в теле не было, и тем самым обеспечивать производство антител против почти чего угодно чужеродного организму. Жизненно необходимо, чтобы иммунная защита расправлялась с микробами, с какими тело прежде не сталкивалось, — в том числе и с микробами, которые прежде даже не существовали. Для задач Фельдманна и Мэини значимо и вот что: любое животное способно производить антитела против белка, взятого у любого другого животного. Следовательно, мышь, если ввести ей цитокин ФНО, сможет произвести антитела, которые сцепятся с цитокином человека и не дадут ему действовать; эти антитела — анти- цитокины.

Именно такое антитело создал ученый Ян Вильчек в Медицинской школе Нью-Йоркского университета. Вильчек родился в Чехословакии в 1933 году в еврейской семье; родители гордились своим происхождением, но религиозными не были. В 1942 году семье Вильчеков дали поблажку от чудовищных притеснений, каким подвергали евреев: им разрешили не носить желтые звезды Давида, например, и продолжать работать. Такие поблажки стоили немалых расходов, вероятно, даже мзды, а также принятия христианства, но официально их предоставляли потому, что стране нужно было продолжать работать в некоторых направлениях: мать Вильчека была офтальмологом, а отец работал в угледобыче — и то и другое вроде как значимо. Восьмилетнего Вильчека выслали для полной сохранности в сиротский приют, который держали католические монахини. После того, как в 1944 году немецкие войска подавили восстание словацкого сопротивления, родители Вильчека забеспокоились, что новое жесткое правительство отменит их льготы. Вильчек с матерью много месяцев прятались среди немногих крестьян в глухомани, а позднее — в уединенной деревне.

После войны семья воссоединилась, Вильчек отправился в медицинскую школу в коммунистической Чехословакии, где «царила атмосфера страха и подозрительности». В то время понятие «ген» было практически запрещено, потому что Сталину нравилось прямое наследование черт, выработанных в пределах одной жизни, и многие несогласные ученые угодили за решетку. В 1957 году, когда Вильчек еще был студентом, он вдохновился изучением цитокинов, послушав лекцию Алика Айзекса, участвовавшего в открытии интерферона, — тот посещал Чехословакию. Поскольку по-английски Вильчек говорил очень хорошо, его назначили Айзексу сопровождающим, и так они узнали друг друга чуть ближе. Позднее это знакомство оказалось важным.

После медицинской школы Вильчек примкнул к исследовательскому центру, занимавшемуся вирусами, а в 1960 году обнародовал статью в «Нейчер», где привел доказательства существования интерферона. Директор исследовательского института хотел, чтобы Вильчек публиковался в местном журнале «Акта Вирологика», но — и это значимо, как вскоре выяснится, — Вильчек тому совету не внял.

В 1964 году Вильчек со своей женой Марицей, историком-искусствоведом, сбежали из Чехословакии. Поскольку он публиковался в «Нейчер», а не в «Акта Вирологика», у Вильчека на руках оказалось три приглашения на работу, когда он еще даже не выехал из Европы на свою новую родину — в США. Он выбрал Медицинскую школу Нью-Йоркского университета, где далее строил всю свою научную карьеру. Вильчек позднее узнал еще одну причину, почему ему предложили место на факультете без собеседования: Айзекс, которого Вильчек сопровождал семью годами раньше, отрекомендовал его письмом.

Судьба Вильчека — история потрясающих достижений, последовавших за трудной юностью. С авторских выплат, получаемых за создание антител против ФНО, Вильчек основал свой именной фонд, который помогает иммигрантам вносить свой вклад в жизнь США. В 2005 году он получил столько денег за свое достижение, что смог поднести Медицинской школе Нью-Йоркского университета самый большой дар из всех, какие когда-либо получали организации здравоохранения в Нью-Йорке: 105 миллионов долларов. Из этих денег учредили новые профессорские ставки, оплатили строительство нового общежития для учащихся, выделили исследовательские и студенческие стипендии — и профинансировали многое другое. Иногда — очень нечасто — карьера в фундаментальной науке может оказаться прибыльной. Вильчек посмеивается: «Цели разбогатеть у меня толком-то и не было никогда. Честно говоря, я по-прежнему всего этого стесняюсь».

