Второй этап в присоединении Сибири начался с выходом русских на Енисей. Правда, когда историки пишут об этом, то имеют в виду в основном южную часть Енисейского бассейна. Северную его часть промышленники начали осваивать, как и низовья Оби, еще до присоединения Западной Сибири к Русскому государству — сразу же после открытия реки Таз. Примыкавший к Тазу район — «Мангазея» — был хорошо известен в России уже в 70-х гг. XVI в. (Первоначально этот район русскими назывался «Молгонзеи»; его наименование, видимо, восходит к коми-зырянскому «молгон» — «крайний», «конечный» — и обозначает «окраинный народ».) В это же время появились в документах первые упоминания о «Тунгусии» (тунгусы жили за Енисеем). До англичан и голландцев сведения об экспедициях русских поморов на Енисей дошли в 80 — 90-е гг. XVI в.

С Таза волоком можно было перебраться в Турухан, а по нему выплыть в Енисей. Далее открывался путь к Таймыру, на Нижнюю Тунгуску и другие реки Восточной Сибири. Ее освоение' русскими, таким образом, началось с северных районов и также было связано с «Мангазеей», где создали свою опорную базу русские и коми-зырянские промышленники. К концу XVI в. они столь основательно освоились в «Мангазее», что построили там свои городки, наладили оживленную торговлю с местными жителями, а часть их даже подчинили и, как позднее выяснилось, «дань с них имали… на себя».

По законам того времени это считалось «воровством», т. е. государственным преступлением. И, узнав о положении дел в бассейне Таза, московское правительство решило поставить под свой контроль мангазейские земли. В 1600 г. туда направляются воеводы Мирон Шаховской и Данила Хрипунов с отрядом в 150 человек. Но они не выполнили возложенную на них задачу. В Обской губе их суда затерло льдами; Служилые двинулись далее «сухим путем» на оленях и подверглись нападению сопровождавших их местных жителей. Его, по-видимому, организовали хозяйничавшие в «Мангазее» торговые и промышленные люди, стремившиеся избежать контроля со стороны центральной власти. Отряд Шаховского и Хрипунова понес большие потери (30 человек только убитыми), но все же достиг Таза, занял и укрепил там один из построенных промышленниками близ полярного круга городков. Однако лишь новый, более крупный отряд правительственных войск полностью овладел положением в Мангазейском крае.

В 1601 г. воеводы Василий Мосальский и Савлук Пушкин сменили Шаховского и Хрипунова и завершили начатую ими работу по строительству города (названного впоследствии Мангазеей), организовали сбор таможенных пошлин с торговцев и промышленников и сбор ясака в «государеву казну» с окрестного самодийского населения.

Вскоре контролируемая царскими воеводами территория расширилась до Енисея. В 1607 г. там были построены зимовья — Туруханское (в устье реки Турухан) и Инбатское (недалеко от впадения в Енисей Елогуя). Они стали новыми центрами ясачного сбора и новыми опорными пунктами для продвижения на восток. Поток драгоценных мехов хлынул в царскую казну. Мангазею стали называть «златокипящей государевой вотчиной». Построенная за Полярным кругом крепость, как показали археологические раскопки, очень быстро выросла в один из самых крупных и красивых городов Сибири. Мангазейский уезд вообще надолго превратился в большую перевалочную базу для отправлявшихся в глубь Северной Азии экспедиций, как промысловых, так и военных.

Эту роль Мангазея сохранила и после 1620 г., когда правительство запретило под страхом смертной казни «мангазейский морской ход». Таким способом оно решило пресечь упорные попытки западноевропейских мореплавателей освоить путь на Обь и Енисей (они пытались это сделать с помощью русских поморов). Недовольна была Москва и беспошлинным провозом «на Русь» сибирской пушнины из-за сложности с организацией таможенных застав на этом пути. После запрета «морского хода» промышленники стали больше пользоваться для поездок в «Мангазею и Енисею» давно известным им северным «чрезкаменным» путем, а также официальной дорогой через Верхотурье.

Территория Мангазейского уезда непрерывно расширялась и в основном оформилась лишь к середине 30-х гг. XVII в. Тогда в число российских подданных вошло большинство племен не только по Тазу и Турухану, но и по нижнему, среднему Енисею, Нижней и Подкаменной Тунгусках, Таймыру. Приводить их «под высокую государеву руку» служилым людям активно помогали останавливавшиеся в Мангазее промышленники.

Но в те же 30-е гг. начался и упадок Мангазеи. Причиной тому явилось «испро мышление» соболя в бассейне реки Таз (основные районы пушного промысла находились уже восточнее), а также освоение более удобных путей на север Сибири по Енисею и как следствие этого — сокращение перевозок по бурной и опасной Обской губе. Преемником Мангазеи стал Туруханск; его так и называли — «Новая Мангазея».

Южные пути из Западной Сибири в Восточную были проложены по притокам средней Оби, и в первую очередь по Кети. В 1618 г. в ее верховьях, несмотря на сильное противодействие тунгусов, был построен Маковский острожек. Он охранял волок с Кети на Енисей, однако одной крепости для обеспечения безопасного перехода оказалось недостаточно и с противоположной стороны волока в 1619 г. был сооружен еще один острог, названный Енисейским и ставший впоследствии крупнейшим административным и хозяйственным центром Восточной Сибири, длительное время определявшим основные пути ее освоения.

Вслед за основанием Енисейска в Москву стали поступать сообщения о частых «приходах» на новые русские владения ¦воинских людей» с верховьев Енисея. Сибирские воеводы писали царю, что без сооружения на пути враждебных «орд» новой крепости «государевых ясачных людей, которые платят в Енисейский острог ясак, уберечь… не мочно». В этом районе русские встретили ожесточенное сопротивление киргизских, «колмацких» и бурятских «князцов», не желавших уступать «белому царю» своих данников, сознававших свою силу и потому настроенных очень воинственно.

В сибирских городах для службы на верхнем Енисее специально набрали отряд в 300 человек. Он двинулся в поход во главе с Андреем Дубенским с целью присоединения Аринской и Качинской «землиц» и противодействия враждебным «ордам». Так в 1628 г. был основан Красноярск — город, остававшийся главным оплотом России на верхнем Енисее вплоть до начала XVIII в.