Растворы гемоглобина
Гемоглобин является белком эритроцитов и обеспечивает транспорт кислорода и углекислого газа в живых организмах. По своей структуре молекула гемоглобина состоит из двух молекул альфа-протеина и двух молекул бета-протеина. Внутри эритроцита гемоглобин образует разные виды кристаллических упаковок, сами по себе эти упаковки очень хрупкие и вне эритроцита мгновенно разваливаются от небольших перепадов температуры пли колебаний рН-среды, образуя субъединицы, оказывающие повреждающее действие на почечную ткань, приводящие к тромбообразованию. В 60-е годы физиологи попробовали стабилизировать гемоглобин перекрестным связыванием альфа- и бета-субъединиц и соединением отдельных молекул гемоглобина с получением гемоглобинового полимера. Многократно ученые брались за создание газотранспортного гемоглобинового кровезаменителя, но положительных результатов так и не получили. По словам старшего научного сотрудника Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН Сергея Воробьева: «Причин тому несколько. Сами по себе молекулы гемоглобина нельзя запустить в кровяное русло. Гемоглобин мгновенно будет связан белками плазмы, например, альбумином и будет утилизирован в почках, костном мозге и селезенке. Этот процесс может привести к гемоглобинурии (лихорадка, головные боли, боли в мышцах и суставах) и, хуже того, вызвать тромбоз сосудов».
Учитывая, что свободный гемоглобин в крови распадается на субъединицы, появилась идея поместить его в микрокапсулу. Над проблемой получения капсулы для гемоглобина ученые всего мира работают уже более 30 лет. Они создавали оболочки гемоглобина из смеси фосфолипидов, холестерина, яичного лецитина. Однако эти искусственно созданные эритроциты выживали в кровеносном русле экспериментальных животных всего несколько часов. Возникает мгновенный иммунный ответ, проявляющийся сильной аллергической реакцией. Искусственные эритроциты разрушаются и выводятся из кровотока, не выполнив свою основную функцию, – транспорта газов. Существует еще одна проблема: экспериментальный эритроцит способен связывать кислород в легочной ткани, однако с трудом отдает его. Эта проблема побудила ученых-физиологов отказаться от поиска создания микрокапсул и приступить к разработке гемоглобина, не распадающегося на субъединицы. Стойкость молекулы гемоглобина должна обеспечиваться химическими методами. Эти соединения получили названия полигемоглобиновых кристаллов, или полигемоглобиновых комплексов. Главное преимущество полигемоглобиновых кристаллов в том, что отсутствует иммунный ответ организма на их введение.
Для большей устойчивости полигемоглобиновой упаковки ее сшивают глутаровым альдегидом или диимидоэфирами. Это приводит к возникновению не только межмолекулярных, но и внутримолекулярных сшивок, что ограничивает подвижность частей молекулярной системы, а главное, сильно уменьшает способность транспортировать газы.
Компания Baxter в 1998 г. опубликовала материалы по созданию препарата под названием ГемАссист на основе связанного гемоглобина. Однако в итоге проведенного анализа результатов лечения 100 пострадавших от огнестрельных или колотых ранений и жертв автомобильных аварий выяснилось, что пациенты, которые применяли ГемАссист, умирали чаще, чем те, кто получал общепринятую терапию. В результате компания прекратила выпуск препарата.
Ученые провели сотни экспериментов на животных, были и клинические испытания препаратов для кислородной терапии. Однако управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США (FDA) не разрешило применение этих средств в медицинской практике. В работах доктора Абду Элайш из Центра биологических исследований FDA отмечено: «Доклинические и клинические испытания препаратов выявили общие для них побочные эффекты (имеется в виду повышение кровяного давления, нарушение работы желудочно-кишечного тракта, панкреатит и поражения нервной системы). Поскольку в начале производства доклинические и клинические испытания на здоровых добровольцах проводились успешно, мало внимания было уделено механизму работы молекулы гемоглобина в новых условиях (то есть вне красных клеток крови), не говоря о влиянии химических и генетических манипуляций с молекулой гемоглобина». ГемАссист не выдержал клинических испытаний, что подтверждает точку зрения доктора Элайша о том, что вне клетки молекула гемоглобина может повести себя совершенно неожиданно. Однако это не остановило исследователей. Американские компании продолжают поиск новых гемоглобиновых средств, осуществляющих транспорт кислорода. Корпорация Baxter с 1990-х гг. является лидером в разработках препаратов, сделанных на основе гемоглобина.