Для создания антитела Вильчеку пришлось сначала приобрести образец цитокина человека ФНО и ввести его мыши. В конце 1985 года компания «Дженетек» выделила ген, отвечающий за выработку ФНО, и синтезировала заметные количества этого белка — экспрессией гена в бактериях. Вильчек смог закупить образцы в 1988 году благодаря сотрудничеству с компанией по другому проекту. Чтобы произвести антитело в организме мыши, он применил метод, разработанный Сезаром Милстайном и Жоржем Кёлером в Кембридже в 1975 году; это невероятно важный метод, за него Милстайн и Кёлер получили в 1984 году Нобелевскую премию. Сперва Вильчек иммунизировал мышь белком ФНО, полученным у «Дженетека», а затем, через несколько дней, выделил из мышиных селезенок В-клетки, зная, что многие из них будут производить антитела против ФНО. Вне животного организма В-клетки долго не живут — несколько недель в лучшем случае, если инкубировать их в культурном бульоне, но Вильчек ловко придумал, как поддерживать в клетках жизнь, и эта ловкость принесла Милстайну и Кёлеру Нобелевскую премию: нужно соединить В-клетки с клетками опухоли миеломы и создать новые, их называют гибридомами, они наделены особенностями роста, как у опухоли, и производства антител, как у исходной В-клетки. В результате получаются бессмертные версии мышиных В-клеток. Затем Вильчек изолировал каждую отдельную гибридому — забирая пипеткой крошечные количества взвеси, содержавшей клетки, и помещая эти капельки в многочисленные ямки прямоугольной пластиковой лабораторной чашки. Затем антитело, произведенное каждой клеткой, можно было проверить на способность пресекать деятельность ФНО. Клетки, которые производили подходящее антитело, затем выращивались, и так можно было обеспечивать едва ли не беспредельное количество антител против ФНО.

Антитела этого типа называются моноклональными — они происходят из одной-единственной В-клетки. Этим методом можно создавать белок, форма которого позволяет ему соединяться с любой молекулой по нашему желанию. Антитела применяются как лекарства, а также во всевозможных научных экспериментах — чтобы помечать те или иные отдельные клетки, пресекать деятельность чего-нибудь или, наоборот, активировать что-то, проверять интенсивность, с которой выделяются те или иные вещества, и так далее. «Ни один другой класс реагентов не будит в нас творческого порыва и не двигает нас к нашим целям, к успеху и даже к воплощению мечты с воодушевлением, какое связано с моноклональными антителами», — как сказал один специалист.

У Вильчека имелась долгосрочная договоренность с компанией «Сентокор», в ту пору еще молодой, на разработку коммерческих применений антител, выделенных в его лаборатории. За это компания покрывала некоторые лабораторные расходы Вильчека, в том числе и зарплату постдиссертационного исследователя Цзюньмина «Джимми» Лэ, помогавшего синтезировать антитело для ФНО. Однако потенциальную медицинскую ценность этого антитела осознали в другом месте Нью-Йорка. Брюс Бётлер, нобелевский лауреат, с которым мы познакомились в главе 1, участвовавший в открытии того, как толл-подобные рецепторы сцепляются с бактериями, работал на заре своей карьеры с Энтони Керами в больнице Рокфеллеровского университета, он открыл мышиную версию ФНО. В 1985 году Керами обнаружил, что ФНО — один из цитокинов, производимых мышами при сепсисе, заболевании, возникающем из-за чрезмерного иммунного отклика, обычно при бактериальномзаражении. Что важно, Бётлер с Керами выяснили: если не дать ФНО действовать, это может защитить мышь от симптомов сепсиса.

У людей сепсис (его еще называют септическим шоком, когда среди симптомов есть падение кровяного давления) способен убить пациента за несколько часов, и поскольку во многих случаях эту болезнь антибиотиками подавить нелегко, она приводит к десяткам миллиардов долларов больничных расходов в одних только Штатах. «Сентокор» уже обозначил препараты от сепсиса как значимую цель компании. И вот, вдохновленный работой Бётлера и Керами, «Сентокор» теперь желал попробовать лечить сепсис человека блокадой ФНО.

Прямиком к людям антитело Вильчека применять было нельзя. Поскольку антитело произведено организмом мыши, его нужно было видоизменить так, чтобы оно больше походило на антитела, производимые организмом человека. В противном случае само антитело будет воспринято как нечто чужеродное человеческому организму и, возможно, вызовет иммунный отклик. Чтобы этого избежать, сегменты генов, отвечающих за производство антитела мыши, соединили с человеческими генами и так получили наполовину мышиное, наполовину человеческое антитело. Если точнее, то на 34 % мышиное и на 66 % человеческое: передний конец остался от мыши — чтобы сцепляться с цитокином ФНО, а задний — от человека. Химера, вроде льва с головой козла, только в молекулярных масштабах.

