#image016.jpg

Эндокринология стресса

Кленовый лист - символ Канады. Клены встречают вас на улицах и площадях, бульварах и скверах, парках и чемоданных бирках в аэропортах, на государственном флаге, почтовых открытках и официальных бумагах. Ранней весной нежно-зеленая, в разгар лета более сдержанная, кленовая листва осенью буйно расцвечивается от буро-зеленых до красных и бордовых тонов.

По длинной кленовой аллее ранним утром идет немолодой человек. Он идет к своему детищу. Оба имеют прямое отношение к науке. Оба известны не только в ученом мире, но и среди весьма далеких от науки людей. Это бывает лишь тогда, когда сделанное вышло далеко за рамки узкой специальности. В данном случае так и произошло.

Каждое утро задолго до начала рабочего дня выдающийся патолог XX века, нобелевский лауреат профессор Ганс Селье идет по кленовой аллее в один из самых известных институтов мира - созданный им Институт экспериментальной медицины и хирургии в Монреале, который ученые разных стран, да и сами канадцы называют "Институтом стресса". Институт стресса - Мекка патологии. Сюда приезжают специалисты со всех концов света поработать, обменяться мнениями, услышать о результатах исследований своих коллег, побывать в знаменитой научной библиотеке, увидеть Ганса Селье…

Научное наследие Селье трудно сопоставимо с чем-то известным, теория стресса до сих пор остается одним из выдающихся и непреходящих открытий современной биологии и медицины. Эта концепция положила начало новому огромному направлению исследований по изучению механизмов адаптации. Школа Селье не знает государственных границ, его ученики, последователи и единомышленники успешно работают во всех странах мира.

Рассказ о жизни и творчестве Селье - тема отдельной специальной книги, но, поскольку в основе стресса лежат гормональные механизмы, имеющие далеко идущие последствия, мы не можем не посвятить этой проблеме несколько страниц нашего рассказа.

 

Открытие Ганса Селье

Издавна клинические лекции в медицинских вузах сопровождаются демонстрацией больных. Практика - лучший учитель. Так было заведено и в Немецком универститете в Праге на лекциях по внутренним болезням, которые в 1925 году слушал 18-летний студент-медик Ганс Селье. Профессор, читавший лекции, демонстрировал больных различными заболеваниями и при этом отмечал у каждого бледность кожных покровов, жалобы на боли в суставах, потерю аппетита, веса, желудочно-кишечные расстройства и т. п. Молодого Селье заинтересовало - почему у разных больных, страдающих совершенно непохожими заболеваниями, присутствуют признаки, неспецифические для какой-либо конкретной патологии, но не встречающиеся у здоровых, а значит, свидетельствующие о нарушении здоровья.

Маститый профессор, которому Селье задал этот вопрос, ответил просто: "Не стоит обращать внимания на подобные мелочи". Типичный пример того, что, видимо, во все времена существуют ученые, считающие, что легче снять вопрос как несущественный, чем попытаться ответить на него. Однако впечатления молодости особенно ярки, и мысль о том, как совершенно различные болезнетворные агенты вызывают сходные неспецифичеческие нарушения, не покидала будущего великого патолога. Но только через 10 лет, в 1935 году, Селье смог приступить к выяснению этого вопроса.

Были поставлены многочисленные опыты на различных животных. В качестве повреждающих факторов использовались различные токсические вещества (формалин, ксилол и т. п.), взвеси микробов, воздействие физических факторов. Первоначальная реакция была однотипной - у животных на вскрытии обнаружилась триада признаков: гипертрофия (увеличение) коры надпочечников, атрофические изменения в иммунокомпетентных органах (тимусе и лимфатических узлах), язвы желудочно-кишечного тракта. Постоянство возникновения таких явлений было удивительным. Это состояние Селье назвал "стрессом", подразумевая под ним, как он сам писал, "напряжение в организме, возникшее под воздействием чужеродного фактора (стрессора)". Позднее в его лаборатории было установлено, что на определенном этапе стресс может быть обратимым, и тогда он отражает наступившую адаптацию (приспособление) организма к действию стрессора. Поэтому Селье решил изменить название "стресс" на термин "общий или генерализованный адаптационный синдром" (ГАС). Что же лежит в основе ГАС?