Калифорнийская компания Sangart Inc. из города Сан-Диего выпустила универсальную искусственную кровь, которая могла бы подходить всем пациентам, независимо от их группы крови, под названием Гемоспан (Hemospan). Препарат на основе гемоглобина, обработанного полиэтиленгликолем. При добавлении полиэтиленгликоля образуется слой воды, который окружает белок. Этот водяной слой защищает белок от атаки иммунной системы, увеличивает эффективный размер молекулы гемоглобина и продлевает время его циркуляции. В Швеции в двух больницах Стокгольма – Южной и Каролинской – в конце 2003 г. компания Sangart начала вторую стадию клинических испытаний гемоспана. Препарат был назначен 8 больным. При подведении результатов профессор медицины Бенгта Фаргелля заявила, что испытания дали хорошие результаты. Преимущества препарата: совместимость с любой группой крови, малый риск заражения и длительный срок хранения. Недостаток: проводимость кислорода сокращается практически в два раза за первые двое суток. Следовательно, гемоспан может использоваться только в критических ситуациях.
В июне 2003 г. лаборатория Northfield Laboratories Inc.
(Эвангстон, Иллинойс) достигла соглашения с FDA на проведение третьей стадии клинических испытаний пиридоксилированного полимеризированного гемоглобина под названием ПолиГем. Препарат является единственным кровезаменителем, прошедшим все три стадии клинических испытаний. ПолиГем разрабатывался в Чикаго после Вьетнамской войны как военный проект. Препарат перспективен как в плане военного применения, так и гражданского. Производство ПолиГема состоит из нескольких этапов. Первый – извлечение и фильтрация гемоглобина из эритроцитов. Второй – многоступенчатая полимеризация, при которой очищенный гемоглобин связывается в тетрамеры. Третий – включение в раствор электролита. Процесс полимеризации гемоглобина является основным в производстве. Свободный гемоглобин связывает оксид азота, тем самым вызывает сужение сосудов; оседает в почках, вызывая нарушение почечной фильтрации.
Компания Hemosol Inc. (Миссиссуага, Онтарио, Канада) создала препарат полимерного гемоглобина под названием Гемолинк. Полимеризация гемоглобина была выполнена о- раффинозой. Препарат прошел все стадии клинических испытаний. При проведении анализа их результатов выяснилось, что у ряда пациентов наблюдались нежелательные побочные эффекты. В связи с этим в апреле 2003 г. производство гемолинка было прекращено. Четыре месяца спустя компания объявила, что препарат пройдет серию дополнительных исследований на экспериментальных животных.
Компания Baxter, лидер в производстве препаратов на основе гемоглобина, приобрела компанию Somatogem Inc., которая работала над молекулой рекомбинантного гемоглобина. Baxter активно включилась в работу по созданию препарата рекомбинантного гемоглобина бактериального происхождения, применив новую технологию с использованием рекомбинантной ДНК. Применение рекомбинантной ДНК весьма перспективно, так как позволяет отказаться от использования донорской крови. Однако 17 июля 2003 г. компания объявила о своем решении не продолжать испытаний, так как первые результаты оказались неудовлетворительными.
Современный лидер в торговле кислородными препаратами, корпорация Biopure, разработала препарат на основе бычьей крови под названием Оксиглобин. Препарат для ветеринарного применения (лечение анемии у собак), на основе полимезированного бычьего гемоглобина. Ветеринарный продукт Biopure's Oxyglobin(R) (hemoglobin glutamer – 200 (бычий)), или HB0C-301, единственный кислородный терапевтический препарат, одобренный США.
Корпорация Biopure выпустила еще один препарат на основе гемоглобина животного происхождения, под названием Гемопьюр. Молекулы гемопьюра подверглись поперечной сшивке после предварительной очистки при помощи многократной фильтрации и хроматографии под высоким давлением. В технологии производства препарата использованы все новейшие достижения микробиологии, позволяющие полностью исключить риск заражения человека заболеваниями крупного рогатого скота (коровьим бешенством), ВИЧ-инфекцией. Гемопьюр прошел 20 циклов успешных клинических испытаний в Америке и Европе. Южноафриканский Совет по медицинскому контролю первым в мире одобрил решение об использовании Hemopure(R) (hemoglobin glutamer – 250 (бычий)), или HB0C-201 при лечении острой анемии, возникающей у пациентов хирургического профиля. Корпорация Biopure обратилась в FDA за разрешением продавать гемопьюр в США пациентам с острой анемией, перенесшим ортопедические операции. Гемопьюр обладает рядом преимуществ: совместим с любой группой крови, срок хранения – 2 года при комнатной температуре.
