Когда в начале 1942 года появился двигатель «Гриффон 61» с двухступенчатым наддувом, стало ясно, что на «Спитфайр» этот двигатель можно ставить только в том случае, если удастся радикально увеличить прочность крыльев. Так появился «Спитфайр 21», причем какое-то время самолету думали присвоить новое название — «Виктор» (победитель).

Второй «Спитфайр 20» (DP851) облетали с двигателем «Гриффон II» в августе 1942 года. Осенью на самолет установили «Гриффон 61», а в декабре сменили обозначение самолета на Mk.21. У DP851 крыло имело нормальную форму с удлиненными законцовками. Но внутреннюю конструкцию крыла переработали, а также использовали обшивку большей толщины. Первоначально самолет летал с четырехлопастным винтом, затем установили пятилопастный винт. Взлетная масса самолета равнялась 4080 кг. При 2750 об./мин и 12,4 гПа самолет развивал на высоте 7800 м скорость 732 км/ч. На высоте 2350 м скороподъемность равнялась 24,5 м/с, высоту 9100 м самолет набирал за 7 мин 51 сек. Практический потолок составлял 13000 м.

В мае 1943 года DP851 отправили на слом, но уже 24 июля Джеффри Квилл облетал уже настоящий прототип «Спитфайра 21» — РР139. Самолет отличался от прежних машин несколькими чертами. Площадь элеронов увеличили на 5 %, при этом элероны подвешивались по всей длине, а для их балансировки использовали триммер. Так как элерон стал на 20 см длиннее, пришлось немного выпрямить заднюю кромку крыла у законцовки. Площадь крыла немного увеличилась. Силуэт крыла изменился впервые после появления самолета Mk.I. На РР139 как и на DP851 имелись остроконечные законцовки крыльев. Емкость баков в крыльях увеличили до 153 л, а вооружение самолета составили четыре 20-мм пушки без пулеметов. Чтобы поправить устойчивость самолета на земле, колею шасси увеличили на 39 см, при этом стойки шасси удлинили на 11,5 см, чтобы обеспечить достаточный клиренс для нового винта большого диаметра. Самолет оснастили пятилопастным винтом «Ротол» диаметром 3,35 м, то есть на 18 см больше, чем у Mk.XIV. Механизм уборки шасси переработали так, чтобы при уборке стойка шасси укорачивалась на 20 см.

Первоначально РР139 имел фонарь как у DP851 и увеличенный киль с большим рулем направления, как у прототипов Mk.XIV. Позднее фонарь и хвостовое оперение стало как на серийных Mk.XIV. Осенью 1943 года РР139 проходил испытания в Боском-Даун, но из-за проблем с двигателем завершить программу испытаний не удалось.

Первый серийный «Спитфайр 21» (LA187) облетали 15 марта 1944 года. Самолет имел остроконечные законцовки крыльев, но фонарь кабины и хвостовое оперение унифицировали с Mk.XIV. Но все переделки привели к заметному ухудшению пилотажных качеств самолета. В ноябре 1944 года машину передали на испытания в Боском-Даун. Оказалось, что балансировка руля направления слишком тонка, поэтому в полете приходилось постоянно регулировать положение триммера. Но и характеристики LA187 заметно ухудшились по сравнению с РР139. На оптимальной высоте серийный самолет недобирал 24–32 км/ч по сравнению с прототипом.

В ноябре 1944 года пятнадцатый серийный «Спитфайр 21» (LA201) прошел испытания в AFDU в Уиттеринге. Там самолет подвергли острой критике. В результате самолеты «Спитфайр 21» отозвали из боевых частей до тех пор, пока удастся поправить их пилотажные качества. Был даже поставлен вопрос о свертывании программы развития «Спитфайра» вообще.

Все это создало большой переполох, особенно на заводе в Касл-Бромвич, где уже подготовились к выпуску более трех тысяч заказанных самолетов Mk.21. Ежедневно сборочный цех выпускал по несколько «Спитфайров 21», каждый из которых имел плохие пилотажные качества.

Ситуацию пытались исправить как конструкторы «Супермарина», так и техники испытательного центра. Главной проблемой была гиперчувствительность рулей. Проблему с рулем направления удалось решить, изменив конструкцию триммера. А с рулем высоты разобрались, обшив его дюралевым листом и изменив форму угловых балансиров.

Эту модификацию внедрили на самолете LA215. Пилотажные качества самолета заметно улучшились, что подтвердили испытания в AFDU, проведенные в марте 1945 года. В результате самолет все же признали годным к боевой службе.

Несколько «Спитфайров 21» получили двигатели «Гриффон 85» со встречными винтами. 23 мая 1945 года такой самолет (LA218) испытали в Тангмере. Испытания показали значительно возросшую устойчивость самолета на курсе, при изменении оборотов двигателя не требовалось регулировать триммер руля направления.

Несмотря на восторженные отзывы, двигатель со встречными винтами еще не годился для широкого практического применения. Часто выходили из строя подшипники заднего винта. Это приводило к рае-синхронизации винтов и падению скорости до 190 км/ч.

Конец войны положил конец серийному выпуску «Спитфайра 21». Все сделанные заказы аннулировали. Всего успели собрать 120 машин.

«Спитфайр 22» отличался от Mk.21 только каплевидным фонарем кабины. Первый Mk.22 (PK312) собрали в марте 1945 года, его характеристики почти не отличались от характеристик серийного Mk.21. К концу года на самолете установили новое хвостовое оперение, в результате его длина увеличилась до 9,73 м. В декабре 1942 года в Боском-Даун взлетную массу РК312 определили в 4223 кг, то есть только на 2 кг больше, чем у серийного Mk.21. Новое хвостовое оперение исправило пилотажные качества самолета, поэтому стало стандартным для всех Mk.22. Всего выпустили 278 «Спитфайров 22».

«Спитфайр 23» снаружи походил на Mk.22, но имел крыло другого сечения. Переднюю кромку крыла подняли на 2,5 см, придав ему ламинарный профиль, как на самолете «Спитфул». Новое крыло испытали на Mk.VIII (JG204). На самолете изменили сопряжение крыла с фюзеляжем, стремясь уменьшить завихрения в этом районе. Джеффри Квилл облетал модифицированный самолет в январе 1944 года. Оказалось, что преимущества нового крыла не окупаются ухудшившимися пилотажными качествами, поэтому в серию Mk.23 не пошел.

Последний вариант «Спитфайра» — Mk.24 — первоначально мало отличался от Mk.22. В хвостовой части фюзеляжа имелись два 148-литровых бака (масса топлива 270 кг). Под крыльями стояли крепления для ракетных направляющих. Позднее на самолетах Mk.24 появились 20-мм пушки «Испано» с укороченными стволами.

Фирма «Супермарин» построила 54 «Спитфайра 24», еще 27 самолетов переделали из Mk.22. Последний Mk.24 (VN496) был закончен в феврале 1948 года.