Первый Ме-210А-0 сошел с заводской сборочно-производственной линии в начале 1940 г. Самолет был направлен в специальное подразделение люфтваффе Erprobungsgruppe-210. Эту часть сформировали в июле 1940 г. специально для отработки методов эксплуатации и боевого применения самолетов Ме-210. Поначалу на вооружении Erprobungsgruppe-210 состояло несколько самолетов Bf. 110 и Bf. 109. В ожидании поступления на вооружение истребителей Ме-210, часть принимала участие в операциях над Англией лета 1940 г. Первым командиром подразделения был назначен гауптман Вальтер Рубенсдорфер. который вместе со своим стрелком-радистом был сбит небе Англии, не дождавшись поступления на вооружение вверенной ему части новейших церстореров второго поколения.
Вплоть до лета 1941 г. Erprobungsgruppe- 210 оставалось единственным в люфтваффе подразделением, имевшим на вооружении тяжелые истребителя Ме-210. Рапорты личного состава о новом самолете были далекими от оптимизма. На испытаниях Ме- 210 в Рехлине разбился командир части обер-лейтенант Гейнц Форгатх.
Зимой 1941 – 1942 г. истребители Ме- 210 поступили на вооружение II./ Zerstorergeschwadet-1. Короткое время П./ ZG-1 действовала на Восточном фронте, а потом ее опять перевооружили на Bf. 110.
Модернизированные Ме-210А-1 поступили на вооружение очередного экспериментального подразделения Versuschsstaffel-210, достигшего оперативного статуса в августе 1942 г. Часть базировалась в центральной Голландии на аэродроме Зоэстербург. После передачи опытного стаффеля под контроль штаба 3-го воздушного флота, часть стала обозначаться, как 16./KG-6. Дебют Ме-210А-1 в небе Британии завершился полным провалом. 6 сентября пара Ме-210 была сбита над Йоркширом «Тайфунами». Экипаж самолета «2Н+НА» (заводской номер 2321) был ранен и попал в плен, летчик и стрелок второго Ме-210 («2N+CA») погибли.
Небольшое количество модернизированных Ме-210А-1 поступило на вооружение базировавшегося на Сицилии подразделения II./ ZG-1. Помимо Ме-210 тут стояли на вооружении еще и церстореры Bf. 110. Подразделение работало в интересах корпуса «Африка» Э. Роммеля. В воздушных боях над Северной Африкой было потеряно несколько Ме-210А- 1. Так, в районе Аполлонии был сбит Ме-210 «2N+GS», заводской номер 0036), летчик обер- лейтенант Гейнц Редлих, командир III группы. и стрелок-радист фельдфебель Фридрих Гамбургер погибли.
Действовавший в Тунисе стаффель 10./ ZG-26 получил Ме-210А-1 в начале 1943 г. На Ме-210 сей стаффель сражался очень короткий срок, так как уже в марте был перевооружен бомбардировщиками Ju-88. В январе 1943 г. 2.(F)/122 и Stab FAGr. 122 оперировали смешанными силами Ме-210 и Ju-88. Вскоре это фоторазведывательное подразделение было полностью переведено на Ju-88.
Вследствие боевых и не боевых потерь количество Ме-210 в строевых частях, II. И III./ZG-1. II./NJG-1, неуклонно снижалось. На смену истребителям Ме-210 медленно, но верно приходили истребители Ме-410.
В 1941 – 1943 г.г. истребители Ме-210 состояли на вооружении следующих частей люфтваффе: Erprobungsgruppe-210, I./SKG- 210 (S9+), Erganzung-Zerstorer Gruppe (4Н+), Versuschsstaffel-210(16./KG-6,2Н+), III./ZG-1 (2N+). 2.(F)/122 (F6+), 10./ZG-26 (3U+), K.G-51 (9K+), V./KG-2 (U5+), KG-101/KSG- 1 (5T+), NJG-101 (9W+), 1 .(F)/121 (7А-н), I./ NJG-1 (G9+), ZG-101 (6U+), FUG-1, Luftbeobachtung StatYel – 3.
Me-210A-1 из 2./(F) 122, вынужденная посадка в Ченезии, 25 марта 1943 г. Для снижения заметности вся маркировка, выполненная краской белого цвета, перекрашена в серый цвет.
Пилот Мe-210А-1 (2N+LT, заводской помер 205) превысил скорость, не справился с управлением и выехал за пределы ВПП аэродрома Лечче, где воткнулся в каменную стенку, 4 марта 1943 г. Буква L написана краской желтого цвета.