Биороль гормонов.

Гормоны регулируют многие жизненные процессы – метаболизма, функции клеток и органов, матричные синтезы (транскрипцию, трансляцию) и другие процессы, определяемые геномом (пролиферацию, рост, дифференцировку, адаптацию, клеточный шок, апоптоз и др.)

Рис. 12.1. Схема взаимосвязи регуляторных систем организма.

Эндокринная система функционирует в тесной взаимосвязи с нервной системой как нейроэндокринная.

1. Синтез и секреция гормонов стимулируются внешними и внутренними сигналами, поступающими в ЦНС.

2–3. Эти сигналы по нейронам поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез пептидных рилизинг-гормонов (либеринов и статинов), которые стимулируют или ингибируют синтез и секрецию гормонов передней доли гипофиза.

4–5. Гормоны передней доли гипофиза (тропные гормоны) стимулируют образование и секрецию гормонов периферических эндокринных желез, которые поступают в кровь и взаимодействуют с клетками-мишенями.

Уровень гормонов в крови поддерживается благодаря механизмам саморегуляции (регуляция по принципу обратной связи). Изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях подавляет синтез гормонов в эндокринной железе или в гипоталамусе (6, 7). Синтез и секреция тропных гормонов подавляется гормонами эндокринных желез (8).

 

Классификация гормонов

Гормоны классифицируются по химическому строению, биологическим функциям, месту образования и механизму действия.

Классификация по химическому строению.

По химическому строению гормоны делят на 3 группы (табл. 12.1):

1. пептидные или белковые;

2. производные аминокислот;

3. стероидные

4. производные арахидоновой кислоты – эйкозаноиды (оказывают местное действие)

Классификация гормонов по химическому строению

Пептидные (белковые)

1. Кортикотропин

2. Соматотропин

3. Тиреотропин

4. Пролактин

5. Лютропин

6. Лютеинеизирующий гормон

7. Фолликулостимули-рующий гормон

8. Мелоноцитстимули-рующий гормон

9. Вазопрессин

10. Окситоцин

11. Паратгормон

12. Кальцитонин

13. Инсулин

14. Глюкагон

Производные аминокислот

1. Адреналин

2. Норадреналин

3. Трийодтиронин (Т3)

4. Тироксин (Т4)

Стероиды

1. Глюкокортикоиды

2. Минералокорти-коиды

3. Андрогены

4. Эстрогены

5. Прогестины

6. Кальцитриол

Клетки некоторых органов, не относящихся к железам внутренней секреции (клетки ЖКТ, клетки почек, эндотелия и др.), также выделяют гормоноподобные вещества (эйкозаноиды), которые действуют в местах их образования.

Классификация гормонов по биологическим функциям

По биологическим функциям гормоны можно разделить на несколько групп (табл. 12.2.)

Таблица 12.2. Классификация гормонов по биологическим функциям.

Эта классификация условна, поскольку одни и те же гормоны могут выполнять разные функции. Например, адреналин участвует в регуляции обмена липидов и углеводов и, кроме этого, регулирует артериальное давление, частоту сердечных сокращений, сокращение гладких мышц. Эстрогены регулируют не только репродуктивную функцию, но и оказывают влияние на обмен липидов, индуцируют синтез факторов свертывания крови.

Классификация по месту образования

По месту образования гормоны делятся на гормоны:

1. гипоталамуса

2. гипофиза

3. щитовидной железы

4. паращитовидных желез

5. поджелудочной железы

6. надпочечников

7. половых желез.

Классификация по механизму действия

По механизму действия гормоны можно разделить на 3 группы:

1. Гормоны, не проникающие в клетку и взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные, белковые гормоны, адреналин). Сигнал передается внутрь клетки с помощью внутриклеточных посредников (вторичные мессенджеры). Основной конечный эффект – изменение активности ферментов;

2. гормоны, проникающие в клетку (стероидные гормоны, тиреоидные гормоны). Их рецепторы находятся внутри клеток. Основной конечный эффект – изменение количества белков-ферментов через экспрессию генов;

3. гормоны мембранного действия (инсулин, тиреоидные гормоны). Гормон является аллостерическим эффектором транспортных систем мембран. Связывание гормона с мембранным рецептором приводит к изменению проводимости ионных каналов мембраны.

Основные свойства и особенности действия гормонов

1. Высокая биологическая активность. Гормоны регулируют метаболизм в очень малых концентрациях – 10–8 – 10–11М.

2. Дистантность действия. Гормоны синтезируются в эндокринных железах, а биологические эффекты оказывают в других тканях-мишенях.

