Введение

Гормоны — это вещества, которые синтезируются в эндокринных органах и секретируются в кровь. Их действие проявляется в тканях-мишенях, в которых они модулируют различные метаболические и другие процессы. Гормоны можно разделить на три группы: а) стероиды гонад и коры надпочечника (рис. 5.1); б) производные аминокислот из щитовидной железы и мозгового вещества надпочечника (рис. 5.2); в) пептиды гипоталамуса, гипофиза, щитовидной железы, паращитовидной железы и островков Лангерганса поджелудочной железы (рис. 5.3). Спектр действия гормонов весьма широк. Они влияют на репликацию ДНК, транскрипцию и трансляцию, деление и рост клеток, уровень ферментов и гомеостатическую регуляцию метаболитов. Кроме того, они воздействуют на свойства и развитие половых качеств. На рис. 5.4 показана взаимосвязь между эндокринными органами и тканями-мишенями. Гормоны гипофиза контролируют синтез гормонов и их секрецию из некоторых других эндокринных органов. Секреция гормонов из гипофиза в свою очередь контролируется пептидами гипоталамуса. Для регуляции уровня гормонов в крови существуют механизмы обратной связи между гипоталамусом, гипофизом и другими эндокринными органами.

Рис. 5.1. Структура некоторых стероидных гормонов — производных холестерина

Рис. 5.2. Структура гормонов — производных аминокислот

Рис. 5.3. Структура некоторых пептидных гормонов

Рис. 5.4. Взаимосвязь между эндокринными органами и тканями-мишенями [60]

Гормоны оказывают свое действие на органы-мишени двумя путями. Действие стероидных гормонов проявляется на уровне генов (рис. 5.5). Эти гормоны растворяются в липидах и поэтому проникают через клеточные мембраны клеток-мишеней. Затем они связываются с молекулами специфических белков-рецепторов, находящихся в цитозоле клетки, в результате чего образуется комплекс гормон — рецептор (Г-Р). Этот комплекс переходит в ядро и связывается со специфическими акцепторными центрами хроматина. Это приводит к стимуляции транскрипции определенных типов мРНК и последующему усилению синтеза специфических белков.

Рис. 5.5. Механизм действия стероидных гормонов

Пептидные гормоны и производные аминокислот обычно не способны проникать сквозь мембраны, и соответствующие им рецепторы расположены на клеточных мембранах клеток-мишеней. Связывание гормонов с мембранными рецепторами вызывает стимуляцию связанной с мембраной аденилатциклазы. Это в свою очередь приводит к увеличению в цитоплазме количества сАМР, активирующего некоторые ферменты, в результате чего усиливается или ослабляется какая-либо функция организма (рис. 5.6). Как показано, пептидные гормоны стимулируют транскрипцию, что, по-видимому, является их опосредованным действием [19].

Рис. 5.6. Механизм действия адреналина (пептидных гормонов). R — регуляторные субъединицы протеинкиназы; C — каталитические субъединицы протеинкиназы (PK)

Гормоны оказывают влияние на разных уровнях. Поскольку некоторые гормоны синтезируются только в определенные периоды жизненного цикла, их действие проявляется в основном в эти периоды. Изменения в их синтезе и содержании после достижения половой зрелости могут приводить к нарушениям функций организма. Действие гормонов может быть ослаблено из-за изменений на любой из следующих стадий:

1. Синтез гормонов: он зависит от одного или нескольких ферментов, и изменения в их синтезе и содержании, возможно, влияют на синтез гормонов.

2. Процессинг гормонов: многие гормоны, особенно пептиды, синтезируются в виде неактивных предшественников, а затем превращаются в активные гормоны. Для этого необходимы ферменты, а их содержание, возможно, меняется с возрастом.

3. Транспорт гормонов к тканям-мишеням: многие гормоны переносятся потоком крови будучи связанными с крупными молекулами белков, и изменение количества этих белков может нарушить доставку гормонов в ткани-мишени.

4. Содержание и сродство рецепторов в мембране или в цитозоле (в зависимости от типа гормона) могут меняться и изменять действие гормона. Рецепторы гормонов — это белки, и их синтез, как синтез всякого белка, по-видимому, меняется с возрастом.

5. Комплекс Г-Р в случае стероидных гормонов может не проникать в ядро из-за изменений в проницаемости ядерной мембраны.

6. Комплекс Г-Р после проникновения в ядро может не связываться в достаточной степени с хроматином из-за изменений его конформации или акцепторных центров.

