Как обучить иммунную систему

Карл-Хайнц Вилберс открывает коробочку и вынимает четыре блистера таблеток. Мифортик, такролимус… Он читает эти названия ежедневно, от них теперь зависит его жизнь. Сегодня есть еще одна таблетка – большая белая капсула, чуть пахнущая рыбой. Перед приемом он включает CD-плеер и выбирает «Help me» в исполнении Джонни Кэша. Наливает в стакан ярко-зеленую жидкость с острым запахом лаванды.

Карл-Хайнц – психиатр на пенсии из города Эссена, что на севере Германии. Он человек серьезный и педантичный, с тихими, почти меланхоличными манерами и в маленьких, с тонкой оправой очках. Шестнадцать лет назад у него отказали почки. Он говорит, что неизвестно почему, хотя самыми частыми причинами бывают диабет и артериальная гипертензия. Он стал одним из 80 тысяч немцев, чья жизнь зависит от диализа – процедуры, в ходе которой кровь регулярно пропускается через аппарат, фильтруется, избавляется от продуктов распада и возвращается в тело.

Он бывает прикован к аппарату по девять часов четыре-пять раз в неделю. Карлу-Хайнцу повезло, он устроил себе диализ на дому. «Но ночь не проспишь, – говорит он. – Включается сигнальное устройство. Надо проверить аппарат, сменить жидкости. В руке сидят две здоровенные иглы». Он показывает большой рубец на внутренней стороне предплечья, где ночь за ночью находятся иглы.

Он жил. Он все еще мог выгуливать собаку и рисовать. Но зависимость от аппарата лишила его возможности путешествовать, и шансы на счастливую старость с женой и дочерью были невелики. Средняя продолжительность жизни у таких больных – пять лет.

После двенадцати лет диализа Карл-Хайнц шел к успеху, и, когда ему наконец предоставили возможность пересадки почки, он сказал «да», хотя с некоторой тревогой. «После этого моя жизнь разительно изменилась, – говорит он. – Появилась свобода. Мобильность». Он сообщает, что за четыре года после трансплантации съездил с женой к дочери в Озерный край, в Соединенное Королевство, – путешествие, невозможное при диализе. Они дважды побывали в Нью-Йорке и собираются отправиться на юг Англии.

За это он заплатил высокую цену. Он больше не прикован к аппарату, но вынужден до конца дней принимать сильнодействующие иммуносупрессоры, чтобы организм не отверг чужеродный орган. Это чревато риском опасных инфекций, и он живет под постоянной угрозой развития рака. Есть и неврологические побочные эффекты: он страдает от болезненного жжения в ступнях. Вдобавок препараты токсичны, и это подвергает нагрузке его драгоценную почку. Излишне понизишь дозу – и организм ее отвергнет. Повысишь – и отравленный орган откажет.

«Help me» – одна из любимых песен Карла-Хайнца; он выбрал ее, потому что она сообщает умиротворенный, задумчивый настрой. Слушая, он проглатывает капсулу и запивает ее лавандовым напитком. Он знает, что, в отличие от других таблеток в его пластмассовой коробочке, капсулы не содержат никаких активных веществ. Он принимает их как участник новаторских испытаний, призванных выяснить, способен ли его ритуал – питье, таблетка, музыка – скорректировать реакцию организма на трансплантат, в данном случае – ослабить ее больше, чем действие лекарств.

До сих пор мы рассматривали эффекты плацебо, опиравшиеся на сознательные веру и ожидания. Вы думаете, что таблетка или инъекция произведет определенный эффект, после чего так и случается. Хотя такие фиктивные методы способны произвести соматические изменения, они влияют в основном на субъективные симптомы вроде боли – на то, что мы чувствуем, а не на основное заболевание. Но Карл-Хайнц надеется, что его сознание запустит другой механизм, который сможет повлиять на фундаментальные биологические функции, включая иммунную систему.

Рекомендатели говорят, что этот феномен способен снизить дозу лекарств для таких больных, а также для тех, кто страдает от аллергий, аутоиммунных расстройств и даже рака. Но этот метод далек от общепринятой медицины, и большинство иммунологов едва признает даже его существование.

Представьте, что в вазе с фруктами у вас лежит круглый желтый лимон. У него гладкая на ощупь, блестящая и пористая кожура. Теперь положите лимон на тарелку и разрежьте на четыре части. Сок стекает по лезвию ножа на пальцы, острый и терпкий запах бьет в нос. Вы берете дольку и отмечаете, как блестит мякоть, как отражается свет от сотен крошечных ячеек с жидкостью, каждая из которых готова лопнуть. Затем вы надкусываете дольку и причмокиваете, ощущая на языке кислый сок.

