С давних времен образ змеи связан с врачеванием. Существует такая легенда в греческой мифологии: когда сын Аполлона — исцелитель всех недугов Асклепий (римляне называли его Эскулапом) прибыл на Крит, у местного покровителя умер сын. В этот период Асклепий увидел на своем жезле змею и, чтобы избежать укуса, убил ее. Через некоторое время появилась вторая змея с чудодейственной травой во рту и оживила убитую. Исцелитель воспользовался этой травой и оживил юношу, а в дальнейшем лечил ею многие заболевания. В древние времена верили, что Асклепий бессмертно живет в земле в образе змеи, одаренной разумом и речью. Согласно легенде, в его жилище ползали прирученные жрецами неядовитые, так называемые эскулаповы змеи. Такая картина изображена на одном из древних рельефов на камне, найденном в городе Эпидавре. Надпись рассказывает, как один грек, страдавший от раны на ноге, обессиленный заснул около святилища и приползшая змея заживила его рану. Город Эпидавр считался самым известным центром почитания Асклепия, и когда в Риме вспыхнула эпидемия чумы, из Эпидавра на корабле доставили священную змею. Римляне во II в. н. э. выпустили памятные монеты в честь 900-летия основания своего города. На одной из них изображено божество реки Тибра, которое приветствует прибытие в его владения змеи Эскулапа. Змею изображали не только рядом с Асклепием, а также рядом с его отцом Аполлоном и дочкой Гигиеей (у римлян Салюс). Гигиея олицетворяла собой здоровье, от ее имени произошло распространенное слово «гигиена». Змею можно увидеть вместе с Аполлоном обвившейся вокруг чашеобразного трона, ползущей по жезлу Асклепия, вкушающей нектар из чаши Гигиен. На отождествление змей с божествами-исцелителями указывал еще ученый античного мира Плиний Старший в знаменитой «Естественной истории».
На древних монетах и специальных медальонах, которые называли змеевиками и которые были распространены в Византии и Древней Руси, изображали человеческие головы или фигуры, окруженные змеями. Эти медальоны делали из меди, серебра, золота и даже камня и носили при себе в качестве амулетов. Считалось, что они способны предохранять от болезней и других бед. Древние шумеры представляли свое божество Нипгиштиду в виде змеи, обвивавшейся вокруг священного жезла жизни. Египетский храм на острове Филэ украшало изображение подобного жезла со змеями. В русских сказаниях повествуется об одном человеке, который, отведав еды, приготовленной из змей, начал понимать язык трав и записал их целебные свойства. От этого человека и пошло учение о целебных травах. Об аналогичном случае рассказывает в поэме «Змееед» известный грузинский писатель и поэт Важа Пшавела. Считалось, что змея, являясь долгожителем, сбрасывает каждый год с кожей «старость», охраняет «змей-траву», способную оживить мертвого, сберечь здоровье и красоту, заживить любую рану.
С лечебной целью применяли и самих змей. В древних лечебниках сброшенную змеей кожу рекомендовали прикладывать к больным зубам, глазам, нарывам и для выхода «железца стрельного». Сошедшую во время линьки шкуру гадюки в некоторых районах Карпат рекомендовали в виде отвара для усиления роста волос. Женщины мыли им голову, считая хорошим средством.
Различные органы змеи использовали как лекарство еще в глубокой древности. В некоторые рецепты Авиценны входит голова змеи. Согласно описанию В. Дерикера, «в Грузии применяли змеиный жир, добываемый жареньем живых змей, от ломоты и ревматизма, наружно». В «Каноне врачебной науки» Ибн Сина описывает приготовление лепешек из вареного мяса гадюки. Дает рекомендации, какую гадюку ловить и как сушить лекарство, чтобы оно не потеряло «силу, противостоящую ядам от укуса, от (ядов) попавших в желудок». Там же Авиценна приводит способ приготовления мази путем отваривания «черных змей» в кунжутном масле. Применяли эту мазь «только с помощью пера» при лишаях и «расслаблении заднего прохода».
Следует отметить, что описанные Авиценной антитоксические свойства мяса змей имеют научное объяснение. В настоящее время доказано, что в сыворотке крови некоторых животных содержатся факторы, инактивирующие некоторые животные яды. Наибольшей устойчивостью отличаются опоссумы, лесной хомяк и полевка. Естественные противоядия, выделенные из крови этих животных, имеют белковую природу и, что самое интересное, не относятся к иммуноглобулинам, а нейтрализация яда не является иммунной реакцией. По физико-химическим свойствам они относятся к альбуминам.
По способности обезвредить яд гремучей змеи наибольшей активностью обладает сыворотка самой змеи, затем опоссума и лесного хомяка.
