Перед битвой Македонец обратился к своим воинам с речью: напомнил все их победы, обругал персов, намекнул, что в случае поражения вряд ли кто из его солдат сумеет добраться до Евфрата, а в заключение пообещал разделить с ними все тяготы предстоящего сражения. Ответом ему был грозный боевой клич тысяч глоток, сариссофоры, гипасписты, гоплиты потрясали пиками и копьями, колотили мечами о щиты, а затем стали выкрикивать имя своего царя. Промчавшись вдоль рядов, Александр занял место во главе гетайров, и войско замерло, ожидая команды своего полководца. Несколько минут сын бога Амона вглядывался в противоположную сторону равнины, а затем взмахнул копьем, развернул коня направо и погнал его вперед. Громада македонской конницы двинулась за ним, а следом бросились легковооруженные агриане и фракийцы. Вся эта масса людей стремительно двигалась наискось через поле, обходя левый фланг персов; увидев это, Дарий выдвинул против них бактрийскую и скифскую кавалерию, главную свою надежду. У скифов и люди и лошади были защищены тяжелыми доспехами, и потому они двигались несколько медленнее, чем хотелось, а вот бактрийцы стрелой понеслись вперед. Лавина восточных всадников мчалась параллельно флангу, который вел Александр, имея конечной целью его охват.

А Царь царей вновь подал знак, и десятки серпоносных колесниц ринулись в атаку на македонский строй. Ветер свистел в ушах у возниц, зловеще блестели на солнце торчащие из колес серпы, и казалось, нет силы, которая остановит эту смертоносную волну. Но навстречу ей выскочили лучники, пращники и метатели дротиков. Воздух наполнился свистом стрел, камней и копий, которые обрушились на приближавшихся персов. Под градом метательных снарядов возницы стали валиться на землю, лишенные управления железные повозки с грохотом сталкивались, переворачивались, превращаясь в груду изуродованного дерева и железа. Однако и македонцам повезло далеко не всем, и там, где они не успевали ни отскочить в сторону, ни увернуться от бешено мчащихся повозок смерти, во все стороны брызгали фонтаны крови и летели ошметки тел. Ряды колесниц смешались и пришли в полное расстройство, а легкие пехотинцы продолжали поражать врагов. Но некоторым повозкам прорваться удалось, и теперь они мчались прямо на строй тяжелой пехоты. В некоторых местах, выполняя команды своих командиров, сариссофоры расступились и пропустили мчавшиеся колесницы в тыл – там на них набросились гипасписты и царские конюхи. Персам обрубали вожжи, стаскивали с повозок, сбрасывали на землю ударами копий и щитов. Другие подразделения фаланги, наоборот, теснее сомкнули ряды, закрылись щитами и, ощетинившись целым лесом пик, стали поражать вражеских коней сариссами. Фалангиты так яростно били и кололи людей и лошадей, что те, не выдержав отпора, повернули назад и помчались прочь с поля боя, не разбирая дороги. На обратном пути они врезались в ряды собственной наступавшей пехоты и произвели там страшное опустошение. Атака серпоносных колесниц захлебнулась в собственной крови, похоронив надежды Царя царей на то, что удастся разрушить строй вражеской пехоты, и тогда в движение пришла вся первая линия персидской армии – Дарий начал атаку.