Селье со своими сотрудниками удалось выяснить этот вопрос. Оказалось, что стрессор усиливает выработку в гипоталамусе фактора, способствующего высвобождению адренокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе. АКТГ, в свою очередь, как видно из его названия, стимулирует секрецию кортикоидных гормонов клетками коры надпочечников, которые гипертрофируются и становятся значительно более функционально активными, чем в норме. Гиперсекреция кортикостероидов приводит к резкому уменьшению тимуса, лимфатических узлов и провоцирует развитие острых язв желудка и кишечника.

Это открытие Селье, дальнейшему развитию которого он посвятил всю свою жизнь, оказало революционизирующее влияние на современную биологию и медицину. Впервые было установлено, что в основе различных патологических и адаптационных процессов лежат единые физиологические эндокринные механизмы. Открылись заманчивые перспективы разработки новых способов диагностики, лечения и профилактики различных заболеваний. Плодотворное развитие учения Селье привело к познанию механизмов воспаления и успешной борьбы с ним введением в организм кортикостероидных гормонов. Это определило значительное снижение смертности от ревматизма и других тяжелых заболеваний. Углубленное изучение биохимических процессов, возникающих при стрессе, привело к открытию так называемых некоронарогенных некрозов миокарда. Оказалось, что инфаркты могут возникать не только при сужении коронарных артерий из-за атеросклероза, но и вследствие прямого некротизирующего действия на мышцу сердца повышенных доз адреналина и норадреналина, уровень которых значительно повышается при воздействии любых стрессоров (дая^е психоэмоционального характера, например при волнении, страхе и т. п.).

В настоящее время концепция Селье о генерализованном адаптационном синдроме (или о стрессе, это название более употребимо в научно-популярной литературе) распространилась на все области медицины. Появились важные данные, которые нельзя не учитывать, о роли стресса в возникновении и развитии рака, психических нарушений, половых расстройств и других жизненно важных процессов.

Основные мишени стресса - сердце, мозг, желудочно-кишечный тракт. Западногерманские ученые под руководством Р. Ланга обнаружили эндорфины в сердечной мышце морских свинок. Экспериментальное подведение к сердцу синтезированных опиоидов урежало и ослабляло сокращения сердца, то есть способствовало отдыху этого "вечного мотора". Вспомните, что опиоиды, снижая болевую чувствительность, защищают тем самым и мозг от стресса. Они же способствуют заживлению язв желудочно-кишечного тракта. Профессор А. Вейн из 1-го Московского медицинского института имени И. М. Сеченова считает, что опиоиды - своеобразный щит организма при стрессах любого вида.

Недавно появились убедительные сообщения о том, что стрессорные нарушения могут приводить к значительно более тяжелым последствиям, чем мог предположить Селье. На 38-й Международной конференции "Эмоции и поведение: системный подход", специально посвященной эмоциональному стрессу, которая проходила в Москве в 1984 году, большой интерес вызвал доклад лондонского психиатра и психолога профессора Г. Айзенка - автора всемирно известной теории об экстра- и интравертах. Эмоционально неустойчивые, мнительные, раздражительные, самоуглубленные интраверты реже страдают опухолевыми заболеваниями, чем более спокойные, общительные экстраверты. Удивительно! Казалось бы, по логике вещей все должно быть наоборот, если стресс "мостит дорогу опухолям". Но опять же, у психических больных со стойким возбуждением и у невротиков, более подверженных, чем нормальные люди, сердечно-сосудистым заболеваниям психо-эмоциональной природы, рак встречается реже, чем у уравновешенных людей.

Такое противоречие еще ждет своего решения. До конца здесь не все ясно. Возможно, что в механизмах этого явления задействованы и серотонин с мелатонином, уровень которых, как мы помним, существенно меняется при изменениях эмоционального статуса. Сам Г. Айзенк считает, что ключ к разгадке феномена лежит в различии стрессорных ситуаций, которые переживают экстра- и интраверты.

