Недавно было выдвинуто предположение, что опухоли возникают из особых стволовых раковых клеток, обладающих свойствами обычных стволовых, в том числе способностью к самообновлению и превращению в другие типы клеток. Эта теория объясняет генетическую нестабильность рака, которая затрудняет лечение в рамках одной только традиционной медицины. В развитии рака существует три основные стадии: начальная, когда клетка становится дораковой из-за повреждения ДНК; затем стадия развития, когда первичная клетка превращается в популяцию дораковых клеток; и, наконец, стадия распространения. Две группы мощных биохимических веществ – гормоны и факторы роста – регулируют рост и дифференциацию нормальных клеток, однако нарушение их активности и экспрессии может привести к возникновению рака и его пролиферации.

«Раком» болезнь назвал греческий врач Гиппократ. Название не слишком удачное, поскольку вызывает в воображении существо, которое если вцепится, то не отпустит. Этот образ совершенно неверен, и раковые клетки – это наши нормальные клетки, которые по каким-то причинам плохо себя ведут.

 

Новые теории из старых

Многие ткани имеют стволовые клетки, помогающие восстановлению при повреждении. Гиппокамп в мозге, ответственный за память, сжимается у людей в хроническом стрессе или страдающих от тяжелой депрессии, однако восстанавливается, если дела идут лучше, поскольку содержит большой запас стволовых клеток. В отличие от обычных клеток, эти умеют обновляться и превращаться в другие типы клеток. (Подобные свойства эмбриональных стволовых клеток изучаются учеными всего мира как возможное средство восстановления поврежденной ткани: например, спинно-мозговых нервов у людей, парализованных в результате несчастного случая.)

До недавних пор большинство ученых полагали, что клетки рака происходят от обычной клетки-предшественницы, которая была вполне нормальной клеткой молочной железы или яичников и на каком-то этапе – возможно, за годы до обнаружения опухоли – запустила программу неправильного воспроизводства. Недавно была выдвинута мысль, что опухоли возникают из специализированных клеток, названных раковыми стволовыми клетками, которые обладают свойствами обычных стволовых клеток, в том числе способностью к самообновлению и превращению в другие типы. Ученые предположили, что отдельная субпопуляция таких клеток перерождается в опухоль и что в этом причина возвращения и метастазирования рака. Анализ клеточных источников рака в различных органах поддерживает эту теорию: она указывает, что наиболее вероятной клеткой-предшественницей всех изучаемых опухолей была стволовая клетка, необходимая для обновления нормальной ткани. Противники теории не отрицают существования стволовых раковых клеток. Они лишь утверждают, что большинство клеток опухоли имеют качества стволовых. Теория объясняет и генетическую нестабильность раковых клеток – именно поэтому они могут быстро становиться резистентными ко многим типам традиционного лечения.

Еще в XIX веке патологи обратили внимание на сходство эмбриональной и раковой ткани, предположив, что опухоли возникают из эмбрионоподобных клеток. Представление о том, что ткань взрослого человека содержит эмбриональные остатки, которые могут активизироваться и вызывать рак, была сформулирована в 1874 году как «теория спящего эмбрионального рака». То, что рак возникает из ткани стволовых клеток у взрослых, – это современная версия теории, выдвинутой более 130 лет назад!

Теория раковых стволовых клеток очень важна, если мы вспомним о роли факторов роста в стимуляции рака, поскольку судьба нормальных стволовых клеток (то есть того типа клеток, в который они превратятся, – к примеру, клеток молочной железы, яичников или кожи) зависит от клеточных сигналов, поступающих в том числе от факторов роста. Весьма вероятно, что факторы роста контролируют происходящее со всеми стволовыми клетками, включая раковые. Пути сигналов у эмбриональных и раковых клеток считаются одинаковыми. Таким образом, роль факторов роста в развитии рака как заболевания становится центральной. Это обсуждается ниже.

 

Поврежденные гены

Все дело в генах?