В течение трех лет исследователи из нескольких европейских государств планируют создать универсальный заменитель крови с помощью гриба Aspergillus niger и бактерии Escherichia coli. В проекте Euro Blood Substitutes участвуют 12 институтов. Координационный центр находится в Ноттингэмском университете. Цель нового проекта – сделать переливание безопасным. Применение донорской крови связано с высокими рисками, в частности, из-за повсеместного распространения СПИДа. Гриб Aspergillus niger и бактерии Escherichia coli биоинженеры уже применяют для производства лекарств. С их помощью планируется синтезировать белки, аналогичные гемоглобину, которые будут способны осуществлять транспорт кислорода от легких к тканям организма. Основная сложность эксперимента заключается в том, что человеческий организм обычно «отторгает» чужие биомолекулы. Euro Blood Substitutes собирается привлечь новые инвестиции и общественное внимание к европейским биотехнологиям. Ведь искусственную кровь, в отличие от естественной, можно будет стерилизовать. Именно это позволяет рассчитывать на популярность будущего препарата в Восточной Европе и в Африке, где отмечены частые случаи заражения СПИДом при переливании донорской крови.
Компания «СангуБиоТех» (Виттен, Германия) в эксперименте получила свиной гемоглобин путем применения поперечной сшивки 10 молекул гемоглобина глутаральдегидом. В итоге были синтезированы гигантские полимерные структуры кровяного белка. Доклинические испытания препарата продолжаются. Во всем мире идет поиск универсального искусственного гемоглобина.
Эмульсии перфторуглеродов
На протяжении нескольких десятилетий ученые всего мира работают над проблемой создания эмульсий на основе перфторорганических соединений. Идеальным вариантом является синтез перфторуглеродных соединений, обладающих высокой газотранспортной способностью, стабильностью, низкой реактогенностью, безопасностью.
Уникальные свойства перфторуглеродов (PFC) транспортировать кислород известны ученым уже более 55 лет. В начале 60-х годов американский ученый Генри Словитер предложил использовать PFC для создания искусственной крови. По своей структуре молекулы перфторуглерода аналогичны углеводородам, только вместо атомов водорода в них имеются атомы фтора. Механизм транспорта кислорода у перфторуглеродов резко отличается от гемоглобина. PFC не может связывать молекулы кислорода. Однако кислород способен растворяться в перфторуглеродах, транспортироваться с их током и переходить в ткани с низкой концентрацией кислорода. В отличие от гемоглобина, перфторуглерод не растворяется в воде. Следовательно, в кровеносное русло PFC вводят в виде эмульсии. Перфторуглерод химически инертен и физиологически нейтрален. Работы с эмульсиями PFC начались в США и Японии еще в 1969 г., однако после первых неудач исследования были прекращены.
Корпорация «Зеленый крест» из японского города Осака, в 1989 г. выпустила на американский рынок препарат жидкого PFC под названием Флюорозоль. Препарат предназначался только для коронарного шунтирования. Флюорозоль термолабилен, имеет малый срок годности и ограниченную область применения. Поэтому Флюорозоль не нашел широкого применения в медицинской практике. В 1994 г. корпорация «Зеленый крест» прекратила его производство.
Корпорация Alliance Pharmaceutical Corporation из калифорнийского города Сан-Диего выпустила препарат под названием Оксигент. Он является представителем нового поколения перфторуглеродных переносчиков кислорода. Над его производством трудились несколько американских компаний. Оксигент представляет собой концентрированную эмульсию мельчайших частиц в водном растворе. Частицы оксигента в 30 раз меньше эритроцитов. В центре частицы находится перфторантное ядро, снаружи оно окружено поверхностно- активным веществом. Оксигент вводится непосредственно в кровеносное русло внутривенно капельно. В легких он обогащается кислородом и транспортирует его в ткани с низкой концентрацией кислорода, где происходит обмен путем обычной диффузии.
Американские компании Alliance и Baxter в 2000 г. объединились в единую компанию PFC Therapeutics LLC. Цель данного объединения – завершение третьего этапа клинических испытаний оксигента в Европе на послеоперационных пациентах и организация постоянного контроля за разработкой, производством, продажей и распространением препарата в США, Канаде и Европе.