7. Популяция клеток в ткани мишени может измениться, и в результате этого может измениться ответ на действие гормонов. Если ткань содержит гетерогенную популяцию клеток, как, например, мозг и печень, с возрастом может изменяться соотношение равных клеток. Может происходить гибель клеток, как это наблюдается для нейронов и мышечных клеток. В тех тканях, в которых клетки делятся на протяжении всей жизни (например, в печени, костном мозгу и эпителиальной ткани), с возрастом может изменяться скорость деления, а также соотношение клеток, находящихся в разных фазах клеточного цикла.

8. С возрастом может меняться проницаемость клеточных и (или) ядерных мембран, что приводит к изменению способности гормона проникать в клетку.

Опубликован ряд обзоров, посвященных некоторым проблемам, связанным с изменением действия гормонов с возрастом [1, 2, 6, 23, 26, 51–53]. Внимание исследователей, занимающихся этими проблемами, привлекают следующие направления: а) измерение содержания гормонов в крови; б) измерение количества рецепторов различных гормонов в тканях-мишенях; в) ответ тканей-мишеней на действие специфических гормонов. Каждый из этих параметров зависит от одного или многих факторов. Например, изменение содержания гормона, циркулирующего в крови, может быть вызвано изменением либо его обмена, процессинга или секреции, либо содержания сывороточного белка, с которым связан гормон. Аналогичным образом изменение уровня белка-рецептора может определяться транскрипцией специфического гена, трансляцией соответствующей мРНК и факторами, которые стимулируют или ингибируют эти: процессы. Кроме того, присутствие эффекторов, вероятно, связывающихся с белком, может в свою очередь повлиять на его связывание с гормоном. В разные периоды жизни ответ ткани или клетки на действие эндогенного или введение экзогенного гормона может быть различным. Причиной могут служить различные факторы, например изменения в транспорте и доставке гормона в ткани-мишени, изменения в содержании белка-рецептора, изменения в хроматине или изменения в процессах транскрипции и трансляции. Основная функция гормона — вызвать ответ ткани в нужный момент времени, но, как следует из предыдущего рассмотрения, она зависит от нескольких взаимодействующих между собой факторов.

Содержание гормонов

В табл. 5.1 охарактеризованы изменения содержания различных гормонов в крови млекопитающих в старческом возрасте. Установлено, в частности, что уровень стероидных гормонов падает. Два из них — эстроген и тестостерон — не только ответственны за появление репродуктивной способности, но и необходимы для сохранения этой способности и соответствующих половых качеств. Если в старческом возрасте их содержание падает, то можно ожидать, что уменьшается способность к воспроизведению и изменяются связанные с ней качества. Возникает вопрос: почему уровень этих гормонов падает? Происходит ли это из-за уменьшения количества ферментов, необходимых для их синтеза в гонадах, или из-за уменьшения количества тронных гормонов в гипофизе? Глюкокортикоиды из коры надпочечника необходимы для метаболизма углеводов и белков, и уменьшение их количества в старческом возрасте может привести к нарушению метаболизма.

Таблица 5.1. Содержание гормонов и их рецепторов и уровень ответа тканей-мишеней в старческом возрасте по сравнению со средним возрастом

1) Большая часть данных, за исключением указанных, взята из работ [26, 53].

2) ↑ увеличение; ↓ уменьшение; ←→ изменений нет.

Содержание изученных до сих пор многочисленных пептидных гормонов к старости, по-видимому, не меняется (табл. 5.2), хотя и претерпевает изменения в ранний период жизни. Например, показано, что у крыс уровень эндорфина быстро растет в возрасте от 5-й до 10-й нед, а затем остается постоянным до 25 нед [7]. Затем он уменьшается и вскоре достигает плато, причем его величина для крыс среднего и старшего возраста одна и та же. Значение изменений в количестве эндорфина в ранний период жизни еще подлежит уточнению. У карликовых мышей, живущих очень мало (средняя продолжительность их жизни составляет 4–5 мес), в отличие от нормальных мышей гормон роста и пролактин не синтезируются [56]. Это может быть причиной замедленного роста мышей, но, каким образом укорачивается продолжительность их жизни, неизвестно. Карликовые мыши являются мутантами, и отсутствие у них синтеза пептидных гормонов может объясняться одним или несколькими повреждениями гипофиза. Обычно количество большинства пептидных гормонов по окончании репродуктивного периода не меняется.

Таблица 5.2. Содержание гормонов и их рецепторов и уровень ответа тканей-мишеней в старческом возрасте по сравнению со средним возрастом 1

1) Данные взяты из работ [6, 23, 26, 53].

2) ↑ увеличение; ↓ уменьшение; ←→ без изменений.

3) АЦ — аденилатциклаза.