Первые в силу особенностей своего характера подвержены только острым стрессам, которые периодически возникают и, естественно, сопровождаются пусть кратковременным, но резким изменением функциональной активности различных эндокринных клеток, которое создает благоприятную почву для нарушений клеточного деления, лежащего в основе злокачественного роста. Кроме того, дисфункция гормональной системы, возникающая при острых стрессах, как показали исследования американского профессора Н. Миллера, влечет за собой уменьшение образования определенных типов лимфоцитов, вырабатывающих антитела, препятствующие возникновению опухолей.

Интраверты, наоборот, не переживают острых стрессов. Они, как бы находятся постоянно в хроническом стрессе. У них сглаживаются изменения выработки гормонов. Наступает адаптация организма, иммунная система тоже "привыкает" к сложившейся ситуации, то есть, по существу, происходит своеобразная тренированность организма, который приобретает навыки противораковой борьбы.

Т. Кокс и К. Мэккей в статье, посвященной психологическим факторам и психофизиологическим механизмам в возникновении рака, приводят перечень следующих причин, способствующих развитию опухолей. Канцерофобия (боязнь заболеть раком), неверие в возможность излечения, истерия и меланхолия, фригидность (безразличие женщин к половой жизни), семейные конфликты, потеря близких родственников, подавление эмоций гнева и враждебности, сексуальных и материнских инстинктов, нарушения половой жизни, ослабление эмоциональных реакций, различные другие проявления психического стресса.

Авторы считают, что повышение уровня АКТГ при стрессе приводит к усиленному выделению из организма витамина А, что способствует возникновению рака. Такая точка зрения основана на результатах экспериментальных работ, в которых развитие рака легких предотвращалось введением в организм витамина А. Конечно, во многом эти суждения гипотетичны, данные, положенные в их основу, не следует преувеличивать, но и пренебрегать ими, как это бывает у некоторых онкологов, тоже не стоит. Эмоциональный стресс еще таит в себе много загадок, решение которых может положительно сказаться на результатах лечения многих заболеваний, в том числе и опухолевых.

Стрессорные воздействия отрицательным образом сказываются и на половой жизни человека и животных. Уменьшение рождаемости в развитых странах тревожит социологов, психологов, демографов, врачей, политиков. Ученые считают, что стресс снижает у животных и человека желание заниматься брачной деятельностью и лежит в основе одной из причин вымирания определенных групп животных. В нормальной популяции стресс также вредит животному, заставляя его игнорировать продолжение рода. Механизм подобного отчуждения интересно объясняет Д. Адамс из США: стресс действительно устраняет из арсенала взаимоотношений животных половое поведение, а также другие действия, необходимые для продолжения рода (поиск брачных партнеров, предсвадебные турниры, заботу о потомстве и т. п.). Однако таким образом хронический стресс не вредит, а наоборот, облегчает участь зверя, переживающего конфликт, помогает ему выжить, пусть безынициативным, малоподвижным и бесплодным. Так эволюция позаботилась и о том, чтобы у стрессированного животного не было потомства. Можно представить, каким бы оно было, учитывая, что стресс вызывает повреждения хромосом.

Адаме объясняет подобное состояние характерными для стресса "гормональными ножницами" - резким падением уровня половых гормонов и увеличением содержания в крови кортикостероидов - важнейших "стрессорных" гормонов надпочечника.

Примеров влияния стресса на функции различных органов, биологические и социальные проявления жизнедеятельности можно привести множество. При этом во всех случаях будет очевидной роль гормональных нарушений в реализации патологических стрессорных реакций. Установленная Селье ось гипофиз - надпочечники (АКТГ - кортикостероиды) дополняется все новыми и новыми ответвлениями, такими, как эндогенные оппиаты, субстанция Р, серотонин, мелатонин, другие гормоны.

В сложный, разнообразный XX век с его характерными стрессорными факторами: информационным бумом, технократией, усложнением человеческих взаимоотношений, угрозой ядерной войны и т. д., концепция стресса приобретает все большую и большую актуальность. Усилия ученых в борьбе с неблагоприятными воздействиями на организм человека не безрезультатны. Немалая роль в этом принадлежит и эндокринологам.

 

Серотонин: самоубийство или жизнь в розовом цвете

По данным Всемирной организации здравоохранения, процессы урбанизации неуклонно ведут к росту психических заболеваний. Среди них одно из первых мест занимает маниакально-депрессивный психоз, при котором периоды глубокой депрессии чередуются с периодами возбуждения, необузданной радости и возвышенного настроения. Кроме официально зарегистрированных больных, немало людей в той или иной степени страдают меланхолией. Да и каждому из нас в различные периоды своей жизни приходилось испытывать и чувство разочарования, утраты надежд, и ощущение подъема духовных и физических сил.