Скривились ли вы, читая эти строки? Заработали ли слюнные железы, готовя язык к неизбежному поступлению кислоты? Если да, то вы наверняка уже ели лимоны и усвоили соответствующую физиологическую реакцию. Но вот что важно: вам больше незачем есть лимоны, чтобы испытать эти изменения. Ваш организм запускает их автоматически в ответ на вид, запах или просто мысль о лимоне задолго до того, как вы вкусите сок по-настоящему.

Такая форма обучения, при котором мысленный сигнал запускает соматическую реакцию, называется обусловливанием. Ее открыл в 1890-х знаменитый русский физиолог Иван Павлов. Павлов изучал выделение слюны у собак, когда им приносили пищу. Он заметил, что слюнотечение начиналось, едва он входил в помещение и независимо от того, с едой или без нее. Собаки научились связывать его присутствие с кормлением. Спустя какое-то время они реагировали на него, как на мясо.

Павлов показал, что может приучить собак связывать с пищей любой стимул – электрический разряд, например, или вспышку света, или звонок. Когда связь усваивалась, сигнала хватало, чтобы у собак текла слюна. Это отличный пример того, как организм не просто слепо реагирует на осязаемые вещи – тот же лимонный сок на языке, – но пользуется психологическими сигналами, чтобы быть на шаг впереди.

Такие предвосхищающие реакции готовят нас к важным биологическим событиям вроде приема пищи или секса. Урчание в животе при взгляде на часы или звуке заставки к радионовостям подсказывает вам, что наступило время ланча. Вы возбуждаетесь от голоса любимого человека или от аромата его духов. (Психологи обусловливали сексуальное возбуждение у волонтеров нейтральными изображениями, показывая им то ружья, то копилки и просто сочетая эти картинки с эротическими клипами.) Если вы вспомните песню, которой вас баюкала мать, то успокоитесь, а ваше сердцебиение замедлится.

Другие обусловленные реакции развились для защиты, они готовят нас к бегству от опасности или побуждают обойти ее стороной. Если кого-то в детстве покусала собака, то в дальнейшем хватает одного ее вида, чтобы сердце забилось от страха (это основа многих фобий). Если от какой-то пищи расстраивается желудок, то впоследствии нас тошнит от одного ее запаха или мысли о ней. Бывает, что нам становится плохо даже от конкретного места, которое ассоциируется с тошнотой; вот поэтому многих людей, получающих химиотерапию, тошнит по прибытии в больницу еще до начала лечения.

Все это хорошо известно. Эксперименты Павлова прославили его на весь мир. Однако большинство ученых, не говоря о нас, людях несведущих, не знает, что обусловливание может запускать и плацебные реакции. Если мы принимаем таблетки с активным веществом, то приучиваемся связывать их с определенным физиологическим изменением. В дальнейшем, принимая плацебо, которое выглядит так же, мы можем испытать аналогичные ощущения. Дело в автоматической реакции организма, которая не зависит от понимания фиктивности препарата. Она запускается осознанными психологическими сигналами – таких эффектов не бывает, если принять плацебо в состоянии седации или неведения.

Плацебные реакции, основанные на физиологическом обусловливании, нередко дополняют те, что опираются на осознанное ожидание. Так, по словам Бенедетти, процент тех его волонтеров, что реагируют на плацебные анальгетики, крайне изменчив – от 0 до 100 в зависимости от условий. Но если он начинает с серии идентичных на вид инъекций активного вещества, то число тех, кто впоследствии реагирует на плацебо, подскакивает до надежных 95–100 %. «Можно побиться об заклад, что отреагируют все», даже зная, что последняя инъекция фиктивна.

Пригодятся ли такие реакции в медицине? Из первой главы нам известно о том, как педиатр Адриан Сандлер из Северной Каролины проверил на эффективность секретин как средство против аутизма и обнаружил, что тот не лучше плацебо. Однако его поразило резкое улучшение состояния детей из обеих групп, и он не смог пренебречь этим открытием. Любой препарат, показавший себя в исследовании не менее действенным, чем плацебо, должен рассматриваться как сильное средство, но этот эффект игнорировался, ибо был обусловлен не фармакологией, а сознанием. Сандлер начал знакомиться на досуге с литературой о плацебо, прикидывая, как им воспользоваться, не обманывая родителей.

Самым частым диагнозом у детей, с которым он сталкивался ежедневно, был дефицит внимания с гиперактивностью (ДВСГ). Как явствует из названия, такие дети невнимательны, гиперактивны, импульсивны. Они постоянно болтают и ерзают, не умеют ждать в очереди и не способны сосредоточиться на уроках. Медикаментозная терапия обуздывает симптомы, но все равно порождает проблемы: от вспышек раздражения по вечерам, когда действие препаратов заканчивается, до снижения веса и замедления роста. «Приходится балансировать, – говорит он, – в попытке подобрать дозу, которая приносит достаточное облегчение и не чревата избыточными побочными эффектами».

