В данной главе я разберу механизмы, определяющие доминантность и рецессивность мутаций.
Любой ген имеется в двух экземплярах ― по одному, доставшемуся от "папы" и от "мамы" (неважно, идёт речь о человеке или о салате). Если от одного из родителей потомку достался дефектный вариант этого гена ― выручит второй экземпляр, и болезни (уродства) не будет. Если же оба гена достались неправильные, они и будут определять развитие организма по данному параметру. Соответственно, если мы скрещиваем большое число растений, в каждом из которых один из пары генов "листьев" дефектен, то, по теории вероятности, в четверти случаев получаем растения с двумя такими генами.
К середине XIX века было открыто явление доминантности (О. Саржэ, Ш. Ноден и др.). Это явление, когда все гибридные особи первого поколения похожи друг на друга (единообразие гибридов) и по данному признаку все они идентичны одному из родителей (его признак доминирует). Они же показали, что рецессивные (не проявляющиеся у гибридов первого поколения) признаки не исчезают; при скрещивании гибридов между собой во втором поколении часть гибридов имеет рецессивные признаки («возврат к родительским формам»). Было также показано (Дж. Госс и др.), что среди гибридов второго поколения с доминантным признаком встречаются разные — дающие и не дающие расщепление при самоопылении.
Откуда произошло название рецессивный и доминантный и что это значит? Термины доминантный и рецессивный возникли как описание поведения признаков во время скрещивания. Например, всеми нами любимый Мендель использовал при изучении наследования ПРИЗНАКОВ для характеристики фенотипа (внешнего вида) горошин их цвет и морщинистость горошин. Он скрещивал сорта гороха, имеющие нормальные сферические желтые горошины и сорта, которые давали зеленые и морщинистые горошины. Причем при скрещивании "желтость" и гладкость подавляли проявление "зелености" и морщинистости. Как бы доминировали. Поэтому такие признаки, которые доминировали после первого скрещивания стали называть доминантными, а те, которые подавлялись, рецессивными.
А что же происходило с "подавленными" признаками, которые не проявляются у гибридов первого поколения (их назвали рецессивными от лат. рецессус ― отступление). Исчезали ли они совсем? Оказывается, нет. Если скрещивать гибриды первого поколения между собой, то их потомки, гибриды второго поколения, отличаются по своим признакам друг от друга. Возникновение такого разнообразия признаков называют расщеплением. При этом часть гибридов второго поколения имеет те признаки, которые были у родителей исходных сортов и которые не проявлялись в первом гибридном поколении. Таким образом, эти признаки не исчезали, а лишь "маскировались" доминантными признаками.
7.1. ВТОРАЯ ТАЙНАЯ ВЕЧЕРНЯ (ТЬФУ, ТЫ, ПОДМЕНА)
Итак, у Саржэ, Ноена, Менделя и ДеФриза доминантными и рецессивными были признаки. А теперь следите за руками! Вдруг ни с того ни с сего формальные генетики переприсвоили название доминантный и рецессивный генам, которые в то время, по Моргану, понимались как некие гипотетические шарики, которые будто бы кодировали внешние признаки. Поэтому гены, будто бы ответственные за факт появления доминантных признаков, тоже стали называть доминантными генами, хотя гены такие не были идентифицированы и их вообще не существуют в природе. В настоящее время почему-то почти всегда терминами доминантный и рецессивный обозначают гены.
Существуют доминантные и рецессивные признаки, однако их доминантность зависит от того как классифицированы признаки (об этом чуть ниже). Чтобы понять, как реализуется доминирование, надо дополнить знания по молекулярной генетике несколькими определениями. Что такое аллели? Это альтернативные варианты гена в каждой из пары хромосом, а ещё точнее в каждом ее локусе, поскольку некоторые белки представлены в геноме несколькими копиями. У диплоидных особей в генотипе представлено как минимум два варианта генов, контролирующих один и тот же белок. Эти белки называются гомологичными. Часто один и тот же ген содержится в нескольких хромосомах, а иногда в нескольких локусах той же самой хромосомы. Большинство генов в каждом организме представлено двумя вариантами-аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой ― от матери. Аллели, то есть варианты гена, кодирующего один и тот же белок), варианты, полученные от матери или отца, имеют идентичную локализацию в гомологичных хромосомах. В ходе эволюции разные варианты генов произошли в результате мутаций от единого предшественника, чаще всего они отличаются друг от друга заменой одного нуклеотида.
Почему-то ВСЕ мутации в ДНК делятся на доминантные и рецессивные. Но это совершенно неверно. Доминантными и рецессивными могут быть лишь видимые мутации. То есть те, при которых функция белка нарушается. Непроявляющиеся мутации и невидимые мутации не оказывают влияния на фенотип и не дадут нового признака. Видны исследователю и могут быть отнесены к доминантным или рецессивным лишь мутации, резко нарушающие функцию белка.
К доминантным признакам относятся склонность к раннему облысению и поседению, близорукость и щель между передними зубами. К рецессивным причисляют серые и голубые глаза, прямые волосы, светлую кожу, посредственный музыкальный слух. К доминантным заболеваниям относятся и семейная гиперхолестеринемия, которая характеризуется очень ранним развитием атеросклероза сосудов, а также ахондроплазия, проявляющаяся в нарушении развития хряща.
7.2. НЕПОЛНОЕ "РЕЦЕССИРОВАНИЕ"
Рецессивные мутации генов обычно не проявляются в фенотипе гетерозиготных особей, а доминантные проявляются. Например, при истинно рецессивных болезнях гетерозиготы неотличимы от здоровых людей, а при истинно доминантных болезнях — клиническая картина одинакова у гетерозигот и у гомозигот по мутантному гену. Ситуация сравнительно проста, если гетерозиготный организм неотличим от одного из гомозиготных. В этом случае доминантным называют тот признак (болезнь) и аллель (мутацию), которые проявляются у гетерозигот.
7.3. ДОМИНАНТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Хорея Гентингтона относится к немногочисленным истинным доминантным заболеваниям. Чаще она проявляется в возрасте 2550 лет, реже в детском возрасте. Мужчины болеют чаще, чем женщины; первыми симптомами могут быть неусидчивость, суетливость движений. Со временем, однако, двигательные нарушения нарастают и могут привести к инвалидности. Характерны частые, внезапные, неритмичные судорожные движения конечностей или туловища. Возможны спазмы лицевой мускулатуры, всхлипывания, нарушения артикуляции. Страдает координация движений при ходьбе ― походка становится "танцующей" (хореической).
Ген данной болезни содержит повторяющиеся тринуклеотидные повторы ЦАГ и кодирует белок, называемый гентингтином. Этот белок содержится в нейронах различных отделов головного мозга; функция его неизвестна. Инактивация гомологичного гена у мышей при гомозиготном состоянии вызывает гибель зародыша; гетерозиготные особи фенотипически не отличаются от нормы. У мышей, у которых в этом гене увеличено число тринуклеотидных повторов, развиваются прогрессирующие двигательные нарушения. Увеличение числа повторов ЦАГ приводит к тому, что в кодируемом этим геном белке появляется длинный полиглутаминовый участок, что и может быть причиной заболевания. Полагают, что длинный полиглутаминовый участок нарушает связывание белков, а также другие процессы в клетках, например, активность митохондрий. Сообщалось также о нарушении связывания белка гентингтина с ферментом глицеральдегидфосфатдегидрогеназой.
7.4. НЕПОЛНОЕ ДОМИНИРОВАНИЕ
Если мутация доминантна, то после возникновения мутации возникает наследственное заболевание. Если мутация рецессивна, можно говорить о предрасположенности организма- гетерозиготы к соответствующему заболеванию и носительстве мутантного гена.
В большинстве же случаев имеется неполная доминантность. Некоторые противоположные признаки находятся не в отношении полного доминирования (когда один всегда подавляет другой у гетерозиготных особей), а в отношении неполного доминирования. Например, при скрещивании чистых линий львиного зева с пурпурными и белыми цветками особи первого поколения имеют розовые цветки. При скрещивании чистых линий андалузских кур чёрной и белой окраски в первом поколении рождаются куры серой окраски. При неполном доминировании гетерозиготы имеют признаки, промежуточные между признаками рецессивной и доминантной гомозигот.
Организм, у которого действие рецессивной мутации маскируется функционированием полноценного аллеля, фенотипически выглядит нормальным, однако имеет больше шансов дать больное потомство в браке с носителем такого же мутантного гена. Кроме того, может произойти соматическая мутация в соответствующем аллельном гене соматических клеток, что станет причиной развития приобретенного генетического заболевания.
Часто, даже если на первый взгляд болезнь кажется истинно рецессивной, у гетерозигот можно выявить некоторые функциональные особенности, которые усиливаются под действием внешних факторов. Эти особенности могут быть как вредными, так и полезными для организма. Даже у внешне здоровых гетерозигот по рецессивному аллелю, подавляющему функцию, часто имеются метаболические нарушения (или нарувения обмена) и всегда изменяется концентрация определенного белка, что сказывается при нагрузках на систему. Например, индивиды, гетерозиготые по генам, которые вызывают болезни, обусловленные нарушением ремонта ДНК, предрасположены к злокачественным новообразованиям.
Например, с клинической точки зрения серповидно-клеточная анемия ― вроде бы типичная рецессивная болезнь, при которой гетерозиготы здоровы. Однако у гетерозигот отмечают незначительные нарушения концентрационной способности почек, нарушения адаптации сердечно-сосудистой системы к высоте и нарушения адаптации дыхательной системы к высоте, а также полезную особенность ― повышение устойчивости к малярии.
7.5. СЕРПОВИДНО-КЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ
Мутации не могут быть "объективно" вредными или полезными. Дело в контексте как самой классификационной системы, так и внешних условий. Гетерозиготы могут получить преимущество при изменении условий окружающей среды, в каких-то экстремальных ситуациях или среди определенных групп населения. Так, например, мутации, повышающие устойчивость организма к действию инфекционных агентов, могут получить широкое распространение в период массовых эпидемий.
Ещё пример. Мутация в гене гемоглобина ведет к тяжелому заболеванию ― серповидно-клеточной анемии если она и в папиной и в маминой хромосомах и нормальной копии гена в клетке нет.
Если же одна копия гена нормальная, а другая мутантная (иной контекст в самой системе) то все "путём". Та же мутация ведет к устойчивости к малярии. Если у человека имеется серповидноклеточная анемия, то болеть малярией он не будет. Где малярии нет, данная мутация "вредная", где малярия является причиной большинства смертей, та же мутация "полезна".
Точно также чисто рецессивного гена или аллеля (варианта гена) не бывает. Рецессивными или доминантными могут быть признаки. Например, одна и та же мутация гемоглобина, вызывающая серповидно-клеточную анемию дает рецессивный признак ― анемию, и доминантный признак ― устойчивость к малярии.
Серповидно-клеточная анемия — это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение — так называемый гемоглобин S. Мутации, вызывающие серповидно-клеточную анемию, возникли сравнительно давно и встречаются у тысяч или миллионов людей.
Серповидно-клеточная анемия весьма распространена в регионах мира, эндемичных по малярии, причем больные серповидноклеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врожденной устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия. Серповидные эритроциты этих больных также не поддаются заражению малярийным плазмодием в пробирке.
Как пишет Докинс (28), "содержащийся в крови человека гемоглобин представляет собой типичную белковую молекулу. Она построена из цепей более мелких молекул — аминокислот, каждая из которых состоит из нескольких десятков атомов, расположенных строго определенным образом. В молекуле гемоглобина содержится 574 аминокислоты. Они собраны в четыре цепи, перекрученные между собой и образующие невероятно сложную трехмерную глобулярную структуру. Модель молекулы гемоглобина сильно напоминает густой куст боярышника. Но в отличие от настоящего боярышника такой «куст» имеет не какую-то случайную и не очень четкую, а строго определенную неизменную структуру, повторяющуюся в организме человека без всяких отклонений в среднем 6×10 20 раз. Точная форма молекулы белка, такого, как гемоглобин, стабильна в том смысле, что две цепи, образованные одними и теми же последовательностями аминокислот, всегда, подобно двум пружинам, будут принимать совершенно одинаковую трехмерную конфигурацию. Одни гемоглобиновые «кусты» образуются в нашем организме в этой «предпочитаемой» ими форме со скоростью 4×10 14 в секунду, а другие такие «кусты» столь же быстро разрушаются".
В мутантном гене бета-глобина имеются точковые мутации, в результате которых остаток глутаминовой кислоты в положении 6 бета-цепи заменен на валин. Такой мутантный гемоглобин, имеющий так называемую дезоксиформу, склонен к агрегации, что вызывает деформацию эритроцитов и уменьшает эффективность транспорта кислорода (почему и развивается анемия). Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа ― почему анемия серповидно-клеточная), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидно-клеточной анемии.
Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидно-клеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.
Обычно в учебниках генетики пишут, что серповидно-клеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У больных, гетерозиготных по гену серповидно-клеточной анемии, наряду с серповидными эритроцитами, несущими гемоглобин S, в крови наличествуют и нормальные, несущие гемоглобин А. При этом болезнь менее выражена клинически, протекает легче, а иногда вообще не вызывает симптомов, и серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном исследовании крови. У гомозигот по гену серповидно-клеточной анемии в крови имеются только серповидные эритроциты, несущие гемоглобин S, и болезнь протекает тяжело.
Между тем признаки представляют собой абстракцию и условность и связаны с классификацией свойств человеком, например, морщинистость есть абстракция. Доминантность расценивается с точки зрения проявления признака, но признаки условны. Доминантность и рецессивность могут быть в 2 вариантах по отношению к проявлению признака и по отношению к выживанию. Признаком может быть форма эритроцитов или "незаболеваемость" малярией. Если взять второй признак, то тогда мутация в гене гемоглобине становится доминантным. Например, индивиды несущие двойной ген: серповидно-клеточной анемии (СКА)/СКА не болеют, СКА/н ― болеют, н/н ― умирают. Итак, рецессивный случай становится доминантным если изменить угол зрения и в качестве признака взять выживаемость.
Рецессивность зависит от условий жизни. Хотя с клинической точки зрения серповидно-клеточная анемия ― рецессивная болезнь, при которой гетерозиготы вроде бы здоровы, но, например, в странах, где распространена малярия, наличие гена серповидно-клеточной анемии является полезной особенностью. Наличие мутации в гене, вызывающем нарушение строения гемоглобина вызывает повышение устойчивости к малярии, способствует выживанию людей при эпидениям малярии. Поэтому, если у людей нет такого гена, то они часто погибают. Следовательно, с точки зрения естественного отбора, в таких условиях данный признак становится доминантным.
Почему понятия доминантность и рецессивность для гена являются условными? По нескольким причинам. 1. Прежде всего, отмечу, что слишком длинная дистанция между геном и признаком и слишком велика вероятность появления ошибок на этом пути. 2. Любой признак есть продукт человеческого ума, а точнее продукт классификации наблюдений над природой. Любой признак является классификацией, проведенной человеческим сознанием. Классификации не существовали до появления человека разумного и его речи, а изменения фенотипа и его вариации были до этого.
7.6. МЕХАНИЗМЫ ДОМИНИРОВАНИЯ И РЕЦЕССИРОВАНИЯ
Итак, как я отметил выше, понятия доминантность и рецессивность были предложены для описания внешнего вида растений и пород домашних животных. В то время никто не говорил о каком-то наследственном веществе. Концепция генов родилась позднее. Затем формальные генетики явочным порядком, по умолчанию распространили концепцию доминантности/рецессивности на другую умозрительную концепцию, говорящую о том, что имеется прямая связь между информацией, записанной в цепи ДНК и признаком, проявляющимся в фенотипе. Хотя выше я показал, что никакой такой связи нет. Так или иначе, но в молекулярной генетике переопределили термины доминантность и рецессивность и сейчас относят их генам в виде их вариантов аллелей.
Но вопрос в том, что большинство генетиков не понимают, как вообще работают белки в клетке, и как может реализоваться признак не только в многоклеточном организме, но в отдельно взятой клетке. В большинстве случаев генетики не имеют четкого представления о том, как тот или иной ген, особенно из тех, которые транспортируются клеткой, проявляется во внешних признаках и почему в одном случае мутация становится доминантной, а в другом рецессивной. Мне приходилось сотрудничать с генетиками, которые находили гены, но совершенно не представляли, как же они работают в реальной жизни. Точно также никто толком не понимает, что такое мутации доминантные и рецессивные, если брать изменения нуклеотидной последовательности и с точки зрения клеточной биологии. Пока ни один признак, четко идущий по доминантному пути, ход его проявления так и не описан. Требуется большая работа, чтобы расшифровать молекулярные механизмы, действующие в биологии развития. Поэтому мне придется просветить генетиков.
Вот что мне удалось выудить из Интернета. Мутантные аллели приводят к подавлению, нарушению или изменению функции гена. Применительно к гену, аллели разделяются на две группы — нормальные, или аллели дикого типа, при которых функция гена не нарушена, и мутантные, приводящие к нарушению работы гена. В любых популяциях и для любых генов аллели дикого типа являются преобладающими. При рецессивных болезнях наличие остаточной активности фермента облегчает течение болезни, так происходит при некоторых нарушениях обмена аминокислот и лизосомных болезнях накопления.
Мутации в генах ферментов обычно вызывают рецессивные болезни. Большинство подавляющих функцию мутаций в генах-аллелях рецессивны, к ним относятся аллели, вызывающие недостаточность ферментов у человека, и большинство нулевых аллелей, известных у мышей. Ген, потерявший способность экспрессироваться (синтезироваться) или кодирующий нефункциональный белок, часто называют нулевым. ДНК, кодирующая мутантный, совершенно неактивный белок, остается как балласт и не мешает. Содержание ферментов обычно выше, чем это необходимо для поддержания нормальных концентраций субстратов и продуктов реакции, поэтому даже существенное изменение активности ферментов часто не влияет на скорость метаболизма.
Если половинной концентрации белка недостаточно для нормальной жизнедеятельности, у гетерозигот по нулевому аллелю развивается болезнь. Вызывает ли мутация доминантную или рецессивную болезнь, определяется двумя факторами:
— влиянием мутации на функцию генного продукта и
— устойчивостью биологической системы к нарушению функции именно этого генного продукта.
Некоторые мутантные аллели не просто подавляют определенную биологическую функцию, а вызывают ее изменение. У гетерозигот по доминантно-негативному аллелю аномальный белок, кодируемый мутантным аллелем, нарушает функцию белка, кодируемого нормальным аллелем. Доминантно-негативные аллели обычно кодируют белки, которые в качестве субъединиц входят в состав более сложных структур или взаимодействуют с другими белками или нуклеиновыми кислотами. У гетерозигот по доминантнонегативному аллелю болезнь протекает в более тяжелой форме, чем у гетерозигот по нулевому аллелю."
А теперь эту белиберду мне придется перевести на нормальный русский язык. Итак, как же работает доминантное и рецессивное наследование с позиций клеточной биологии, как реализуется свойство доминантности и рецессивности на молекулярном уровне? Поскольку этому вопросу даже в современных российских учебниках генетики уделено очень малое внимание, то мне придется остановиться на этом вопросе поподробнее. Из-за чрезвычайной сложности я не буду разбирать ситуацию, когда имеется несколько одних и тех же генов. В такой ситуации, как правило, речи о доминантности и рецессивности быть не может, за исключением ситуации, когда мутантный белок имеет такие свойства, что способен подавить функцию нормального белка, даже если данный белок синтезируется на основе нескольких генов. Но об этом чуть позже.
Рассмотрим как доминирование и рецессивное состояние возникают в случае пары генов, кодирующей один и тот же белок. Белок обычно находится в одном из двух функциональных состояний: 1) активная функция и 2) неактивное состояние, в котором белок не выполняет специфической для его функции. Любой белок работает (здесь я не буду говорить о транспортных функциях белка) в основном тогда, когда он взаимодействует с другим белком, липидом, полисахаридом или нуклеиновой кислотой. Как правило, в организме многоклеточных животных одиночная молекула белка, если это не секретируемый фермент, оказывается не нужной. Понятие активное состояние означает, что белок взаимодействует с указанными выше веществами и катализирует химическую реакцию либо осуществляет другую функцию, о которых я писал выше. В неактивной форме белок не взаимодействует с этими веществами или структурами, образованными из этих веществ.
Если мутация в последовательности нуклеотидов ДНК создает условия для того, чтобы наш белок больше времени проводил в состоянии активности, то тем самым исключается конкуренция за место с белком, синтезирующимся на нормальном гене. Тем самым возникает доминантный фенотип.
Если, наоборот, мутация ведет к тому, что белок из-за этого не может перейти в активное состояние, то возникает рецессивная мутация. Если белок вообще не функционален, то гетерозиготные организмы могут не отличаться от гомозиготных. В таком случае половинного количества нормального белка хватает, для того, чтобы заменить функцию того, количества белка (100 %) которое синтезируется из двух генов. Например, условно, при скрещивании черных и белых организмов в случае, если белый цвет связан с рецессивным мутантным геном, при котором мутантный белок не функционален, то в первом поколении все потомки будут черными.
Если же мутированный белок сохраняет остаточную способность конкурировать за места взаимодействия с нормальным белком, то возникает неполное доминирование или неполное рецессирование и нормальный признак будет проявляться только частично. Например, в нашем случае потомки после первого скрещивания будут все серыми. Во втором поколении будет 25 % черных особей, 50 % серых и 25 % белых.
Доминантно-негативные мутированные гены часто кодируют белки, которые в качестве субъединиц входят в состав более сложных структур или взаимодействуют с другими белками или нуклеиновыми кислотами.
Почему-то генетики часто пишут, что если оба варианта гена идентичны, то организм считается гомозиготным, если разные — гетерозиготным. На самом деле, все организмы гетерозиготны, так как полностью идентичных генов в популяции человека, видимо, нет. Но обычно белки, кодируемые разными вариантами-аллелями одного гена, обладают одинаковыми функциональными свойствами, то есть замена аминокислоты оказывается с точки зрения функции нейтральной или почти нейтральной. Именно в этом смысл названия гомозиготности. Хотя белки формально разные, но их функция практически не отличима. В реальности, даже значимые мутации очень редко становятся видимыми и приобретают рецессивные свойства. А ещё реже доминантные свойства. Только значимые, видимые мутации могут быть рецессивными или доминантными. Лишь грубые мутации активных или важных белков для деградации ведут к рецессивному, а ещё реже к доминантному фенотипу.
А что произойдет, если произойдет мутация в ДНК, кодирующем тРНК или рРНК? Скорее всего, клетка погибнет. Точно также клетки, видимо, гибнут, если изменения в белках гистонах. Видимые значимые мутации могут быть только болезнетворные. Так называемых положительных мутаций быть не может по причине чрезвычайно сильной способности генома "буферировать" изменения в генотипе.
Спонтанные мутации можно разделить на ошибки копирования, транскрипции, созревания, сплайсинга, трансляции, фолдинга (пространственной упаковки), посттрансляционной модификации белка и уровня его обновления. Спонтанные внешние воздействия, такие как деаминирование, депурификация… также ведут к мутациям … Акридины в бактериях вызывают удаление или добавление пары нуклеотидов, 5-бромурацил вызывает замену одного нуклеотида на другой (182).
Следовательно, теоретически рецессивность может возникать без изменения строения белка (тот же аминокислотный состав) и даже гена (та же нуклеотидная последовательность в мРНК и в экзонах). При этом в экзонах остается тот же нуклеотидный состав, но возникает внутримолекулярная или межмолекулярная гибридизация (склеивание) между незрелыми мРНК после мутации в интроне.
Итак, доминирование и рецессивное состояние это не просто некое химическое свойство белков. Это опять результат взаимодействия сотен белков на уровне целого организма, а не единичных генов, что опять лежит в русле представлений Лысенко.