Компания Synthetic Blood International Inc. из города Коста Меса, Калифорния, выпустила перфторуглеродный переносчик кислорода под названием Оксицит. Оксицит обладает способностью транспорта кислорода в ткани органов и углекислого газа в легкие. Препарат переносит в пять раз больше кислорода, чем гемоглобин. В связи с хорошими кислородтранспортными свойствами и широким спектром использования препарат рекомендуют к применению при лечении паралича, инфаркта миокарда и определенных злокачественных болезней. Форма выпуска: эмульсия для внутривенного капельного введения. Во время клинических испытаний оксицита, прошедших в центре VCURES, выжило 7 пациентов из 8. Применение препарата было очень эффективно, динамика лечения – явно положительная.
В зарубежной литературе широко встречается описание лечения велосипедистки Бесс-Лин. После аварии она долгое время находилась в коматозном состоянии без положительной динамики. После подключения к лечению оксицита она пошла на поправку, причем парализованная сторона тела вновь обрела полную подвижность. Осенью 2006 г. пациентка была выписана домой. Ее чудесное выздоровление, считают медики, произошло благодаря применению оксицита.
Перфторуглероды в сравнении с гемоглобином значительно хуже переносят кислород. Следовательно, чтобы насытить FPC ткани, необходима большая концентрация кислорода в воздухе, а гипервентиляция может привести к повреждению легочной ткани. Глава департамента хирургии в Университете здоровья в Бете еде доктор Дэвид Г. Баррис в своих работах дает пояснение: «В перфторуглеродном растворе количество растворенного кислорода находится в линейной зависимости от того, сколько его вдохнули, в отличие от криволинейной зависимости в случае с гемоглобином».
Калифорнийская компания BioTime Inc. из города Беркли опубликовала работы по препарату ГетаКул, который мог бы на короткое время заменить кровь. BioTime провела опыты с ГетаКул на животных и готова приступить к проведению клинических испытаний. Некоторые хирургические вмешательства осуществляют под управляемой гипотермией. Кровь не может циркулировать при температурах, близких к нулю, что ограничивает хирургические возможности. ГетаКул от BioTime, производное искусственной плазмы, мог бы заменить пациенту кровь на этот период.
В настоящее время сотни компаний по всему миру всеми имеющимися средствами стремятся разработать уникальный кислородпереносящий препарат, который бы увеличивал доставку кислорода в зону ишемии, восполнил объем циркулирующей крови или заменил бы ее в случае наличия заболеваний крови.
В конце 70-х годов руководство СССР поручило Академии наук в кратчайшие сроки создать отечественный перфторуглеродный (ПФУ) кровезаменитель. Основным центром был выбран Пущинский Институт биофизики, которым руководил профессор Генрих Иваницкий. В своих трудах Генрих Иваницкий пишет: «Дело в том, что мы с самого начала сделали эмульсию очень тонкой – средний диаметр частиц в ней на порядок меньше, чем у эритроцита. Это было вызвано технологическими соображениями: ПФУ намного тяжелее воды; эмульсия, предоставленная самой себе, постепенно оседает и расслаивается, но чем меньше частицы, тем медленнее это происходит. Неожиданно оказалось, что при тяжелых травмах размер частиц часто имеет решающее значение. Организм реагирует на травму усилением кровоснабжения пораженного места. Однако возникающий при этом отек сдавливает мелкие капилляры, делая их непроходимыми для эритроцитов. Кислородное снабжение поврежденной ткани ухудшается, в ней накапливается молочная кислота – и капилляры сжимаются еще сильнее. Особенно быстро и страшно эта ловушка срабатывает при отеках мозга – самой чувствительной к кислородному голоданию ткани. Но маленькие, скользкие, невосприимчивые к физиологическим регуляторам капельки ПФУ-эмульсии разрывают этот порочный круг, проникая в задыхающуюся ткань при любом состоянии капилляров и принося ей спасительный кислород».
В начале 80-х гг. Академия наук справилась с порученной задачей. В подмосковном Пущино был создан заменитель крови – перфторан. Препарат успешно прошел клинические исследования и был допущен к применению на поле боя в Афганистане. Результаты превзошли все ожидания.