Сандлер заинтересовался, поможет ли плацебо таким детям справиться с симптомами при более низких дозах лекарств. Он решил назначить плацебо честно, как часть режима, который задействует и ожидания, и обусловливание. В двухмесячных испытаниях приняли участие 70 пациентов с ДВСГ в возрасте от шести до двенадцати лет.

Детей произвольно разбили на три группы. Одной назначили режим обусловливания. На протяжении месяца эти дети получали обычное медикаментозное лечение, но также и бело-зеленые капсулы – пациенты знали, что это пустышки, но Сандлер надеялся, что они привыкнут ассоциировать плацебо с физиологической реакцией на активные препараты. В течение второго месяца они получали плацебо вкупе с половинной дозой обычного лекарства.

Сандлер сравнил этих пациентов с участниками двух контрольных групп, где не было обусловливания. Одна первый месяц получала полную дозу обычных лекарств, вторая – половинную, как в группе обусловливания. Последняя группа все время получала лекарства в полной дозировке.

Сандлер обнародовал результаты в 2010 году. Как и ожидалось, у членов контрольной группы, получавших половинную дозу, симптомы значительно наросли за второй месяц испытаний, однако в группе обусловливания изменений не было и ее члены чувствовали себя не хуже, чем те, что получали полную дозу. Вообще, имелись намеки на то, что этим детям даже стало лучше, они меньше страдали от побочных эффектов.

Это первое и единственное испытание, в котором детям неприкрыто давали плацебо. Сандлер говорит, что идея пришлась по душе и им, и родителям, что больше половины из них захотели продолжить прием плацебо, когда исследование закончилось. «Это лучшее лекарство, какое я принимал, – сказал потом один ребенок. – По-моему, оно перехитрило мозг и убедило его, что поможет». Исследование Сандлера скромно и носит предварительный характер, но в сочетании с открытиями Бенедетти намекает, что врачи могут без всякого обмана прибегать к простому обусловливанию, чтобы повысить эффективность плацебо.

Лично меня это открытие взволновало. При сочетании ожиданий с обусловливанием этически назначенное плацебо может снизить дозы лекарств для миллионов пациентов, страдающих как от боли и депрессии, так и от болезни Паркинсона и ДВСГ.

Однако в условных реакциях есть и еще кое-что, открывающее совершенно новые возможности. Эти выученные, бессознательные ассоциации не ограничиваются субъективными симптомами – той же отвлекаемостью при ДВСГ, – которые сглажены традиционными эффектами плацебо. Они могут влиять и на иммунную систему, давая сознанию возможность стать оружием в войне организма с болезнью. Иначе говоря, сознанию по силам много большее, чем простое улучшение самочувствия и дееспособности. Посредством обусловливания оно решает вопросы жизни и смерти.

Еще несколько десятилетий назад ученые отрицали такую возможность. Затем им пришлось переосмыслить свои представления благодаря двум случайным открытиям и храброй девушке по имени Маретта.

В 1975 году психолог Рочестерского университета в Нью-Йорке Роберт Адер изучал феномен вкусового отвращения, при котором тошнит от пищи, вызвавшей тошноту в прошлом. Он хотел выяснить, сколь длительны такие выученные ассоциации, а потому начал потчевать крыс подслащенной сахарином водой. Это было бы лакомством, но он сочетал воду с инъекциями, от которых животным делалось плохо. Потом Адер дал крысам просто сладкую воду. Как он и ожидал, они связали сладкий вкус с недомоганием и пить не стали.

Тогда Адер подверг их насильственному кормлению через пипетку, желая проверить, как скоро они забудут негативную ассоциацию. Предстоял самый обычный эксперимент, но то, что случилось с крысами, показалось черной магией. На этой стадии опыта Адер не давал им ничего, кроме подслащенной воды без всяких препаратов. Но им не стало лучше. Наоборот: они околели одна за другой.

В намерении выяснить, что их убило, Адер внимательнее присмотрелся к веществу, провоцировавшему у крыс недомогание. Это был цитоксан, который не только вызывает боли в желудке, но и подавляет иммунную систему. Доза была ниже смертельной, и Адер пришел к радикальному выводу. Когда он обусловливал крыс, они приучились не только чувствовать себя плохо. Добавочные «дозы» сладкой воды заодно подавили иммунную систему – настолько, что у них развились смертельно опасные инфекции. Это было поразительное открытие, из которого следовало, что обусловливание затрагивает куда большее число реакций, чем слюноотделение, сердцебиение и кровоток. Уязвима и наша иммунная система.

Иммунологи сочли это лженаукой. «Иммунная и нервная системы считались полностью независимыми, – говорит Манфред Шедловски, медицинский психолог из Эссенского университета. – Иммунологи расценили открытие Адера как бред». Биологи были убеждены, что иммунная система функционирует изолированно и реагирует на чужеродные вторжения и дефекты без помощи головного мозга. Адер скончался в 2011 году, но его дочь Дебора говорит, что он приписал свою догадку тому факту, что не впитал эту догму, будучи психологом, а не иммунологом. «Я попросту не знал, – говорил он. – Я понятия не имел, что иммунную систему считают не связанной с мозгом».