3. Обратимость действия. Обеспечивается адекватным ситуации дозированным освобождением и последующими механизмами инактивации гормонов. Время действия гормонов различно:

• пептидные гормоны: сек – мин;

• белковые гормоны: мин – часы;

• стероидные гормоны: часы;

• йодтиронины: сутки.

4. Специфичность биологического действия.

5. Плейотропность (многообразие) действия. Например, катехоламины рассматривались как краткосрочные гормоны стресса. Затем было выявлено, что они участвуют в регуляции матричных синтезов и процессов, определяемых геномом: памяти, обучения, роста, деления, дифференциации клеток.

6. Дуализм регуляций (двойственность). Так, адреналин как суживает, так и расширяет сосуды. Йодтиронины в больших дозах увеличивают катаболизм белков, в малых – стимулируют анаболизм.

 

Рецепторы гормонов

Биологическое действие гормонов проявляется через их взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней. Клетки, наиболее чувствительные к влиянию определенного гормона, называют клеткой-мишенью. Специфичность гормонов по отношению к клеткам-мишеням обусловлена наличием у клеток специфических рецепторов, которые входят в состав плазматических мембран.

Рецепторы – это специфические структуры клетки, обладающие высоким сродством по отношению к одному определенному гормону.

Рецепторы по химической природе являются, сложными белками (гликопротеинами). Рецепторы пептидных гормонов и адреналина располагаются на поверхности мембраны и содержат три домена. Первый домен расположен на внешней стороне клеточной мембраны, содержит гликозилированные участки и обеспечивает узнавание и связывание гормона. Второй домен – трансмембранный. Третий (цитоплазматический) домен создает химический сигнал в клетке.

Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов содержат три функциональные области:

1. домен узнавания и связывания гормона;

2. домен связывания с ДНК;

3. домен, отвечающий за связывание с другими белками, вместе с которыми участвует в регуляции транскрипции.

 

Механизм передачи гормональных сигналов через мембранные рецепторы

Гормоны (первичные посредники) связываются с рецепторами на поверхности клеточной мембраны и образуют комплекс гормон-рецептор. Этот комплекс трансформирует сигнал первичного посредника путем изменения концентрации внутри клетки вторичных посредников. Вторичными посредниками являются: циклический АМФ (цАМФ), цГМФ, инозитолтрифосфат (ИФ3), диацилглицерол (ДАГ); Са2+, NO (оксид азота II).

Аденилатциклазная система.

Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ действуют через систему, включающую: белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу.

Известно более 200 различных G-белков. В отсутствие гормона G-белок связан с ГДФ и неактивен. Образование комплекса гормон-рецептор приводит к конформационным изменениям G-белка, замене ГДФ на ГТФ и активации G-белка. Существуют GS-стимулирующий и GI-ингибирующий аденилатциклазу белки.

Последовательность событий, приводящих к изменению активности аденилатциклазы:

1. связывание гормона с рецептором;

2. комплекс гормон-рецептор взаимодействует с G-белком, изменяя его конформацию;

3. вследствие изменения конформации G-белка происходит замена ГДФ на ГТФ;

4. комплекс GS-белок•ГТФ активирует аденилатциклазу (комплекс GI-белок•ГТФ ингибирует аденилатциклазу);

5. активация аденилатциклазы приводит к увеличению скорости образования цАМФ из АТФ.

Далее образовавшийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А. Активированная протеинкиназа А фосфорилирует ферменты и другие белки, что сопровождается изменением функциональной активности белков-ферментов (активацией или ингибированием).

Протеинкиназа – это внутриклеточный фермент, который может существовать в двух формах. В отсутствие цАМФ протеинкиназа представлена тетрамером, состоящим из двух каталитических (2С) и двух регуляторных (2R) субъединиц (неактивный фермент). В присутствии цАМФ протеинкиназный комплекс обратимо диссоциирует на одну 2R-субъединицу и две свободные каталитические субъединицы С. Субъединицы С обладают ферментативной активностью.

Гуанилатциклазная система.

Эта система, генерирующая цГМФ как вторичный посредник, сопряжена с гуанилатциклазой. Этот фермент катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ (подобно аденилатциклазе). Молекулы цГМФ могут активировать транспортные системы мембран клеток или активируют цГМФ-зависимую протеинкиназу G, которая участвует в фосфорилировании других белков в клетке.