Перфторан, препарат на основе перфторуглеродных соединений, является единственным в мире разрешенным к клиническому применению кровезаменителем с газотранспортной функцией. Он обладает наибольшим спектром кровезамещающих свойств: газотранспортными, реологическими, гемодинамическими, диуретическими, мембраностабилизирую- щими, кардиопротекторными и сорбционными.
Перфторан применяется при острой и хронической гиповолемии, обусловленной травматическим, геморрагическим, ожоговым и инфекционно-токсическим шоком, черепно-мозговой травмой, операционной и послеоперационной гиповолемией. Перфторан рекомендуется при нарушениях микроциркуляции и периферического кровообращения на фоне изменений тканевого метаболизма и газообмена, при гнойно-септическом состоянии, инфекции, нарушении мозгового кровообращения, жировой эмболии. При тяжелых механических травмах возникает угроза жировой эмболии. Если ввести в кровеносное русло перфторан, частицы с оболочкой из ПАВ и перфторуглеродым содержимым поглощают жир из крови. Перфторан можно применять для регионарной перфузии, лаважа легких, промывания гнойных ран брюшной и других полостей, для противоишемической защиты донорских органов.
Абсолютным противопоказанием к назначению перфторана является гемофилия. Только по жизненным показаниям препарат можно применять в период беременности и кормления грудью. Перфторан может вызывать аллергические и анафилактоидные реакции. Частота возникновения неблагоприятных реакций – 1,8%.
Перфторан может долго храниться в замороженном состоянии при температуре от -4 до -18°С.
Перфторан является незаменимым препаратом для больных в критических состояниях. Он может широко использоваться врачами скорой медицинской помощи, военной медицины, медицины катастроф.
Инфузионные антигипоксанты
Инфузионные антигипоксанты представляют собой растворы на основе янтарной или яблочной кислот. Эта группа представлена препаратами фумарата и сущината. Соли янтарной кислоты увеличивают синтез АТФ, вызывают торможение гликолиза и усиление глюконеогенеза, тем самым способствуют уменьшению постгипоксического метаболического ацидоза различного происхождения. Сукцинат является индуктором синтеза некоторых белков, влияет на ионный обмен в клетке, стабилизирует структуру и функцию митохондрий, положительно влияет на оксигенацию внутриклеточной среды.
Растворы фумарата
Мафусол
Мафусол – гиперосмоляльный электролитный раствор отечественного производства. Состав: 1 л. водного раствора для инфузий содержит NaCl – 6,0; KCl – 0,3; MgCl – 0,12 и натрия фумарата – 14,0. Лечебный эффект препарата обеспечивает входящий в его состав один из компонентов цикла Кребса – фумарат натрия. Фумарат обладает способностью хорошо проникать через мембраны и легко утилизируется в митохондриях. Гиперосмолярность препарата препятствует дегидратации тканей, вызывает постинфузионную гемодилюцию, уменьшение вязкости крови, улучшает ее реологические свойства. Инфузии мафусола оказывают гемодинамическое, диуретическое действие. Препарат предотвращает или устраняет постгипоксические нарушения энергетического обмена в клетке, способствует устранению ацидоза.
Противогипоксический эффект препарата мафусол частично связан с обменом сукцината. При гипоксии реакции цикла Кребса начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением последнего – так называемое обращение терминальных реакций цикла Кребса. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного НАД из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в НАД-зависимом звене митохондриального окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. Затем фумарат превращается в малат и впоследствии преимущественно окисляется.
Способ применения и дозы
Внутривенно и внутриартериально, капельно и струйно. Струйное введение используется для быстрой нормализации гемодинамических показателей, затем инфузию продолжают капельно у взрослых в объеме до 2–3 л, у детей – в дозе 20–25 мл/кг. При кровопотере, не превышающей 15% ОЦК, препарат может быть использован в качестве единственной инфузионной среды как у взрослых, так и у детей. В случае патологии средней степени тяжести вводят 2–3 л, при тяжелой степени рекомендуется препарат комбинировать с кровью или коллоидными кровезаменителями, при этом доза мафусола должна быть не менее 1 л. Препарат используют в качестве компонента перфузионной смеси для заполнения контура аппарата искусственного кровообращения при кардиохирургических операциях у взрослых и детей. Мафусол может составлять до 50–70% объема перфузионной среды.