Живя в эпоху расшифровки человеческого генома, мы склонны верить, что являемся собранием генов в герметически запечатанном мешке и возникновение любого заболевания может быть результатом действия неправильного гена. Эта упрощенная модель не принимает во внимание наше взаимодействие с окружающей средой, например подверженность ядовитым веществам вроде табачного дыма, который способен стимулировать рак легких. Повреждение ДНК, материала, из которого созданы наши гены, критично для начала рака, но это повреждение и развитие рака молочной железы и яичников связано с факторами образа жизни и состоянием окружающей среды. Есть различные механизмы восстановления, и только если наносимый вред длителен, рак превращается в заболевание.

Развитие рака из отдельной поврежденной клетки, которую некоторые ученые считают стволовой, ее превращение в группу поврежденных клеток, в неагрессивный рак и, наконец, в крайне агрессивный связывается с постоянным накоплением мутаций. Клетки развитого рака обычно имеют множество генетических изменений и хромосомных перестановок, хотя последние считаются результатом, а не причиной злокачественности. Число мутаций, требующихся для развития рака, зависит от его типа.

С момента первого издания этой книги наука прошла долгий путь к более качественному пониманию генов роста, генов запрета роста и генов починки, которые порождают рак, если начинают работать неправильно. Гены роста, или протоонкогены, кодируют в клетках белки нормального роста, передающие сигналы в ядро (центр контроля клетки), стимулируя рост в ответ на белки и другие вещества в межклеточной жидкости. Сигнальный процесс состоит из серии шагов, которые начинаются в клеточной мембране, переходят к группе белков-посредников в клеточной цитоплазме и завершаются активацией факторов в клеточном ядре, помогая провести его через цикл роста и размножения (рис. 2.1). Ненормальный рост популяции раковых клеток возникает из-за чрезмерной активности на одном или нескольких этих этапов. Интересно, что схема поведения раковых клеток в книге Вулфа «Основная и системная патология», главном учебнике студентов-медиков Великобритании, показывает значительное увеличение факторов роста в межклеточной жидкости.

Активизация протоонкогена для превращения в онкоген происходит несколькими способами: изменением ДНК в определенном месте хромосомы, увеличением числа нормальных протоонкогенов в клетке или вирусным вторжением. Есть несколько генов «роста», которые при повреждении становятся онкогенами рака молочной железы и яичников. Один из них, ERBB2, кодирует белок эпидермального роста и связан с раком яичников и другими видами рака. С раком молочной железы связаны FGF3, кодирующий фактор роста фибробластов; MYC, кодирующий фактор, включенный в активизацию роста в клеточном ядре и имеющий отношение к раку яичников и толстого кишечника; и ROS1, кодирующий белки инсулиновых рецепторов в клеточной мембране. Местоположение протоонкогенов в конкретных участках конкретных хромосом определено в рамках проекта расшифровки генома человека.

В нормальных клетках гены-супрессоры опухоли подавляют неконтролируемое разрастание раковых клеток, но в случае мутации могут прекратить работу. BRCA-1 и BRCA-2 – важные примеры генов-супрессоров, которые, мутировав, повышают риск рака яичников и молочной железы. После первого издания этой книги о поведении генов BRCA стало известно гораздо больше. Об одном только гене BRCA-1 написано более двух тысяч статей в журналах с профессиональной экспертизой. Ученые узнали, что в своей нормальной, не мутировавшей форме этот ген оберегает ДНК от повреждения свободными радикалами, радиацией и другими вредными веществами. Белок BRCA-1 действует как сантехник, заделывая появляющиеся в геноме прорывы. Он физически связывается с поврежденной ДНК и посылает другие молекулы, чтобы собрать для нее нечто вроде аптечки. Ученые доказали, что отсутствие белка BRCA-1 не вызывает рак напрямую, но делает клетки более склонными к изменениям, которые могут привести к раку,,. Предполагается, что белок BRCA-1 работает через межклеточную жидкость и взаимодействует с окружающими клетками, ограждая их от рака.

