В первый раз Пётр женился в 17 лет по настоянию матери на Евдокии Лопухиной в 1689 году. Спустя год у них родился царевич Алексей, который воспитывался при матери в понятиях, чуждых реформаторской деятельности Петра. Остальные дети Петра и Евдокии умерли вскоре после рождения. В 1698 году Евдокия Лопухина оказалась замешана в стрелецком бунте, целью которого было возведение на царство её сына, и была сослана в монастырь.

Алексей Петрович, официальный наследник российского престола, осуждал преобразования своего отца, а в конце концов сбежал в Вену под покровительство родственника своей жены (Шарлотты Брауншвейгской) императора Карла VI, где искал поддержки в низвержении Петра I. В 1717 году царевича уговорили вернуться домой, где он был взят под стражу.

24 июня (5 июля) 1718 года Верховный суд, состоявший из 127 человек, вынес смертный приговор Алексею, признав его виновным в государственной измене.

26 июня (7 июля) 1718 года царевич, не дождавшись приведения приговора в исполнение, умер в Петропавловской крепости. Истинная причина смерти царевича Алексея до сих пор достоверно не установлена.

От брака с принцессой Шарлоттой Брауншвейгской царевич Алексей оставил сына Петра Алексеевича (1715 – 1730), ставшего в 1727 году императором Петром II, и дочь Наталью Алексеевну (1714 – 1728).

В 1703 году Пётр I встретил 19-летнюю Катерину, в девичестве Марту Самуиловну Скавронскую, захваченную русскими войсками как военную добычу при взятии шведской крепости Мариенбург. Пётр забрал бывшую служанку из прибалтийских крестьян у Александра Меньшикова и сделал её своей любовницей. В 1704 году Катерина родила первенца, названного Петром, в следующем году Павла (вскоре оба умерли). Ещё до законного замужества за Петром Катерина родила дочерей Анну (1708) и Елизавету (1709). Елизавета позже стала императрицей (правила в 1741 – 1761).