Особые указания
Антигипоксическое действие мафусола при кровопотере, шоке, травме, интоксикации, остром нарушении мозгового кровообращения по ишемическому и геморрагическому типам и других критических состояниях подтверждено в ходе клинических испытаний. Мафусол можно применять вместо солевых инфузионных растворов.
Полиоксифумарин (ПОФ)
Полиоксифумарин (ПОФ) – фумаратсодержащий антигипоксант, представляет собой коллоидный раствор для внутривенного введения, содержащий 1,5% полиэтиленгликоль с молекулярной массой 17 000-26.000 дальтон с добавлением хлорида натрия (6 г/л) и магния (0,12 г/л), иодид калия (0,5 г/л), а также фумарат натрия (14 г/л).
Способ применения и дозы
Внутривенно капельно. С целью быстрой коррекции гемодинамических нарушений возможно выполнение введения струйно с последующим переходом на капельную инфузию. Максимальная суточная доза – 1200 мл, длительность курса лечения – до 3-х дней. Повторные введения препарата целесообразны при сохраняющихся нарушениях функции жизненно важных органов, гемодинамики и кислотно-основного состояния.
ПОФ используется в качестве компонента перфузионной среды для первичного заполнения контура аппарата ПК при операциях коррекции врожденных и приобретенных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения. Включение полиоксифумарина в состав перфузата положительно влияет на стабильность гемодинамики в постперфузионном периоде, снижает потребность в инотропной поддержке. ПОФ может составлять до 11–30% объема перфузионной среды, что соответствует 150–400 мл препарата.
Особые указания
Полиоксифумарин (ПОФ) вызывает стойкую постинфузионную гемодилюцию на фоне повышенного диуреза, следовательно, обладает дезинтоксикационным действием. Введение ПОФ уменьшает вязкость крови, тем самым улучшает ее реологические свойства. Солевой компонент полиоксифумарина (ПОФ) полностью метаболизируется, а коллоидная основа, полиэтиленгликоль-2.0000, не метаболизируется. После однократной инфузии препарата 80–85% полимера выводится из кровеносного русла почками в первые сутки, а полное выведение коллоидного компонента происходит к 5–7-м суткам. Многократное введение полиоксифумарина не приводит к накоплению полиэтиленгликоля-20.000 в органах и тканях, и организм освобождается от него к 8–14 суткам.
Конфумин
Конфумин – 15% раствор фумарата натрия для инфузий, обладающий антигипоксическим, кардиотоническим и кардиопротекторным действием.
Способ применения и дозы
Внутривенно капельно пли струйно. Дозу и скорость введения препарата следует выбирать в соответствии с показаниями и состоянием больного. Разовая доза при кровопотере и шоке составляет 100 мл препарата на фоне базовой инфузионно-трансфузионной терапии. Интервал между введением конфумина должен быть не менее 6 ч, суточная доза не должна превышать 300 мл. При использовании конфумина не только в качестве антигипоксанта, но и как средства низкообъемной гиперосмотической волюмокоррекции доза препарата рассчитывается с учетом массы тела больного, препарат необходимо вводить струйно или капельно в дозе 2,2–2,4 мл/кг с одновременной инфузией коллоидных, а затем и кристаллоидных растворов по общепринятой методике
Особые указания
Конфумин используется при различных гипоксических состояниях, в том числе в тех случаях, когда противопоказано введение больших объемов жидкости и другие инфузионные препараты с антигипоксическим действием не могут быть использованы. Введение конфумина в кровеносное русло приводит к мобилизации эндогенной жидкости, увеличению ее внутрисосудистого объема, чем обуславливается волемический эффект препарата. Применение конфумина способствует снижению в крови концентрации продуктов перекисного окисления липидов, что свидетельствует о его антиоксидантных свойствах. В раннем постинфузионном периоде у больных после введения конфумина следует контролировать состояние электролитного состава плазмы крови. При высокой скорости введения препарата возможно появление чувства жжения и болезненности по ходу вены.
Растворы сукцината
Растворы сукцината поддерживают при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это ФАД-зависимое звено цикла Кребса. Оно угнетается при гипоксии позднее, чем с НАД-зависимыми оксидазами. Следовательно, при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене – сукцината (янтарной кислоты) – может определенное время поддерживаться энергопродукция в клетке. Растворы сукцината нашли применение в медицине в качестве антигипоксантов.
Реамберин
Реамберин – 1,5% раствор для инфузий, созданных на основе янтарной кислоты, представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты (до 15 г/л). Обладает антигипоксантной активностью, а также дезинтоксикационным и антиоксидантным действием за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы.
