Общебиологическое значение генетики обусловлено тем, что законы наследственности справедливы для всех организмов. Понятия, сформировавшиеся при изучении закономерностей наследования, являются базовыми для всех разделов генетики.

 

4.1. Основные генетические понятия и символика

Основы генетической терминологии были заложены еще во времена «классической» генетики, до эры молекулярной биологии. Одним из фундаментальных понятий генетики со времени ее становления было понятие единицы наследственности. Г. Мендель называл эти единицы «задатками». В 1909 г. датский генетик В. Иоганнсен предложил термин ген. В рамках классической генетики ген рассматривался как элементарная структура, кодирующая отдельный признак. В настоящее время понятие гена существенно расширилось и изменилось (мы вернемся к нему в разделе молекулярной генетики).

Варианты одного гена, возникающие в результате изменений (мутаций) получили название аллелей. Количество аллельных генов в популяции какого-либо вида может быть любым, но у конкретного организма число аллелей конкретного гена всегда равно двум – по числу гомологичных локусов гомологичных хромосом. Если в популяции количество аллелей какого-либо гена больше двух, то к такому гену применимо понятие множественного аллелизма.

Базовые понятия «ген» и «аллель» позволили дать определения другим важнейшим генетическим понятиям:

Генотип – совокупность аллелей организма.

Генофонд – совокупность аллелей популяции.

Гомозигота – организм, который имеет два одинаковых аллеля анализируемого гена.

Гетерозигота – организм, который имеет два разных аллеля анализируемого гена.

Фенотип – совокупность внешних признаков организма (т. е. таких, которые мы можем наблюдать – морфологических, физиологических, поведенческих).

Понятия «аллель», «генотип», «фенотип» были предложены В. Иоганнсеном в 1909 г. вместе с понятием «ген», а понятия «гомозигота» и «гетерозигота» были введены У. Бэтсоном в 1902 г. Следует заметить, что термины «генотип» и «фенотип» в генетическом анализе условно применяются по отношению к ограниченному числу анализируемых генов (а не только по отношению к генам и признакам целого организма), и даже по отношению к одному гену и контролируемому им признаку.

Введенный в 1920 г. немецким ученым Г. Винклером термин геном стал характеристикой целого вида организмов, а не конкретной особи. Это знаменовало в дальнейшем рождение нового этапа развития генетики. К 1980-м годам XX века сформировалось новое направление – геномика, как наука о геномах. Дать четкое определение понятию геном весьма сложно. Первоначально геном характеризовали как совокупность генных локусов гаплоидного набора. Однако сами гены занимают относительно небольшую часть генома, хотя и составляют его основу. Большую часть занимают межгенные участки, где есть области с регуляторной функцией, а также районы с пока не выясненным назначением. Регуляторные участки, неразрывно связанные с генами, являются своего рода «инструкциями», определяющими работу генов на разных этапах развития организма. Поэтому геномом в настоящее время называют всю совокупность ДНК клетки, характерную для ДНК вида. Столь подробное отступление связано с важностью этого понятия на современном этапе развития генетики (Сингер М., Берг П., 1998).

В современной генетике иногда применяют понятие об элементарных признаках – фенах (по аналогии с генами). Фен – это дискретный, генетически обусловленный признак организма. Фенами могут быть морфологические, биохимические, поведенческие признаки, если для них показано генетическое наследование. Однако необходимо отметить, что в определении понятия фена у генетиков нет единого мнения. Особое затруднение вызывает определение дискретности фена.

Система обозначений генетики развивалась вначале без твердых правил. В дальнейшем ее принципы стабилизировались.

Гены обозначаются буквами латинского или греческого алфавита. Доминантные аллели обычно записывают заглавными буквами, а рецессивные – строчными. Иногда символом служат несколько букв – сокращение слова, обозначающего контролируемый признак (vg – от vestigial wings, st – от scarlet).