Что же лежит в основе изменения психоэмоционального состояния? Раньше считали, что эти процессы в основном регулируются уровнем секреции норадреналина клетками мозгового вещества надпочечников. Действительно, чем выше концентрация норадреналина в организме, тем человек более склонен к отрицательным эмоциям.

Возможно, что слезы - уловка природы для быстрого снятия этих состояний путем выведения избытка катехол аминов. Биохимический анализ слез, спровоцированных различными ситуациями, проведенный американским физиологом У. Фреем, показал, что "эмоциональные" слезы содержат гораздо больше адреналина и норадреналина, чем слезы, возникающие при чистке лука. Психотерапевты в драматических ситуациях советуют плакать! Известный американский психолог Т. Леккер из Центра стрессологического контроля в одной из работ писал: "Если бог дал человеку слезы, они должны быть выплаканы".

#image017.jpg

Чем выше концентрация норадреналина в организме, тем человек более склонен к отрицательным эмоциям

В последние годы были получены убедительные доказательства того, что не столько норадреналин, сколько серотонин имеет прямое отношение к депрессии. Кроме прямых нейрофизиологических доказательств этого факта, существуют и косвенные подтверждения.

Оказалось, например, что у больных гипертонической болезнью, длительно лечившихся резерпином для снижения артериального давления, нередко возникали психические депрессии. Механизм действия резерпина основан на усилении выброса серотонина в кровь из клеточных источников его синтеза в организме. При этом концентрация данного гормона в сыворотке крови, естественно, возрастает, что влечет за собой снижение кровянного давления (в силу присущего ему биологического свойства) и… способствует возникновению депрессии.

В механизме депрессии большую роль играет нарушение распределения серотонина. Дефицит данного гормона в ткани мозга (именно в мозге) даже при достаточно высоком его общем уровне является патогенетическим фактором развития депрессии. Повышение концентрации серотонина в центральной нервной системе (опять же независимо от общего содержания гормона в организме) влечет за собой эмоциональный подъем. Эти данные прежде всего убедительно свидетельствуют о большом значении гормонов в местной регуляции биологических процессов, показывают важность определения содержания тех или иных биологически активных веществ в конкретном органе или ткани, а не только в общем кровотоке.

Современные методы медицинского обследования позволяют врачу получить маленький кусочек ткани практически из любого органа, не нанося никакого вреда пациенту. Открываются перспективы гистохимического определения содержания гормонов и других жизненно важных продуктов обмена в непосредственно интересующих клинициста объектах.

Следует подчеркнуть, что, обсуждая возможную роль серотонина в механизмах развития психических расстройств (что, кстати, правомерно и для других гормонов и заболеваний), мы имеем в виду чрезвычайно ничтожные количества вещества. "Пятью миллионными долями грамма серотонина больше или меньше - и самоубийство или жизнь в розовом цвете" - так охарактеризовал роль гормона во время беседы с корреспондентом журнала "Пуэн" профессор М. Гамон, возглавляющий исследования по этой проблеме в Институте национального здравоохранения Франции.

…Итак, химическим регулятором эмоций является серотонин. А откуда к нему поступает команда изменить свою концентрацию и тем самым определить и характер, и степень выраженности психологической реакции? Выяснение этого вопроса в последние годы привело (уже в который раз) к удивительным неожиданностям, о существовании которых ранее никто и не предполагал.

 

Командные пункты

Казалось бы, простой вопрос: зачем человеку и животным нужны обонятельные луковицы - особые образования в передней части мозга? Такой же простой ответ - чтобы различать запахи. Возникает следующий вопрос: а зачем живому существу различать запахи? Следует ответ - чтобы определять свое поведение. Правильно? Да, несомненно. Запахи имеют большое значение в формировании поведенческих реакций. Особенно это заметно у грызунов. У них в контактах друг с другом и иными животными запахи играют наверняка не меньшую роль, чем словесное общение у людей. Свидетельство тому - опыт, описываемый в учебниках по физиологии: если нанести несколько капель кадаверина - вещества, выделяющегося при разложении крысиных трупов, на дощечку и подкинуть ее в клетку с крысами, животные тут же начнут тщательно закапывать этот предмет, как поступают с умершими собратьями. Отсюда, надо полагать, следует, что если животных лишить обонятельных луковиц, они не будут знать, как себя вести, что делать, перестанут есть и умрут?