Для некоторых стероидных и пептидных гормонов обнаружены циркадные ритмы в их содержании. Поэтому для измерения их количества существенно время, в которое отбирают пробы крови. Как было показано для некоторых ферментов, сами ритмы с возрастом меняются (рис. 5.7) [38]. На уровень гормонов в крови оказывают влияние некоторые процессы обратной связи, инициируемые в гипоталамусе, а они в свою очередь могут зависеть от ряда внешних факторов. Ответ гипоталамуса на их действие может изменяться с возрастом, и при этом меняется содержание гормонов. Следует иметь в виду еще одно важное обстоятельство: некоторые измерения содержания гормонов в крови проводили с помощью недостаточно чувствительных методов, поэтому данные об их количестве противоречивы.

Рис. 5.7. Активность ацетилхолинэстеразы из мозга незрелых и зрелых крыс.

I — крысы в возрасте 7 нед; II — 35 нед [38]

Содержание рецепторов гормонов

Из табл. 5.1 и 5.2 видно, что содержание рецепторов большинства гормонов, будь то стероидные или пептидные гормоны, в старческом возрасте падает. Сродство рецепторов к соответствующим гормонам измеряли лишь в нескольких случаях. Уменьшение количества белка-рецептора может быть обусловлено либо уменьшением транскрипции его гена, либо уменьшением трансляции его мРНК, либо большей степенью деградации самого рецептора. Способность хроматина из яйцевода цыплят связывать рецепторы прогестерона в ходе развития меняется [59]. Было показано, что введение прогестерона индуцирует синтез его рецептора. Таким образом, концентрация рецепторов в клетках-мишенях может определяться уровнем гормонов. Низкое содержание эстрогена в крови старых крыс-самок хорошо согласуется с низким содержанием его рецептора в мозгу [30]. Это означает, что клетки-мишени первоначальна могут содержать небольшое количество молекул рецепторов, которые стимулируют свой собственный синтез. Связывание небольшого числа молекул рецепторов с гормонами, возможно, стимулирует транскрипцию мРНК этих рецепторов, что приводит к синтезу нового количества рецепторов. Это может оказаться необходимым, если на какой-либо специфической стадии жизни повысится содержание какого-либо гормона.

В ряде работ было измерено содержание рецепторов стероидных гормонов в некоторых тканях. Эти гормоны индуцируют синтез ряда ферментов у молодых животных, но не индуцируют у старых. Одной из причин нарушения индукции может являться уменьшение уровня рецепторов. Кроме того, было установлено, что сила ответа ткани на действие стероидного гормона прямо пропорциональна количеству стероида, связанного с рецептором [5, 8, 19, 54]. Оказалось, что содержание ацетилхолинэстеразы (АХЭ) в полушариях головного мозга после овариэктомии уменьшается у молодых и взрослых крыс, но не меняется у старых животных (80 нед). При введении этим крысам 17β-эстрадиола в количестве 10 мкг на 100 г веса тела содержание фермента возрастало у молодых крыс вдвое, а у взрослых в меньшей степени. У старых животных индукции фермента не наблюдалось [38]. Содержание рецептора 17β-эстрадиола измеряли путем инкубации 3Н-эстрадиола с цитозолем из мозгового полушария крыс-самок разного возраста. Было обнаружено, что сродство рецептора к гормону в старом возрасте значительно снижается (рис. 5.8) [30].

Рис. 5.8. Полученный с помощью хроматографии на сефадексе G-25-80 профиль элюции меченого белка (комплекс 3 Н-эстрадиол — белок) (I) и всего белка (II). Цитозоль полушария мозга крыс в возрасте 7 нед после овариэктомии (А), 44 нед (Б) и 108 нед (В) [30]

Причиной уменьшения синтеза специфических белков-рецепторов может быть снижение в старческом возрасте содержания 17β-эстрадиола. В таком случае, можно ли увеличить содержание рецептора эстрадиола у старых крыс путем введения им гормона в количестве, равном его содержанию у животных среднего возраста? Если это возможно, то восстановятся ли при этом эстрадиол-зависимые функции, которые нарушаются в старческом возрасте?

Глюкокортикоиды включены в метаболизм углеводов и белков. Они индуцируют некоторые ферменты. Содержание белка, обладающего высоким сродством к гидрокортизону, в скелетных мышцах, полушариях мозга, предстательной железе и жировой подушечке придатка семенника у крыс уменьшается по окончании репродуктивного периода жизни вплоть до 25 мес [50]. В печени таких изменений не наблюдается, хотя известно, что в печени человека в старости уровень рецепторов падает [58]. Сообщалось, что уровень связывающих глюкокортикоиды белков в нейронах коры головного мозга крыс в возрасте 24–26 мес на 55–65 % ниже, чем у 12-13-месячных крыс. Удаление надпочечника не ведет к изменению содержания белков-рецепторов [51].