В 1991 году «Сентокор» опробовал химерное антитело на пациентах с сепсисом. Хотя никаких вредоносных побочных эффектов замечено не было, не выявили и отчетливого лечебного воздействия. То, что действовало на мышей, с человеком не очень получилось — распространенное в медицинских условиях дело. Казалось, что антитела от ФНО могли бы в конце концов оказаться инструментом науки — вероятно, в диагностических анализах уровня цитокина в крови, — но не лекарством. Но тут, в начале 1991 года, Фельдманн посетил «Сентокор» и представил компании проект проб антитела на пациентах с ревматоидным артритом.

Фельдманн уже тогда располагал некоторыми данными в поддержку мысли, что ФНО значим при ревматоидном артрите и что, кажется, можно помогать пациентам, пресекая его действия. Группа Мэи- ни выявила, что этот цитокин присутствует в нужное время в нужном месте и потому как-то связан с симптомами болезни. В группе ФельдманнаФионула Бреннэн (к несчастью, она умерла в 2012 году от рака груди) наблюдала за тем, что происходит, если антитело против ФНО добавить к клеткам, изъятым из больного сустава пациента. Эврика! Бреннэн обнаружила, что, когда ФНО заблокирован, клетки перестают производить другие цитокины. Она повторила эксперимент семь раз — чтобы уж наверняка. Результат означал, что ФНО — вершина каскада событий или же узловая точка событийной сети, приводящей к производству других цитокинов, способствующих воспалению. Эти результаты противоречили всему, что было общепринято в научном сообществе того времени: за сложное заболевание, подобное воспалению при ревматоидном артрите, не может отвечать одна-единственная молекула. К тому же большинство ученых считало, что цитокиновая система содержит в себе много всякого избыточного, а потому, если пресечь деятельность одного компонента, на воспаление это заметно не повлияет, поскольку другие цитокины продолжат действовать. Догма ошибочна, утверждал Фельдманн: блокировка одного лишь цитокина ФНО способна устранить эту аутоиммунную болезнь.

Другой участник группы Фельдманна, Ричард Уильямз, проверил это соображение на мышах. Симптомы, пусть они и не ключевая причина, артрита человека воспроизвели в мышах — иммунизацией животных коллагеном, чтобы против этого белка развился иммунный ответ, а этот белок — главный компонент хрящевой ткани, и потому суставы у мышей распухли. Затем больным мышам вводили антитело против ФНО, и при больших дозах воспаление уменьшилось, а хрящевые ткани мышей не пострадали. Так доказали, что мышей можно избавить от симптомов артрита инъекцией антител против ФНО. Но в «Сентокоре» по-прежнему относились скептически — сработает ли это на людях? — отчасти потому, что единственный ревматолог, трудившийся в компании, имел свои соображения о препаратах, действенных при ревматоидном артрите.

Важная деталь: Джеймз «Джим» Вуди, работавший над диссертацией под руководством Фельдманна в Лондоне, стал научным руководителем в «Сентокоре», и ему вся эта затея понравилась. Более того, он вышел на работу в «Сентокор», зная, что на горизонте маячит возможность сотрудничества с Фельдманном, и помог подготовить компанию к другим проектам с участием своего научного руководителя, и потому, когда Фельдманн явился со своей идеей лечения ревматоидного артрита, компания уже знала его как выдающегося ученого. Вильчек считает, что без Вуди в «Сентокоре» и его поддержки бывшему шефу компания не стала бы пробовать антитела анти-ФНО на пациентах с ревматоидным артритом, потому что «ну слишком вилами по воде писано». Но Вуди в «Сентокоре» был, и «Сентокор» согласилась предоставить нужное для небольшого исследования количество антитела. Для того, чтобы все задвигалось, нередко необходимы личные связи.

«Сентокор» поддержала Фельдманна и Мэини и их небольшую экспериментальную работу в лондонской больнице Чэринг-Кросс — сперва всего десять пациентов, затем еще десять, все эксперименты — без контрольной проверки с плацебо. Проверку с плацебо не производили, потому что исследование считали чисто научным экспериментом, хотели посмотреть, помогает ли пациентам блокировка ФНО хоть как-то, и — хотя задним числом это кажется странным — компания не думала всерьез, что сами антитела против ФНО можно применять как лекарство. Мэини привлек пациентов, которым не помогали никакие другие доступные в то время лекарства. Все, к кому он обращался, были рады участвовать, невзирая на объясненные риски в эксперименте, который мог оказаться опасным.