Решили провести опыт и получили… парадоксальные результаты. Крысы исправно поедали корм (возмещая утерю обоняния зрением), росли "как на дрожжах", но при этом становились чрезвычайно агрессивными. Если в клетку к таким крысам запустить мышь или любое мелкое животное, крыса убивает его, причем убивает не обычно, а, как описывал один экспериментатор, находясь как бы в экстазе, в состоянии какого-то одурманивания, набрасываясь на жертву в слепой ярости, неумело, неловко, с диким визгом. Нормальные крысы совершенно хладнокровно реагируют на мышей, они их обнюхивают и отходят в сторону.

Крысы с удаленными обонятельными луковицами становятся эмоционально несдержанными, они бросаются на любой предмет, попавший в клетку, пытаются укусить экспериментатора, когда он берет их в руки, в ответ на внезапный громкий стук у них значительно сильнее, чем у нормальных, ускоряется сердцебиение, а в моче определяются повышенные количества катехоламинов, как при возникновении стресса.

Анализируя подобные многочисленные факты, ученые пришли к выводу, что обонятельные луковицы контролируют интенсивность эмоциональных реакций. Строение обонятельных луковиц сложное, помимо обонятельных нейронов, в них много так называемых звездчатых нервных клеток, которым принадлежат в коре мозга самые сложные функции, связанные с творческой деятельностью Английский ученый У. ле Грос Кларк, известный своими работами по функции мозга, справедливо отметил, что обонятельные луковицы - это "выдвинутая на периферию часть полушарий головного мозга".

#image018.jpg

Анализируя подобные многочисленные факты, ученые пришли к выводу, что обонятельные луковицы контролируют интенсивность эмоциональных реакций

Так вот оказалось, что именно обонятельные луковицы являются центрами управления содержанием серотонина в ткани мозга. Их удаление вызывает резкое уменьшение серотонина в мозговой ткани. Параллельно с этим исследователи обнаружили, что у больных депрессиями, покончивших жизнь самоубийством, содержание серотонина в мозге значительно ниже, чем у людей, умерших при других обстоятельствах. Кроме того, известное антидепрессантное вещество - имипрамин, повышающее уровень серотонина в мозге, совершенно снимает у крыс с удаленными обонятельными луковицами желание убивать мышей, превращая их из убийц в миролюбивых животных.

Вот и задумаешься после этого о взаимосвязях случайного и закономерного, интуиции, человеческого эмпирического опыта и знания! В африканских племенах, которые известны своим миролюбивым характером, банан считается символом доброжелательности и сердечности. Традиция, возникшая несколько веков назад, оказывается, имеет под собой реальную основу: бананы отличаются очень высоким содержанием серотонина…

 

Неожиданное пророчество Шекспира

Эмоции отражают состояние души. Боль - состояние организма. Горькие эмоции влекут за собой боль, а боль всегда проявляется в эмоциях. Мы только что говорили о том, что природа позаботилась о регуляторах эмоций. Неужели, заложив в организме формирование болевых ощущений, природа не создала "контролеров", регулирующих степень выраженности их проявления? Оказывается, создала. Последние открытия нейрофизиологов показали: прямое отношение к боли имеют две группы пептидов - вещество Р и эндорфины.

Вещество Р известно сравнительно давно. Его открыли в 1931 году американские ученые У. Эйлер и Дж. Гаддум. Свое название (которое не отражает никаких биологических свойств этого пептида) оно получило от английского слова "power" - порошок. А вот эндорфины были названы так из-за своего действия - ЭНДогенные мОРФИНЫ.

Если вещество Р является медиатором и модулятором боли, то эндорфины - эти наркотики внутри нас - боль притупляют. Чем больше вещества Р, тем боль сильнее, чем больше эндорфинов, тем боль слабее.