Итак, несмотря на поразительность открытия Адера, его поначалу не приняли. Главной бедой было то, что в 1970-х он не смог объяснить механизм обусловливания иммунной системы. Он выступил против целых поколений иммунологов, которые не сомневались в отсутствии сообщения между мозгом и иммунной системой. Они не собирались менять свои взгляды без прямого доказательства этой связи на соматическом уровне.

Они получили его через несколько лет. Дэвид Фелтен, невролог медицинского факультета Индианского университета, изучал ход нервных волокон в тканях мышей, прослеживая его при помощи мощного микроскопа. В частности, его интересовала сеть вегетативной нервной системы, которая контролирует такие функции организма, как сердцебиение, артериальное давление и пищеварение. Наша нервная система делится на центральную, в нее входят головной и спинной мозг, и периферическую, которая охватывает весь организм. Периферическая нервная система делится, в свою очередь, на два отдела. Первый, соматическая нервная система, занимается сознательными посылами – доносит наши приказы до мышц, благодаря чему мы двигаемся, и передает в головной мозг болевые, температурные и другие ощущения. Второй отдел, вегетативная нервная система, управляет физиологическими системами, которые считаются не подверженными сознательному контролю.

Изучая различные отделы вегетативной нервной системы, Фелтен, как и рассчитывал, обнаружил ее связь с кровеносными сосудами животных. Но затем он увидел нечто совершенно неподобающее: нервы вступали в самую толщу органов иммунной системы – селезенки и вилочковой железы (где развиваются и накапливаются белые кровяные тельца). Как он впоследствии сказал репортеру телевизионной компании Пи-би-эс, «мы увидели нервные волокна повсюду, иной раз они вступали в самый центр клеток иммунной системы».

Он проверил и перепроверил свои результаты, исключая ошибку в идентификации тканевых срезов. «Я чуть ли не боялся слово вымолвить. Вдруг мы что-то прошляпили и выставимся дураками?» Но факт того, что нервы напрямую соединяются с клетками иммунной системы, был налицо. Это стало неопровержимым доказательством прочной связи между иммунной системой и головным мозгом.

Фелтен вспоминает, как его высмеяли в 1981 году, когда он впервые опубликовал эти данные. Однако его поддержал великий американский вирусолог Джонас Солк, который создал в 1950-х вакцину, покончившую с полиомиелитом. Фелтена так тронули слова Солка, что он выучил их наизусть: «Эта область исследования может оказаться поистине выдающейся для медицины, – сказал Солк. – Вы встретитесь с противодействием. Продолжайте плыть против течения».

Фелтен начал сотрудничать с Адером и его коллегой Николасом Коэном, а вскоре после этого перебрался к ним в Рочестерский университет. Сейчас эта тройка ученых получает солидное финансирование, работая в области так называемой «психонейроиммунологии». Они первыми высказали идею, что головной мозг и иммунная система совместно защищают нас от болезней.

Группа Фелтена продолжила изучать хитросплетение этих связей. Помимо соответствующих нервных волокон, на поверхности иммунных клеток нашлись рецепторы для нейротрансмиттеров – молекул-мессенджеров, которые вырабатываются мозгом, а также и сами новые нейротрансмиттеры, способные общаться с этими клетками. Вдобавок выяснилось, что коммуникация осуществляется в обоих направлениях. Такие психологические факторы, как стресс, могут стимулировать выделение нейротрансмиттеров, которые влияют на иммунные реакции, тогда как вещества, выделяемые иммунной системой, способны, в свою очередь, воздействовать на головной мозг – например, провоцировать сонливость, лихорадку и депрессию, которые приковывают нас к постели во время болезни.

Тем временем Адер продолжал изучать обусловленные иммунные реакции. Идея павловского обусловливания впиталась в культуру, но подавалась, как правило, в контексте сомнительного способа, которым власти контролируют сознание масс. В романе Олдоса Хаксли «О дивный новый мир» (1932) малышей-ходунков, обреченных работать на заводах, приучают чураться книг и цветов, воздействуя на них (малышей) резкими звуками и слабыми электрическими разрядами, а героя романа Энтони Берджеса «Заводной апельсин» (1962) пичкают препаратами, вызывающими тошноту, и затем заставляют смотреть кинохронику насилия. Адер хотел выяснить, нельзя ли использовать обусловливание иначе – в борьбе с болезнями.

Маретта Флайз была жизнерадостной школьницей из Миннеаполиса, штат Миннесота. У нее была копна кудрявых черных волос и бледное лунообразное лицо; она любила играть на трубе.