Важным фактором, который вносит вклад в ответ ткани на стероидные гормоны, может быть способность комплекса Г-Р проникать в ядро через ядерную мембрану. Сообщалось, что у старых крыс способность комплексов рецепторов с андрогенами и глюкокортикоидами проникать в ядро в клетках предстательной железы [55] и печени [37] понижена. Это связано, по-видимому, не только со структурными изменениями в ядерной мембране, но и с числом акцепторных центров хроматина, которое может меняться из-за конформационных изменений, являющихся функцией возраста. Нет сомнения, что при уменьшении степени проникновения комплекса Г-Р в ядро или его связывания с хроматином должна понижаться эффективность стимулирования транскрипции специфических генов.

Некоторые исследователи изучали содержание и сродство мембранных рецепторов к соответствующим гормонам как функцию возраста. Активность аденилатциклазы, стимулированная адреналином (но не глюкагоном), в мембране клеток печени крыс в ходе развития уменьшается [11]. В адипоцитах уменьшается активность аденилатциклазы, чувствительной к глюкагону [34]. В коре головного мозга наблюдается падение с возрастом определяемого норадреналином содержания сАМР [10]. Это проявляется в уменьшении активности аденилатциклазы [62]. Кроме того, с возрастом уменьшается чувствительность клеток коры головного мозга к норадреналину и дофамину [43, 62]. Адренергическое связывание в клетках мозжечка крыс и человека с возрастом также снижается [33]. Таким образом, дисфункция мозжечка в старческом возрасте может быть обусловлена утрачиванием нейронов, получающих норадренергический импульс. У старых людей концентрация β-адренергических мембранных рецепторов в лейкоцитах значительно ниже, чем в среднем возрасте, хотя сродство рецепторов к (-) 3Н-дигидроальпренелолу с возрастом не меняется [57]. Было обнаружено [18] дифференцированное (падение при старении активности аденилатциклазы, стимулированной норадреналином, глюкагоном и АКТГ. Неизвестно, вызвано ли это изменением рецепторов гормонов или самой аденилатциклазы. Связывание (-) 3Н-дигидроальпренелола и гамма-ашшомасляной кислоты с синаптическими мембранами в некоторых участках мозга с возрастом уменьшается [42]. Связывание 3Н-атропина с синаптосомами из коры головного мозга старых крыс значительно ниже, чем у более молодых животных (рис. 5.9) [28]. Следовательно, по окончании репродуктивного периода уменьшается содержание в мозгу мускариновых рецепторов ацетилхолина.

Рис. 5.9. Специфическое связывание 3 Н-атропина с синаптосомальными фракциями (светлые столбики) и гидролиз ацетилтиохолина (темные столбики) в коре большого мозга и коре мозжечка у крыс-самок (А) и самцов (Б) разного возраста [28]

Приведенные выше данные, очевидно, достаточно сложны, так как они отражают различные взаимодействующие процессы. Кроме того, как и в случае ферментов, разные исследователи выражали содержание рецепторов разными способами. Уровень рецептора может зависеть от физиологических условий эксперимента. Некоторые использовали для определения содержания рецепторов гомогенат целиком, тогда как другие — его отдельные фракции. Оптимальная активность рецептора может быть обусловлена присутствием некоторых факторов, свойственных цитозолю, которые могут отсутствовать в отдельных фракциях. Кроме того, по всей вероятности, с возрастом меняется структура самих мембран, что влияет на центры взаимодействия с гормонами в молекулах рецептора.

Среди результатов, связанных с изменениями мембранных рецепторов, наблюдались, однако, некоторые исключения. Так, содержание рецепторов инсулина в печени [25], β-адренергических рецепторов в эритроцитах [13], рецепторов глюкагона в адипоцитах уменьшается в ранний период развития, а не по окончании репродуктивного периода. Очевидно, поддержание уровня этих рецепторов связано с определенными функциями, и эти функции не нарушены. Следует напомнить, что для начала процесса старения не обязательно ухудшение или нарушение всех функций организма. Кроме того, изменение содержания рецепторов одних и тех же гормонов может быть различным в премитотических и постмитотических клетках. Разные клетки и ткани, по-видимому, начинают стареть в разное время, и скорости их старения с точки зрения изменения специфических функций могут быть различными.

Большое значение имеет тот факт, что уровень рецептора регулируется не только соответствующим гормоном, но также и другими гормонами и эффекторами. Показано [40], что при введении крольчихам 17β-эстрадиола увеличиваются концентрация рецептора окситоцина и сократимость матки. Вместе с тем прогестерон уменьшает уровень рецептора окситоцина и сократимость матки. Таким образом, содержание одного гормона может зависеть от других гормонов или эффекторов.