Циклические нуклеотиды запускают каскады реакций аденилатциклазного или гуанилатциклазного механизмов регуляции активности ферментов. Одна молекула гормона, активирующая рецептор, может «включать» несколько G-белков. Каждый из них в свою очередь активирует несколько молекул аденилатциклазы с образованием тысяч молекул цАМФ или цГМФ. Образующийся вторичный посредник усиливает сигнал в тысячу раз. Суммарное усиление сигнала равно 106 – 107 раз.

Снятие гормонального сигнала достигается уменьшением концентрации вторичного посредника. Реакции превращения цАМФ или цГМФ в неактивные метаболиты АМФ или ГМФ катализируют ферменты фосфодиэстеразы.

Оксид азота.

Оксид азота образуется из аминокислоты аргинина при участии сложной Са2+-зависимой ферментной системы, названной NO-синтазой, которая присутствует в нервной ткани, эндотелии сосудов, тромбоцитах и других тканях. В клетках-мишенях NO взаимодействует с входящим в активный центр гуанилатциклазы ионом железа и способствует быстрому образованию цГМФ. Образовавшийся цГМФ вызывает расслабление гладклй мускулатуры сосудов. Однако действие NO кратковременно, несколько секунд. Подобный эффект, но более длительный оказывает нитроглицерин, который медленнее освобождает NO.

Са 2+ -мессенджерная система.

Ионам Са2+ принадлежит центральная роль в регуляции многих клеточных функций: регуляция метаболизма, сократительная и секреторная активность, адгезия и клеточный рост. Содержание ионов Са2+ в клетке в 5000 – 10 000 раз ниже, чем во внеклеточной жидкости, и этот Са2+ связан с митохондриями или эндоплазматическим ретикулумом. Гормональный сигнал приводит к резкому повышению концентрации Са2+, поступающего через мембраны из внеклеточной жидкости или из внутриклеточных источников (митохондрии и ЭПР). Са2+ связывается с внутриклеточным регуляторным белком кальмодулином, имеющим 4 центра для связывания Са2+. Комплекс Са2+-кальмодулин, активирует специфическую Са2+-кальмодулинзависимую протеинкиназу, которая фосфорилирует ферменты и регулирует их активность. Отмена эффектов, опосредованных ионами Са2+, осуществляется с помощью кальцийсвязывающих белков типа кальциневрина.

Инозитолтрифосфатная система.

Функционирование инозитолтрифосфатной системы передачи гормонального сигнала обеспечивают: рецептор, фосфолипаза С, белки и ферменты мембран и цитозоля:

1. связывание гормона с рецептором приводит к активации фосфолипазы С;

2. фосфолипаза С катализирует расщепление мембранного фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата на два вторичных посредника – диацилглицерол и инозитолтрифосфат (ИФ3);

3. ИФ3 усиливает поступление Са2+ в цитозоль и обеспечивает его регуляторные эффекты (см. раздел 4);

4. диацилглицерол активирует протеинкиназу С;

5. конечный эффект обоих посредников – фосфорилирование внутриклеточных белков и ферментов и изменение их активности.

 

Механизм передачи гормонального сигнала через внутриклеточные рецепторы

Передача сигнала гормонов с липофильными свойствами (стероидные гормоны) и тироксина возможна при прохождении их через плазматическую мембрану клеток-мишеней. Рецепторы гормонов находятся в цитозоле или ядре. Ядерные и цитозольные рецепторы содержат ДНК – связывающий домен.

Последовательность событий, приводящих к активации транскрипции:

1. проникновение гормона через билипидный слой мембраны в клетку;

2. образуется комплекс гормон-рецептор, который перемещается в ядро клетки и взаимодействует с регуляторным участком: ДНК-энхансером или сайленсером;

3. при взаимодействии с энхансером увеличивается (при взаимодействии с сайленсером - уменьшается) доступность промотора для РНК-полимеразы;

4. соответственно увеличивается (уменьшается) скорость транскрипции структурных генов и скорость трансляции;

5. изменяется количество белков (в том числе ферментов), которые влияют на метаболизм и функциональное состояние клетки.

Эффекты гормонов, которые передают сигнал посредством внутриклеточных рецепторов, реализуются через определенный промежуток времени, так как на протекание матричных процессов (транскрипция и трансляция) требуется несколько часов.

 

Передача сигналов через рецепторы, сопряженные с ионными каналами

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, являются интегральными мембранными белками, состоящими из нескольких субъединиц. Они действуют одновременно как ионные каналы и как рецепторы, которые способны специфически связывать с внешней стороны эффектор, изменяющий их ионную проводимость. Эффекторами такого типа могут быть гормоны (например, инсулин) и нейромедиаторы (ацетилхолин и др.).