И вот в 1983 году, когда ей было одиннадцать, у нее обнаружили опасное для жизни заболевание – системную красную волчанку. Это аутоиммунная патология, при которой иммунная система ошибочно атакует клетки самого организма. При некоторых аутоиммунных заболеваниях страдают отдельные органы и клетки – мишени: ревматоидный артрит пожирает суставы, а диабет убивает те клетки поджелудочной железы, что вырабатывают инсулин. Однако при волчанке иммунная система идет войной на весь организм – суставы, кожу, а в тяжелых случаях – сердце, почки, легкие и головной мозг.

Маретте назначили стероиды с целью подавить ее обезумевшую иммунную систему. Она возненавидела их и жаловалась, что лицо у нее стало такое, «как будто проглотила дирижабль»; вдобавок начали выпадать волосы. По утрам, когда она просыпалась, вся подушка была в волосах. Затем девочка садилась завтракать, и волосы сыпались в тарелку.

В течение двух лет состояние Маретты стремительно ухудшалось, несмотря на лечение. Сначала она еще могла играть на трубе (вопреки запрету врачей), но потом болезнь поразила почки, начались судороги, повысилось давление, развилась рецидивирующая пневмония. Иммунная система уничтожила и важный фактор свертывания крови, что повлекло за собой эпизоды тяжелых кровотечений. Состояние Маретты стало настолько тяжелым, что врачи подумывали об удалении матки, боясь, что начнутся месячные и девочка погибнет от потери крови. В сентябре 1985 года начало отказывать сердце.

Поскольку жизнь Маретты была под угрозой, врачи решили, что выхода нет и придется назначить гораздо более мощный иммунодепрессант. Был выбран цитоксан – тот самый препарат, который применял в опытах с крысами Адер. Он весьма токсичен и в терапии людей еще был экспериментальным средством. В длинном перечне побочных эффектов присутствуют рвота, боли в желудке, тяжелые кровоизлияния, кровотечения и поражение почек и печени, а также развитие опасных для жизни инфекций и рака. Цитоксан оказался единственным шансом Маретты пережить волчанку, но был опасен почти так же, как само заболевание.

Педиатр Карен Олнесс, ныне работающая педиатром в университете «Кейс вестерн резерв», штат Огайо, была в то время одним из лечащих врачей Маретты, помогала ей справиться с болью и стрессом при помощи гипноза и биологической обратной связи. Она полюбила Маретту и не могла смириться с тем фактом, что пациентка вряд ли переживет последний кризис. Тогда мать Маретты, психолог, показала Олнесс одну из статей Адера, опубликованную в 1982 году.

Подопытные мыши в этом исследовании болели встречающимся у грызунов аналогом волчанки, который можно лечить цитоксаном. Как и в исходном эксперименте, Адер приучил группу мышей ассоциировать цитоксан с раствором сахарина. Затем он продолжил давать им сладкую воду, уменьшив дозу препарата вдвое. По сравнению с мышами, которым давали половинную дозу, но не обусловливали, у этих уменьшилась симптоматика и они прожили дольше, как те мыши, которые получали дозу полную. Мать Маретты спросила у Олнесс, нельзя ли чем-то подобным помочь и дочери. Нельзя ли уберечь ее от худших побочных эффектов, приучив иммунную систему реагировать на меньшую дозу лекарства?

Олнесс связалась с Адером, и он немедленно согласился разработать для Маретты программу обусловливания. Тем временем больничная комиссия по этике собралась на экстренное совещание. Она отметила отсутствие каких-либо данных о безопасности и действенности такого испытания для детей и взрослых. В другом случае это стало бы основанием для незамедлительного отказа. Но опасность полной дозы цитоксана для жизни Маретты была так велика, что комиссия сделала нечто беспрецедентное, невзирая на то что метод Адера никогда не испытывался на людях. Комиссия согласилась.

Главной проблемой Олнесс при разработке программы обусловливания Маретты стал выбор стимула для сочетания с цитоксаном. Сахарин действовал на мышей, так как раньше они не пробовали ничего сладкого, но человеку он известен слишком хорошо, чтобы сработать. Олнесс спросила у Маретты, какие ей нравятся запахи, и та ответила: плавательного бассейна и тушеного мяса. Но эти ароматы не фасуются в пузырьки. Чтобы облегчить Маретте научение четкой связи между препаратом и стимулом, Адер посоветовал Олнесс выбрать нечто особенное – мощное, незабываемое и ранее не известное пациентке.

Олнесс поспрашивала вокруг, попробовала разные виды уксуса, капли от кашля с конской мятой, леденцы с эвкалиптом и всевозможные ликеры. В итоге остановилась на жире тресковой печени. Она решила объединить рыбное снадобье с пикантными розовыми духами, надеясь повысить шансы на успех и задействовать не только вкусовые сосочки, но и обоняние.