Ответ тканей на действие гормонов

Степень ответа клеток или тканей-мишеней на Действие гормонов является наилучшим показателем активности последних. В табл. 5.1 этот показатель для отдельных гормонов рассмотрен как функция возраста. Оптимальный ответ на действие гормона зависит от нескольких факторов, а именно: содержания гормона (которое можно варьировать путем экзогенного введения), содержания рецептора, проникновения гормона в ядро в случае стероидов, активации аденилатциклазы в клеточной мембране в случае пептидных и других гормонов, связывания комплекса Г-Р с хроматином и т. д. Одним из лучших тестов на силу ответа ткани на действие гормона является индукция какого-либо фермента. В ряде работ этот метод использован при введении in vivo и in vitro стероидных гормонов [1, 2, 24, 31]. Было получено четыре варианта изменения индукции [2]: а) в старческом возрасте увеличивался лаг-период, но не менялась величина индукции; 6) уменьшалась или увеличивалась величина индукции; в) менялись и лаг-период, и величина индукции; г) оба параметра оставались постоянными (гл. 3). Было обнаружено также, что индукция стероидными гормонами малатдегидрогеназы, ацетилхолинэстеразы, глутаминсинтетазы, аргиназы, аланинаминотрансферазы и тирозинаминотрансферазы ингибируется актиномицином D [31, 39, 41, 44–46]. Этот факт указывает на то, что индукция в данном случае происходит путем стимуляции транскрипции соответствующих мРНК. Индукция большинства этих ферментов в старческом возрасте нарушается, и это нарушение может происходить на уровне либо транскрипции, либо экспрессии генов, соответствующих изучаемым ферментам. Кроме того, как было показано на примере пируваткиназы, возрастные изменения индукции ферментов зависят также от пола животных и от типа ткани [15–17].

Ответ ткани на действие специфических гормонов может модулироваться другими гормонами. Было показано, что после обработки эксплантатов молочной железы крысы пролактином синтезируется мРНК казеина ([35]. Если в инкубационную среду одновременно с пролактином добавляют гидрокортизон, то синтез мРНК значительно возрастает. Однако если вместо гидрокортизона добавляют прогестерон, то синтез мРНК подавляется. Действие пролактина осуществляется с помощью мембранного рецептора, тогда как действие прогестерона и гидрокортизона — с помощью рецепторов, имеющихся в цитозоле. Как именно пролактин стимулирует синтез мРНК казеина, точно неизвестно, но эти данные представляют собой прекрасный пример того, как разные гормоны, имеющие разные механизмы действия, модулируют активность одного и того же гена. Еще в одной работе, в которой использовали культуру клеток гипофиза, было показано, что секреция этими клетками пролактина стимулируется 17β-эстрадиолом, а этот эффект ингибируется дофамином — основным ингибирующим веществом гипоталамуса [48]. 17β-эстрадиол снимает ингибирующий эффект дофамина, возможно действуя на его рецепторы.

Некоторые исследователи изучали как функцию возраста ответ на действие ряда гормонов целых органов и тканей. Было обнаружено, что изопротеренол индуцирует релаксацию кусочков аорты и этот ответ в старческом возрасте ослабляется [21]. Сократимость сердца при действии катехоламинов с возрастом уменьшается. Исследования in vitro на примере эксплантатов яйцевода цыплят показали, что эстроген стимулирует транскрипцию мРНК кональбумина, а прогестерон препятствует ей [36]. Эстроген усиливает сократимость матки у кроликов, увеличивая концентрацию рецептора окситоцина, тогда как прогестерон ослабляет сократимость, так как снижает содержание этого рецептора [40]. Таким образом, гормоны, если их содержание возрастает, кроме того, что они оказывают влияние на синтез специфических белков путем стимуляции экспрессии специфических генов, могут действовать также на экспрессию других генов. Следовательно, ответ тканей могут изменять весьма небольшие изменения в количестве гормонов.

Выделения глазных желез самки осьминога, Octopus hummelincki, оказывают чрезвычайно сильное действие на свойства животного и, возможно, вызывают его старение и смерть [63]. Самка осьминога откладывает яйца один раз в жизни и высиживает их; одновременно уменьшается потребление ею пищи, и вскоре после вылупления потомства она умирает. Однако если удалить глазные железы после откладки яиц, то самка прекращает высиживание, возобновляет прием пищи и продолжает расти. Какие именно факторы, имеющиеся в глазных железах, ответственны за столь сложную реакцию организма, неизвестно, но очевидно, что они ингибируют некоторые функции. Возникает несколько вопросов. Образуются ли в глазной железе упомянутые выше факторы только после откладки яиц так же, как у млекопитающих после рождения потомства секретируется пролактин, "включающий" образование молока? Действуют ли некоторые из факторов, образующиеся во время откладки яиц, как "включающие" или "выключающие" синтез специфических факторов глазной железы? Если удалить яичник и предотвратить оплодотворение самки, будет ли ее жизнь продолжительнее? По-видимому, изменения в поведении и наступление старости контролируются более чем одним фактором, которые могут прямо или опосредованно контролироваться генами. Очевидно, эти гены активируются или подавляются в определенные периоды жизни.