Честь открытия эндорфинов принадлежит американцу Э. Дж. Симону из Нью-Йоркского университета и ученому из Абердина в Шотландии Дж. Костерлицу. Первый показал, что в головном мозге некоторые нервные клетки имеют специфические рецепторы, с которыми соединяется морфий, а второй, узнав об открытии Симона, решил, что вряд ли это случайная находка. По всей видимости, рецепторы должны быть предназначены для восприятия собственного морфия, секретируемого организмом, и его следует искать. Работы группы Костерлица завершились успехом: были открыты эндорфины. Позже установили, что имеются вещества, подобные эндорфинам, но с меньшим молекулярным весом. Их назвали энкефалинами (encephalos - мозг), а общее название тем и другим дали - эндогенные оппиаты.

В медицинской науке вокруг эндогенных оппиатов поднялся настоящий ажиотаж. Противоболевая эффективность эндорфинов выше, чем у морфия. В отличие от него они, синтезируясь в организме, не дают побочных эффектов и не вызывают привыкания. Проблема медицинская (избавление от боли) переросла в проблему социальную. Появилась реальная возможность, научившись управлять уровнем эндорфинов, избавиться от применения морфия и других наркотиков, прекратить их выпуск, и тем самым успешно бороться с наркоманией.

Фармакологи, представители других областей биологии и медицины устремили свои поиски в этом направлении. Сегодня уже достигнуты большие успехи: достаточно подробно изучены места синтеза эндогенных оппиатов (оказалось, что, помимо нервных клеток, они вырабатываются в некоторых клетках АПУД-системы желудка, поджелудочной железы и других органов), их функциональные свойства, синтезированы вещества, способные регулировать их секрецию. Последнее обстоятельство считается особенно важным. Оно находит уже клиническое применение. В литературе появились сообщения об успешно проведенных небольших операциях, при которых для обезболивания использовали не наркоз общепринятыми средствами, а препараты, усиливающие синтез эндорфинов в организме человека.

Поиски продолжаются… "Открытие эндорфинов, - пишут в парижском журнале "Пуэн" И. Баррер и Ф. Жирон, - без сомнения, означает открытие нового пути к заветной цели - к идеальному обезболиванию".

Эндорфины, являясь "родными" для организма наркотическими веществами, играют немалую роль и в формировании вредных привычек. Оказалось, что выкуренная сигарета способствует кратковременному выбросу эндорфинов в кровь, что, естественно, влечет за собой чувство расслабления, комфорта, успокоения. Ученые сейчас вплотную заняты вопросом: какой компонент табачного дыма является "пусковым фактором" выброса эндорфинов. Установив и исключив это вещество из табака, можно ожидать отсутствия описанного эффекта выкуренной сигареты, что может привести к снижению потребления папирос и сигарет. Табачный дым - источник многих бед для организма. Шведский врач М. Симмонс подсчитал, что за год курящие шведы поглощают с сигаретным дымом около 108 тонн смол. Этого количества достаточно для асфальтирования 800 квадратных метров шоссе. Профессор Т. Клец вывел уравнение риска: вред от 100 выкуренных сигарет равен тому, который организм человека получает в результате года работы с токсическими веществами или от вождения автомобиля без остановок на расстояние 6 тысяч километров.

Интересные данные получены и об участии эндорфинов в формировании пристрастия к алкоголю. Специальными приемами у животных (крыс, кроликов) можно создать влечение к алкоголю. Такие животные постоянно стремятся к приему спирта, в организме у них возникают соответствующие биологические перестройки. Эксперименты показали, что в мозге крыс-алкоголиков содержится меньше эндорфинов, чем у животных-трезвенников. Если им вводить искусственно синтезированные эндорфины, они начинают "пьянствовать" меньше, чем контрольные животные. Дефицит эндорфинов, конечно, не единственная причина алкоголизма, хотя и важная составная часть механизма этого тяжелого патологического процесса. В Академии медицинских наук СССР создана специальная научная программа "Физиологически активные пептиды", которую возглавляет академик АМН СССР С. Дебов. В рамках этой программы разрабатываются пути поиска эффективных средств лечения алкоголизма на основе использования эндогенных оппиатов.

Поистине пророческими оказались слова В. Шекспира: "Лекарство наше в нас самих лежит".