Также известно, что китайские врачи назначают мясо ежа в вареном, соленом, сушеном виде как противовоспалительное и антитоксическое средство при неврастении, неврозах, инсультах, туберкулезе легких, проказе. Кожа ежа, по их мнению, обладает кровоостанавливающим действием и ее применение полезно при внутренних кровотечениях. Вероятно, антитоксические факторы, обнаруженные в организме ежа, могут проявлять активность не только к ядам змей, а имеют более широкий спектр действия. Это предположение согласуется с рецептами Ибн Сины и восточных врачей, однако нуждается в экспериментальном научном подтверждении.
Змея является одним из главных средств восточной медицины. Если европейский врач знает, что змеиные яды полезны при определенных заболеваниях, то врач, практикующий на Востоке, может рассказать, в каких случаях надо давать больному кровь змеи, в каких – желчь, а когда настойку на змеях. Секрет изготовления настоек состоит в том, что применяют сочетание ядовитых и неядовитых змей, – вроде наших композиций из лечебных трав. Такие настойки продаются в аптеках.
Согласно данным Ф. И. Ибрагимова и В. Р. Ибрагимовой, в китайской медицине применяют мясо японского ужа в вареном или высушенном виде при склеродермии и проказе.
Только после изучения природы змеиных ядов началось обоснованное применение в здравоохранении в наши дни. Их свойства описаны во многих специальных руководствах и отдельных статьях, авторами которых являются известные отечественные токсикологи и фармакологи – Е. Н. Павловский, Б. Н. Орлов, И. А. Вальцева, С. В. Пигулевский, М. Н. Султанов и др.
В старые времена люди считали, что яд содержится не в железах, а в змеиной желчи, и ей приписывалась мистическая сила. Что это не так, доказал врач великого герцога Тосканского Франческо Рэди. Он выдвинул идею: яд выделяется из зубов змеи и змеиная желчь и слюна не опасны. Эту гипотезу он изложил в своей книге. Для доказательства своего предположения Франческо Рэди и его ассистент в присутствии группы ученых провели на себе несколько экспериментов, проглотив желчь и слюну гадюки. Оба остались живы и тем самым доказали, что их предположение верно. Однако некоторые ученые заподозрили Рэди в том, что он перед демонстрацией принял противоядие. Тогда ассистент, которого звали Якоб Строцци, заявил, что проглотит столько желчи и слюны, сколько будет угодно противникам, и проделал такой опыт с гадюкой, окончательно доказав правоту своего руководителя. Строцци потом рассказывал, что по вкусу «яд» гадюки напоминает сладкий миндаль.
Среди токсических веществ, входящих в яды змей, можно выделить следующие группы:
1) влияющие на нервную систему, оказывающие общее действие;
2) вызывающие поражение кровеносных сосудов и кровоизлияния;
3) разрушающие эритроциты (гемолизины);
4) изменяющие свертываемость крови (коагулянты и антикоагулянты).
Преобладание тех или иных специфических компонентов в яде зависит от типа змеи. При укусе гадюковых змей преобладают местные геморрагические явления, а яд кобры поражает преимущественно нервную систему.
Животные обладают различной чувствительностью к яду змей. Менее всего восприимчивы к нему еж и свинья. Еж, например, выдерживает дозу токсина в 40 раз большую, чем морская свинка. Е. Н. Павловский приводит сведения о том, что одна и та же доза яда гремучей змеи может убить 10 змей, 24 собаки, 25 быков, 60 лошадей, 6000 кроликов, 8000 крыс, 2000 мышей и 300 000 голубей. Один грамм яда кобры убивает 1150 кг собак, 1000 кг кроликов, 500 кг морских свинок, 1500 кг крыс и 500 кг мышей.
Жидкий яд гадюки и гюрзы после высушивания имеет канареечно-желтый цвет, кобры – бледно-зеленый, эфы – желтоватый.
Как известно, наиболее эффективным средством лечения укусов ядовитых змей является антисыворотка к их яду. Однако одна из главных трудностей — определить, какая именно змея укусила жертву и какую сыворотку необходимо ввести. В 1987 г. в Бразилии состоялась Международная научная конференция, цель которой – координация усилий в исследованиях по поиску «суперсыворотки» против укусов целой группы змей. По данным Министерства здравоохранения Бразилии, ежедневно в этой стране от укусов змей погибают в среднем два человека. «Суперсыворотка» могла бы оказаться спасением для многих.
Змеиные яды являются сложным комплексом физиологически активных веществ белковой и пептидной природы. Было установлено, что кратковременное нагревание яда змей ведет к разрушению веществ, вызывающих гемолиз и кровоизлияния, но сохраняет нейротоксины. Последние по механизму действия в настоящее время разделяют на три группы.