В некоторых работах изучали соотношение между содержанием некоторых гормонов и функциями, которые, как считают, регулируются ими [9]. Хотя содержание плазматического тестостерона у мужчин не уменьшается до глубокой старости, их способность к воспроизведению нарушается гораздо раньше [32]. Количество эстрогена у женщин также остается высоким примерно до 45 лет, когда наступает менопауза. Однако репродуктивная способность женщин уменьшается значительно раньше [20]. Это означает, что нарушение упомянутых функций происходит на другом уровне, например на уровне рецепторов, перехода комплекса Г-Р в ядро или на уровне акцепторных центров хроматина. После наступления менопаузы увеличивается секреция гонадотропина, что может объясняться нарушением в механизме обратной связи, основанном на эстрогене [4].

Попытки предотвратить возрастные изменения с помощью гормонов

Некоторые исследователи изучали влияние гормонов на продолжительность жизни и жизнеспособность животных. Установлено, что гормоны задней доли гипофиза (кроме гормона роста) и эстроген сохраняют и увеличивают продолжительность жизни, и поэтому считают, что они действуют как "гормоны, поддерживающие жизнь". Гормон роста, тироксин, тестостерон и кортикоиды надпочечника уменьшают продолжительность жизни, и их рассматривают как "гормоны старения" [22]. Для того чтобы сделать окончательное заключение по этому поводу, необходимы дальнейшие исследования. Сообщается, что гормоны гипофиза ускоряют образование поперечных сшивок в коллагене и делают его менее растворимым. Кодда крысам в возрасте 800 дней удаляют гипофиз, их коллаген становится похожим на коллаген 400-дневных крыс [61] (см. другие примеры в гл. 4; рис. 4.9). Еще в 1889 г. Браон-Секар в возрасте 72 лет ввел себе суспензию клеток семенника собаки и сообщил, что это омолодило его. Этот результат, однако, не был подтвержден. Здесь необходимы дальнейшие исследования.

Для репарации в старческом возрасте повреждений, возникающих в индукции ферментов, Канунго и Ганди [31] применили два подхода. Они показали, что в печени старых крыс митохондриальная МДГ не индуцируется кортизоном; однако, если клетки печени начинают в результате гепатэктомии делиться, то гормон индуцирует синтез фермента. Печень состоит из премитотической ткани, клетки которой продолжают с небольшой скоростью делиться на протяжении всей жизни. Поэтому ее можно восстановить и вернуть, хотя бы частично, в состояние, которое она имела на ранних стадиях.

Пока еще не существует методов регенерации таких органов, как скелетная мышца, сердце и мозг, клетки которых являются постмитотическими. В этих органах также наблюдаются нарушения в индукции ферментов. Каким образом можно устранить подобные повреждения? Были сделаны попытки использовать разные уровни гормонов, наблюдающиеся в разные периоды жизни. Содержание пируваткиназы в мозгу, сердце и скелетных мышцах у незрелых крыс обоего пола высокое, но оно уменьшается по окончании периода развития [16, 17]. Кастрация приводит к уменьшению количества фермента. Если крысам давать 17β-эстрадиол (50 мкг на 100 г веса тела), то содержание фермента у старых крыс возрастает до уровня, характерного для среднего возраста (рис. 5.10). Величина индукции зависит от пола и типа ткани. Тестостерон в дозе 10 мкг на 100 г веса увеличивает до такого же уровня содержание холин-ацетилтрансферазы в полушарии головного мозга самок крыс после овариэктомии (рис. 5.11). В этом случае также наблюдается зависимость от пола [27]. Эти работы показывают, что уменьшение содержания некоторых ферментов то окончании репродуктивного периода можно предотвратить путем введения гормонов. Однако такое воздействие следует предпринимать с осторожностью, так как гормон может увеличить содержание интересующего исследователя фермента, но, кроме того, оказать какое-либо побочное действие, которое может принести вред организму. К тому же неизвестно, замедлится ли основной процесс старения при залечивании одного какого-либо дефекта.