Лечение началось с утра пораньше на следующий день после того, как совет по этике дал добро. Врач поставил Маретте капельницу, введя иглу в правую ступню. Когда цитоксан начал поступать в кровь, мать дала Маретте три глотка жира тресковой печени. «Меня сейчас вырвет!» – скривилась девочка. Олнесс откупорила пузырек и обрызгала помещение духами.

Этот странный ритуал с применением цитоксана, тресковой печени и духов повторялся раз в месяц на протяжении трех. После этого Маретта стала получать жир тресковой печени и вдыхать розовый аромат ежемесячно, но препарат – только раз в три месяца. К концу года она получила всего шесть доз цитоксана вместо обычных двенадцати.

Ее состояние стабилизировалось, а затем начало улучшаться. Она стала дольше обходиться без госпитализации, артериальное давление нормализовалось, а в кровь вернулся тот самый фактор свертывания. Она принимала только часть положенной дозы лекарства и реагировала точно так, как надеялись врачи. Волчанка не прошла, но симптомы были укрощены, и Маретта вновь перешла на более мягкие препараты. Через 15 месяцев она уже не принимала жир тресковой печени, но продолжала представлять себе розу и не сомневалась, что одна эта мысль – как мысль о лимоне, при которой у нас выделяется слюна, – способна усмирить ее иммунную систему. Маретта окончила школу и поступила в колледж, имея силы водить спортивную машину и играть на трубе в студенческой группе.

По одному этому случаю невозможно судить, действительно ли Олнесс преуспела в обусловливании иммунной системы Маретты, или ее состояние улучшилось бы само по себе. Но в 1996 году Адер опробовал этот метод на десяти пациентах с рассеянным склерозом. Он сочетал их лекарство, иммунодепрессант цитоксан, с анисовым сиропом. Впоследствии, когда сироп стали давать с таблеткой плацебо, иммунный ответ уменьшился у восьми пациентов – так же как на фоне приема активного препарата. Испытание было малым, но снова намекнуло на успешность обусловливания Маретты.

Увы, она не дожила до этого. По сообщению Олнесс, в конце концов сердце Маретты не выдержало побочного действия одного из лекарств. Она скончалась в День святого Валентина в 1995-м, ей было 22 года.

Я нахожусь в Германии, сижу за столом в комнате отдыха отделения медицинской психологии больницы при Эссенском университете. Со мною – два молодых ученых, Джулия Кирхгоф и Ванесса Несс, но они пришли не кофе пить. Кирхгоф достает из холодильника пластмассовую банку и снимает с отверстия пленку. Внутри находится жидкость яркого, чуть ли не неонового бирюзово-зеленого цвета. Кирхгоф наполняет три стакана, и мы салютуем друг другу. «Зубы и рот позеленеют, – предупреждает Несс. – Но это ненадолго».

Кирхгоф выпивает и хмурится. «Манфред сказал бы, что градуса мало», – говорит она. По мне, так на вид достаточно крепко, и я пробую. Глаза видят зеленое, но меня мгновенно затопляет волна пурпурного, нестерпимого вкуса лаванды. В остальном напиток мягкий и сладкий, но также и горький, все равно что выпить масла для ванн. Рот сводит, желудок тоже, а мозг не знает, как к этому отнестись. Цветовая дисгармония сочетается со смешением вкусов и запахов, и я почти чувствую, как возбуждаются в замешательстве нейроны.

Это обновленная версия тресковой печени и розовых духов Олнесс – клубничное молоко с зеленым пищевым красителем и небольшим количеством эфирного масла лаванды. Изобретение медицинского психолога Манфреда Шедловски, который продолжает захватывающие эксперименты Адера.

Отведав его питья, я иду к нему в кабинет, надеясь, что зубы у меня не такие уж неприлично зеленые. В помещении светло и просторно, выделяются красные кожаные кресла, черный куб кофейного столика и череда художественных полотен жены Шедловски, созданных в стиле геометрического искусства. Сам он дружески предлагает мне кресло и садится напротив. Он долговяз, белокурые волосы свободно свисают, усы закручены вверх. Когда приходит коллега и сообщает, что часть больничного кампуса эвакуируют из-за бомбы времен Второй мировой войны, только что найденной по соседству на участке, где ведется строительство, Шедловски остается невозмутим. «Спорим, это ваша!» – говорит он бодро.

Последние 15 лет Шедловски пытался преобразовать условные иммунные реакции из открытого Адером занятного, но в итоге случайного феномена в научно обоснованную терапию. Он пустился с места в карьер, пересадив в брюшные полости крыс дополнительные сердца. «Выглядит мудрено, но это обычнейший экспериментальный протокол», – уверяет он. У тех крыс, которым не давали лекарственных препаратов, трансплантат продержался в среднем дней десять, после чего был отвергнут организмом-хозяином. У тех, кому назначили иммунодепрессант, он продержался на три дня дольше.