К первой относятся пептиды, которые блокируют никотиночувствительные холинорецепторы субсинаптической мембраны скелетных мышц и некоторых отделов мозга. По химическому строению они бывают двух типов: первый состоит из 60 – 62, а второй – из 71 – 74 аминокислотных остатков, оба содержат серу (дисульфидные связи) и имеют молекулярную массу 7000 и 8000 соответственно. Было установлено важное значение дисульфидных связей для токсической активности яда. Восстановление этих связей ведет к потере активности яда, а последующее окисление возвращает утраченные свойства. Вероятно, эти токсины имеют активные участки, сходные с четвертичной аммониевой и карбонильной группами ацетилхолина, так как точкой их действия является холинорецептор.
Во вторую группу входят токсины, нарушающие высвобождение медиатора за счет воздействия на пресинаптические нервные окончания. Они обладают более высокой молекулярной массой и проявляют фосфолипазную активность.
К третьей группе относят полипептиды, воздействующие на мембраны клеток и вызывающие их деполяризацию (мембраноактивные полипептиды). Они имеют молекулярную массу 6000 – 7000 и очень близки по строению к веществам первой группы, но с иными фармакологическими свойствами. Их молекулы характеризуются более высоким содержанием аминокислоты лизина и преобладанием гидрофобных аминокислотных участков в концевой части молекулы.
Из ядов змей были выделены, кроме перечисленных, вещества, которые вызывают высвобождение из тканей гистамина, а также низкомолекулярный полипептид, оказывающий непосредственное токсическое действие на сердце, – кардиотоксин. Гемолитический эффект проявляется за счет прямого действия гемолизина на липиды мембран, где после отщепления фосфора из двух неполярных цепей образуется липид с одной цепью – лизолецитин. В присутствии последнего происходит распад клеточных мембран.
Из ядов змей удалось выделить также вещества, оказывающие коагулирующее действие – тромбопластиноподобное и тромбиноподобное. Способность змеиных токсинов снижать свертываемость крови обусловлена наличием антитромбопластина, который разрушает тромбопластин тканей и снижает его образование. Кроме того, наблюдается повышение фибринолитической активности крови. Яды змей содержат также ферменты (гидролазы и фосфолипазу А), которые потенцируют эффекты токсических компонентов.
Оказалось, что доза яда гремучей змеи, смертельная для здорового человека, безвредно переносится больным проказой. Предпринимались попытки лечить ядом это заболевание, и в некоторых случаях наблюдался благоприятный эффект.
Следует отметить, что в гомеопатии змеиные яды применяются уже около столетия.
Потребность в больших количествах змеиного яда для производства лекарственных препаратов и получения антитоксических сывороток вызвала создание специальных питомников – серпентариев. Наиболее крупный в мире Бунтанский питомник был создан в Сан-Паулу (Бразилия) в 1899 г. выдающимся бразильским зоологом Виталием Бразилем, который начал свой путь ученого с простого ловца змей. С этого времени через институт-серпентарий прошли миллионы змей. Животные живут в питомнике всего 6 месяцев. За это время от каждой удается получить 30 – 40 мг сухого яда. Если раньше яд добывали «вручную», то после внедрения нового способа «доения» с помощью электрического тока стало возможным получать его многократно без лишнего травмирования животных. В Бунтанском серотерапевтическом институте был организован также питомник для пауков и скорпионов.
Изучение свойств ядов змей сделало возможным применять их с лечебной и диагностической целью. Известно, что добавление кобротоксина к крови людей вызывает гемолиз эритроцитов. Оказалось, что, если к такой крови добавить сыворотку крови больных эпилепсией, маниакально-депрессивным психозом и деменцией, гемолиза не происходит. Эта реакция не является строго специфичной, однако при проверке на большом материале было подтверждено, что чаще всего она проявляется при психозах и с кровью плаценты.
Одним из первых чистый яд кобры с лечебной целью при злокачественных заболеваниях около 100 лет назад применил французский микробиолог А. Кальмет. Полученные положительные результаты привлекли внимание многих исследователей. В дальнейшем было установлено, что кобротоксин не обладает специфическим противоопухолевым действием, а его эффект обусловлен болеутоляющим и стимулирующим действием на организм. Яд кобры может заменить препарат морфия. Он оказывает более продолжительное действие и не вызывает привыкания к препарату. Кобротоксин после освобождения от геморрагинов путем кипячения с успехом применяли для лечения бронхиальной астмы, эпилепсии и невротических заболеваний. При этих же заболеваниях был получен положительный эффект и после назначения больным яда гремучих змей (кротоксина). Сотрудники Ленинградского научно-исследовательского психоневрологического института им. В. М. Бехтерева сделали заключение, что при лечении эпилепсии змеиные яды по способности подавлять очаги возбуждения стоят на одном из первых мест среди известных фармакологических препаратов.