В случае множественного аллелизма разные аллели обозначаются верхним индексом (с1, с2, с3… или c ch , c a , c h …). Для полимерных генов применяется цифровое обозначение нижним индексом (а1, а 2 , а 3 ).

Наиболее распространенный аллель, или, как его первоначально называли, аллель дикого типа, который обычно бывает доминантным для всех остальных аллелей, обозначают либо заглавной буквой (единственный среди других аллелей), либо индексом + (В+, с+, е + , st + ). Изредка в природе встречаются доминантные мутации – они обычно обозначаются сочетанием букв, начиная с прописной (например, мутация Bar доминантна по отношению к аллелю дикого типа В+).

При рассмотрении сцепленных генов используют знак «/». При этом, если аллели двух рассматриваемых генов находятся на одной хромосоме, говорят о цис-положении (АВ/ав), а если на разных – о транс-положении (Ав/аВ).

Применяют и специальные символы:

Р – родители;

G – гаметы;

F – поколения (F1, F2, F3);

х – знак скрещивания;

♂ – знак мужского пола;

♀ – знак женского пола.

 

4.2. Генетический анализ

Совокупность методов изучения наследственности получила название «генетический анализ». Его основа – гибридологический метод, разработанный Г. Менделем. С открытия законов наследования Г. Менделем и начинается история генетики. Не меньшая заслуга в становлении этой науки принадлежит Т. Моргану и его школе. Можно считать, что эти ученые заложили фундамент генетики как науки.

Гибридологический метод, разработанный Г. Менделем, показал, что родительские черты не смешиваются в потомстве, а передаются как независимые признаки. В литературе результаты работ Г. Менделя получили названия «законов», хотя он сам не выдвигал их четких формулировок.

1-й закон – закон единообразия гибридов первого поколения или закон доминирования. При скрещивании чистых линий все потомство первого поколения единообразно по исследуемому признаку. Признак, который проявлялся у потомков, стали называть доминантным, признак, который не проявлялся, – рецессивным.

2-й закон – закон расщепления гибридов во втором поколении. Во втором поколении соотношение частоты проявления доминантного и рецессивного признаков составляет 3: 1.

3-й закон – закон независимого наследования признаков. Расщепление по каждой паре признаков идет независимо от других пар признаков.

1-й и 2-й законы Менделя были выведены при скрещивании организмов, различающихся по одному признаку (моногибридное скрещивание), а 3-й закон – по нескольким признакам (полигибридное скрещивание).

В современном понимании законы Г. Менделя показывают случайный характер распределения аллелей в гаметы во время гаметогенеза и их объединения при оплодотворении. Биологический механизм мейоза дает объяснение открытым Г. Менделем закономерностям. Во время мейоза аллели, определяющие альтернативные признаки, расходятся в разные половые клетки, поэтому каждая гамета имеет только один аллель («правило чистоты гамет»). При оплодотворении происходит объединение гаплоидных хромосомных наборов, поэтому каждый ген в организме представлен в двух вариантах – в отцовской и материнской хромосоме.

Заслуга Г. Менделя проявилась в том, что он выдвинул математически обоснованную и проверяемую гипотезу наследования признаков. Объективно оценить, насколько полученный результат соответствует проверяемой гипотезе, позволяет статистика. В настоящее время сформировалась особая наука – биометрия, занимающаяся математической обработкой биологических данных. Современная генетика наиболее тесно из биологических наук интегрирована с биометрией.

Для проверки истинности своей гипотезы Г. Мендель применил так называемое анализирующее скрещивание доминантной и рецессивной форм. Рецессивная форма (всегда гомозигота) как бы «анализирует» по соотношению потомства генотип формы с доминантным признаком, которая может быть и гомозиготой, и гетерозиготой.

Анализ различных генотипических классов при гибридологическом анализе облегчает пользование решеткой Пеннета (рис. 4.1). Р. Пеннет (1875–1967) – известный английский генетик, впервые предложивший этот метод для гибридологического анализа. Ему же принадлежит термин «менделизм».