Тогда Шедловски обусловил третью группу, пересадив крысам сердце только после того, как приучил их ассоциировать препарат со сладким вкусом. После операции они получали только сладкую воду. Дополнительные сердца продержались в среднем 13 дней – столько же, сколько у крыс, получавших лекарство. Поразительно, но Шедловски отсрочил отторжение трансплантата простой дрессировкой сознания.

По его словам, тогда «нам никто не поверил», однако он повторил результат в ряде других исследований. Он показал, что этот эффект блокируется хирургической перерезкой нерва, иннервирующего селезенку (того, что открыл Фелтен). А также то, что его можно усилить, сочетая обусловливание с крошечными дозами иммунодепрессантов. В таких дозировках сами эти лекарства не влияют на приживаемость трансплантированных сердец, но в сочетании с обусловливанием продолжительность жизни резко увеличивается. В одном исследовании у 20 % животных вторые сердца прожили месяцы – пока длился эксперимент Шедловски. Сладкий вкус и малая толика препарата защитили привой лучше, чем полная доза лекарства.

Для экспериментов с людьми Шедловски создал удивительный зеленый напиток. В испытаниях с участием здоровых волонтеров он показал, что такое обусловливание способно угнетать и человеческую иммунную систему, а если сочетать его с малыми дозами лекарственных препаратов, то эффект представляется стойким; иначе говоря, выученная ассоциация сохраняется. Затем, проводя испытание с участием 62 человек с аллергией на домашних пылевых клещей, он приучил пациентов ассоциировать зеленый напиток с эффектами антигистаминного препарата дезлоратадин.

Группа, получившая фиктивное обусловливание (ее члены думали, что их обусловливают, тогда как на деле – нет), сообщила об уменьшении симптомов аллергии. Когда им провели кожный тест, красные высыпания были мельче. Симптомы ослабли из-за сознательного ожидания – неприкрытого эффекта плацебо. Однако когда Шедловски оценил сам иммунный ответ, лежащий в основе симптоматики, тот оказался прежним. Число иммунных клеток сократилось только по добавлении обусловливания.

Так сможет ли Шедловски повторить результат с трансплантацией на людях? «Это вопрос на миллион долларов», – отвечает он.

Для выяснения этого он объединился с Оливером Витцке, нефрологом из больницы при Эссенском университете. Витцке говорит мне, что отторжение донорских почек иммунной системой хозяина – огромная проблема. В первый же год погибает примерно одна почка из десяти пересаженных. Половина таких больных умирает, другая возвращается на диализ. «Чтобы выжил привой, нам приходится активно угнетать иммунную систему», – объясняет он. Он постоянно балансирует, как делал Вилберс, и противодействует отторжению почек дозами лекарств, которые достаточно высоки, но не отравляют тот орган, который он пытается спасти.

Он говорит, что деятельность Шедловски всколыхнула его, так как он знает из опыта, что психологические факторы влияют на приживаемость трансплантатов. «Иммунная система тесно взаимодействует с головным мозгом. Я вижу в моей клинике, что привой отторгается у тех пациентов, которые переживают психологический кризис».

По его словам, молодые пациенты подвергаются особенному риску. Их жизнь нестабильна. Разрыв отношений или потеря работы из-за болезни способны подкосить их психологически. «В такой неопределенной ситуации они и лишаются трансплантатов». По-видимому, это отчасти связано с тем, что пациенты, находящиеся в состоянии стресса или депрессии, нерегулярно принимают лекарства. «Но у меня было много пациентов, насчет которых я как врач совершенно уверен, что они принимали свои таблетки».

Витцке осознал, что обусловливание может подавлять иммунную систему на фоне гораздо меньших доз лекарственных препаратов, тем самым спасая больных от наиболее опасных побочных эффектов, в частности – токсического поражения почек. Совместно с Шедловски он разработал протокол для проверки этой идеи на пациентах, перенесших трансплантацию. Отменять препараты сначала было слишком рискованно, и они организовали пилотное исследование с целью проверить, способен ли зеленый напиток угнетать иммунную систему сверх того, что достигается обычным режимом приема лекарств.

Одним из участников этого пилотного исследования был Карл-Хайнц. Ему пришлось три дня, утром и вечером, пить лавандовое варево вместе с обычными лекарствами. Во второй фазе исследования он делал то же самое, но увеличил число приемов напитка и таблетки плацебо еще на два раза в день. Чтобы максимально упрочить ассоциацию с лекарством, Шедловски просил волонтеров осуществлять ритуал в одной и той же обстановке, глотать таблетки и напиток в одном и том же месте под одну и ту же музыку. Карл-Хайнц начал с пульсирующих синтетических ритмов «Кислорода» – композиции Жана-Мишеля Жарра, но после остановился на более душевном Джонни Кэше.