Яд змей с успехом применяли как кровоостанавливающее средство. Для лечения гемофилии назначали отечественный препарат, полученный из яда гюрзы, – лебетокс. Коагулирующие свойства змеиных токсинов были использованы и с диагностической целью для распознавания нарушений в свертывающей системе крови. Такие препараты, как випраксин, эпиларктин, обладают способностью стимулировать неспецифическую иммунологическую реактивность, что выражается в увеличении уровня комплемента и лизоцима в сыворотке крови, возрастании функциональной активности лимфоидной ткани.
В фармацевтической промышленности из яда змей изготавливались и изготавливаются различные лекарственные препараты. Укажем на некоторые из них, которые получили наибольшую известность. В качестве болеутоляющих и противовоспалительных средств при невралгиях, артальгиях, полиартритах, миозитах назначают следующие инъекционные формы ядов: випраксин – водный 0,06%-ный раствор сухого яда гадюки обыкновенной. Вводят при перечисленных выше болезненных состояниях. Кроме того, на кафедре фармакологии Тартуского университета было установлено, что его можно рекомендовать для лечения геморрагических диатезов и остановки кровотечения; випералгин – выпускается в Чехословакии. Приготавливается из яда песчаной гадюки, содержит большое количество нейротоксина и рекомендуется как обезболивающее средство, выпускается в сухом виде в ампулах; кобротоксин – изготовлен на Ташкентском химфармзаводе. Рекомендован при некоторых заболеваниях центральной нервной системы, сопровождаемых спазмом мускулатуры, а также при спазме сосудов. Обладает выраженным противосудорожным действием, что позволило рекомендовать его при эпилепсии; эпиларктин (эпилептозид) – изготовляется в ГДР из яда гремучих змей. Показан больным с преобладанием процессов торможения над процессами возбуждения. Положительно зарекомендовал себя при лечении мигрени, ишиаса, радикулита.
На основе змеиных ядов выпущены мази для наружного применения: випратокс (раньше называлась «випракутан») – изготовляется в Бернбурге (ГДР) из ядов различных змей, в состав мази также входит метилсалицилат (6 частей) и камфора (3 части), наносится на кожу, (От одной гадюки можно получить порцию яда, которой хватит для приготовления 250 доз випраксина или випратокса.); випрасал – содержит яд гюрзы, камфору, салициловую кислоту, пихтовое масло, вазелин, глицерин, парафин, выпускается Таллинским химфармзаводом. Известны также препараты из яда гюрзы – виплетокс и из яда песчаной гадюки – випразид (ГДР).
Следует отметить, что применение яда змей в любом виде имеет целый ряд противопоказаний. Лечение должно проводиться только под контролем врача.
В последние десятилетия из ядов змей были получены очищенные компоненты с широким спектром действия, которые привлекли к себе внимание специалистов различного биологического и медицинского профилей. С помощью змеиных ядов удалось изучить целый ряд физиологических процессов. Это подчеркивалось на VI Международном фармакологическом конгрессе в Хельсинки в 1975 г. Так, специфический фермент – эстераза аминокислот, – выделенный из яда некоторых змей и получивший название «арвин», применяется для очистки антигемофилического фактора. С помощью яда змей был открыт брадикинин, а выделенная из токсина пирофосфаза (НАДаза) способствовала расшифровке структуры важного биохимического фактора — никотинамид динуклеотида. Способность фосфолипазы А специфически отщеплять только определенную часть липида клеточной мембраны была использована биохимиками и биофизиками для изучения функциональных особенностей клеточной поверхности и изучения механизма транспорта веществ через нее.
В настоящее время в СССР из яда щитомордника получают ферменты – 5-нуклеотидазу и фосфодиэстеразу.
Из яда индийской кобры выделен белковой природы цитотоксин, который способен разрушать клетки саркомы Яшида. Было установлено, что этот эффект осуществляется за счет конкуренции с фосфолипидами (фосфотидилэтаноламином и фосфатидилсерином) за рецепторы на поверхности клеток.
Белковая фракция из яда, способная связать некоторые компоненты комплемента, дала возможность иммунологам расшифровать механизм развития некоторых болезней. За счет снижения Сз-компонента комплемента вызванного введением яда кобры, время приживления почки, пересаженной от свиньи собаке, значительно увеличивалось.
Используется и способность нейротоксинов змей связываться с ацетилхолиновыми рецепторами. Если присоединить к молекуле яда радиоактивный йод, так, чтобы ее свойства не изменились, а затем ввести в организм животного, можно изучить особенности строения и функционирования холипорецепторов. Пропуская компоненты клеточной мембраны через колонку, заполненную специфическим веществом (сефарозой), обработанным нейротоксином, ученым удалось выделить ацетилхолиновые рецепторы.
Змеиные яды и выделенные из них компоненты прочно вошли в практическую и экспериментальную медицину, их свойства продолжают изучаться, а область применения расширяться.