Способ применения и дозы
Внутривенно капельно. Скорость инфузии не более 90 кап/мин (1–4,5 мл/мин) в обьеме 400–800 мл. Длительность, скорость введения, а также общая дозировка рассчитывается в соответствии с индивидуальными потребностями пациента, его гемодинамическими показателями. Детям в возрасте старше 1 года реамберин вводят внутривенно капельно из расчета 6–10 мл/кг массы тела 1 раз в сутки со скоростью 3–4 мл/мин. Суточная доза препарата не должна превышать 400 мл. Длительность курса лечения реамберином – не более 11 дней.
Особые указания
Осмолярность реамберина максимально приближена к осмолярности плазмы человека. При внутривенном введении реамберина в дозе 5 мг/кг максимальный уровень препарата (в пересчете на сукцинат) наблюдается в течение 1-й минуты после введения с последующим быстрым снижением до уровня 9–10 мкг/мл, и через 40 минут после введения концентрация в крови возвращается к значениям, близким к фоновым (1–6 мкг/мл), что требует внутривенного капельного введения препарата. Инфузия реамберина сопровождается повышением рН и буферной емкости крови, а также ощелачиванием мочи.
Препарат может вызывать кратковременное чувство жара и покраснение верхней части тела. Противопоказан реамберин при индивидуальной непереносимости, состояниях после черепно- мозговых травм, сопровождающихся отеком мозга.
Препараты, содержащие экзогенный сукцинат, относительно плохо проникают через биологические мембраны, что необходимо учитывать при применении.
Мексидол
Мексидол – оксиметилэтилпиридина сукцинат, представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но облегчающим транспорт сукцината через мембраны.
Способ применения и дозы
Внутримышечно или внутривенно, капельно или струйно. Для приготовления раствора для инфузии препарат следует разводить изотоническим раствором натрия хлорида. Максимальная суточная доза – 1200 мг. Струйно мексидол вводят медленно, в течение 5–7 минут, капельно – со скоростью 40–60 капель/мин. При острых нарушениях мозгового кровообращения препарат применяют в комплексной терапии в первые 10–14 дней внутривенно капельно по 200–500 мг 2–4 раза/сут, затем – внутримышечно по 200–250 мг 2–3 раза/сут в течение 2 недель. При дисциркуляторной энцефалопатии в фазе декомпенсации мексидол применяют внутривенно струйно или капельно в дозе 200–500 мг 1–2 раза/сут в течение 14 дней, затем – внутримышечно по 100–250 мг/сут в течение последующих 2-х недель. При острых гнойно- воспалительных процессах брюшной полости мексидол назначают в первые сутки как в предоперационном, так и в послеоперационном периодах. Доза препарата зависит от формы и тяжести заболевания, распространенности процесса, вариантов клинического течения. Отмена препарата должна производиться постепенно, только после устойчивого положительного клинико- лабораторного эффекта. При остром панкреатите препарат назначают по 200–500 мг 3 раза/сут внутривенно капельно в изотоническом растворе натрия хлорида. При панкреонекрозе легкой степени тяжести мексидол назначают по 100–200 мг 3 раза/сут внутривенно капельно, средней степени тяжести – по 200 мг 3 раза/сут. В случае тяжелого течения панкреонекроза – в дозе 800 мг препарата в первые сутки, при двукратном режиме введения, далее – по 200–500 мг 2 раза/сут с постепенным снижением суточной дозы. При крайне тяжелой форме некротического панкреатита начальная доза составляет 800 мг/сут до стойкого купирования проявлений панкреатогенного шока, при стабилизации состояния – по 300–500 мг 2 раза/сут внутривенно капельно с постепенным снижением суточной дозы.
Особые указания
Мексидол оказывает выраженное антигипоксическое действие, являясь ингибитором свободнорадикальных процессов. Препарат активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов; оказывает модулирующее действие на некоторые мембраносвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионые каналы; обладает гиполипидемическим действием, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран; блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксанаилейкотриенов; оптимизирует энерго синтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии, улучшает синаптическую передачу и реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов.
Включение мексидола в комплексную терапию больных невирусными гепатитами позволяет сократить сроки достижения редукции клинической картины заболевания. Мексидол эффективен при острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга, абстинентном синдроме при алкоголизме и наркоманиях, при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей.