Сын английского моряка из Кроундаль графства Девоншир. Получил хорошее образование и посвятил себя торговле. Во время рейса с товарами в Гвинею на него напали испанские корабли; Дрейк потерял все товары и попал в плен. После возвращения в Англию, поклялся отомстить испанцам.

В 1567 году он предложил королеве Елизавете организовать экспедицию, чтобы отбить у Испании Мексику и, таким образом, положить начало колониальной империи. Королева согласилась, и вскоре эскадра из шести кораблей под командованием Дрейка вышла из Плимута в Америку. К сожалению, у мексиканских берегов вблизи Веракрус эскадра встретила преобладавшие силы испанцев, и битва с ними закончилась поражением Дрейка.

Дрейк вернулся на родину, и стал обдумывать дальнейшие планы борьбы.

После пробных рейсов в 1570 и 1571 годах, Дрейк снова организовал поход против испанских владений в Америке. Он нападал на торговые порты, захватывал неприятельские военные корабли и суда с товарами, сжег огромный магазин с товарами в Веракрус, уничтожал испанские поселения, Все это он делал на собственную ответственность: между Англией и Испанией не было состояния войны.

9 августа 1573 года Дрейк вернулся в Плимут. Большую часть богатых трофеев он израсходовал на вооружение и оснащение трех фрегатов, которыми командовал, находясь на службе у лорда Эссекс.

18 декабря 1577 года Дрейк отправился в новый поход. Под его командованием находились 5 превосходно оснащенных кораблей, экипажи которых состояли из опытных матросов. Целью экспедиции было исследование и завоевание Англией Южной Америки. Дрейк пересек Атлантический океан, обошел с юга Огненную Землю и открыл по дороге мыс Горн. Отсюда он направился на север вдоль побережья Чили и Перу, захватывая по пути испанские корабли или реквизируя находившиеся на них товары. Морские пути вдоль побережья Чили и Перу не были хорошо известны мореходам, и Дрейк надеялся, что ему удастся найти какой-то новый пролив, ведущий в Атлантический океан. Так он дошел до северной Калифорнии, которую объявил владением королевы, придав полуострову название Новый Альбион. Конечно, ему не удалось найти прохода в Атлантический океан, поэтому он направился на запад, на широкие воды Тихого океана. Постоянно преследуемый испанскими кораблями, Дрейк 4 ноября 1579 года дошел до острова Тер-нате из Молуккского архипелага, откуда направился к острову Яве. Это были уже португальские колонии, поэтому опасность нападения была несколько меньше. Во главе своей эскадры Дрейк направился вокруг мыса Доброй Надежды и наконец 26 сентября 1580 года дошел до берегов Англии.

Во время отсутствия Дрейка испанский посол в Лондоне слал одну за другой ноты с жалобой на его «пиратские нападения». Не обращая внимания на жалобы испанцев, королева Елизавета 4 апреля 1587 года сама отправилась в Детпфорд на берегу Темзы (ныне один из городских районов Лондона), чтобы наградить дворянским званием знаменитого морехода, ставшего на якоре в Детпфорде. В 1582 году Дрейк стал мэром города Плимута. В 1584 году он был избран депутатом парламента. В 1585 году вспыхнула война с Испанией. Дрейк, назначенный командиром эскадры из 20 кораблей, напал на город Сантьяго на островах Зеленого Мыса, захватил его и разграбил. Оттуда поплыл в Карибское море. Захватил Санто Доминго, Картаго (в нынешней Колумбии), уничтожил испанские форты на Флориде и вернулся 28 июля 1586 года с богатыми трофеями в Плимут. На следующий год он напал на неприятеля непосредственно в Испании. Во главе эскадры из 30 кораблей он дошел до Кадикса и сжег в порту 22 корабля, стоявшие там на якорях.

Находясь у вершин колониальной и милитарной мощи, Испания решила покончить с небольшим островком, который смел противоставляться ее силе. Король Филипп II, ограниченный садист, выслал в 1588 году мощный флот, названный «Непобедимой Армадой» с заданием наказать Англию. Против этой силы выступил немногочисленный флот под командованием адмирала Говарда Эссингейма и его заместителя, вице-адмирала Фрэнсиса Дрейка. В битве около Плимута англичане полностью разгромили Непобедимую Армаду, потопив половину кораблей: остальные были разогнаны бурей.

Английская победа имела огромное политическое значение: с этого момента испанская империя стала постепенно приходить в упадок, а Англия превращаться в мировую державу.

В 1589 году Дрейк во главе английского флота поплыл к Пиренейскому полуострову с намерением освободить Португалию от испанской оккупации и вернуть трон королю Жуану, который нашел убежище в Англии. Из-за отсутствия согласованных действий между Дрейком и командующим сухопутными войсками предприятие окончилось неудачей.

Не имела успеха также предпринятая в 1595 году попытка захватить Пуэрто Рико. Вместо этого Дрейк сжег порты Лаш и Номбре-де-Дьос (в нынешней Мексике). Несколько дней спустя Дрейк направился в Панаму, но и эта экспедиция не принесла результатов.

И вот, как раз в это время, Дрейк заболел лихорадкой, которая и стала причиной его смерти (в Портобелло, вблизи северного окончания нынешнего Панамского канала), последовавшей 28 января 1596 года.

Дрейк — первый английский путешественник, совершивший кругосветное плавание. Он открыл мыс Горн и тем доказал, что Огненная Земля — это остров, а не полуостров «неизвестной южной земли»; этим самым Дрейк открыл мореплавателям путь более удобный, чем узкий и изобилующий подводными скалами пролив Магеллана.

В процессе создания британской морской и колониальной империи Дрейк сыграл важную роль: своими победами он показал всему миру силу и возможности Англии. Дрейк был одним из пионеров каперского пиратства, которое расширилось в будущем.

Дрейк стремился распространить в Европе культуру некоторых американских растений, например таких как картофель; за это ему поставлен памятник в Оффенбурге (Баден).

Именем Дрейка назван пролив между Огненной Землей и Землей Грагама на Антарктиде и залив к северо-западу от Сан Франсиско.