Исследования «Сентокора» 1991 года на пациентах с сепсисом показали, что антитела против ФНО, по крайней мере в общих чертах, безопасны, но Фельдманн с Мэини, тем не менее, соблюдали осторожность, и любое вливание проводили медленно. У постели первого пациента, принятого на лечение 28 апреля 1992 года, медсестра просидела всю ночь. Но волноваться не следовало. При введении антитела многие пациенты сообщили, что им полегчало тут же. «Восхитительное было время, — вспоминает Фельмданн, — все пациенты, которых мы лечили, резко пошли на поправку». Графики, столбчатые диаграммы и статистический анализ запечатлевали результаты — уменьшение отеков и чувствительности суставов пациентов формально оказались значительными через две недели, — но видеозаписи с участием пациентки номер восемь говорят сами за себя.

До лечения пациентка номер восемь очень медленно поднимается, а затем спускается по нескольким ступенькам, по одной за раз, держится за поручни и ей явно больно. Через четыре недели лечения она сбегает по той же лестнице, как любой здоровый человек. Внизу вскидывает руки и восклицает: «Та-дам!» Счастье у нее на лице — напоминание о том, ради чего все это затевалось.

Вильчек вспоминает, как посмотрел эту запись в конторе «Сентокора» вскоре после того, как ее сделали. И хотя в этом маленьком исследовании не было контрольной группы пациентов, Вильчек со всей ясностью понял, что такая разительная перемена в самочувствии пациента — точно не эффект плацебо, то есть не следствие умственного ожидания положительного исхода. Но оставалось еще ответить на очень большой вопрос: как долго продержится это улучшение? Все втянутые в эксперимент — пациенты, врачи и ученые — понимали важность последующих нескольких месяцев. Все пациенты вернулись к нормальной жизни, здоровье их улучшилось. Зубной врач — пациент номер три — уже через две недели после лечения смог играть в гольф, а чуть погодя вернулся к работе. Но, к сожалению, хорошие новости оказались недолговечны. Болезнь вернулась ко всем.

Очевидно, антитело — не метод излечения, зато оно способно облегчать симптомы. Это означало, что следующий логический шаг — опробовать преимущества неоднократной блокировки цитокина. Фельдманн и Мэини получили этическое разрешение повторно лечить тех же пациентов, и, как и в прошлый раз, всем подопытным стало лучше. Тем не менее результаты получились единичные — и без контрольной группы: всего двадцать пациентов получили первую дозу, а после возобновления болезни повторно лечили восьмерых. Как научный эксперимент эта проба оказалась познавательной, однако дальнейшее медицинское развитие темы требовало настоящих клинических испытаний, со случайной выборкой и двойным слепым методом: ни медики, ни пациенты не должны знать, кто получает новое лекарство, а кто — нет.

Результаты первого формального испытания оказались недвусмысленными: антитела против ФНО улучшают самочувствие пациентов с ревматоидным артритом. Подробный анализ того, что происходит в крови пациентов, выявил, что антитело действует в точности так, как предсказывали Фельдманн и Мэини: пресечение деятельности одного этого цитокина уменьшает производство других цитокинов, вызывающих воспаление, и биопсии показали, что в больные суставы проникает меньше иммунных клеток. Фельдманн считает, что такой подробный анализ происходящего в организме у пациентов — биопсии и анализ 400 миллилитров крови каждого — состоялся, потому что эксперимент вели ученые, а не компания. Большинство клинических программ, как считает Фельдманн, не тратят на анализ процессов у пациентов ни время, ни деньги в таком объеме, а это большое упущение.

Это не значит, что в руках у ученых все спорилось. Было дело, холодильник разморозился, и важнейшие препараты испортились. «Физически больно думать о том, сколько мощных научных возможностей упущено», — вспоминает Фельдманн. В следующих клинических испытаниях — так называемая фаза III, полномасштабное сравнение антител против ФНО с существующими препаратами, — «Сентокор» рвался как можно скорее утвердить антитело как лекарство, а потому было взято меньше проб, и, по словам Фельдманна, упор на подробный анализ делать не стали.

Исследования на фазе III выявили, что антитела против ФНО — действенное лечение и оно лучше других доступных в то время методов. Эксперименты на мышах показали, что преимущества этого метода усиливаются, если сочетать антитело с другими лекарствами, помогающими подавить иммунный отклик. Это прямиком привело к тому лечению, которое сейчас обычно прописывают пациентам: антитела против ФНО чаще всего назначают вместе с другим лекарством — метотрексатом, его действие на организм многообразно: оно, среди прочего, как выясняется, подавляет иммунный отклик Т-клеток. Это один из первых примеров использования набора лекарств для лечения болезни, и ныне это гораздо более распространенная практика, чем в то время. Полифармацевтика, как именует ее Фельдманн.