Рис. 5.10. Влияние эстрадиола и тестостерона на активность пируваткиназы, выделенной из сердца крыс-самцов [14]

Рис. 5.11. Влияние эстрадиола и тестостерона на активность холин-ацетилтрансферазы из полушария мозга крыс-самок [27]

Хотя детально изучено изменение с возрастом содержания многих гормонов и их эффектов, изменение функции гормонов таких желез, как эпифиз и тимус, еще предстоит исследовать. Известно, что секреты эпифиза регулируют циркадные ритмы разных форм активности животных. Тимус играет важную роль в иммунных функциях организма. По окончании периода развития он подвергается инволюции. Было бы важно знать, имеет ли это какое-либо отношение к процессу старения?

Резюме

Гормоны регулируют различные функции на разных уровнях организации. Они играют важную роль в период развития и ответственны за возникновение у животных репродуктивной способности. Влияние липидорастворимых гормонов — стероидов — осуществляется через специфические рецепторы в цитозоле на уровне генов. Действие пептидных и других гормонов обычно реализуется с помощью рецепторов, имеющихся в клеточных мембранах. Содержание стероидных гормонов в старческом возрасте уменьшается, однако для других гормонов такого закономерного уменьшения на наблюдается. Количество рецепторов некоторых стероидов также понижается в старости, что изменяет ответ тканей на эти гормоны. Примеров возрастных изменений содержания рецепторов пептидных гормонов и ответа тканей на их действие не обнаружено. Индукция некоторых ферментов стероидными гормонами к старости нарушается. Может меняться время, требуемое для индукции, или ее величина. Возрастные изменения в содержании гормонов и в ответе тканей на действие гормонов, однако, не проливают свет на основную причину старения, так как они происходят, по-видимому, из-за нарушения в каком-либо одном или нескольких центрах и, следовательно, являются вторичными.

Литература

1. Adelman R. C . Nature, 228, 1095–1096 (1970).

2. Adelman R. C . In: Enzyme Induction (D. V. Parke, Ed.), 303–311, Plenum Press, New York (1975).

3. Adelman R. C . In: The Handbook of the Biology of Aging (C. E. Finch and L. Hayflick, Eds.), p. 63–72, Reinhold, New York (1977).

4. Albert A., Randall R. V., Smith R. A., Johnson C. E . In: Hormones and Aging Process (E. T. Eagle and G. Pincus, Eds.), p. 49, Academic Press, New York and London (1956).

5. Anderson J. N., Clark J. H., Peck E. J . Biochem. Biophys. Res. Commun., 48, 1460–1468 (1972).

6. Andres R., Tobin J. D . In: The Handbook of the Biology of Aging (C. E. Finch and L. Hayflick, Eds.), 357–378, Reinhold, New York (1977).

7. Baizman E. R., Cox B . Life Sci., 22, 519–529 (1978).

8. Beato M., Kallmi M., Feigelson P . Biochem. Biophys. Res. Commun., 47, 1464–1472 (1972).

9. Bellamy D . Humoral Control of Growth and Differentiation, Vol. 11, 220–279, Academic Press, New York and London (1973).

10. Berg A. P., Zimmerman J. D . Mech. Age. Dev., 4, 377–383 (1975).

11. Bitensky M. W., Russell V., Blanco M . Endocrinology, 86, 154–159 (1970)

12. Brown-Sequard C. E. C R . Soc. Biol., 41, 415–418 (1889).

13. Bylund D. B., Tellez-Inon M. T., Hollenberg M. D. Life Sci., 21, 403–410 (1977).

14. Chainy G. B. N . Metabolic changes during aging, Ph. D. Thesis, Banaras Hindu University (1977).

15. Chainy G. B. N., Kanungo M. S . Biochem. Biophys. Res. Commun., 72 777–781 (1976).

16. Chainy G. B. N., Kanungo M. S . J. Neurochem., 30, 419–427 (1978).

17. Chainy G. B. N., Kanungo M. S . Biochem. Biophys. Acta, 540, 65–72 (1978)

18. Cooper B., Gregerman R. J . J. Clin. Invest., 57, 161–168 (1976).

19. Cuatrecasas P . Ann. Rev. Biochem., 43, 169–214 (1974)

20. Dove G. A., Morley F.t Batchelor A., Lunn S. F . J. Reprod. Fert 24 1–8 (1971).

21. Ericsson E., Lundholm L. Mech. Age. Dev., 4, 1–6 (1975).

22. Everitt A. V., Delbridge L . In: Hypothalamus, Pituitary and Aging (A. V. Everitt and J. A. Burgess, Eds.), 193–208, C. C. Thomas, Springfield (1976).

23. Finch C. E . In: Handbook of the Biology of Ageing (C. E. Finch and L. Hayflick, Eds.), 262–280, Reinhold, New York (1977).

