Иван Грозный. Со старинной немецкой гравюры
В начале 1550-х годов Астраханское ханство являлось союзником крымского хана и сильно мешало России в низовьях Волги. До окончательного подчинения Астраханского ханства Иван Васильевич подступался к нему дважды.
Походом 1554 года командовал воевода князь Юрий Пронский-Шемякин. В сражении у Черного острова русское войско разбило головной астраханский отряд, а Астрахань была взята без боя. В итоге к власти был приведен хан Дервиш-Али, обещавший поддержку Москве. Поход 1556 года был связан с тем, что вероломный Дервиш-Али перешел на сторону Крымского ханства и Османской империи. Поход возглавил воевода Иван Черемисинов. Сначала донские казаки отряда атамана Ляпуна Филимонова нанесли поражение ханскому войску под Астраханью, после чего в июле Астрахань вновь взята без боя. В результате этого похода Астраханское ханство было подчинено Московской Руси.
После покорения Астрахани российское влияние проникло на Кавказ. В 1559 году князья Пятигорские и Черкасские просили Ивана IV прислать им отряд для защиты против набегов крымских татар и священников для поддержания веры. После этого многие местные жители были крещены в православие.