Дополнительные порции зеленого напитка действительно подавили иммунную систему у всех трех участников исследования, включая Карла-Хайнца. Они уменьшили число иммунных клеток во всех популяциях, превышавших ранее норму, по оценке Шедловски, на 20–40 % (на пике действия лекарств). Одного этого мало, чтобы судить об эффективности программы лечения, но обнадеживает то, что сейчас, когда я пишу эти строки, Шедловски и Витцке приступают к более емкому испытанию с участием около 50 больных. Если метод сработает, они опробуют обусловливание на фоне отмены какой-то части препаратов.

Шедловски верит, что эта техника позволит снизить дозы лекарств для пациентов с другими трансплантатами, а также с такими аутоиммунными заболеваниями, как волчанка и рассеянный склероз. В серии опытов, поставленных в Алабамском университете в 1980-х и 1990-х, ученые приучали мышей ассоциировать запах камфары с препаратом, активирующим естественные клетки-убийцы (разновидность иммунных, которые борются с раком), а затем пересаживали им агрессивные опухоли. После трансплантации обусловленным мышам давали только камфару, но они жили дольше, чем те, что получали иммунотерапию. В одном эксперименте два обусловленных животных полностью выздоровели от рака, хотя не получали никаких активных препаратов. Эти результаты показывают, что мыши выжили благодаря одному обусловливанию, которое укрепило их иммунную систему.

До применения обусловливания с целью снизить дозы лекарств для пациентов, перенесших трансплантацию, остается, наверное, еще несколько лет, а для раковых – даже больше, поскольку алабамские эксперименты имеют предварительный характер и никогда не повторялись на людях. Однако Шедловски говорит, что в отношении менее тяжелых заболеваний нет никакой реальной причины уже сейчас не дополнять лечение обусловливанием.

Так, по данным одного из последних испытаний Адера перед его смертью в 2011 году, состояние больных псориазом, получавших обусловливание и четвертую или половинную часть кортикостероидной мази, было не хуже, чем в контрольной группе, которой назначили полную дозу препарата. Шедловски с коллегами разрабатывают для астматиков ингалятор, который впрыскивает то активное вещество, то плацебо. Из результатов испытания Сандлера с участием детей с ДВСГ следует, что миллионам таких больных можно помочь гораздо меньшими дозами лекарств. Применение условных реакций для замены лекарств плацебо называется «снижением дозы под плацебо-контролем» (СДПК), которое не только нивелирует побочные эффекты, но и позволяет здравоохранению сэкономить миллиарды долларов (только в США расходы на препараты против ДВСГ составили в 2007 году 5,3 миллиарда долларов).

К сожалению, ученым приходится выбивать средства на исследования, необходимые для клинического применения этих методов. Сандлер рассказал, что был бы рад расширить изучение ДВСГ, но его заявки отвергли. «По-моему, это весьма необычное начинание, – говорит он. – Идея об откровенном использовании плацебо в лечении заболеваний – новаторская, она все переворачивает с ног на голову. Найдутся критики, которым будет трудно ее принять».

Опять же, кроме Шедловски, условными иммунными реакциями не занимается практически никто. «Готов сказать, что мы лучшие в мире! – шутит он. – Потому что больше никого нет!» Возможно, Адер и Фелтен одержали победу в теории, доказав наличие обмена информацией между иммунной системой и головным мозгом, но на практике большинство иммунологов по-прежнему игнорируют этот феномен.

Шедловски говорит, что все это не интересует фармацевтические фирмы. «Им не нравится перспектива снижения дозы медикаментов». И в прошлом он, как Сандлер, без устали старался убедить научных рецензентов. Несколько лет назад его печатали лишь в сугубо специальных журналах, и он был вынужден вернуться из Швейцарии в Германию, поскольку не получил финансовой поддержки своей деятельности.

Однако сейчас, отчасти благодаря трудам Бенедетти, положение меняется, и к изучению плацебо вообще относятся более благосклонно. «Это открыло двери и напоминает критикам, что в этой области кое-что происходит», – поясняет Шедловски. Он даже заменил название изучаемого феномена на более благозвучное. «Раньше мы называли его поведенческим обусловливанием иммунного ответа, а теперь – иммуносупрессивным эффектом плацебо».

Между тем миллионы таких пациентов, как Карл-Хайнц, продолжают принимать лекарства в дозах намного более высоких, чем им, скорее всего, показано. Карл-Хайнц живет в постоянном страхе потерять почку, а с нею – независимость, возможность путешествовать и, весьма вероятно, жизнь. Он называет «замечательной» идею о снижении дозы препарата путем обусловливания и горит желанием принять участие в дальнейших испытаниях.

Впрочем, пока он ждет новых подвижек, ему помогает простое понимание того, что сознание защищает его трансплантат. «Теперь я принимаю лекарства намного вдумчивее», – говорит он. Благодаря испытаниям он чувствует себя активным борцом за собственное здоровье, а не пассивным потребителем снадобий и побочные эффекты уже не причиняют ему прежних страданий. «Что-то происходит, – признает он. – Что-то, во что я могу поверить».