Рис. 4.1. Решетка Пеннета

Число возможных вариантов гамет, генотипов и фенотипов легко рассчитать по специальным формулам, в которых n – число гетерозиготных локусов:

– число вариантов гамет – 2 n ;

– число вариантов генотипов – 3 n ;

– число вариантов фенотипов при полном доминировании – 2 n .

В результате работ американского генетика Т. Моргана и его школы сформировалась хромосомная теория наследственности, суть которой состоит в следующем:

1. Гены располагаются в хромосомах в линейной последовательности.

2. Каждая хромосома представляет группу сцепленных генов.

3. Каждый ген занимает в хромосоме определенное место – локус.

Локус – это участок расположения гена на хромосоме. Хромосомы содержат последовательности генных локусов, причем у гомологичных хромосом эти последовательности одинаковые.

Поскольку число генов в организме несоизмеримо больше числа хромосом, понятно, что каждая хромосома любого организма несет много генов. Гены, расположенные на одной хромосоме, являются сцепленными. Аллели сцепленных генов наследуются совместно.

Однако сцепление не является абсолютным. В результате кроссинговера сцепленные гены могут быть разъединены и при мейотическом делении они оказываются в разных гаметах. Такие гаметы называются кроссоверными. Поскольку кроссинговер является обязательным процессом и происходит в каждой паре гомологичных хромосом, А. Стертевант выдвинул гипотезу, что частота кроссинговера на участке между генами, локализованными на одной хромосоме, может служить мерой расстояния, на котором они находятся друг от друга. Это предположение подтвердилось. Чем дальше расположены друг от друга гены на хромосоме, тем выше вероятность кроссинговера между ними. Показатели частоты кроссинговера стали использовать для определения расположения генов на хромосоме и составления генетических карт, что стало одним из ведущих направлений генетического анализа.

 

4.3. Взаимодействие генов

В организме одновременно функционирует множество генов. В процессах реализации генетической информации в признак возможны многочисленные «пункты» взаимодействия разных генов на уровне биохимических реакций. Такие взаимодействия неизбежно отражаются на формировании фенотипа.

Аллельные гены определяют альтернативные признаки, так как лежат в гомологичных локусах гомологичных хромосом. Между аллелями гетерозиготы возможны определенные взаимодействия, лежащие в основе проявления признака в фенотипе. Известны три основные формы межаллельных взаимодействий.

Полное доминирование – в гетерозиготе один аллель (доминантный) подавляет проявление второго аллеля (рецессивного).

Неполное доминирование – в гетерозиготе наблюдается промежуточное проявление признаков аллелей.

Кодоминирование – независимое проявление аллелей в гетерозиготе.

В некоторых случаях механизм взаимодействия аллелей расшифрован. Лучше всего их взаимоотношения иллюстрируют белки-ферменты. Данные биохимической генетики показывают, что явление доминирования часто связано с активностью определенного фермента.

Менее понятно явление моногенного гетерозиса, когда в гетерозиготе признак проявляется сильнее, чем в гомозиготе по доминантному аллелю. Гетерозис – явление превосходства гибридов над обеими родительскими формами. Феномен гетерозиса интенсивно изучался в связи с его важной ролью для селекции. Это явление весьма сложное и неоднозначное. Неоднозначно понятие «превосходство», так как гетерозис проявляется на репродуктивном, соматическом и адаптивном уровнях. Проявления на разных уровнях могут быть противоположной направленности (например, «улучшение» соматических показателей может сопровождаться «ухудшением» адаптивных). Неоднозначны сами понятия «улучшение», «ухудшение», поскольку они не имеют четких критериев и их применение крайне субъективно. Существует несколько теорий, объясняющих природу гетерозиса.

Феномен моногенного гетерозиса, когда показана зависимость признака от одной аллельной пары, является только одним аспектом теории гетерозиса. По предложению Ф. Добжанского это явление получило название сверхдоминирования. Оно имеет большое значение для эволюционной теории, поскольку демонстрирует преимущество гетерозигот в популяциях. Однако это понятие скорее применимо к адаптивному уровню, поэтому до выяснения генетических механизмов сверхдоминирования рассматривать его как особый вид межаллельных взаимодействий преждевременно.