Стремление «Сентокора» лечить от сепсиса так и не увенчалось успехом: эта болезнь по-прежнему легендарно неподатлива в лечении, особенно потому, что шквал воспаления в теле нарастает так быстро, что совладать с ним необычайно трудно. Когда стало ясно, что попытки лечить от сепсиса бесплодны, цена акций «Сентокора» рухнула — с пятидесяти до шести долларов за акцию, всего за несколько месяцев 1992 года, а кадров от 1600 осталось всего 400 человек. Лечение с помощью анти-ФНО спасло компанию. Химерное мышино-человеческое антитело против ФНО вышло на рынок под коммерческим названием «Ремикейд». Благодаря этому в 1999 году компанию купила «Джонсон-энд-Джонсон» — за 4,9 миллиардов долларов. Вильчек вспоминает, что цена тогда показалась высоченной — поначалу продажи «Ремикейда» шли медленно, уж таким это лекарство виделось радикально новым, и врачи не бросились его применять, — однако позднее стало понятно, что эти 4,9 миллиарда — купля по дешевке.

Фельдманн жалеет, что блокировка ФНО — еще одно британское изобретение, внедренное в Штатах. Он обращался к британским компаниям, но те не заинтересовались; рискнуло лишь харизматическое начальство «Сентокора». Многие соперники «Сентокора» в США, включая «Эббот», «Рош» и «Иммунекс», продолжили разрабатывать другие лекарства, тоже блокирующие ФНО. Бётлер помог создать одну из возможных альтернатив — растворимую белковую версию природного рецептора этого цитокина. По сути, этот препарат действует как муляж рецептора, чтобы цитокин не связывался с настоящим рецептором иммунной клетки. Клиническая разработка лекарства Бётлера, которую вел «Иммунекс», началась через два года после «сентокоровской», но они так гнали, что уже к ноябрю 1998 года их препарат стал первым лекарством анти-ФНО — под названием «Энбрел». Другие американские компании произвели альтернативные варианты антитела против ФНО, в том числе и полностью человеческую версию; она появилась в продаже в 2002 году. Все эти лекарства оказались очень действенными. По договоренности внутри фармацевтической промышленности и согласно постановлениям Европейской комиссии, лекарство считается блокбастером, если его продажи достигают одного миллиарда долларов, и «сентокоровское» антитело — многократный блокбастер. Британские компании по большей части проворонили этот метод лечения, а он в одном лишь 2012 году собрал 9,3 миллиардов долларов. Можно относиться к этому как к значимому или как к обыденному, однако вот что, несомненно, важно: благодаря лекарствам, блокирующим ФНО, куда меньшему числу страдающих ревматоидным артритом приходится пользоваться инвалидным креслом.

Даже если бы ревматоидный артрит оказался единственным недугом, который можно лечить блокировкой ФНО, этот метод все равно был бы блокбастером, однако его применение, как выяснилось, гораздо шире. Пресечение деятельности этого цитокина помогает остановить воспаление во многих других системах организма: в пищеварительной, например, — при болезни Крона или при колите; на коже — как при псориазе; в позвоночнике — при анкилозирующем спондилите. «Сентокоровское» антитело против ФНО применяется для лечения по крайней мере 1,8 миллиона человек.

Этот успех не дался ни легко, ни прямым путем: «Сентокору» понадобилось сделать множество мелких шажков, чтобы создать мышино-человеческое антитело, испытанное Фельдманном и Мэини и основанное на первом антителе, полученном Вильчеком. Победа состоялась благодаря воображению и тяжкому труду, но еще и благодаря цепочке совпадений, случайных событий и благоприятного стечения обстоятельства. Размышляя обо всем этом в своих мемуарах, Вильчек цитирует Э. Б. Уайта, автора детских книг «Стюарт Литтл» и «Паутина Шарлотты»: «Не надо приезжать в Нью-Йорк, если не намерен быть везучим».

Все, кто внес непосредственный вклад в разработку лечения с помощью антител против ФНО, достойны прославления. Многие — и заслуженно — получили престижные научные награды. В 2013 году Вильчек удостоился американской Национальной медали в области технологий и инноваций от президента Барака Обамы; президент в нескольких трогательных фразах описал жизнь Вильчека. Вильчек жалел, что его родителей уже нет в живых и им этого не услышать. В 2003 году Фельдманн и Мэини получили почетную Премию Альберта Ласкера за клинические медицинские исследования, а в 2014 году — канадскую Международную премию Гайрднера. Однако те, кто занимался другими цитокинами и другими заболеваниями, тоже вели важную научную работу. В конце концов, вполне могло оказаться, что пациентам с ревматоидным артритом способна помочь блокировка другого цитокина — на самом деле нам известно, что прекращение действия IL-6 тоже помогает, — и так могло сложиться, что блокировка ФНО все же способствует преодолению сепсиса, например. Чтобы разобраться во всех вариантах, нужна целая община.