24. Finch C. E., Foster J. R.t Minsky A. E . J. Gen. Physiol., 54, 690–712 (1969).

25. Freeman C, Karoly K, Adelman R. C . Biochem. Biophys. Res. Commun., 54, 1573–1580 (1973).

26. Gregerman R. I., Bierman E. L . In: Textbook of Endocrinology (R. H. Williams, Ed.), 1059–1070, Saunders, Philadelphia (1974).

27. James T. C . Biochemical changes during aging in mammals. Ph. D. Thesis, Banaras Hindu University, Varanasi (1976).

28. James T. C., Kanungo M. S . Biochem. Biophys. Res. Commun., 72, 170–175 (1976).

29. James T. C., Kanungo M. S . Biochim. Biophys. Acta, 538, 205–211 (1978).

30. Kanungo M. S., Patnaik S. K., Koul O . Nature, 253, 366–367 (1975).

31. Kanungo M. S., Gandhi B. S . Proc. nat. Acad. Sci., USA, 69, 2035–2038 (1972).

32. Kent J. R., Acone A. B . In: Androgen in Normal and Pathological Conditions, Intern. Cong. Ser. No. 101, p. 31, Excerpta Medica, Amsterdam (1966).

33. Maggi A., Schmidt M. J., Ghetti B., Enna S. J . Life Sci., 24, 367–374 (1979).

34. Manganiello V., Vaughan J . J. Lipid. Res., 13, 12–16 (1972).

35. Matusik R. J., Rosen J. M. J. Lipid Res., 13, 12–16 (1978).

36. McKnight G. S . Cell, 14, 403–413 (1978).

37. Morita L., Koshihara Y., Kawamura M., Murota S . Biochim. Biophys. Acta (1980). In press.

38. Moudgil V. K., Kanungo M. S . Comp. Gen. Pharmacol., 4, 127–130 (1973).

39. Moudgil V. K., Kanungo M. S . Biochem. Biophys. Acta, 329, 211–220 (1973).

40. Nissenson R., Flouret G., Hetcher O . Proc. nat. Acad. Sci., USA, 75, 2044–2048 (1978).

41. Patnaik S. K., Kanungo M. S . Biochem. Biophys. Res. Commun., 56, 845–850 (1974).

42. Paulose C. S . Macromolecular changes as a function of age of the rat, Ph. D. Thesis, Banaras Hindu University, Varanasi, India (1978).

43. Puri S. K., Volicer . Mech. Age Dev., 6, 61–70 (1977).

44. Rao S. S., Kanungo M. S . Mech. Age. Dev., 1, 61–70 (1972).

45. Rao S. S., Kanungo M. S . Ind. J. Biochem. Biophys., 11, 208–212 (1974).

46. Ratha B. K., Kanungo M. S . Mech. Age. Dev., 3, 187–190 (1974).

47. Ratha B. K., Kanungo M. S . Mech. Age Dev., 6, 431–439 (1977).

48. Raymond V., Meaulieu M., Labrie F., Boissier Jr . Science, 200, 1173–1175 (1978).

49. Rosenbloom A. L., Goldstein S., Yip C. C . Science, 193, 412–415 (1976).

50. Roth G. S . Endocrinology, 94, 82–90 (1974).

51. Roth G. S . Brain Res., 107, 345–354 (1976).

52. Roth G. S . In: The Genetics of Aging (D. H. Harrison, Ed.), 365–384, A. R. Liss, New York (1978).

53. Roth G. S . Mech. Age. Dev., 9, 497–514 (1979).

54. Rousseau G. G., Baxter J. D., Tomkins G. H . J. molec. Biol., 67, 99-115 (1972).

55. Shain S. A., Boesel R. W., Axelrod L. R . Arch. Biochem. Biophys., 167, 247–263 (1973).

56. Shire J. M . Nature, 245, 215–216 (1973).

57. Schocken D. D., Roth G. S . Nature, 267, 856 (1977).

58. Singer S., Ito H., Litwack G . Intern. J. Biochem., 4, 569–573 (1973).

59. Spelsberg T. C., Steggles A. W., O'Malley B. W . Biochim. Biophys. Acta, 256, 129–137 (1971).

60. Strehler B. L . Time, Cells and Aging, Academic Press, New York and London (1977). [Имеется перевод 1-го изд.: Стрелер Б. Время, клетки и старение. — М.: "Мир", 1964.]

61. Verzar F., Spichtin H . Gerontologist, 12, 48–56 (1966).

62. Walker J. B., Walker J. P . Brain Res., 54, 391–394 (1973).

63. Wodinsky J . Science, 198, 948–951 (1978).