В живых организмах часто взаимодействуют не только аллели одного гена, но и аллели разных генов, давая самые различные варианты расщепления. Различают три основных типа взаимодействия неаллельных генов.

Комплементарность – взаимодействие разных доминантных аллелей обусловливает появление нового признака.

По типу комплементарности обычно взаимодействуют гены, контролирующие разные этапы одного и того же метаболического пути. Однако для некоторых морфологических признаков биохимический механизм реализации неизвестен.

Эпистаз – один ген подавляет проявление другого, неаллельного ему гена.

Гены, подавляющие действие других генов, называются эпистатическими (или генами-супрессорами). Возможны два варианта эпистаза: доминантный эпистаз – эпистатический ген является доминантным в своей аллельной паре и рецессивный эпистаз – эпистатический ген является рецессивным в своей аллельной паре.

Полимерия – однозначное действие неаллельных генов. Полимерия связана с контролем признака несколькими неаллельными генами. Полигенный контроль весьма широко распространен в генетике. Полимерные гены обычно обозначаются одинаковыми буквами с нижним индексом – А1, А2, А3 и т. д.

Полимерия также встречается в двух вариантах. При кумулятивной полимерии интенсивность признака пропорциональна числу доминантных аллелей среди полимерных генов, а при некумулятивной полимерии разные полимерные гены дублируют друг друга и для проявления признака достаточно наличия одного из доминантных аллелей.

Многочисленные случаи взаимодействия генов заполняют основной объем всех задачников по генетике. В типичном случае при скрещивании дигетерозигот при взаимодействии генов образуются самые различные отношения фенотипических классов в поколениях – 9: 3: 4; 9: 7; 13: 3; 12: 3: 1; 15: 1 и другие. Генетический анализ показывает, что все они являются видоизменением классической менделевской формулы дигибридного расщепления 9: 3: 3: 1. Решение большого количества задач по генетике является необходимым этапом в подготовке студентов, изучающих генетику.

Словосочетание «взаимодействие генов» несколько условно, так как обычно взаимодействуют не сами гены, а их продукты. Однако нельзя согласиться с термином «взаимодействие фенов», который неточно отражает смысл явления. На мой взгляд, в учебной литературе лучше оставить традиционный термин «взаимодействие генов» (аллельных и неаллельных).

 

4.4. Взаимодействие генотипа и среды

Природа проявления действия генов намного сложнее, чем в описанных выше вариантах. Рассматривая действие генов и их аллелей, необходимо учитывать влияние внешней среды на проявление признаков, а также модифицирующее действие других генов.

Практически не встречается однозначное соответствие между геном и фенотипом. Справедливость этого положения подтверждает явление множественного действия генов – плейотропия, т. е. влияние гена на несколько признаков. Плейотропное действие гена часто зависит от того, на какой стадии онтогенеза он проявляется: чем раньше ген проявляется, тем более выражен его плейотропный эффект. Некоторые генетики считают, что все гены в той или иной степени являются плейотропными.

Другое явление, демонстрирующее сложность межгенных взаимодействий, – это наличие генов-модификаторов. Генетический анализ показал, что кроме «основных» генов, определяющих проявление признака, существуют гены-модификаторы, влияющие на его проявление. До конца не понятно, являются ли они специальной группой генов по отношению к данному конкретному признаку или их действие обусловлено плейотропным эффектом.

Одни геныпочти не проявляют вариабельности в своем фенотипическом проявлении, другие характеризуются высокой степенью изменчивости. Для характеристики проявления генов в фенотипе также используются специальные термины.

Пенетрантность – проявляемость гена в фенотипе. Количественно выражается вероятностью фенотипического проявления определенного признака, кодируемого доминантным геном или рецессивным геном в гомозиготном состоянии. Если пенетрантность аллеля А равна 100 %, значит он проявляется у всех особей-носителей аллеля А.

Экспрессивность – степень выраженности признака в фенотипе. Может быть выражена количественно (но не всегда) в зависимости от уклонения признака от какой-либо стандартной величины (обычно от признака аллеля дикого типа).

Пенетрантность и экспрессивность особенно наглядно демонстрируются студентам примерами из области медицинской генетики. Различные заболевания могут проявляться и не проявляться, а в случае проявления могут быть выражены в самой разной степени: от крайне тяжелой до практически неощутимой формы.

Все вышесказанное свидетельствует о том, что генотип – это система взаимодействующих генов, а фенотип – результат взаимодействия генов в конкретных условиях внешней среды. Пределы, в которых может изменяться фенотип при неизменном генотипе, различны для разных признаков. Именно генотип определяет спектр возможных фенотипов. Эту способность генотипа определяет такая важнейшая характеристика, как норма реакции.

Норма реакции – это диапазон проявлений генотипа. Некоторые признаки имеют однозначную норму реакции или варьируют незначительно. Жесткое генетическое закрепление признаков возникает в тех случаях, когда широкая норма реакции неадаптивна (например, строение глаза). Многие признаки имеют широкую норму реакции. К их числу относятся поведенческие признаки, что имеет особое значение для психологии, этологии, генетики поведения (рис. 4.2).

Рис. 4.2. Поведенческие признаки характеризуются особо широкой нормой реакции

Непонимание этой закономерности послужило не только причиной затянувшегося спора по природе поведения человека между гуманитариями и естественниками, но и причиной абсурдных попыток «переделки» человека, трагических «революций» в истории общества, приписывания несуществующих возможностей воспитанию. Да, поведение лабильно, способно видоизменяться, но только в пределах нормы реакции . Развитие поведенческих наук показало, что возможности влияния значительно меньше, чем представлялось ранее, а «власть» генотипа, наоборот, значительно больше, в том числе и в поведении человека. Решающий вклад в понимание природы поведения человека внесла этология, с основными положениями которой мы познакомимся ниже.

Другим важным понятием генетики поведения является наследуемость. Наследуемость – это степень фенотипической изменчивости признака, обусловленная генотипом. Термин «наследуемость» ввел американский генетик Дж. Лаш в начале 1940-х гг.

В связи с широким применением этого термина в генетике человека на нем следует остановиться особо. Поскольку мерой изменчивости признака служит дисперсия, наследуемость (иногда говорят – коэффициент наследуемости) представляет собой отношение генотипической дисперсии к фенотипической дисперсии:

H = V G / V P .

В свою очередь, фенотипическая дисперсия вычисляется по формуле:

V P = V G + V E ,

где Н – коэффициент наследуемости; V P – фенотипическая дисперсия признака; V G – генотипическая дисперсия: изменчивость признака, связанная с изменчивостью генотипа; V E – средовая дисперсия: изменчивость признака, связанная с изменчивостью среды.

Если признак можно выразить количественно, то измерение фенотипической дисперсии через сумму квадратов отклонений от среднего значения по стандартной формуле дисперсии обычно не представляет трудностей.

Труднее определить величину генотипической дисперсии. На модельных объектах у животных приблизительную величину генотипической дисперсии определяют, сравнивая инбредную (V P1 ≈ V Е ) и гетерогенную популяции (V P2 = V G + V E ). Тогда V G = V P2 – V P1 . Многочисленные факторы влияют на показатели наследуемости, что обусловливает введение различных методик расчета.

Необходимо отметить, что наследуемость измеряет не степень обусловленности признака генотипом, а степень фенотипической изменчивости, обусловленную генотипической изменчивостью. Чем гомогеннее популяция, тем ниже в ней коэффициент наследуемости, а значит, менее перспективен отбор по изучаемому признаку.

Показатели наследуемости справедливы только для определенной среды, в которой они были получены, и в иных средах эти показатели будут другими. Разными будут показатели наследуемости и для разных генотипов в одной среде. Свойство генотипа определять параметры изменчивости фенотипа в различных внешних средах получило название ГС-взаимодействие («генотип-среда»-взаимодействие). Наглядным примером могут служить многочисленные эксперименты на животных по обучению прохождения лабиринта на скорость. Линии «умных» и «глупых» крыс, демонстрируя четкое различие показателей в обычной среде, давали почти одинаковые результаты в «хорошей» и «плохой» среде.

ГС-взаимодействия применительно к человеку будут рассмотрены далее.

 

4.5. Генетика пола и сцепленное с полом наследование

Генетический механизм определения пола в природе обусловлен генами, локализованными на особых половых хромосомах, имеющихся в кариотипе. Пол, у которого в кариотипе одинаковые половые хромосомы, называется гомогаметным, а пол, у которого в кариотипе разные половые хромосомы, – гетерогаметным. Неполовые хромосомы кариотипа называются аутосомами.

Морфологически различающиеся половые хромосомы представляют собой пару гомологов, поскольку имеют гомологичный участок, что позволяет им конъюгировать в мейозе. Однако гомологичный участок половых хромосом гетерогаметного пола обычно очень мал, поэтому большинство их аллелей присутствуют в генотипе в единственном числе. Наличие только одного аллеля в генотипе диплоидного организма называется гемизиготой.

В природе встречаются разные варианты хромосомного определения пола. Чаще гетерогаметным полом является мужской, а гомогаметным – женский, что наблюдается у млекопитающих (рис. 4.3).

У птиц (рис. 4.4) гетерогаметным полом является женский (WZ), а гомогаметным – мужской (ZZ). У некоторых насекомых самцы и самки могут различаться числом половых хромосом (либо две одинаковые, либо одна). Наконец, у пчел самки диплоидны, а самцы – гаплоидны (возникают путем партеногенеза из неоплодотворенных яйцеклеток).

Рис. 4.3. У млекопитающих гетерогаметным полом является мужской, а гомогаметным – женский

Кариотип человека включает 44 аутосомы и 2 половые хромосомы – у женщин XX, у мужчин ХY. Однако половой кариотип не исчерпывает вопрос детерминации пола. Этот вопрос далее рассмотрен отдельно.

Половые хромосомы всегда несут различные гены, не связанные с формированием пола (например, цвет глаз у дрозофилы). Наследование генов, локализованных на половых хромосомах, получило называние сцепленного с полом наследования. Такие гены обычно обозначают в виде верхнего индекса соответствующей половой хромосомы(ХА, ХВ, Yс+ и т. д.).

Рис. 4.4. У птиц гетерогаметным полом является женский, а гомогаметным – мужской

У млекопитающих Х-хромосома имеет довольно много генов, а Y-хромосома, наоборот, мало. Так, у человека, по различным данным, Х-хромосома несет более 700 генов, а Y-хромосома – около 80. У самцов рецессивные гемизиготные гены Х-хромосомы могут проявлять свой фенотипический эффект. У самок также одна из двух Х-хромосом подвергается гетерохроматизации в раннем эмбриогенезе и инактивируется. Биологический смысл этого явления получил объяснение в гипотезе М. Лайон через механизм «дозовой компенсации», приводящий в соответствие дозы генов Х-хромосом у разных полов. Процесс гетерохроматизации Х-хромосом носит случайный характер, поэтому в разных клетках женского организма инактивированы разные Х-хромосомы(либо отцовская, либо материнская), а значит, могут функционировать разные аллели гомологичных генов.

В генетике пола выделяют также такое понятие, как наследование, ограниченное полом. Оно обусловлено генами, локализованными на аутосомах, но фенотипически проявляющимися у разных полов по-разному.

Формирование половых признаков, полового поведения – это сложный, многоступенчатый процесс, происходящий во время онтогенеза. Подробно он рассматривается в курсе биологии развития.