Вообще-то, в отличие от вакцинации, открытой задолго до того, как сложилось внятное понимание, как она действует, лечение антителами возникло прямиком из понимания молекул и клеток, составляющих нашу иммунную систему, а это знание добыли тысячи ученых. Мы излагаем истории отдельных людей — и, вероятно, эго подталкивает ученых к действию, — но ни один ученый не трудится сам по себе. В некотором смысле этот метод лечения удалось разработать коллективным научным устремлением понять иммунитет. Мэини особенно гордится этим — что его работа помогла показать, как пристальное молекулярное исследование в иммунологии можно применить к медицине.

* * *

У науки не бывает окончания — совершаются открытия, находятся новые методы лечения, но все ведет дальше, к чему-то еще. Разработка метода лечения с помощью антител против ФНО стала поворотной точкой: отсюда получил развитие новый подход в борьбе с болезнями — управление иммунной системой, а не прямая война с микробами посредством антибиотиков, скажем, что по-своему очень отличается от вакцинации. Следующий грандиозный замысел Фельдманна — возможности лечения многих других болезней путем блокировки цитокинов. Хотя мы пока не знаем, в какой мере астму, диабет, кашель, обычную простуду и инсульты можно лечить, воздействуя на концентрацию цитокинов, эти и многие другие недуги — потенциальные цели. Фармацевтические компании и многие научные исследовательские лаборатории занимаются этими вопросами, ставя на то, что успех блокировки ФНО — не одиночный выброс статистики, а рассвет чего-то еще более масштабного.

Надо сказать, что блокировка ФНО — не безупречное лекарство, совсем нет. С таким методом лечения есть по крайней мере три заметные не- увязки. Во-первых, блокада этой части иммунной системы неизбежно ослабляет защиту организма от инфекций. Серьезные неприятности случаются редко, но людям с латентным туберкулезом, у которых нет никаких явных признаков болезни, поскольку их иммунная система подавляет инфекцию, грозит повышение риска заболеваемости: болезнь вспыхивает, если иммунная система подорвана лекарством против ФНО.

Во-вторых, при лечении препаратами против ФНО у заметной доли пациентов улучшения не наступает: у целых четверых из десяти страдающих ревматоидным артритом самочувствие исправляется незначительно. Комбинации лекарств способны усилить отклик, но, увы, мы пока не умеем определять заранее, кому это поможет, а кому — нет. Стандартная клиническая практика — продолжать методом проб и ошибок: пациентам просто прописывают лекарства, блокирующие ФНО, а если заметных улучшений в течение трех с чем-то месяцев не происходит, их переводят на другой тип лечения анти-ФНО или вообще на что-то другое. Мэини полагает, что в определении, будет ли у пациента положительный отклик на лечение антителами или нет, важный фактор состоит в том, насколько давно началось заболевание. Если воспаление в суставах происходит долгое время, считает Мэини, воспалительные процессы, вероятно, усложняются и их труднее подавить, хотя это предположение все еще неоднозначно. Не исключено, что такова одна из причин, почему некоторые пациенты поначалу хорошо откликаются на лечение антителами, но со временем лекарство перестает действовать. Третья незадача состоит в том, что блокировка ФНО — действенный способ облегчить, но не устранить болезнь. Поиск целительного средства продолжается.

У исследований Фельдманна и Мэини были и далеко идущие последствия для примененного ими типа лекарств — антител. В то время потенциал антител как лекарственных препаратов широко не признавали — потому что они были и остаются дорогими в производстве. Гибридомы В-клетки, синтезирующие антитела, нужно выращивать в бульоне, содержащем примерно пятьдесят различных компонентов. Даже в оптимальных условиях, при правильном помешивании в биореакторе, каждая клетка производит мизерное количество антител, а их потом нужно обрабатывать до определенного стандарта чистоты и лишь тогда безопасно применять как лекарство. Несколько компаний, в том числе «Сентокор», опирались на то, что антитела заработают им денег, но даже эти компании полагали, что, скорее всего, им куда легче удастся получить официальное разрешение на использование препарата для диагностических анализов крови, чем для настоящего лечебного применения. Первый продукт «Сентокора» на основе антител — препарат для анализа крови на вирус гепатита В, например. Терапевтический и коммерческий успех антител против ФНО показал истинные масштабы потенциала этого вида лекарств.

Антитела против ФНО — не первые одобренные препараты этого типа; первым стало антитело, продаваемое под маркой «Ортоклон», его одобрили в 1985 году, а разработали для связывания белых кровяных телец Т-клеток и их устранения или деактивации. Была надежда, что это антитело способно остановить иммунный отклик у пациентов при трансплантации, который может привести к отторжению пересаженного органа. Это антитело одобрили к применению при пересадке почек, сердца и печени, но ныне он не используется. Препарат не сработал как следует, а побочные эффекты оказались серьезными: у некоторых людей развились осложнения, угрожающие жизни, скорее всего — из-за того, что это лечение иногда подталкивает Т-клетки обильно выделять цитокины. С тех пор, как Милстайн и Кёлер узнали, как производить антитела по заказу, казалось, что у антител должно быть место в медицине. На практике же понадобилось ждать почти два десятилетия, пока разработают препарат анти-ФНО, — это устремление было подобно погоне за радугой.

Одно из самых важных антител, полученных в последствии, — ритуксимаб. Это антитело не блокирует цитокин, а напрямую воздействует на иммунные клетки — особенно на В-клетки. Оно сцепляется с белковой молекулой на поверхности В-клетки, и эта клетка разрушается одним из трех способов. Первый: антитело способно заставить В-клетку саморазрушиться. Миллиарды наших клеток погибают ежедневно, обеспечивая тем самым здоровый круговорот клеток в организме; ритуксимаб попросту запускает тот же механизм клеточной смерти. Второй способ: антитело уничтожает В-клетку, прицепляясь передним концом к ней самой, а вторым привлекая факторы крови, убивающие В-клетку. Или же задний конец антитела опознается клетками — естественными киллерами, они облепляют В-клетку и уничтожают ее. Оба эти процесса — тоже часть нашей природной иммунной защиты: именно так антитела обычно прицепляются к микробам или зараженным клеткам, ко всему чужеродному, что нужно атаковать. Ритуксимаб, попросту говоря, делает так, что иммунная система распознает В-клетку как нечто подлежащее уничтожению.

Из-за уничтожения В-клеток, происходящего благодаря этому антителу, ослабевает воспаление в суставах, а потому ритуксимаб прописывают как альтернативное лекарство тем пациентам с ревматоидным артритом, кому не помогло лечение антителами против ФНО. Однако ритуксимаб сперва одобрили не для помощи людям с ревматоидным артритом, а как лекарство от рака — в 1997 году. С тех пор его применили к более чем 750 000 раковых пациентов. На первый взгляд, кажется маловероятным, что препарат от рака способен помочь от ревматоидного артрита: у этих болезней мало общего. Но антитело, убивающее В-клетки, полезно для некоторых типов рака — хронической лимфоцитной лейкемии или неходжкинской лимфомы, — при которых именно В-клетки разбушевались и стали злокачественными. Более того, это антитело настолько важно, что значится в международном списке ключевых лекарств, составленном Всемирной организацией здравоохранения; в этом списке каждое лекарство присутствует из-за своего «выдающегося потенциала в здравоохранении».

Накопление подробностей о том, как именно действуют антитела, привело к усовершенствованию их устройства: например, их можно производить так, чтобы в их структуре появлялись слегка разные составляющие, благодаря которым антитело действеннее провоцирует атаку клеток-киллеров. Подробное знание привело и к открытию, что у некоторых людей есть генетическая вариация, из-за которой их клетки-киллеры менее действенно убивают клетки, покрытые антителом. Есть данные, что у пациентов с лимфомой эта генетическая вариация соотносится с меньшими успехами в лечении посредством ритуксимаба (но это предмет разногласий, поскольку в одних исследованиях такие результаты есть, а в других нет).

Не все антитела, сцепляющиеся с В-клетками, в равной мере действенно приводят к их смерти, а потому важная новая задача исследований — разобраться, почему ритуксимаб настолько действен. У нас в лаборатории мы применяем первоклассные лазерные микроскопы — каждый по полмиллиона фунтов ценой, — чтобы делать видеозаписи процесса связывания ритуксимаба с раковой клеткой, после чего на нее нападают иммунные клетки. Мы обнаружили, что ритуксимаб не покрывает раковую клетку равномерно, а обычно скапливается на одной ее стороне, привлекая кое-какие белки в ту область, где собрались антитела, и направляя другие белки к противоположному концу клетки. По сути, это антитело создает у более-менее сферической раковой клетки перед и зад, или, выражаясь более научно, поляризует ее. Мы выяснили, что с такой поляризацией раковые клетки убить легче, почему — пока неизвестно.

Просто наблюдая за происходящим в микроскоп, можно сделать вывод, что лекарственная эффективность ритуксимаба отчасти связана с его способностью менять структуру раковой клетки — делать ее особенно уязвимой для иммунных клеток. Из этого следует, что при создании новых лекарств на основе антител, нацеленных на уничтожение тех или иных клеток, полезно оценивать не только те антитела, которые липнут к клеткам подходящей разновидности, но и те, что вызывают полезные изменения в структуре клетки-мишени. Впрочем, это передний край нашей нынешней науки — вообще-то, скорее гипотеза, нежели установленный факт, — и трудно с уверенностью предполагать, насколько это значимо, потому что мы можем лишь наблюдать за этой деятельностью в лабораторной посуде. Увы, невозможно посмотреть, происходят ли эти же события внутри пациентов. Как ни крути, именно это и утверждал Фельдманн с самого начала: нам необходимо знать, что творится в организме, где в деле вся система целиком, а не выборочные клетки в лабораторной чашке. Линза, применяемая в микроскопе или телескопе, открыла нам всевозможные новые миры — в космосе, в прудах, внутри нас самих. Новые технологии, позволяющие нам видеть все глубже — особенно то, что мы видим внутри человеческого организма, — еще долго будут играть все более значимую роль в медицинских исследованиях.

Успехи применения антитела против ФНО и ритуксимаба породили моду на поиски новых лекарств на основе антител, но к 2006 году импульс угас. Скандал разразился после клинических испытаний лекарства на основе антител — TGN1412: эти испытания привели к ужасному результату. В тех испытаниях, инициированных маленькой компанией, быстро ставшей неплатежеспособной, применялось антитело, разработанное для активации Т-клетки без привычного участия дендритных клеток — «пожарной тревоги», обнаруженной Стайнманом, благодаря которой засекается опасность. Экспериментаторы опирались на соображение, что так Т-клетки деятельнее возьмутся расправляться с раковыми клетками.

У животных это лекарство не наделало никаких неприятностей, и его решили попробовать на людях — к счастью, в малых дозах. Все шесть пациентов, которым ввели лекарство, пережили отказ сердца, печени и почек, а также «многие месяцы ада» — так выразился в интервью Би-би-си один из пострадавших. Как мы уже выяснили, люди откликаются на лекарства зачастую не так, как мыши. У пациентов это лекарство активировало Т-клетки так сильно, что они принялись нападать на здоровые клетки и ткани тела. Чрезмерно деятельные иммунные клетки к тому же высвободили цитокины в таких количествах, что они стали ядовитыми для организма. То, что произошло с теми пациентами, подобно симптомам при сепсисе — чрезмерный отклик иммунной системы, вызванный острой бактериальной инфекцией. У всех пациентов открылся жар, у одного — воспаление легких, циркуляция крови нарушилась, пальцы на руках и ногах почернели. Хорошо, что никто не умер, но само клиническое испытание — как есть трагедия.

Многие ученые сознаются, что понимают — задним числом, конечно, — что включение рьяного иммунного ответа в обход природных проверок и равновесий организма — почти наверняка скверная мысль. Впрочем, официальное расследование обнаружило, что все неприятности случились из-за «не предсказанного биологического воздействия препарата на людей». Была та катастрофа предсказуемой или нет, скандал получился громадным, и из-за него произошли крупные перемены в том, как теперь одобряют испытания на людях. Например, группе пациентов ни в коем случае нельзя давать новое лекарство одновременно: интервалы позволяют проявиться побочным эффектам. В тогдашнем случае у пациентов развился воспалительный отклик, а его можно было засечь в первые же полтора часа. Даже такой краткий промежуток времени позволил бы избавить остальных пациентов от пережитых страданий. Впрочем, важный, пусть и чересчур яркий, урок для науки таков: вмешательство в иммунную систему человека подобно возне с атомной энергией — потенциал велик, зато ошибка может обернуться катастрофой.

Открытие лечения посредством антител против ФНО в итоге все же показало нам, что подробное знание об иммунитете стоит затраченных усилий — не только потому, что открывает нам тайную красоту того, как работает человеческий организм, но и потому, что в этой сфере науки лежат пути к новым лекарствам. И все же дорога к каждому новому препарату — не скоростная магистраль: это узкий проулок, никак не обозначенный спутниковой навигацией, и на нем полно тупиков. Быстрая езда небезопасна. Нам предстоит большая работа с картами иммунной системы, и тогда мы поймем, как и почему ее активность меняется, разберемся с границами, в которых она действует безвредно, и, что самое главное, как она связана с другими системами тела — и вот на это мы далее направим свое внимание.