В семьях с наследственным раком молочной железы найдено больше ста изменений в каждом из двух генов BRCA. Есть свидетельства связи этих мутаций с этносом. Три изменения генов, обнаруженных в семьях евреев ашкенази, позже в необычно высоком количестве были найдены в общей еврейской популяции,. Женщины, несущие одно из трех изменений, к семидесяти годам имели в среднем 56 % вероятности рака молочной железы по сравнению с 13 % вероятности у популяции США без мутировавшего гена.

Ген р53, часто относимый к генам-супрессорам опухоли, действует в клеточном ядре, запуская починку либо апоптоз. Повреждение гена р53, производящего белок, способный останавливать весь клеточный цикл, а значит, и цикл деления, пока повреждение ДНК не будет исправлено или не запустится сигнал к самоубийству клетки, считается ключевым фактором в возникновении человеческого рака. Более половины всех видов рака имеют мутации в гене р53, а значит, белок р53 в них не действует. Предполагается, что между 1955 и 1963 годами вирус SV40, разрушающий ген р53, загрязнил вакцины полиомиелита в США и, возможно, в других странах.

Ныне существуют новые генные методы лечения, при которых используются высокие концентрации гена р53. Они переносят ген в вирусе и вводятся прямиком в плотные опухоли, часто в сочетании с химиотерапией. Побочные эффекты такого лечения минимальны. Метод испытывается в Америке на поздних стадиях рака молочной железы и в Китае для лечения нескольких видов рака – утверждается, что с большим успехом. Гендицин, лекарство, разработанное китайскими учеными, гораздо дешевле, чем последние западные препараты. К сожалению, не все раки имеют дефективный ген р53, и даже те, что имеют, не всегда поддаются лечению.

Рис. 2.1. Сигналы роста и запрета на рост в нормальных клетках

Часы клеточного цикла решают, должна клетка размножаться или нет (ген p53 может приказать клетке отремонтировать себя или покончить с собой)

 

От повреждения ДНК к болезни

В развитии рака существует три основные. стадии (рис. 2.2). На начальной стадии нормальная клетка входит в предраковое состояние, реагируя на агентов, разрушающих ДНК. Некоторые раки запускаются унаследованными клетками, которые уже повреждены, но в большинстве случаев повреждение вызвано факторами нашего образа жизни или состоянием окружающей среды.

За начальной следует стадия развития, когда в результате повреждения ДНК и клеточного деления первоначальная клетка превращается в популяцию предраковых. Третья стадия – стадия пролиферации – включает в себя трансформацию предраковых клеток в популяцию раковых.

У тела есть много механизмов и проверок для избавления от поврежденных клеток. То, что раковые клетки не просто выживают, но размножаются быстрее обычных, означает, что некий агент поддерживает и ускоряет их рост. В общем генезисе рака как заболевания крайне важны стадии развития и пролиферации.

 

Начальная стадия, или плохое начало

Из различных факторов, повреждающих ДНК, факторы окружающей среды и вредные вещества – например, табачный дым – рассматриваются в главе о факторах образа жизни. Вирусы также способны менять ДНК человеческих клеток, имея для этого самые разные механизмы. Они могут превращать нормальные гены роста в гены, стимулирующие бесконтрольный клеточный рост и деление, выращивающие раковые клетки (онкогены). Облучение, в том числе медицинского характера, может менять природу химических веществ в организме, влияя на ДНК и вызывая генетические мутации, переходящие к потомкам.

Некоторые источники радиации приводятся в главе «Так держать».

Рис. 2.2: Развитие и пролиферация части поврежденных клеток под влиянием факторов роста и гормонов. Взято из Greenwald, P., Cancer Chemoprevention, vol. 324, 2002.

В повреждении ДНК важнейшую роль играют свободные радикалы. Свободные радикалы – это химические вещества, обладающие непарным электроном на внешней оболочке. Они крайне реактивны и очень мало живут, поскольку взаимодействуют с любыми оказавшимися поблизости молекулами, в том числе с ДНК, белками, жирами и углеводами. Они атакуют ближайшие стабильные молекулы, «похищая» у них электроны. Теряя электрон, такая молекула сама становится свободным радикалом, запуская каскадную реакцию, приводящую к разрушению клетки. Хорошим примером свободного радикала можно назвать Cu2+, который захватывает любой подвернувшийся электрон, чтобы стать Cu+. Свободные радикалы возникают в клетках постоянно, в том числе как продукты нормального метаболизма.

Лучшей защитой от свободных радикалов и вреда, который они наносят, являются антиоксиданты. О них идет речь в главе 5, где исследуется роль питания в предотвращении рака.

Стоит подчеркнуть, что из десятков тысяч генов нормальной клетки единственные гены, которые меняются в раковых, – те, что контролируют рост, дифференциацию и пролиферацию. Следовательно, мы ищем факторы, влияющие на рост раковых клеток с их поврежденными генами, чтобы исключить их из нашей жизни.

 

Развитие и распространение рака, или выживание неподходящих

Многие ученые полагают, что именно стадия развития влияет на то, превратится ли рак в болезнь или нет. Я сравнивала стадию развития с добавлением искры в кислород, а профессор Т. Колин Кэмпбелл – с поливкой и удобрением раковых семян.

С тех пор как в 1950–60-е годы рак начали достоверно регистрировать, распространение стандартизированных по возрасту гормонозависимых видов рака (молочной железы, яичников, эндометрия, простаты и яичек) в большинстве индустриальных стран возросло, что можно отнести к введению скрининга.

Существуют доказательства связи между гормонами и развитием гормонозависимых видов рака. Некоторые виды рака молочной железы могут регрессировать после начала гормональной депривации, в том числе абляции или удаления яичников, или благодаря использованию антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы у женщин в постменопаузе. Впрочем, есть свидетельства, что стероидные гормоны повышают рост опухолей молочной железы,. Хотя в условиях эксперимента на рост клеток рака молочной железы влияло несколько классов стероидных гормонов, эстрогены остаются самыми важными. В первой главе обсуждаются лекарства от рака, снижающие уровни эстрогенов в опухоли. Преимущества такой терапии наблюдаются в случае рака с позитивным статусом рецепторов эстрогенов.

Одна из недавних работ доказала важность факторов роста ИФР-1 и ЭФР в развитии рака молочной железы и простаты. Тамоксифен не позволяет ИФР-1 присоединяться к своему рецептору, а герцептин предотвращает чрезмерную выработку белка ЭФР-рецептора.

Ниже можно узнать о том, как две группы мощных биохимических веществ – гормоны и факторы роста – способствуют развитию и пролиферации рака молочной железы и яичников.

 

Химические посланники

Гормоны появляются в эндокринных железах, содержащих богатую сеть капилляров, через которые эти вещества попадают в кровь. Они циркулируют по кровеносной системе обычно в крошечных количествах, пока не доберутся до нужных клеток и не вступят с ними во взаимодействие с помощью специфических рецепторов, расположенных либо на поверхности клетки, либо внутри клеточной цитоплазмы. Их присоединение запускает серию внутриклеточных реакций, в том числе активируя гены. Так гормоны и факторы роста контролируют целый ряд метаболических функций и изменяют эти функции в ответ на изменения условий среды. Эстрогены принимают участие в начале пубертатного периода и менопаузы, овуляции, менструации, беременности, родах и образовании молока.

Гормоны можно разделить на два класса: пептиды (белки), которые взаимодействуют с рецепторами на клеточных мембранах, и стероиды (жиры или жирорастворимые вещества), которые тоже взаимодействуют с рецепторами, но внутри клеточной цитоплазмы, получая возможность напрямую влиять на белки, создаваемые многочисленными генами.

Ученых все больше тревожит обилие искусственных веществ, разрушающих нашу гормональную систему, в некоторых случаях из-за сходства их поведения с действием гормонов. При раке молочной железы и, возможно, раке яичников самыми важными считаются эстрогенные вещества (ксеноэстрогены, то есть чужие эстрогены). Они входят в женские противозачаточные таблетки, гормонозаместительные препараты, некоторые пестициды, пластификаторы, ароматизаторы, моющие средства и вещества, возникающие благодаря их распаду в организме или окружающей среде.

Второй класс химических посланников – факторы роста – взаимодействует с клетками с помощью особых рецепторов и тесно связан с развитием рака молочной железы и простаты. Но эта связь малопонятна даже некоторым ученым.

Открытие факторов роста датируется началом пятидесятых годов ХХ века, когда итальянский биохимик и лауреат Нобелевской премии 1986 года Рита Леви-Монтальчини работала с культурами периферийных нервных клеток. Она обнаружила, что когда культуры находятся в среде с правильным содержанием питательных веществ, они не растут. Однако, когда им давали экстракт из слюнных желез мыши, они начинали активно размножаться, распространяясь в сторону его более высоких концентраций. Очищенное вещество оказалось белком низкого молекулярного веса с химическими характеристиками, схожими с инсулином. Его назвали фактором роста нервов. Этот фактор – один из многих белковых факторов роста, выведенных из различных тканей и названных согласно типу той ткани, откуда они были взяты, а не той, где они действуют. К ним относятся нейротрофный фактор мозга, а также ИФР-1 и ИФР-1I. Авторитетный учебник «Биохимия» Дональда и Джудит Воэт утверждает, что ЭФР – гормонально активный полипептид, стимулирующий клеточную пролиферацию.

На исследование таких факторов роста, как ИФР-1 и ИФР-1I, тратятся огромные усилия, чтобы в конечном итоге научиться предотвращать их стимулирующее раковые клетки молочной железы действие. Серьезные книги для онкологов и ученых – например, «Факторы роста и их рецепторы в метастазах рака» – представляют современные знания в этой области. Важность факторов роста в развитии рака молочной железы неоспорима.

В обзоре более чем трехсот публикаций о роли инсулиноподобных факторов роста в развитии рака профессор Ю из Йельского университета и его коллега профессор Роэн утверждают, что ИФР играют основную роль в регулировании клеточной пролиферации, дифференциации и апоптоза. Связывающие их белки могут подавлять или усиливать действие ИФР. Существуют многочисленные доказательства того, что ИФР оказывают серьезное митогенное воздействие на раковые клетки и предотвращают их апоптоз. В поддержке роста раковых клеток они действуют вместе с другими факторами роста и стероидными гормонами. По мнению Ю и Роэна, высокие уровни факторов роста и низкие уровни одного из связывающих белков указывают на повышенный риск возникновения нескольких распространенных видов рака, включая рак молочной железы, простаты, колоректальный рак и рак легких.

Уровни ИФР и связывающих их белков не зависят от пола, но серьезно зависят от возраста. Уровни ИФР-1 и ИФР-1I в сыворотке увеличиваются до наступления пубертатного периода. С возрастом уровни ИФР-1 уменьшаются, а уровни ИФР-1I остаются стабильными. ИФР приказывают клеткам активно размножаться во время пубертатного периода, однако для более позднего возраста такие инструкции не годятся. Эта модель объясняет, как риск рака молочной железы и простаты увеличивается с возрастом у тех, кто потребляет пищу, богатую ИФР.

По мнению многих врачей, проблема возникает из-за ненормального перепроизводства ИФР или их рецепторов, однако они не учитывают, что питание, особенно потребление определенных типов животной пищи, может повышать в крови уровень гормонов и факторов роста, имеющих рецепторы в тканях молочной железы и простаты. В недавнем обзоре литературы о воздействии ИФР-1 и многочисленных свидетельствах связи высоких уровней этого фактора роста с возникновением рака молочной железы, простаты и других видов рака Ю и Роэн подчеркивают «доказуемость и ценность диетических методов снижения уровней ИФР в предотвращении рака». Они обнаружили, что питание вносит крайне важный вклад в уровни ИФР в крови. Исследования нормальных взрослых показывают, что при повышении уровней белка в питании повышается уровень ИФР-1. Снижение в рационе калорий на 50 % или снижение белка на 30 % значительно понижают уровни ИФР-1 в крови. Профессор Эпштейн из Университета Иллинойса хвалит работу Ю и Роэна за объяснение того, что высокие уровни ИФР-1 в крови повышают риск рака молочной железы и простаты, но критикует за очевидное непонимание значимости молока – особенно молока с rBGH, – как источника ИФР-1.

Говоря о раке, мы всегда использовали эвфемизмы: сейчас это «неоплазма», в дни моей юности – «новообразования», но что это дало?

Дополнительную информацию о роли питания, об ограничении потребления пищи с высокими уровнями гормонов и факторов роста, способных повлиять на возникновение рака молочной железы и простаты, читайте в Дополнениях к главам 4 и 5. Там же приводится информация о факторах, защищающих от заболеваний, и исследования по профилактике рака. Снижение воздействия веществ, разрушающих гормоны, рассматривается в Дополнении к главе 6 о факторах образа жизни.

 

Глава 2: Итоги

– Слово «рак» как название болезни не слишком удачное, поскольку вызывает в воображении существо с мертвой хваткой. Это неправильный образ: раковые клетки – наши нормальные клетки, которые начали вести себя неправильно.

– Благодаря расшифровке генома человека мы решили, что представляем собой просто группу генов в герметически запечатанном сосуде и развитие болезни может вызываться мутировавшим в клетке геном. Однако подавляющее большинство случаев рака молочной железы и яичников тесно связаны с факторами образа жизни и окружающей средой.

– В развитии рака насчитывается три стадии. На начальной стадии нормальная стволовая клетка превращается в дораковую, реагируя на вещества, повреждающие ДНК в наших генах. На стадии развития эта клетка превращается в популяцию дораковых клеток. На стадии пролиферации дораковые клетки становятся популяцией раковых клеток.

– В теле существуют механизмы проверки для избавления от поврежденных клеток. То, что раковые клетки выживают и развиваются быстрее нормальных, говорит о существовании некоего агента, который поддерживает и стимулирует их рост. Стадии развития и пролиферации очень важны. Многие ученые полагают, что на стадии развития определяется, станет рак заболеванием или нет. Я сравниваю эту стадию с искрой (начальная раковая клетка) в кислородной атмосфере.

– Есть множество доказательств связи между гормонами и развитием и пролиферацией гормонозависимых раков, в том числе раком молочной железы и яичников.

– Хотя на рост рака молочной железы влияют несколько классов стероидов, наиболее важные из них – эстрогены. Недавно была доказана роль факторов роста ИФР-1 и ЭФР в развитии рака молочной железы.

– Высокие уровни ИФР-1 в крови связывают с повышенным риском возникновения не только рака молочной железы, но и нескольких других видов, в том числе рака простаты, легких и колоректального рака.

– Недавно ученые выдвинули мысль, что опухоли возникают из специализированных клеток, названных раковыми стволовыми клетками. Эти клетки имеют свойства нормальных стволовых, то есть способны к самообновлению и превращению в различные типы клеток. Теория объясняет генетическую нестабильность раковых клеток и то, почему они быстро становятся резистентными к многим типам традиционной терапии.

– Теория стволовых раковых клеток подчеркивает важную роль факторов роста в развитии рака, поскольку будущее нормальных стволовых клеток (то, в какой тип клеток они превратятся – молочной железы, яичников, кожи и т. д.) зависит от клеточных сигналов, особенно тех, что поступают от факторов роста.

– Вероятно, такие стероидные гормоны, как эстрогены, и факторы роста ИФР-1 переносят «кислород», в котором начинают развиваться раковые клетки молочной железы и, возможно, яичников, делая это быстрее нормальных клеток и запуская развитие рака как заболевания.

– В главах 4, 5 и 6 приводится новейшая научная информация о методах снижения уровней эстрогенов, других стероидных гормонов и факторов роста до безопасных, на которых они не способствуют развитию рака и его распространению в организме.